JPH06506200A - ピリジンおよびイミダゾールから誘導された心臓血管病薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリジンおよびイミ　′ゾールが燻　れたＩ′）゛本発明は、特定の置換された フェノキシピリジン、ベンジルピリジンおよびヘンシルイミダゾールに関する。

このような化合物は、プロスタサイクリンシンセターゼまたはシクロ−オキシゲ ナーゼ酵素の作用を有意に阻害することなしに、トロンボキサンＡ、シンセター ゼ酵素を選択的に阻害し、そしてトロンボキサンＡＺ／エンドペルオキシド受容 体に拮抗することができる。これらの化合物は、従って、例えばアテローム性動 脈硬化症および不安定性アンギナの治療において、そして経皮経管冠動脈および 大腿血管形成術後の再閉塞の予防のために、治療薬として有用である。これらは 、心筋梗塞、発作、不整脈、一過性脳虚血発作、腫瘍転移、末梢血管病、気管支 喘息、腎臓病、シクロスポリン誘発腎毒性、腎臓同種移植片拒絶、糖尿病の血管 合併症および内毒素性シゴノクの治療および冠状動脈バイパス手術および血液透 析におけるような、トロンボキサンＡｔが関係している別の種々の疾病状態にお いても臨床的にを用であろう。

本発明の化合物は、式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ３オよびＲ４は各々別個にＨまたは０１〜ｃ４アルキル から選択され； Ｒ５は（ＣＨＩ）、５ＯｆｆｉＲ’、（ＣＨ，）、ＮＨ３０ＩＲ’または（ＣＨ ｚ）−ＮＨＣＯＲ’Ｔ：あり； Ｒ６およびＲ７は各々ＣＩＣｂアルキル、Ｃ＋　Ｃｆｆペルフルオロアルキ）Ｌ ｒ　（ＣＨｚ）＋＋　、Ｃ３−Ｃｈ　’Ｊクロア／Ｌ／キ７１／　（ＣＨＪ、ｌ 、アリール（ＣＨｔ）−またはへテロアリール（ＣＨ出であるが；または　Ｒ＆ はＮＲ”Ｒ’であって； Ｒ１はＨまたはＣＩ　Ｃａアルキルであり；Ｒ’　４ＩＣ＋　Ｃｈ　７　ルキル 、Ｃ３Ｃ６シフ０フ／Ｌ／キ）Ｌｔ　（ＣＨｚ）　ｍ　、　７す／Ｉ／　（ＣＨ ｘ）、、またはへテロアリール（ＣＨｚ）−であるが；または　Ｒ８およびＲ９ はこれらが結合している窒素原子とともに、５−ないし７−員複素環（この環は 場合により炭素−炭素二重結合または、Ｏ，Ｓ。

ＮＨ，Ｎ　（ＣＩ　−Ｃ４フル＃ル）およびＮ　（ＣＩ　−Ｃｓ　７／ｌｚカ／ イル）から選択される別の異原子結合を含んでいてもよく、そしてこの環は場合 により各々別個にＣ，−Ｃ，アルキルおよびＣ，−Ｃ，アルコキシから選択され るｌないし３個の置換基で置換されていてもよく、そしてこの環は場合によりヘ ンシー縮合していてもよい）を形成し；ＸはＣＨｚ　、ＣＨＣＨ，、Ｃ（ＯＨ） ＣＨ，、Ｃ＝ＣＨ，またはｏであり； ｍは０．１であり； ｎは０．　１．　２または３であり； そしてＨｅｔは３−または４−ピリジルまたはｌ−イミダゾリルであるが；但し Ｈｅｔが１−イミダゾリルであるときはＸはＣＨｔまたはＣＨＣＨ３である〕の 化合物であり、その生物不安定性エステル、および（１）および上記生物不安定 性エステルの両者の薬学的に受容できる塩を包含する。

上記定義においてアリールは、フェニルまたはナフチルを意味し、そしてヘテロ アリールはフリル、チェニルまたはピリジルを意味して、これらの環系のいずれ も場合により各々別個にＣＩ　Ｃ＝アルキル、Ｃ１Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、 ＣＦ、、０Ｈ１ＯＣＦ　３およびＣＮがら選択される１ないし３個の置換基で置 換されていてもよいが、但しヘテロアリール環系はＯＨでは置換されない。他ニ 指示されないかぎり、３個以上の炭素原子を有するアルキルおよびアルコキシ基 は、直鎖または分枝鎖であることができる。ハロゲンは、弗素、塩素、臭素また は沃素を意味する。

不斉中心を含む化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在す ることができ、本発明は異性体の混合物と同様に分離した個々の異性体を包含す る。

また、生物学的研究に適当な式（１）の化合物の放射性同位元素標識誘導体も本 発明に包含される。

上記の定義中の生物不安定性エステルという言葉は、薬学的に受容でき、生物学 的に分解し得る式（＋）の化合物のエステル誘導体を意味し、この誘導体は動物 またはヒトに投与すると体内で式（＋）の化合物に変換されるプロドラ、グであ る。

式（＋）の化合物の場合には、このような生物不安定性エステルプロドラッグは 、経口投与に適する弐（１）の化合物を提供するのに特に有利である。すべての 特定のエステル形成基の適合性は、−ａに行なわれている生体内動物研究または 試験管内酵素加水分解研究によって評価することができる。したがって、最適結 果のために望ましくは、エステルは吸収が完了した後でのみ加水分解されるべき である。従って、エステルは１水前の消化酵素による早期加水分解に対して耐性 であるべきであるが、しかし例えば腸壁、血漿または肝の酵素、により生産的に 加水分解されるべきである。こうして、このプロドラッグの経口吸収に続いて活 性酸が血流中に放出される。

適切な生物不安定性エステルには、シクロアルキルやアリールで置換された誘導 体を含めたアルキル、アルカノイルオキソアルキル、シクロアルカノイルオキシ アルキル、アロイルオキシアルキルおよびアルコキシカルボニルオキシアルキル エステル類、了り−ルエステル類およびシクロアルキルエステル類があるが、こ こで上記アルキル、アルカノイルまたはアルコキシ基は１ないし８個の炭素原子 を含むことができて分岐鎖または直鎖であることができ、上記シクロアルキル基 は３−７個の炭素原子を含むことができ、そして上記シクロアルカノイル基は４ −８個の炭素原子を含むことができ（ここで両者は場合によりベンゾ−縮合して いてもよい）、そして上記アリールおよびアロイル基は置換フェニル、ナフチル またはインダニル理系を包含する。

々ｆましくは、本発明の生物不安定性エステルは、Ｃ，−Ｃ，アルキルエステル である。さらに好ましくは、これらはメチル、エチルおよびｔ−ブチルエステル である。

式（１）の化合物の薬学的に受容できる塩は、無毒の塩を提供する塩基または酸 を用いて形成される塩である。前者の例としては、ナトリウム、カリウムまたは カルシウム塩のようなアルカリおよびアルカリ土類金属塩およびジエチルアミン のようなアミンとの塩がある。薬学的に受容できる酸付加塩の例としては、塩酸 塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸 塩、安息香酸塩、こはく酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩 、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩および ｐ−）ルエンスルホン酸塩がある。

好ましい式（１）の化合物群は、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３およびＲ４が各々別個にＨま たはメチルから選択され；ＲＳがＣＨ，ＳＯ，フェニル、ｓ０２フェニル、ＮＨ ＣＯＣＨ＊ＣＨ（ＣＨｓ）ｔ　、ＮＨＣ０７ｘ二／ｌｚ、ＣＨｔＮＨ３ＯＸ（４ −７ｔｌｌｔｌ１７　ｘ　二／Ｌ／　）またはＮＨ３０ｔＲ’？’あり；　Ｒｑ がＣ＋−Ｃｓフルキル、ＣＨ，ＣＦ２、シクロヘキシル、フェニル、４−フルオ ロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、 ２−フリルまたはＮＲ’Ｒ’であり、Ｒ１がＨ、メチルまたはエチルであり；Ｒ ｑがメチル、エチルまたは４−クロロフェニルであるか；またはＲ＠およびＲｑ がこれらが結合している窒素原子とともに１−ピロリジニル、１−（２，５−ジ ヒドロ）−ピロリル、ピペリジノ、１−（１，２，３，６−テトラヒドロ）ピリ ジル、１−（４−メチル−１，２，３゜６−テトラヒドロ）−ピリジルまたは２ −イソインドリニル基を形成し；そしてＸおよびＨｅｔが先に定義した通りであ るが；但しＨｅｔが１−イミダゾリルであるときはＸはＣＨ，またはＣＨＣＨ， であるものである。

特に好ましい式（＋）の化合物群は、Ｒ１，Ｒ１，Ｒ３およびＲ４がＨであり； Ｒ５がＮＨ３０ｔＲ’であり；Ｒ６がフェニル、４−クロロフェニルまたは４− ブロモフェニルであり；Ｈｅｔが３−ピリジルであり；そしてＸが先に定義した 通りであるものである。

もう一つの観点においては、本発明は、式（Ｔ）の化合物、その生物不安定性エ ステル、およびそれらの薬学的に受容できる塩の製造方法を提供する。

式（１）の化合物は、式（■）： （式中、Ｒ’　、Ｒ’、Ｒ３，Ｒ’、Ｒ’、ＸおよびＩ−（ｅ　ｔは、先に式（ １）について定義した通りであり、そしてＲｔｏはＣ１−ｃ４アルキル、好まし くはメチル、エチルまたはｔ−ブチルである） の低級アルキルエステル前駆体の加水分解によって得られる。

この反応は、塩基性または酸性条件下で、例えば各々過剰なアルカリ金属水酸化 物水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム溶液、または過剰な塩酸を用いて、場合 によりＣ，−Ｃ，アルカノール好ましくはメタノール、のような適当な補助溶媒 を使用して、約２０°Ｃないし反応媒質の還流温度で実施することができる。

Ｒ’、ＸおよびＨｅｔの性質によって、式（ＴＩ）の化合物は以下に例示するよ うな種々の方法で得ることができる。

ＡへｌＲ５が（ＣＨｔ）、ＮＨ３０，Ｒ’または（ＣＨ，）、ＮＨＣＯＲ’　（ ここでＲｈ−Ｒ７およびｍは先に弐（１）について定義した通りである）であり 、そしてＸがＣｆ１ｔ　、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ，またはＯであってＨｅｔが３−また は４−ピリジルであるか、またはＸがＣＨ，またはｃＨＣＨｓであってＨｅｔが １−イミダゾリルであるとき、このような弐（ロ）の化合物は弐（■）：〔式中 、ＸがＣＨ，、Ｃ（ＯＨ）ＣＨｓまたはＯであってＨｅｔが３−または４−ピリ ジルであるか、またはＸがＣＨアまたはＣＨＣＨ３であってＨｅｔが１−イミダ ゾリルであり、ｍは０または１であり、そしてＲ１，Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４およびＲ ｈａは先に式（ＩＩ）について定義した通りである〕のアミンの各々スルホニル 化／スルファモイル化またはアシル化によって得ることができる。スルホニル化 は、式（ＩＩＩ）のアミンを式（Ｒ’ＳＯりＯのスルホン酸無水物または式Ｒ’ ＳＯ，−ハロゲンのハロゲン化（好ましくは塩化）スルホニル（ここでハロゲン およびＲ６は先に定義した通りであるが但しＲ６はＮＲ”Ｒ’ではない）と反応 させることによって実施することができる。スルファモイル化は、同様に化合物 （Ｉ［Ｉ）を、式Ｒ”Ｒ”ＮＳＯ，−ハロゲン（ここでハロゲン、Ｒ１１および Ｒ９は先に定義した通りである）のハロゲン化（好ましくは塩化）スルファモイ ルと反応させることによって実施される。アシル化用には、式（Ｒ’ＣＯ）、０ の適当な酸無水物または式Ｒ’ＣＯ−ハロゲンの酸ハロゲン（１（好ましくは塩 化物）（ここでハロゲンおよびＲ７は、先に定義した通りである）が使用される 。これらの反応は一般に、酸掃去剤として働く過剰なトリエチルアミン、４−ジ メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはピリジンのような第三アミンの存在に おいて、場合によりそれが酸掃去剤として使用されないときは触媒としてのＤＭ ＡＰの存在において、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、約−７５ないし約 ４０°Ｃで実施される。別法として、ピリジンを使用して酸掃去剤および溶媒の 両方として働かせることができる。

ＲＳが（ＣＨり、ＮＨ３０，Ｒ’″または（ＣＨｚ）、ＮＨＣＯＲ’　（ここで Ｒ１、Ｒ７およびｍは先に式（＋）について定義した通りである）であり、Ｘが ＣＨＣＨｚでありそしてＨｅＬが３−または４−ピリジルであるとき、このよう な式（ＩＩ）の化合物は、ＸがＣ＝ＣＨ，である相当する式（Ｉｆ）の化合物の 還元によって得ることができる。これは、エタノールのような適当な溶媒中、約 ２０°Ｃ１５０ｐ、ｓ、ｉ、　（３，４５バール）での木炭上のパラジウム触媒 を用いる触媒水素化によって行なうことができる。

Ｒ５が（ＣＨＩ）、ＮＨ３０，Ｒ’または（ＣＨ，）、ＮＨＣＯＲフ　（ここで Ｒｑ、Ｒ７およびｍは先に式（１）について定義した通りである）であり、Ｘが Ｃ＝ＣＨｔでありそしてＨｅｔが３−または４−ピリジルであるとき、このよう な式（ＩＩ）の化合物は、こんどは、Ｘがｃ　（ＯＨ）ＣＨＩである相当する式 （旧の化合物を約５０℃でトリフルオロ酢酸のような酸で処理することによるこ の第三アルコールの脱水によって合成することができる。

上記の式（ｎ）および（ＩＩＩ）の化合物もまた本発明の一部を形成する。前者 はエステラーゼに仲介される加水分解によって相当する式（１）の酸を遊離させ ることによって生体内で活性であることができ、一方後者は主要な中間体である 。

ｍが０であり、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’・、ＸおよびＨｅＬが先に式（Ｉ ｌｌ）について定義した通りである式（ＩＩＩ）の化合物は、相当する式（■） ：〔式中ＲＩ　＋は、Ｒ１６の存在において選択的に除去することができる基、 例えばベンジルまたはｔ−ブチルであり、ｍはＯであり、そしてＲ１、Ｒｚ　、 Ｈｓ　、　Ｒａ。

Ｒｌｏ、ｘおよびＨｅｔは先に式（Ｉｌｌ）について定義した通りである〕のカ ルバミド酸エステルから得ることができる　Ｒ１＋がベンジルであるとき、アミ ン脱保護は、好ましくは、適当な溶媒、例えばメタノール−テトラヒドロフラン 混合物中、反応媒質の還流温度でギ酸アンモニウムおよび木炭上のパラジウム触 媒を用いる基質の接触転移水素化によって行なわれる。別法として、Ｒ１１がｔ −ブチルであるときは、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中、約０ないし約２ ０℃で塩化水素またはトリフルオロ酢酸を使用して必要な脱保護を行なうことが できる。

ｍが０であり、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’°、Ｒ１’、ＸおよびＨｅｔが先 に式（ｒＶ）について定義した通りである式（ＴＶ）の化合物は、式（Ｖａ）： （式中、Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ”、ＸおよびＨｅｔは先に式（ＩＶ）に ついて定義した通りである） のカルボン酸から１−ポット法で直接合成することができる。この反応は、１゜ ４−ジオキサンのような不活性溶媒中の、式（Ｖａ）の化合物；ジフェニルホス ホリルアジドのような“アジド−転移試薬”　；トリエチルアミンのような第三 アミン；および過剰の必要な式Ｒ”ＯＨのアルコール、例えばベンジルアルコー ルまたはｔ−ブタノール；の溶液を還流温度に加熱することによって実施され； 別法として、過剰なアルコールはそれ自体適当な溶媒として十分であることがで きる０反応の第１段階においては（Ｖａ）のアシルアジド誘導体が生成され、こ れが反応条件下でクルチウス転位を起こして中間体のイソシアナートを生じる０ 次にこの後者を、存在しているヘンシルアルコールまたはｔ−ブタノールによっ てその場で捕捉して各々式（ｒＶ）のカルバミド酸ベンジルまたはｔ−ブチルを 得る。

例えばＲｌｏがメチルまたはエチルである場合は、式（Ｖａ）のモノ酸中間体を 、式（Ｖｉａ）： 〔式中Ｒ１２は、Ｒｌｏの存在において選択的に除去することができる基、例え ばｔ−ブチルであり、ＲＩＯはメチルまたはエチルであり、そしてＲｔ、Ｒｚ、 Ｒｓ。

Ｒ’、ＸおよびＨｅ　ｔは先に式（Ｖａ）について定義した通りである］のジエ ステルから得ることができる。

この選択的エステル脱保護の前に、２つのアルケニル基を、好ましくは接触転移 水素化によって、同時に還元するが、この接触転移水素化は、Ｒ”がベンジル基 であるときの■から■への変換について上に記載した条件を用いるが、但し好ま しくは温度約６０°Ｃで実施することができる。この段階に続いて、例えばジク ロロメタンのような溶媒巾約０ないし約２０°Ｃで塩化水素またはトリフルオロ 酢酸を用いてＬ−ブチル基（Ｒ”）を除去する。明らかに、ＲＩｔがベンジル基 である場合には、２つのアルケニル基の還元およびＲ１物除去は、接触転移水素 化条件下で１段階で行なうことができる。

例えばＲ１６がＬ−ブチルである場合には、（Ｖａ）は、例えばＲ１１がメチル またはエチルである場合にＲＩｔがＲＩＧの存在において選択的に除去され得る ことを確実にすることによって、（Ｖｌａ）から得ることができる。すなわち、 ２つのアルケニル基の還元後に、例えば約２０ないし約１００°Ｃで溶媒として の１，４−ジオキサン水溶液中の約１当量の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ ウムのような無機塩基を用いて、穏和な条件下の塩基加水分解を行なう。

別法においては、Ｒ’　＝Ｒ’およびＲ１−Ｒ１であり、そしてＲＩ　６、Ｒ１ １，Ｘ。

ｍおよびＨｅｔが先に式（ＩＶ）について定義した通りである式（ｒＶ）の化合 物は、上に（Ｖａ）の（ＩＶ）への変換について記載したものと類偵の方法によ り、式（式中、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒｌｏ、ＸおよびＨｅｔは先に式（ＩＶ）につ いて定義した通りである） のモノ酸から合成することができる。弐（Ｖｂ）のモノ酸はまた式（Ｖｌｂ）： （式中、Ｒ１、Ｒ１，Ｒｌｏ、ＸおよびＨｅｔは、先に式（ｖｂ）について定義 した通りである） の対称不飽和ジエステルから、先に述べたような接触転移水素化とそれに続く、 好ましくは例えば約１当量の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無 機塩基の水溶液ならびに適当な補助溶媒を約２０°Ｃないし反応媒質の還流温度 で使用する塩基加水分解による、選択的エステル脱保護によって、２一段階法で も得られる。

明らかに、この別法はＲ’　＝Ｒ”　＝Ｒ３＝Ｒ’の場合にも適用可能である。

ｍが１であって、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ”、ＸおよびＨｅｔが先に式（［ １１）について定義した通りである式（Ｉ［Ｉ）の化合物は、式（Ｖｌｃ）：（ 式中、Ｒ’、Ｒｔ、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ”、ＸおよびＨｅｔは先に式（ＩＩＩ）に ついて定義した通りである） の化合物の直接還元によって得ることができる。（Ｖｌｃ）のニトリル基および 両方のアルケニル基の１段階還元は、コハル）　（ＩＩ）−仲介法により達成さ れるが、この方法においては適当な溶媒、例えばエタノール、中の塩化コバル） 　（Ｕ）、水素化硼素ナトリウムおよび式（Ｖｌｃ）の基質の混合物を約ｏ′ｃ で反応させる。

弐（Ｖｉａ）の化合物は、ＸおよびＨｅｔの性質によって種々の合成法によって 得ることができる。例えばＸがＣＨ，、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ，または０でありそして Ｈｅｔが３−または４−ピリジルであり、そしてＲ１、Ｒｇ、　Ｒ３，Ｒ４，Ｒ ｌｅおよびＲａｔが先に式（Ｖｌａ）について定義した通りであるとき、これら は式（■）：（式中、ｘはｃＨ，、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ，またはＯであり、そし７Ｒ ’　、Ｒ”およびＲ１６は、先に弐（Ｖｌａ）について定義した通りである）の アルケン酸エステルから標準的なヘノク（Ｈｅｃｋ）反応方法を用いて得ること ができる。これには、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような適当 な？容媒中、約８０ないし約１６０°Ｃでの酢酸パラジウム（ｎ）、トリー〇− トリルホスフィンおよびトリエチルアミンの存在における過剰の、弐（■）：（ 式中、Ｒ″、Ｒ′およびＲｌは先に式（Ｖｌａ）について定義した通りである） のアルケン酸エステルによる（■）の処理が包含される。

弐（■）のアルケン酸エステルは、約２０ないし約１００°Ｃで式（■）：（式 中、Ｒ１およびＸは、先に式（■）について定義した通りである）の適当なアル デヒドまたはケトンを式（Ｘ）：（式中、Ｒｇ３はＣ，−Ｃ，アルキル、好まし くはメチルまたはエチルであり、そしてＲ１およびＲ１６は式（■）について定 義した通りである）のホスホン酸エステルと反応させることによって合成するこ とができる。中間体のリンのイリドは、適当な乾燥溶媒、例えばテトラヒドロフ ラン、１．２−ジメトキシエタンまたはジメチルホルムアミド中で水素化ナトリ ウムのような塩基を用いて（Ｘ）からその場で生成される。

武（ＩＸ）の化合物は、相当する弐（ＸＩ）：（式中、Ｘは先に弐（ＩＸ）につ いて定義した通りである）のジブロモアレン前駆体から次のようにして得ること ができる：　（ｉ）約−７゜°Ｃで溶媒としての乾燥エーテル−ヘキサン中のＳ −ブチルリチウムを用いるモノブロモ−リチウム交換、および（１１）約−７０ ないし約０°ｃで適当な第三アミド、例えば式Ｒ”ＣＯＮ　（ＣＨ３）！のＮ、 Ｎ−ジメヂルーアル力ノアミドを用いる、得られるアリールリチウムのアシル化 。

弐（ＸＩ）の化合物は、３つの異なる手順の１つによって１．　３．　５−１リ ブロモヘンゼンから誘導することができる。例えば、ＸがＣＨ！であるときは次 の通りである＝　（１）乾燥エーテル−ヘキサン中、約−７０°Ｃでのｎ−ブチ ルリチウムを用いるモノブロモ−リチウム交換、（Ｉ：）得られる３、５−ジブ ロモフェニルリチウムの、約−７０ないし約Ｏ′Ｃでの必要に応じた３−または ４−ソアノビリジンとの反応、および（１ｕ）約０ないし約１００°Ｃでの塩酸 を用いる反応停止および中間体リチウム−イミン塩の加水分解、これらの３つの 段階により（ＸＩ）のケトン前駆体、すなわちＸがＣ＝Ｏである式（ＸＩ）の化 合物が得られ、このものを典型的なウォルフーキノンユナー（ファンーミンロン （Ｈｕａｎｇ−Ｍｉｎｌｏｎ）変法）条件下で、すなわちヒドラジン水和物とそ れに続く還流エチレングリコール中の水酸化カリウムで、還元する。

ＸがＣ（ＯＨ）ＣＨ，であるとき、弐（ＸＩ）の化合物は、約−７０ないし約０ °Ｃでの３．５−ジブロモフェニルリチウム（上に示したようにして製造した） と３−または４−アセチルピリジンとの反応によって合成することができる。

Ｘが０であるとき、式（Ｘｌ）の化合物は、適当な溶媒、例えばコリジン中、約 ２００°Ｃで酸化第−ｍの存在において、１．３．５−）リブロモベンゼンを水 素化ナトリウムのよ・うな塩基を用いて発生させた３−または４−ヒドロキシピ リジンのアニオンと反応させることによって得ることができる。別法として、こ れらの化合物は、３．５−ジブロモ−フェノールのアニオンおよび３−または４ −ハロゲン化ピリジン（ここでハロゲンは好ましくは臭素である）から得ること ができる。

（ＸＩ）の（Ｖｌａ）”の変換に包含される段階の順序を、変えることができる ことは、当技術分野に習熟した人々には明白であろう。

例えば、（ＸＩ）を、式（ＸＩＩ）： （式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲＩＧは先に式（Ｖｉａ）について定義した通りであ る）のアルケン酸エステルとヘノク（ｎｅｃｋ）反応させて（■）を得て、続い てブロモ−リチウム交換および、例えば式Ｒ’　ＣＯＮ　（ＣＨ山の第三アミド を用いる（■）のアシル化を行なって弐（Ｘｌｌｌ）　；（式中、Ｒ１、Ｒ１， Ｒ″、Ｒ１１１およびＸは先に式（Ｖｉａ）について定義した通りである） のアルデヒドまたはケトンとすることができる。最後に（Ｘ［［［）に式（ＸＩ Ｖ）；（式中、ＲｌｍはＣ，−Ｃ，アルキル、好ましくはメチルまたはエチルで あり、そしてＲ４およびＲｌｍは、先に弐（ＶＪａ）について定義した通りであ る）のようなホスホン酸エステルを用いる標準的なウィツテイヒ−ホーナー０１ ｉ　Ｌｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）化学反応を行なう。

別法として、（ＸＩ）は、（ＩＸ）に（■）を用いるヘノク（Ｈｅｃｋ）反応を 行ない、次に得られるアシルアリールアルケン酸エステルに（Ｘ）を用いるウィ ツテイヒ−ホーナー（Ｗｉ　ｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）反応を行なうことによっ て、（ＶＩａＨ：変換することができる。

ＸがＣＨ，またはＣＨＣＨｓであり、Ｈｅｔが１−イミダゾリルであり、そして Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’°およびＲａｔが弐（Ｖｌａ）について定義し た通りである弐（Ｖｉａ）の化合物は、式（ＸＶ）：（式中、Ｒ′′はＨまたは ＣＨ３であり、そしてＲ’　、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ”およびＲ１！は先に式（ Ｖｌａ）について定義した通りである）のベンジルアルコールから、イミダゾー ルによる核置換を行うためのアルコール機能の活性化、例えばメシル化、によっ て得ることができる。すなわち（ＸＶ）をジクロロメタンのような溶媒巾約０な いし約２０°Ｃで、第三アミン、例えばトリエチルアミンの存在において塩化メ チルスルホニルで処理すると、中間体のメシレートが得られ、次にこれを、好都 合には単離および特性決定することなく、好ましくは塩基、例えば炭酸ナトリウ ムおよび触媒量の沃化ナトリウムまたは沃化カリウムの存在において、アセトン のような溶媒中、約２０℃ないし反応媒質の還流温度でイミダゾールと反応させ る。

Ｒ１４が■］であり、Ｒ１、Ｒｙ、　Ｒ１，Ｒ４，Ｒ１６およびＲｔｘが先に式 （Ｖｉａ）について定義した通りである式（ＸＶ）の化合物は、３．５−ジブロ モヘンシルアルコールから、（ＸＩ）の（Ｖｌａ）への変換について上述した方 法と類似の方法によって得ることができる。３．５−ジブロモヘンシルアルコー ルは、標準的な還元法により、例えば約０ないし約２０°Ｃで溶媒としてのメタ ノール中の水素化硼素ナトリウムを用いることにより、３．５−ジブロモベンズ アルデヒドから得ることができ、この３．５−ジブロモベンズアルデヒドは１， ３．５−１−リブロモヘンゼンから先に述べたように３．５−ジブロモフェニル リチウムを経て、これを次にホルミル化して得ることができる。別法として、３ ．５−ジブロモヘンシルアルコールは、誘導された３、５−ジブロモ−フェニル リチウムを気体のホルムアルデヒドまたはバラホルムアルデヒドで処理すること によって１，３゜５−トリブロモベンゼンから直接合成することができる。

Ｒ”がＣＨ，であり、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ”およびＲ”が先に 式（Ｖｌａ）について定義した通りである式（ＸＶ）の化合物は、同様にα−メ チル−３゜５−ジブロモベンジルアルコールから得ることができ、このα−メチ ル−３，５−ジブロモヘンシルアルコールは、またアセトアルデヒドとの反応ま たは例えばジメチルアセトアミドを用いるアセチル化およびそれに続く水素化硼 素ナトリウムのような還元剤による得られるアセトフェノンの変換によって３． ５−ジブロモフェニルリチウムを経て得ることもできる。

弐（Ｖ［ｂ）の化合物はまた、ＸおよびＨｅｔの性質によって種りの合成法によ って得ることもできる。例えば、ＸがＣＨ，、Ｃ（ＯＨ）ＣＨｓまたは０であっ てＨｅｔが３−または４−ピリジルであり、そしてＲ’、Ｒ”およびＲ１１＋が 先に式（Ｖｌｂ）について定義した通りであるとき、これらは、（ＸＩ）から、 先に述べた条件下で必要とされる過剰のアルケン酸エステル（ＸＩを用いる“二 重へツタ（Ｗｅｅｋ）反応”を経て得ることができる。Ｈｅｔが１−イミダゾリ ルであってＸがＣＨ，またはＣＨＣＨ２であるときは、（ＸＩＩ）を用いる“二 重へツク反応”が３．５−ジブロモベンジルアルコールに適用されて、式（ＸＶ Ｉ）　：（式中、Ｒ１はＨまたはＣＨ，であり、そしてＲ＋、ＲｔおよびＲ１・ は、先に式（Ｖｌ　ｂ　）について定義した通りである）の化合物を提供する０ 次にアルコール基をすでに要約した手順によって１−イミダゾリル基に変換する 。

式（Ｖｌｃ）’の化合物は、ヘノク反応のための適当なα、β−不飽和二トリル またはウィツテイヒ−ホーナー反応のための適当なシアノアルキルホスホン酸エ ステルを用いることによって、（Ｖｉａ）および（Ｖｌｂ）の生成について記載 したものと完全に類似する手順によって得ることができる。これらの手順は、Ｒ ’＝Ｒ４およびＲ１−Ｒ３の式（Ｖｌｃ）の化合物にも同様に適用することがで きる。

Ａ旦ＩＲ５が（ＣＨ，）、ＳＯ，Ｒ’　（ここでＲ６およびｍは先に式（１）に ついて定義した通りである）であり、そして、ＸがＣＨ，、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ，ま たは０であってＨｅｔが３−または４−ピリジルであるか、またはＸがＣＨｔま たはＣＨＣＨ，であって、Ｈｅｔが１−イミダゾリルであるとき、式（Ｉｔ）の 化合物は、式（Ｘ■）： 〔式中、ＸがＣＨ，、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３またはＯであってＨｅｔが３−または４ −ピリジルであるか、またはＸがＣＨ，またはＣＨＣＨ２であってＨｅｔが１− イミダゾリルであり、そしてＲ＋、Ｒｚ、Ｒｓ、　ＲａおよびＲｔｏは先に式（ 旧について定義した通りであり、そしてＲ１およびｍは先に弐（１）について定 義した通りである〕 の化合物から、好ましくは同時に、そして好ましくはジイミドを用いて、２つの アルケニル基を還元することによって得ることができる。これは、反応媒質の還 流温度でトルエンのような適当な溶媒中の約１０倍過剰までの４−メチルフェニ ルスルホニルヒドラジンを使用することによって達成することができる。

Ｒ５が（ＣＨ，）、ＳＯ，Ｒ’　（ここでＲ６およびｍは先に式（１）について 定義した通りである）であり、ＸがＣ＝ＣＨ，またはＣＨＣＨ，でありそしてＨ ｅｔが３−または４−ピリジルであるとき、このような式（ｎ）の化合物は、前 にＲ５が（ＣＨｚ）−ＮＨ３ＯｔＲ’または（ＣＬ）。ＮＨＣＯＲ’である相当 する化合物について記載した方法と同様にして、Ｘがｃ　（ＯＨ）ＣＨ３である 相当する式（ｎ）の化合物からひき続いて得られる。

主要な中間体としても本発明の一部を形成している式（Ｘ■）の化合物は、へ７ り反応のための適当なビニルまたはアリルスルホン／スルホンアミドまたはウィ ツテイヒ−ホーナー反応のための適当なスルホニルアルキルホスホン酸エステル またはスルファモイルアルキルホスホン酸エステルを使用することによって、（ Ｖｉａ）の生成について記載したものと完全に類似の手順によって得ることがで きる。これらの手順は、同様にＲ’　＝Ｒ’およびＲｔ−Ｒ″の式（Ｘ■）の化 合物にも適用できる。

式（■）および（ＸＩ［）のアルケン酸エステル、式（Ｘ）および（ＸＩＶ）の ホスホン酸エステル、式（Ｖｌｃ）の化合物に必要とされるα、β−不飽和二ト リルまたはシアノアルキルホスホン酸エステル、式（Ｘ■）の化合物に必要とさ れるビニルまたはアリルスルホンおよびスルホンアミドまたはスルホニルアルキ ルホスホン酸エステルおよびスルファモイルアルキルホスホン酸エステル、およ び先に記載した方法で必要とされるハロゲン化スルホニル、ハロゲン化スルファ モイル、ハロゲン化アシルおよび酸無水物は、商業的に入手もできず後に開示も されていないときは、文献の先例に従って、適当な試薬および反応条件を用いて 容易に得られる出発物質から一般的な合成手順によって得ることができる。

当技術分野に習熟した人々は、本明細書中で前記したアルケン類は、代替的な幾 何異性体の形で、または幾何異性体の混合物として得ることができて、明白さと 便宜のためにだけ１つのそのような形で表わされることを理解するであろう。

本明細書中で以前に式（ＩＩ）によって定義したエステルに対する代替的な生物 不安定性エステルは、式（１）の酸から標準的な反応によって得ることができる 。

例えば、アリールおよびアルキルエステルは、塩化アシルを形成させるようない ろいろな方法で（１）のカルボキシル基を活性化させ、次に必要なフェノールま たはアルコールと反応させることによって合成することができる。別法として、 アルキルエステルは、式（＋）の化合物の適当なアルカリまたはアルカリ土類金 属カルボン酸塩のアルキル化によって得ることができる。

式（１）の化合物またはその生物不安定性エステルの薬学的に受容できる酸付加 塩もまた、常法で製造することができる０例えば、遊離塩基の溶液を、純粋なま たは適当な溶媒中の適当な酸で処理して、得られる塩を濾過または反応溶媒の真 空蒸発によって単離する。式（＋）の化合物の薬学的に受容できる塩基付加塩は 、式（＋）の化合物の溶液を適当な塩基で処理することによって同様にして得る ことができる０両方の型の塩をイオン交換樹脂法を用いて形成しあるいは相互変 換することができる。

上記の反応はすべて、完全に一般的なものであって、それらの実施に必要な試薬 および条件は、標準的な教科書および本明細書で後に提供される実施例を参照す れば容易に決定することができる。製造されるべき式（１）によって定義される すべての化合物を得るための別法および変法も当技術分野に習熟し、た人々には 明らかであろう。

前述した通り、本発明の化合物はトロンボキサンＡｔシンセターゼ酵素を選択的 に阻害し、しかもまたトロンボキサンＡ、／エンドペルオキシド受容体に拮抗す ることができる。

トロンボキサンＡｔ　（Ｔ　ｘ　Ａｔ　）は有力な血管収縮薬および血小板活性 化であることが知られている、天然に生じるプロスタノイドである。ＴＸＡｔは また、アテローム性動脈硬化症、虚血性心臓病、末梢血管病および心筋梗塞を含 む多くの病気の状態に関係すると考えられる。ＴｘＡ□は、トロンボキサンＡ２ 受容体で作用し、この部位では、他のプロスタノイド、とりわけプロスタグラン ジンＨｔも作用薬であることができる。

Ｔ　ｘ　Ａ　ｚの作用は２つの方法のいずれかで抑制することができることが知 られている。第一には、ＰＧＨ，からのＴｘＡｚの発生を阻害する薬剤を使用す ることができる、すなわちトロンホキ号ンＡ、シンセターゼ阻害剖である。第二 には、ＴＸＡ！受容体を優先的に占領するがこれを活性化しない薬剤を投噂する ことができる。すなわち、トロンボキサンＡ、受容体拮抗物質である。

前者の方法の大きな利点は、蓄積したＰＧＨ，基質がもっと多くの血管拡張剤な らびに抗凝集性のＰＣｌ、を生ずる方向に向けられることができることである。

しかしながら、この方法の可能な欠点は、Ｐ　Ｇ　ＨｚがＴｘＡｔ受容体を活性 化することが考えられ、このためＴ　ｘ　Ａ　ｚの形成を抑制するという利点を 一部除去することである。さらにその上、もしもＴｘＡ、シンセターゼの阻害が 不完全であるならば、多少の血小板活性化を誘発するために十分なＴｘＡ□が生 じる場合がある。

ＴｘＡ、受容体拮抗物質は、ＴｘＡ、受容体でＴｘＡ、およびＰＧＨ，の両方の 作用を遮断する点でＴＸＡ、シンセターゼ阻害剤を越える有力な利点を有する。

しかしながら、この種の化合物の欠点は、その作用の競合性によって血小板活性 化の局部で発生する非常に多量のＴｘＡ、により受容体からの置換が生じる可能 性があり、そしてまたそれらが有益な内因性ＰＣ１，形成を増加させないという 事実によって説明される。

本発明の化合物におけるＴｘＡ、シンセターゼ阻害活性とＴｘＡ、拮抗性との両 者の組み合わせにより、両方の種類の化合物の問題点の解決が与えられる。この ような化合物は、従って、ＴｘＡ、受容体で作用するＴｘＡ、およびその他のプ ロスタノイドの効果を抑制するであろうし、−大同時に上昇したＰＣｌ、水準を 促進してその結果いずれか一方の薬剤単独を鰯える明白な利点を提供するであろ う。

得られる化合物は、糖尿病、気管支喘息およびその他の炎症状態のような、ＰＧ ＤよおよびＰＧＦ、αが媒介物質として関係しているであろう病状と同様にすで に述べた病状に有用であろう。

本発明の化合物の生物学的活性は、下記の試験管内ならびに生体内評価手順を用 いて証明された： １、シクロ−オキシゲナーゼ 雄ヒツジの精のうミクロソーム（バイオケミストリイ（Ｂｉｏｃｈｅ■ｊｓｔｒ ｙ）　、１９７１、工０，２３７２）を２２℃テ１．０分間アラキドン酸（１０ ０，０７７Ｍ）とともに保温して、エンドペルオキシド（ＰＧＨ，）を生成する 。ＰＧＨ，のアリコートを、豚大動脈ミクロソーム〔ネイチ＋　（Ｎａｔｕｒｅ ）　、１９７６、　２旦１，６６３〕とともに２２°Ｃで３０秒間保温し、５倍 体積のエタノールで反応を停止させる。ＰＣＩよの生成を、特異放射免疫測定法 を用いてその安定な分解生成物６−ケドーＰＧＦ、αを測定することにより評価 する。

試験化合物は、０℃で３０分間、雄ヒツジの精のう中のシクロ−オキシゲナーゼ 源とともに前保温する。この化合物が酵素によるＰ　Ｇ　Ｈｘ形成を阻害する能 力は、ＰＣＩ、シンセターゼの添加（２２°Ｃで３０秒間）により生成される６ −ケド−ＰＧＦ、αの評価によって間接的に測定される。

２、ブルー２ｉ炭≧１−ダ隻Ｚ−（ア９．１−１ひ一之ン尾１ダニニｆ豚の大動 脈ミクロソームＣネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ＞　１９７６．　２旦３，６６３） を２２°Ｃで３０秒間、ＰＧＨｘ（１のようにして生成させた）とともに保温し て、反応を５倍体積のエタノールで停止させる。ＰＣｌ、の生成を、特異放射免 疫測定法を用いてその安定な分解往成物、６−ケ）　ｉ）　Ｇ　Ｆ　、αを測定 することによってｉｆ価する。ＰＣｌ、の生成は、酵素ＰＣ１，ノンセターゼを 選択するＰＣＩ□ンンセターゼ阻害削の１５−ヒドロペルオキシアラキドン酸［ プロスタグランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）　、１９７６，１２， ７１５］とともに前保温することによっ一乙完全に阻害することができる。試験 化合物を、この酵素とともに５分間前保温し“Ｃ２そのＰＧＩｘ（６−ケドーＰ ＧＦ、α）の生成を妨げる能力を測定する。

３、上ｊ１４水土太ＺＡ１−ｋＴ−４Ａｌｌメ乙ン−ｉ久ニー暫インドメタシン で前処理し５たヒ１の血小板ミクロソーム（シイエンス（Ｓｃｉｅｎ−ｃｅ）１ ９７６．１９３，１６３）をＰＧＨ，（１のようにして生成させた）とともに０ ゛Ｃで２分間保温し、反応を５倍体積のエタノールで停止させる。ＴｘＡ。

生成を、特異放射免疫測定法を用いてその安定な代謝産物ＴｘＢｚを測定するこ とによって評価する。

試験化合物を酵素とともに５分間前保温して、そのｌ・ロンポキサンＡ２シンセ タ〜ゼ酵素を阻害する能力を、ＴｘＡｔ　（ＴｘＢｔ　）生成の減少として測定 する。

このようにして試験された式（１）の化合物は、トロンボキサンＡｔシンセター ゼ酵素を選択的に阻害することができることが示された。

４、上狂Ｚす１」−ン−へ土受容体−拮坑廿朋２０ａｆの器官浴中に同長性張力 記録用に固定されたらせん状に切断したうノドの大動脈ストリップを、３７°Ｃ のクレブス（にｒｅｂｓ）−重炭酸塩溶液中に浸す。１グラムの静止張力Ｆで２ 時間の保温期間の後、この組織を１０分間Ｕ−４６６１９（トロンホキ勺ンＡ！ 受容体作用薬）で前処理してから、洗浄し、組織をさらに１時間平衡させておく 。１ｎＭ−１００ｎＭを趙える累積用量のＵ−４６６１９を順次溶液中に加え、 組織張力の増加を記録する。

試験化合物を、ｔＪ−４６６１９の累積投与をくり返す前に１５分間１１織とと もに保温して、この化合物が１−ロンボキサンＡ２受容体に拮抗する力を、変え られた濃度の試験化合物の存在におけるＵ−４６６１９に対する用量一応答曲線 から決定する。

５、麻酔（かサム１ トロンボキサンＡｔシンセターゼ酵素および受容体拮抗作用を次のようにして麻 酔をかけた兎において生体外評価する：ニブ−ジ−ランド白兎（２−２，５ｋｇ ）に、筋肉内のクエン酸フエンタニール（０，１８９■）およびフルアニラン（ ６ｍ）および静脈内のミダゾラム（ｓｉｄａｚ−ｏｌａｍ）　（３１ｍｇ）で麻 酔をかけ、１時間あたりクエン酸フエンタニール（０，３１５■）、フルアニラ ン（１＊）およびミダゾラム（１■）を静脈内注入することによって保持する。

気管のカニユーレ挿入後に、血液試料の収集のために頚動脈にカニエーレ挿入す る。カテーテルはヘパリン（５０μ／ｄ）を含有する塩水がカテーテル内に存在 することによって開存性を保つ。対照の頚動脈血液試料は、耳の緑の静脈を通し て試験化合物を投与する２５および５分前にとる。２つの兎群を用いる。第１群 は、０゜ＯＬ■／ｋｇの試験化合物を受け、続いて１０分間隔で０．０３．０． １．０．３．１．０．３．０および１０■／廟をうけ；第２群は対照より成る。

すべての用量の５分後に頚動脈血液試料をとる。各時点でＴｘＢｔ決定用に抗凝 固薬なしにｌｌｆの血液試料をガラスの試験管に集める。この血液を３７℃で２ 時間の保温中放置して凝固させ、血清を遠心分離によって得る０次に血清試料を エタノールで脱蛋白化した後Ｔ　ｘ　Ｂ　を放射免疫測定を行なう。

各時点でとった別の９００ｐ／の血液試料をただちに１００ａ７のクエン酸三ナ トリウム（３，１５％）と混合する。室温で９０分保温した後、この試料を血止 ｉ凝集緩衝液（Ｊ、　Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９　Ｂ　１． 　６．　３１５）と等割合で混合して、３７°Ｃにする。電気インピーダンスの 測定用の電極を血液中におき、Ｕ−４６６１９（最終濃度３μＭ）をこの血液に 加える０本化合物による血小板トロンボキサンＡ２受容体の拮抗作用は、化合物 処理された兎においてＵ−４６６１９によって生じさせられる電気インピーダン スの変化を未処理の対照と比較することによって評価される０本化合物はまた改 良したフォルトのモデル（Ｆｏｌｔ’ｓ　ｍｏ−ｄｅｌ）を用いて次のように生 体内評価される：ニエージーランド白兎（２−２，５ｋｇ）に上述のようにして 麻酔をかける。気管のカニユーレ挿入後に、頚動脈を暴露して迷走神経から分離 して、血流を管腔外プローブによって監視する。３−４閣の動脈切片を動脈鉗子 によって静かに挫滅する。挫滅傷の位置で動脈に挟挿クリップをはめて動脈中の 血流を６ｄ／分に制限する。血管の管腔内の血小板性でんの集積による血流の停 止の時間をはかる。

血流を、クリップを手ではねのけることによって復活させる。試験化合物を耳の 総の静脈から動脈に投与して、この化合物に対する反応を、血管中の血栓形成の 阻害による血流減少率の低下を測定することによって評価する。

６、意識Ωム五人 トロンボキサンＡ、シンセターゼ阻害および受容体拮抗作用はまた、本発明の化 合物の経口（ｐ、ｏ、）または静脈内（＋、ν、）投与後に三角布で拘束された 意識のある犬で生体外で評価されることもできる。使用されるサンプリングおよ び分析手順は、生体外の麻酔をかけた兎の実験について記載したものと同様であ る。

ＴｘＡ＊が原因物質として関係している病気または不利医学的症状の治療または 予防のためにヒトに投与するためには、本化合物の経口用量は、平均的な成人患 者（７０ｋｇ）に対して１日に４−８００ｇの範囲内にあると考えられるであろ う、すなわち典型的な成人患者用には、個々の錠剤またはカプセル剤は、１日に １回または数回、単一用量または複数用量で投与するために、適当な薬学的に受 容できる賦形剤またはキャリヤー中に２ないし４００１ｇの活性化合物を含有す る。

静脈内投与のための用量は、典型的には必要な１回の投与につきｌないし４００ ■の範囲内であろう、実際には医師が個々の患者にとって最適と思われる実際の 用量を決定するであろうし、それはその特定の患者の年令、体重および反応、な らびに治療される条件によって変わるであろう、上記の用量は平均的な場合の例 であるが、もちろんこれよりも高いかまたは低い用量範囲が有益である個々の場 合もあり、このような範囲も本発明の範囲内である。

ヒトに使用するためには、式（１）の化合物は単独で投与することができるが、 一般には意図された投与経路および標準的な製剤法に関して選択される製剤用キ ャリヤーと混合して投与されるであろう０例えば、これらは、でん粉または乳糖 のような賦形剤を含む錠剤の形で、または単独あるいは賦形剤と混合したカプセ ル剤または小卵状態で、または矯味矯臭剤または着色剤を含むエリキシルまたは ＠層剤の形で、経口的に投与することができる。これらは、非経口的に、例えば 静脈内、筋肉内または皮下に注射することができる。非経口投与用には、これら は、無菌の水溶液の形で使用するのが最もよく、この無菌水溶液は他の物質、例 えば溶液を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコース、を含有していても よい。

このように本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその生物不安定性エステル、また はそのいずれかの薬学的に受容できる塩、ならびに薬学的に受容できる希釈剤ま たはキャリヤーより成る薬剤組成物を提供する。

本発明はまた、医療に使用するための式（１）の化合物またはその生物不安定性 エステル、またはそのいずれかの薬学的に受容できる塩、またはこれらのいずれ かを含有する薬剤組成物をも提供する。

本発明はさらに、トロンボキサンＡ２が原因物質である病気の状態の治療用の薬 の製造のための、式（１）の化合物またはその生物不安定性エステル、またはそ のどちらかの薬学的に受容できる塩、またはこれらのいずれかを含存する薬剤組 成物の使用法を包含する。

別の観点においては、本発明は哺乳動物（ヒトを含む）においてトロンボキサン Ａ！が原因物質である病気の状態を治療または予防する方法を提供するが、この 方法は、上記哺乳動物に治療に有効な量の式（１）の化合物、またはその生物不 安定性エステル、またはそのいずれかの薬学的に受容できる塩、またはこれらの いずれかを含をする薬剤組成物を投与することより成る。

本発明はまた、式（ＩＩＩ）および（Ｘ■）の化合物のような本明細書中に記載 されたすべての新規な中間体をも包含する。

本発明の化合物およびそれらの製造に使用するための中間体の合成を、下記の実 施例および製造例によって具体的に説明する０本化合物の純度は、メルクキーゼ ルゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）　６０　Ｆ　ｔｓａプレートおよび 下記の溶媒系（ＳＳ）：１、ジクロロメタン；メタノール、９５；５２、ジクロ ロメタン：メタノール：ｏ、ｓｓｏアンモニア、ｑｏ：ｌｏ：ｔ３、ジクロロメ タン：メタノール：ｏ、ｓｓｏアンモニア、８０：２ｏ：１４、酢酸エチル、 ５、ジクロロメタン：メタノール：ｏ、ｓａｏアンモニア、１００：２０：１６ 、ジクロロメタン：メタノール、９０：１０７、ジクロロメタン：メタノール： 氷酢酸、９０：１０：１８、ジクロロメタン：メタノール、９Ｂ＝２９、ヘキサ ン：酢酸エチル、１：１ １０、ジクロロメタン：メタノール：ｏ、ｓｓｏアンモニア、９５：５：０．５ を用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって常套的に監視した。

ニコレ７ト（Ｎｉｃｏｌｅｔ）　Ｑ　Ｅ　３００またはブルーカーＣＢｒｕｋｅ ｒ）　Ａ　Ｃ−３００スペクトロメーターを用いて’Ｈ−４［気共鳴（ＮＭＲ） スペクトルを記録したが、これはすべての場合に提案された構造と一致した。化 学シフトは、−Ｓに行なわれている主ピークの名称に対する省略形：Ｓ、単線； ｄ、二重線；ｔ、三重線ｉｎ、多重線およびｂｒ、広巾、を用いて、テトラメチ ルシランからの低磁場側へのパーツ・パー・ミリオンで示す。

質量スペクトルは、クラトス・コンセプト（Ｋｒａｔｏｓ　Ｃｏｎｃｅｐｔ）　 −１３ｉｔスペクトロメーターを用いて得た。

丈−施一ガー１ ３−３−２−フェニルスルホニルアミノ　エチル−５−３−ピリジルメチル　− フェニル　プロパン　エチル ジクロロメタン（ｌＷｌ）中の塩化フェニルスルホニル（０，１９５ｇ）の溶液 を、室温でかくはんした、ジクロロメタン（４ａｄ）中の３−　Ｃ３−（２−ア ミノエチル）−５−（３−ピリジルメチル）フェニル〕プロパン酸エチル（製造 例４７；０．３１２ｇ）およびトリエチルアミン（０，２０２ｇ）の溶液に滴加 した。この溶液を１時間かくはんし、水で洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯａ） 。溶液を真空蒸発させると油が得られ、これをシリカゲル上のクロマトグラフに かけた。ジクロロメタン：メタノール（５０：１）で溶出させて、標題化合物を 油として得た（０．４５ｇ）；δ（ＣＤＣ１ｓ　）　：　Ｒｆ　Ｏ，５０（ｓ５ １）；１．２１（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５４（２）１．　ｔ＋　 Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．６９（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝６．９８Ｚ）、３．２０（２Ｈ ，ｓ＋）　、３．８８（２Ｂ、@ｓ）、 ４．０９（２Ｂ、　ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．４３（１８，ｔ、　Ｊ＝６． 山）、６．７２（ＩＨ，ｓ）　、６．７７（１８，ｓ）、６．８７（１）１．　 ｓ）　、　７．１８−７．２２（ＩＨ，ｍ）、　７．４１−７．６０（４Ｈ，ｗ ）、　７．７９−７．８１（２Ｈ，ｍj、８．４６ （２Ｈ９請）。

下記の２４化合物を、それらの各々のアミン前駆体から、適当な塩化スルホニル 、塩化スルフ１モイルまたは塩化アシルを使用し、実施例１に記載した手順と同 様の手順によりて得た。実施例１４．１５，１６，１７．２２および２３ではジ クロロメタンではな（アセトニトリルを反応溶媒として使用した。

製造例４７および塩化４−メチルフェニルスルホニルから、　Ｒｆ　Ｏ，７０（ ＳＳ　２）ｉ実測値：Ｃ，６６，６１；　Ｈ，６，２６ｉ　Ｎ、　５．７Ｂ。

ＣｇａＨｓｏＮｚＯｇＳ（’）必要値：Ｃ，６６，９２，Ｈ，６，４８ｉ　Ｎ、 　６．０１％。

製造例４７および塩化４−フルオロフェニルスルホニルから、　Ｒｆ　Ｏ，６０ （ＳＳ　２）　；　６　（ＣＤＣＩｓ　）　：１．２１（３）１．　ｔ、　Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）、２．５５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．７０（２Ｈ，ｔ 、　Ｊ＝６．８５）１ｚ）　、２．８５（２８，ｔ、　Ｊ−７，１Ｈｚ＞、３． １６−３．２２（２Ｈ，ｍ）、３．８８i２Ｈ。

Ｓ）、４．０９（２８，ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．５０−４．５５（ＩＮ、 　ｓ）、６．７３（ＩＨ，ｓ）　、６．７９（１）１．　ｓj、 ６．８７（１８，ｓ）　、　７．１３−７．２３（３Ｈ，ｍ）、　７．４３（Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８７Ｈｚ）　、　７．７８−７．８３（２k　ｓ）、 ８．４５（２Ｈ，ｓ）。

製造例４７および塩化４−クロロフェニルスルホニルから；　Ｒｆ　Ｏ，６５（ ５５２）　。

実測値：Ｃ，６１，６８ｉ　Ｈ，５，５２；　Ｎ、　５．７５゜Ｃｘ５ＨｔｔＣ Ｉ　Ｎｚ（）ｍｓの必要４Ｉｉ：Ｃ，６１，６５ｉＨ，５，５９；Ｎ、５．７５ ％。

丈−施一拠一１ ３−３−　２−　４−ブロモフェニルスルホニルアミノ　エチル　−５−３ユざ ｉジルメチル　フェニルニ乙ジベＺ醗入天ル製造例４７および塩化４−ブロモフ ェニルスルホニルから、　Ｒｆ　Ｏ，６５（ＳＳ　２）　。

実測４ｔｉ：Ｃ，５６，５１；　Ｈ，５，１３；　Ｎ、　５．２０゜ＣｇｓＨｚ ＪｒＮｘＣｌａＳの必要値：　Ｃ，５６，５０、Ｈ，５，１２；Ｎ、　５．２７ ％。

実−施一桝一旦 ｌ二」に１）ニ４２−フリルスルホニルアミン　エチル　−５−３−ピリジルメ チル　−フェニル　プロパン　エチル製造例４７および塩化２−フリルスルホニ ルから；　Ｒｆ　Ｏ，７５（ＳＳ　３）　；δ（ＣＤＣＩｓ　）　：　１．２０ （３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５４（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ）、 ２．７０（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）　、　２．８５（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝７．８Ｔｏ）、　３． ２４−３．３１（２Ｈ，ｍ）、　３．８８（２８，ｓ）　、@４．０８ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、５．０１（ＩＩ（、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６ ．４７（ＩＨ，ｍ）　、６．７５（ＩＬ　ｓ）　、　６．８P （ＩＬ　ｓ）　、　６．８６（ＩＨ，ｓ）　、　７．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３． ３Ｈｚ）、　７．１７−７．２ＨＩＬ　ｍ）、　７．４２（hＨ。

ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ）　、７．５０（ＩＬ　ｓ）　、８．４１−８．４３（２ Ｈ，ｍ）。

実−施一桝一工 ３−３−２−メチルスルホニルアミノ　エチル−５−３−ピリジルメチル）ニス 玉三ルＬズ旦バＺ儀工天火 製造例４７および塩化メチルスルホニルから、　Ｒｆ　Ｏ，３５（ＳＳ　１）　 ；δ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）　：　１．１８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２ ．５４（２８，ｔ、　Ｊ＝７．７）１ｚ）、２．７５−２．８V （４Ｎ、　ｓ）　、２．７８（３Ｈ，ｓ）　、３．３２（２８，ｓ＋）　、３． ８８（２Ｂ、　ｓ）　、４．０６（２８，ｑ、　Ｊ＝７．７gｚ）、 ５．０２（１）１．　ｔ、　Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．８４（ＩＨ，ｓ）　、６． ８６（ＩＨ，ｓ）　、６．８９（ＩＨ，ｓ）　、７．１５−７．１９（ＩＨ，ｍ ）　、７．４２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．３８−８．４２（２Ｈ， ｍ）。

実−施一斑一旦 Ｊ二」ｙ二１１−１１ニブユサルスルホニルアミノ　エチル　−［１？　ＩＪジ ルメチル　フェニルニ乙田位」！二天火製造例４７および塩化１−プロピルスル ホニルから、　Ｒｆ　Ｏ，５０（ＳＳ　１）　；δ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　：　１ ．００（３Ｈ，ｔ、　ＪＰ７．５Ｈｚ）、１．２Ｈ３）１．　ｔ、　Ｊ＝７．１ Ｈｚ）、１．７１−１．７８（２Ｒ，＊）　、２．５７（２１，ｔ、　Ｊ＝７． ７Ｈｚ）、２．８０（２８，ｔ＋　Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．８４−２．９２（４ １１，ｍj、 ３．３３（２Ｈ，ｍ）　、３．９２（２Ｈ，ｓ）　、４．０６（ＩＨ，＠）　、 ４．１０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８５（ＩＨ。

Ｓ）、６．９１（２Ｈ，ｓ）　、７．１９−７．２３（１）１．　ｍ）、７．４ ５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４６−８．４８ＣQＨ。

−）。

犬ｆｆ ３−　：３−　２−　２−プロピルスルホニルアミノ　エチル　−５−３−ピリ ジルメチル　フェニル　プロパン　エチル製造例４７および塩化２−プロピルス ルホニルから、　Ｒｆ　Ｏ，５０（ＳＳ　１）　；δ（ＣＤＣｌｓ　）　：　１ ．２０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２７（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．８Ｈ ｚ）、２．５６（２１１，ｔ。

Ｊ＝７．９Ｈｚ）、２．７９（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝７．０Ｈ２）、２．８７（２Ｈ ，ｔ＋　Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．０６（ＩＩ（、ｍ）　、３D３６ （２Ｂ、　ｍ）　、３．９０（２８，ｓ）　、４．０８（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７． ２Ｈｚ）、４．３４（１）ｌ、　ｔ＋　Ｊ＝６．１５Ｈｚ）A ６．８５（１８，ｓ）　、　６．８８（ＩＨ，ｓ）　、６．９１（ＩＨ，ｓ）　 、７．１７−７．２１（１８，ｍ）、７．４３−７．４６（１８，＊）　、　８ ．４２−８．４６（２Ｈ，ｍ）。

製造例４７および塩化２，２．２−トリフルオロエチルスルボニルがら；Ｒｆ　 Ｏ，４０（ＳＳ　２）　、実測値：Ｃ，５４，７７ｉＨ，５，３１；Ｎ、６．０ ３゜Ｃｔ＋ＨｚｓＦｉＮｔＯｇＳ（Ｄ必要値：　Ｃ，５５，０１ｉＨ，５，５０ 、Ｎ、６．１１％。

製造例４７および塩化ジメチルスルファモイルがら；　Ｒｒ　Ｏ，５０（ＳＳ　 １）　；δ（ＣＤＣＩＩ　）　：　１．２１（３８，ｔ、　Ｊ＝７．山）、２． ５７（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．７３（６Ｈ。

Ｓ）、　２．７７−２．８１（２８，ｍ）、　２．８９（２８，ｔ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ）、　３．２８（２Ｈ，ｍ）　、　３．９２（２１（、刀j　、 ３．９７（ＩＨ，ｔ＋　Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．１ Ｈｚ）、６．８５（１８，ｓ）　、６．９１（２Ｈ，ｓ）、７、１９−７．２６ （１Ｂ、■）、８．４６−８．４８（２Ｈ，ｓ）。

大−族一斑一上Ｉ ３−３−２−ベンゾイルアミノ　エチル−５−３−ビマジルメチル　フエ三土Ｙ １見パＺ酸孟天止 製造例４７および塩化ヘンジイルカラ；　Ｒｒ　Ｏ，７０（ＳＳ　２）　；　６ 　（ＣＤＣＩＩ）：１．１７−１．２３（３ｆｔ、ｍ）、　２．５３−２．５９ （２Ｈ，ｍ）、　２．８４−２．９１（４Ｈ，ｍ）、　３．６３−３．７０（２ j１．　ｍ）、 ３．９０（２Ｈ，ｓ）　、４．０４−４．１２（２Ｈ，ｍ）、６．１１（１８， ｓ）　、６．８９（２８，ｓ）　、６．９４（１８，ｓ）、７．１２−７．１８ （Ｉｔ（、ｓ＋）、７．３８−７．４９（４Ｈ，ｍ）、７．６７（２Ｍ、　ｄ、 　Ｊ＝７．２Ｈ２）、８．４４−８．４V（２Ｈ。

ｓ）。

丈−施一別−上１ ３−　３−　２−　３−メチルブタノイルアミノ　エチル　−５−３−ピリジル メチルｙタ５Ｌヨ四すじウシベン弄り辷り火製造例４７および塩化３−メチルブ タノイルから、　Ｒｆ　Ｏ，３０（５ｓ１）　；δ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ　）　７０ ．９０（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈ ｚ）、１．９５（２８゜ｄ、　Ｊ＝７．０ＩＩｚ）　、２．０５（ＩＨ，ｍ）　 、２．５７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．７４（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６． ９ＨQ）、 ２．８８（２）１．　ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、　３．４７（２８，Ｍ）　、３． ９０２１（、ｓ）　、　４．０９（２ｔｌ、ｑ、Ｊ＝７．１gｚ）、 ５．４０（ＩＨ，ｂｒ）、　６．８４（ＩＨ，ｓ）　、　６．８８（ＩＩ（、ｓ ）　、　６．９０（ＩＨ，ｓ）　、　７．１８−７．２２（hＨ，ｓ）、 ７．４３−７．４７（ＩＨ，ｍ）、　８．４４−８．４７（２ｔ（、！１）。

夫−施一拠一上土 ｉ２−フェニルスルホニルアミノ　エチル−５−４−ピリジルメチル　フェニル 　プロパン　エチル 製造例４日および塩化フェニルスルホニルから、　Ｒｒ　Ｏ，６０（ＳＳ　ｌ） 　；δ（ＣＤＣＩ　ｓ　）　：　１．１１（３Ｈ，Ｄ　、２．５６（２Ｈ，ｔ） 　、２．７１（２Ｈ，ｔ）　、３．１９−３．２２（２）１．　ｍ）　、３．８ ８（２Ｌ　ｓ）　、　４．１０（２Ｈ，ｑ）　、　４．４６（ＩＬ　ｔ）　、６ ．７３（ＩＩ−１，ｓ）　、６D７９ （ＩＨ，ｓ）　、６．８７（ＩＨ，ｓ）　、７．０７（２Ｈ，ｄ）　、７．４８ −７．５９（３Ｉ（、ｓ）、７．８Ｈ２１１，ｄ）、８．４９（２Ｍ、　ｄ）。

夫−施一斑−↓互 ３−　３−　２−　４−クロロフェニルスルホニルアミノ　エチル　−５−４− ピリジルメチル　フェニル　プロパン　エチル製造例４８および塩化４−クロロ フェニルスルホニルから、　Ｒｆ　Ｏ，６０（ＳＳ　１）　；δ（ＣＤ　ＣＩ　 、　）　：　１．１１（３Ｈ，ｔ）　、２．５６（２８，ｔ）　、２．７２（２ １（、ｔ）　、３．１８−３．２３（２ＨB ｓ）、３．９０（２Ｎ、　ｓ）　、４．０９（２Ｈ，ｑ）　、４．７１（ＩＨ， ｔ）　、６．７３（１８，ｓ）　、６．８２（ＩＨ，ｓ）、６．８９（１８，ｓ ）　、７．１１（２Ｈ，ｄ）　、７．４６（２Ｈ，ｄ）　、７．７３（２８，ｄ ）　、８．４９（２８，ｄ）。

製造例４８および塩化ジメチルスルファモイルから、　Ｒｆ　Ｏ，４０（ＳＳ　 １）　；δ（ＣＤ　ＣＩ　、　）　：　１．１２（３Ｈ，ｔ）　、２．５９（２ Ｈ，ｔ）　、２．７５（３Ｈ，ｓ）　、２．８０（２Ｈ，ｔ）、２．９０（２Ｈ ，ｔ）　、３．２６−３．３２（２）１．　＠）、３．９１（２Ｈ，ｓ）　、４ ．１０（２Ｂ、　ｑ）　、６．８５（ＩＨ，刀j、 ６．９０（ＬＨ，ｓ）　、６．９３（１Ｎ、　ｓ）　、７．０９（２Ｈ，ｄ）　 、８．５０（２Ｈ，ｄ）。

製造例４８および塩化１−ピロリジニルスルホニルがら、　Ｒｆ　Ｏ，４０（ｓ ｓｌ）　；δ（ＣＤＣＩｚ　）　：　１．１１（３１（、ｔ）　、２．８４−２ ．９０（４８，ｓ＋）、２．５９（２Ｈ，ｔ）　、２．８Ｈ２）１゜ｔ）、２． ９０（２Ｈ，ｔ）　、３．１０−３．２０（６Ｈ，ｍ）、３．９１（２Ｈ，ｓ） 　、４．１０（２１（、ｑ）　、６．８７（ＩＨB Ｓ）、６．９０（１０，ｓ）　、６．９３（ＩＨ，ｓ）　、７．１０（２Ｈ，ｄ ）　、８．４９（２Ｂ、　ｄ）。

製造例５０および塩化フェニルスルホニルから、　Ｒｆ　Ｏ，５０（ＳＳ　２） 　。

実測（ＩＩ：Ｃ４６３，２４；Ｈ，５，５９；Ｎ、　６．１９゜Ｃｔ　ａ　Ｈｚ 　６　Ｎ　ｔ　Ｏｓ　Ｓの必要値：Ｃ，６３，４１；Ｈ，５，７７ｉＮ、　６． １６％。

製造例５０および塩化４−クロロフェニルスルホニルがら；　Ｒｆ　Ｏ，５０（ ＳＳ　２）。

実測値：Ｃ，５８，６９；Ｈ，５，１５ｉＮ、　５．６６゜Ｃｔ４ＨｔｓＣＩ　 Ｎ−０ｓＳの必要値：Ｃ，５Ｂ、９５；Ｈ，５，１５；Ｎ、５．７３％。

実−施一斑−λ立 ３−　３−　２−　４−クロロフェニルスルホニルアミノ　エチル　−５−３− ピー２ルメチル　フェニル　ブ　ン　メチル製造例５１および塩化４−クロロフ ェニルスルホニルから、　Ｒｆ　Ｏ，６０（ＳＳ　２）；δ（ＣＤＣｌ　ｓ　） 　：　１．２２（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．１Ｈｚ）、２．５０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）、２．７０（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）　、　３．１５−３．１９（３Ｈ，ｍ）、　３．５７（３ Ｈ，ｓ）　、　３．８７（２８，ｓ）　、　４．９２−５．O０ （１８，−）　、　６．７ＨＩＬ　ｓ）　、　６．８０（ＩＨ，ｓ）　、　６． ８８（ＩＨ，ｓ）　、　７．１８−７．２１（ＩＨ，ｍ）、７．４２−７．４４ （３Ｈ，ｍ）、７．７２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．４３（２Ｈ，＋ｗ ）。

実−族−■−又↓ ２−　３−　２−　４−クロロフェニルスルホニルアミノ　エチル　−５−３二 旦丈乏ルス±匹１公ｙジ丑１ブ三パＺ酸ス天灰製造例５２および塩化４−クロロ フェニルスルホニルから；　Ｒｆ　Ｏ，６０（ＳＳ　２）；δ　（ＣＤＣｌ　ｓ 　）　：　１．１２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　２．５６−２．７１（４ Ｈ，−）、　２．８７−２．９３（ＩＨB −）、３．１５−３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．５８（３Ｈ，ｓ）　、３．８８（ ２Ｌ　ｓ）　、４．４６−４．５１（ＩＨ，謡）、６．７３（２８，ｓ）　、　 ６．８２（１）１．　ｓ）　、　７．２１−７．２３（ＩＨ，ｍ）、　７．４１ −７．４６（３Ｈ，ｍ）、　７．７２（QＨ，ｄ。

Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．４５（２Ｈ，ｍ）。

実−施一拠−ス１ 、、−３ｕｉ−４−−クロロフェニルスルホニルアミノ　１−プロピル　−５ｕ ３−ニビリジルＬ九火ＹＺ五ニル　プロパン　ｔ−ブチル製造例５３および塩化 ４−クロロフェニルスルホニルから、　Ｒｆ　Ｏ，７０（ＳＳ　２）；δ（ＣＤ 　ＣＩ　ｘ　）　：　１．０９（３Ｈ，ｄ、　ＪＪ、５Ｈｚ）、１．３８（９Ｈ ，ｓ）　、２．４４（２Ｈ，ｔｉ　Ｊ＝７．７Ｈ２）　、２．５９（２１４，ｄ 、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝１．１Ｈｚ＞、３．４８（ １８，ｍ）　、　３．８３i２Ｈ。

Ｓ）、４．９７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．６５（ＩＬ　ｓ）　、６ ．７０（１Ｎ、　ｓ）　、６．８４（ＩＨ，ｓ）　、７．１V −７．２０（ＩＨ，ｍ）、　７．３２（２Ｌ　ｄ、Ｊ＝８．５ｈ）、　７．４２ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７．７Ｈ２）、　７．５９（２Ｈ，ｄ、Ｊ■ ８．４Ｊｚ）、　８．４２−８．４４（２Ｈ，ｍ）。

実−施一桝一スユ Ｌヨー徨二ハ且ロキシーα−メチル　−３−ピリジルメチル　−５−Ｉｆｆ二り 王ニルスルホニルアミ又ｙ］側ソ１ヨ乙と二次１１３ワＸ九ル製造例５４および 塩化フェニルスルホニルから、　Ｒｆ　Ｏ，５０（ＳＳ　ｌ）；δ（ＣＤ　ＣＩ 　−）　：　１．２１（３Ｈ，ｔ）　、１．９１（３Ｈ，ｓ）　、２．５３（２ Ｈ，ｔ）　、２．７０（２８，ｔ）、２．８５（３Ｂ、　ｔ）　、３．１５−３ ．２２（２Ｂ、　ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｑ）　、４．６８−４．７２（１Ｂ、 　ｍ）、６．８２iＩＨ。

Ｓ）、　７．００（ＩＨ，ｓ）　、　７．０８（ＩＨ，ｓ）　、　７．２０−７ ．２３（ＩＨ，ｓ＋）、　７．４６−７．５７（３Ｈ，ｍ）A　７．６３ −７．６６（１１（、ｍ）、　７．７８−７．８１（２Ｈ，ｍ）、　８．４３（ ＩＨ，ｍ）　、　８．５６（ＩＨ，ｓ）。

実−旌一炎一λ↓ ３−　３−　２−　４−クロロフェニルスルホニルアミノ　エチル　−５−α− ヒドロキシ−α−メチル　−３−ピリジルメチル　フェニル　プロパン醗盃天四 製造例５４および塩化４−クロロフェニルスルホニルから、　Ｒｆ　Ｏ，５０（ ＳＳ　１）；δ　（ＣＤＣｌ　ｓ　）　：　１．２６（３Ｈ，ｔ）　、　１．９ ６（３Ｂ、ｓ）　、　２．５７−２．６２（３Ｈ，ｍ）、　２．７７（２W゜ ｔ）、２．９２（２Ｈ，ｔ）　、３．２１−３．２６（２Ｈ，＋ｓ）、４．１２ （２）１．　ｑ）　、４．１０−４．１５（ＩＨ，曽）、６D８７ （ＩＨ，ｓ）　、　７．０４（ＩＨ，ｓ）　、　７．１３（ＩＨ，ｓ）　、　７ ．２５−７．３０（ＩＨ，ｓ）、　７．４９（２Ｈ，ｄ）　A ７．７２−７．７７（３Ｌ　ｍ）、　８．５０（ＩＨ，ｍ）　、　８．６３（Ｉ Ｈ，ｓ）。

実−族一例一ス） ３−　３−　３−　４−クロロフェニルスルホニルアミノ　−ｌ−プロピル　− ５−３−ピリジルメチル　フェニル　プロパン　エチル製造例５５および塩化４ −クロロフェニルスルホニルから、　Ｒｆ　Ｏ，５０（ＳＳ　２）。

実測値：Ｃ，６１，８５；Ｈ，５，８１ｉＮ、　５．５１゜ＣｚｈＨｔｑＣＩ　 Ｎｚ０ａＳの必要値：Ｃ，６２，３２；ｔｉ、　５．８３　ｉＮ、　５．５９％ 。

災−施一貫−ｌ旦 ３−３−２−シクロヘキシルスルホニルアミノ　エチル−５−３−ピー２ルメチ ル　フェニル　プロパン　エチルジクロロメタン（６ｄ）中の３−　（３−（２ −アミノエチル）−５−（３−ピリジルメチル）フェニル〕プロパン酸エチル（ 製造例４７；０．６０ｇ）、塩化シクロへキシルスルホニル（０，５２６ｇ）、 トリエチルアミン（０，１９４ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０゜３ ５２ｇ）の溶液を室温で３時間かくはんした後、水で洗浄し、乾燥させた（Ｍｇ ＳＯａ）。溶媒の真空蒸発によりガム状物を得て、これをシリカゲル上のクロマ トグラフにかけた。ジクロロメタン、次にジクロロメタン：メタノール（９７： ３）混合物で溶出させて、標題化合物をガム状物として得た（４０１■）　；　 Ｒｆ　Ｏ，７０（ＳＳ　２）　；δ（ＣＤＣＩｓ　）　：１．１０−１．２５（ ２Ｈ，ｓ）　、　１．２１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　１．３７−１．５ ０（２Ｈ，ｍ）、　１．６５−１．７０（２Ｈ，刀j、 ］、、８３−１．８６（２ｔｌ、　ＴＩ）、２．０５−２．０９（２）１．　ｍ ）、２．５７（２Ｂ、　ｔ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．７９i２ｔｌ、　ｔ、　 Ｊ。

６．９Ｈｚ）、　２．８８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．３０−３．３７ （２１（、ｍ）、　３．９１（２８，ｓ）　、３．９９−４D０２ （１８，ｓ）　、　４．１０（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈ２）、６．８６（ＩＨ ，ｓ）　、６．８９（ＩＨ，ｓ）　、６．９１（ＩＨ，ｓ）A ７．２１−７．２３（ＩＨ，ｓ）、　７．４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．９）１ｚ） 、８．４５−８．４７（２Ｈ１＋ｗ）。

下記の５化合物を、それらの各々のアミン前駆体から、適当な塩化スルホニルま たは塩化スルファモイルを使用し、実施例２６に記載した手順と同様の手順によ って得た。

夫−施一例−Ｉニ −３二ｍ１２−ネオペンチルスルホニルアミノ　エチル−５−３−ピリｚ生）− ｆ−）ｋルアｙ−−）Ｌｔ　７’ｏ／＜ｙ、　Ｉｆ）Ｌｔ製造例４７および塩化 ネオペンチルスルホニルから、　Ｒｆ　Ｏ，７５（ＳＳ　２）　；δ（ＣＤＣＩ 　ｓ　）　：　１．１１（９Ｈ，ｓ）　、１．２１（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈ ｚ）、２．５７（２Ｈ，ｔｉ　Ｊ、７．７Ｈｚ）　、　２．７７−２．９１（６ Ｈ，ｓ）、　３．３３（２Ｈ，ｍ）　、　３．９２（２Ｈ，ｓ）　、　４．０６ −４．１８（３Ｈ，ｍj、 ６．８６（ＩＨ，ｓ）　、６．９０（ＩＨ，ｓ）　、６．９１（ＩＨ，ｓ）　、 ７．１８−７．２５（１Ｂ、　＋１）、７．４５（ＩＬ　ｍj、 ８．４５−８．４７（２Ｈ，ｍ）。

人−施一倒−１旦 製ａ　例４７および塩化ジエチルスルファモイルから、　Ｒｆ　Ｏ，７５（ＳＳ 　３）　；δ（ＣＤＣＩ　３　）　：　１．１０（６８，ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ ）、１．１９（３Ｎ、　ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５５（２８゜ｔｉ　Ｊ＝ ７．８！（ｚ）　、２．７６（３８，ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８６（２Ｈ ，ｔ、　Ｊ＝７．８Ｈ２）、３．１４−３．２７i６１１゜ −）、３．８９（２Ｈ，ｓ）　、４．０７（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４ ．３９−４．４２（１Ｍ、　ｍ）、６．８４（ＩＨ，ｓ）、６．８７（ＩＨ，ｓ ）　、　６．８８（ＩＨ，ｓ）　、　７．１６−７．２１（ＩＨ，請）、　７． ４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈ２）、　W．４１ −８．４５（２Ｈ，禦）。

叉−施一斑−ス旦 、Ｌｗ３二、Ｃしプ（’Ｊ’、；ルメチル　−５−２−１−ピロリジニルスルホ ニルアミノ　エチル　フェニル　プロパン　エチル製造例４７および塩化１−ピ ロリジニルスルホニルから；δ　（ＣＤ　ＣＩ　ｘ　）　：　１．２１（３Ｈ， ｍ）　、　１．８４−１．８８（４１（、ｍ）、　２．５７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝１ ．１Ｈｚj、 ２．７８（２Ｈ，ｔｉ　Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８８（２ｔｌ、　ｔｉ　Ｊ＝７ ．７Ｈｚ）、３．１９−３．３０（６Ｈ，ｍ）、３．９１（QＨ。

Ｓ）、　４．０６−４．１３（３Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｂ、ｓ）　、　６．９ ０（２Ｈ，ｓ）　、　７．２０−７．２３（ＩＨ，ｍ）、　V．４４ −７．４７（１８，ｍ）、８．４５−８．４８（２Ｈ，＠）。

夫−ｍ ３−３−２−ピペ１ジノスルホニルアミノ　エチル−５−３−ピリジルメチル　 −フェニル　プロパン　エチル 製造例４７および塩化ピペリジノスルホニルがら、　Ｒｆ　Ｏ，７０（ｓ５２） 　；δ　（ＣＤＣｌ　ｓ　）　：　１．２１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、　 １．５０−１．７０（６８，ｍ）、　２．５７（２ｏ、ｔｉ　Ｊ■ ７．７Ｈｚ）、２．７８（２Ｈ，ｔｉ　Ｊ＝６．８１１２）、２．８８（２Ｈ， ｔ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．０５−３．１０（４Ｈ，ｍ）A ３．２２−３．２９（２８，＋１）、３．９２（２Ｈ，ｓ）　、３．９７−４． ０１（ＩＨ，ｍ）、４．１０（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚj、 ６．８５（ＬＨ，ｓ）　、６．９０（２Ｈ，ｓ）　、７．２０−７．２２（ＩＨ ，ｍ）、７．４５（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝７．７ｔｌｚ）、８．S５ −８．４８（ｌＨ，＋１）。

犬−族一例−主上 ３−　．３−　２−’　２−イソインドリニルスルホニルアミノ　エチル−５− ↓−ピリジルメチル　フェニル　プロパン　エチル製造例４７および塩化２−イ ソインドリニルスルホニルがら；Ｒｆ　Ｏ，７０（ＳＳ　２）　ｉδ（ＣＤＣＩ ｓ　）　：　１．２１（３Ｌ　ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．５４（２８，ｔ、 　Ｊ。

７．７Ｈｚ）、　２．７５−２．８７（４Ｈ，ｗ）、３．３０−３．３５（２Ｈ ，ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｓ）　、　４．０９（２Ｈ，ｑ、i＝ ７．１Ｈｚ）、４．１５（１８，ｔ）　、４．５７（４Ｈ，ｓ）　、６．８２（ ＩＨ，ｓ）　、６．８７（２８，ｓ）　、７．１７−７．３０（５Ｈ，＋１）　 、７．４１（ＩＨ，ａ）　、８．４６（２Ｈ，ｓ）。

実−施一例一ユス ３−３−１−イミ　゛ゾｌルメチル　−５−２−フェニルスルボニルアミノ　− エチル　フェニル　プロパン　エチルジクロロメタン（１ｄ）中の塩化フェニル スルホニル（０，２５８ｇ）の溶液ヲ、室温で、かくはんしたジクロロメタン（ ４ｍ）中の３−　（１（２−アミノ−エチル）−５−（１−イミダゾリルメチル ）フェニル〕プロパン酸エチル（製造例４９）０．４０ｇ）および４−ジメチル アミノピリジン（０，１７９ｇ）の溶液に加えた。この溶液を１時間かくはんし 、水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。

溶媒を真空蒸発させて、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。ジク ロロメタン：メタノール（５０：１）混合物で溶出させると、標題化合物がガム 状物として得られた（０．３７５　ｇ）　；　Ｒｆ　Ｏ，４５（３３２）　。

実測値：Ｃ，６１，９９；Ｉｆ、　６．０７；Ｎ、　９．３９゜ＣｔｓＨｔｒＮ −０−Ｓの必要値：Ｃ，６２，５６；ｔｉ、６．１６　ｉＮ、　９．５２％。

同じアミン前駆体から、適当な塩化スルホニルを使用し、実施例３２に記載した 手順と同様の手順で、下記の２化合物を得た。

叉−施一燃−ユニ Ｊ二Ｌｌ二１１ニフルオロフェニルスルホニルアミノ　エチル　−５−一　１− イミ　′ゾリルメチル　フェニル　プロパン　エチル製造例４９および塩化４− フルオロフェニルスルホニルから；Ｒｆ　Ｏ，５０（ＳＳ　２）　、実測値：　 Ｃ，６０，０３、Ｈ，５，７２ＳＮ、　９．０６゜ＣｔｓＨｔｈＦＮｓＯａＳの 必要値：Ｃ，６０，１１；Ｈ，５，７０；Ｎ、　９．１５％。

実−施一医−ユ互 ３−　３−　２−　４−クロロフェニルスルホニルアミノ　エチル　−５−１− イミ′ゾ１ルメチル　フェニル　プロパン　エチル製造例４９および塩化４−ク ロロフェニルスルホニルから；Ｒｆ　Ｏ，５０（ＳＳ　２）　、実測値：Ｃ，５ Ｂ、１５　ｉＨ，５，４８；Ｎ、　８．６３゜ＣｔｓＨｚｈＣＩ　ＮｓＯ＊Ｓの 必要値：Ｃ，５Ｂ、０３．Ｈ，５，５１，Ｎ、８．８３％。

実−族一斑−３５ ３−３−２−１−２５−ジヒドロピロ１ル　スルホニルアミノ　エチル　−５− ３−と１ジルメチル　フェニル　プロパン　エチルジクロロメタン（４７）中の ３−　（３−（２−アミノエチル）−５−（３−ピリジルメチル）フェニル〕プ ロパン酸エチル（製造例４７；０．４０ｇ）および４−ジメチルアミノピリジン （０，１５６ｇ）の溶液を、２５分かけて、−７５°Ｃでかくはんしたジクロロ メタン（１ｍ）中の塩化スルフリル（０，２０７ｇ）の溶液に清福した。混合物 を一７５°Ｃで１５分間かくはんし、室温でさらに１時間かくはんしてから、− ７５“Ｃに再冷却して、２．５−ジヒドロピロール（０，２６５ｇ）を加えた。

この混合物を室温で３時間かくはんし、水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯａ） −溶媒を真空蒸発させて、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール （９９：１）混合物を使用するシリカゲル上のクロマトグラフにかけ２．５７（ ２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．７９（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．８５Ｈｚ）　 、２．８８（２８，ｔ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３D３０ （２１（、ｓ）　、３．９２（２１（、ｓ）　、４．０７（４１１，ｓ）　、４ ．１０（２８，ｑ、　Ｊ−７，１Ｈｚ）、５．７３（２Ｂ、@ｓ）、 ６．８５（ＩＨ，ｓ）　、６．９０（２ｔｌ、ｓ）　、７．１９−７．２３（１ Ｎ、ｍ）、７．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ）、８．４U −８．４８（２８，ｍ）。

同じアミン前駆体から、実施例３５に記載した手順と同様の手順により、その場 で生成された誘導された塩化スルファモイルおよび適当なアミンによって、下記 の３化合物を得た。

Ｒｆ　Ｏ，６０（ＳＳ　２）、実測値：Ｃ，６６，０８；Ｈ，６，５５；Ｎ、　 ８．０５゜Ｃｘ　ａ　Ｈｊ＋　Ｎ　ｘ　Ｏａ　Ｓの必要値：Ｃ，６６，４５ｉＨ ，６，７５ｉＮ、　８．１６％。

製造例４７および４−メチル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジンがら；Ｒ ｆ　Ｏ，７５（５５２）　；δ（ＣＤＣＩｓ　）　：　１．２１（３Ｈ，ｔ、　 Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．７０（３１１，ｓ）、２．０５−２．１２（２８，ｍ） 、　２．５７（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝７．８１（ｚ）、　２．７７（２８，ｔ、Ｊ＝ ６．９Ｈ２）、　２．８８i２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）　、　３．２３−３．２９（４Ｈ，ｍ）、　３．６０（２ Ｎ、ｓ）　、３．９１（２Ｈ，ｓ）　、　４．１０（２Ｈ，早B Ｊ＝７．１Ｈ２）、　５．３４（１８，ｓ）　、　６．８４（２Ｈ，ｓ）　、　 ７．２０−７．２６（１Ｂ、ｍ）、　７．４５（１）１．　пAＪ＝ ７．８）１２）、８．４５−８．５０（２Ｈ，耐。

製造例４７および４−クロロアニリンから；　Ｒｆ　Ｏ，３０（ＳＳ　１）。

実測値：Ｃ，５９，７２；Ｈ，５，６Ｂ、Ｎ、８．４１゜ＣｔｓＨｔｍＣＩ　Ｎ ５ＯａＳの必要値：Ｃ，５９，８Ｌ；Ｈ，５，６２；Ｎ、　８．ａ７％。

犬−施一例−ユ旦 Ｊコバ２−フェニルスルホニルアミノ　エチル−５−１−３−ピリジル　ニーニ ル　フェニル　プロパン　エチルトリフルオロ酢酸（５Ｉ！ｌ）中の３−＋３− ［（α−ヒドロキシ−α−メチル）−３−ピリジルメチル３−５−（（２−フェ ニルスルホニルアミノ）エチル）フェニル）プロパン酸エチル（実施例２３ｉ０ ．１３ｇ）の溶液を、５０°Ｃに４時間加熱した後、真空蒸発させた。残留物を 、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させた後、有機相を分離 し、プラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯｎ）−溶媒を真空蒸発させて、標 題化合物を油として得た（０．１２ｇ）；Ｒｆ　Ｏ，６０（３５１）　；δ（Ｃ Ｄ　ＣＩ　！　）　：　１．２１（３１，ｔ）　、　２．５６（２Ｈ，ｔ）　、 ２．７２（２Ｈ。

ｔ）、２．８９（２ｔｌ、　ｔ）　、３．１９−３．２４（２８，ｍ）、４．１ １（２Ｈ，ｑ）　、５．４９（ＩＬ　ｓ）　、５．５１（Ｉg。

Ｓ）、　６．８４（ＩＨ，ｓ）　、６．９１（ＬＨ，ｓ）　、７．０１（ＩＨ， ｓ）　、　７．２４−７．３０（ＩＨ，−）、７．４６−７．５８（４Ｈ，ｍ） 　、　７．８０−７．８２（２Ｒ，ｍ）、　８．５５（２Ｈ，ｍ）。

実施例３９に記載した手順と同様の手順によって、下記の化合物をその第三アル コール前駆体から得た。

叉−族一桝一土立 ３−　Ｌ−２−４−クロロフェニルスルホニルアミノ　エチル　−ＬＴＩｌ−３ −ビ！ジル　ニーニル　フェニル　プロパン　エチル実施例２４から；　Ｒｆ　 Ｏ，６５（５５１）　；δ（ＣＤＣＩｓ　）　：　１．２１（３Ｈ，ｔ）　、２ ．５７（２Ｈ，ｔ）　、　２．７５（２Ｈ，ｔ）　、　２．８９（２１（、ｔ） 　、　３．１９−３．２５（２Ｈ，蒙）、　４．１０（２Ｈ，ｑ）@、 ４．２５−４．３０（ＩＨ，ｉｓ）、　５．４９（ＩＨ，ｓ）　、５．５０（Ｉ Ｈ，ｓ）　、６．８３（１）１．　ｓ）　、６．９２（１ＢAｓ）　、 ７．０１（１Ｎ、　ｓ）　、７．２３−７．３０（ＬＨ，ａ＋）、７．４４（２ Ｈ，ｄ）　、７．５３−７．５８（１８，ｍ）、７．７２（Q８゜ ｄ）、８．５５（２Ｈ，ｍ）。

丈−施一且一土土 ３−３−２−フェニルスルホニルアミノ　エチル−５−１−３−ビ１ジル　エチ ル　フェニル　プロパン　エチルエタノール（５ｍ）中の３−　＋３−　（２− フェニルスルホニルアミノ）エチル−５−（１−（３−ピリジル）エチニル］フ ェニル）プロパン酸エチル（実施例３９；０．１３ｇ）の溶液を、１０％木炭上 のパラジウム触媒（３０■）の存在において、２０°Ｃ１５０ｐ、ｓ、ｉ、　（ ３，４５バール）で５時間水素化した０次に混合物を濾過して、残留物をエタノ ールで洗浄し、合わせた濾液と洗液とを真空蒸発させて、標題化合物をガム状物 として得た（０．１２　ｇ）　；　Ｒｆ　Ｏ，６５（ＳＳ　１）　；δ（ＣＤＣ Ｉ　ｓ　）　：　１．２１（３Ｈ，ｔ）　、１．６０（３Ｈ，ｄ）　、２．５３ （２Ｈ，ｔ）　、２．６９（２Ｈ，ｔ）、２．８５（２Ｈ，ｔ）　、３．１８− ３．２３（２Ｈ，ｓ）、３．７２（ＩＨ，ｑ）　、４．０８（２Ｈ，ｑ）　、４ ．３２−４．３８（Ｌ）Ｉ、ｓ＋）　、　６．７６（２１，ｓ）　、　６．９０ （ＬＨ，ｓ）　、　７．１８−７．２２（１１（、ｍ）、７．４２−７．６０i ４１，−）、 ７．７８−７．８０（２Ｈ，ｍ）、８．４２−８．４４（２Ｈ，ｍ）。

実施例４１に記載した手順と同様の手順により、下記の化合物をそのアルケン前 駆体から得た。

実施例４０から、　Ｒｆ　Ｏ，７０（５５１）　ｉｓ（ＣＤＣＩｓ　）　：　１ ．２１（３１１，ｔ）　、１．６１（３Ｈ，ｄ）　、２．５６（２Ｈ，ｔ）　、 ２．７０（２８，ｔ）　、２．８５（２１１，ｔ）　、３．１５−３．２２（２ ８，ｓ）、３．７０（ＩＨ，ｑ）　、　４．０８（２８，ｑ）　、　４．５１− ４．５６（ＩＨ，鋤）、６．７７（２Ｈ，ｓ）　、６．９０（１０，ｓj　、 ７．２２−７．２６（１）１．　ｍ）、　７．４５（２Ｈ，ｄ）　、　７．４７ −７．５２（ＩＨ，ｍ）、　７．７３（２１１，ｄ）　、　W．４３− ８．５０（２１（、ｍ）。

トルエン（２５ａｆｆｉ）中の３−　（２−フェニルスルホニルエチニル）　− ５−（３−ピリジルメチル）桂皮酸エチル（製造例２０；０．４８５ｇ）および ４−メチルフェニルスルホニルヒドラジン（２，０８ｇ）の混合物を３時間加熱 して還流させた後、真空蒸発させた。残留物を、溶離剤としてはじめにヘキサン 中の酢酸エチル溶出勾配（５０ないし１００％酢酸エチル）、続いて酢酸エチル ：ジエチルアミン（９５：５）混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフにか けた。生成物分画を合わせて真室蒸発させて、標題化合物をガム状物として得た （０．３８４ｇ）；Ｒｆ　Ｏ，５０（５５４）　；δ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　：　 １．２３（３Ｈ，ｔ）　、２．５７（２８，ｔ）　、２．８６（２Ｈ。

ｔ）、　２．９９（２Ｈ，ｍ）　、　３．３３（２Ｌ　ｍ）　、　３．９１（２ Ｈ，ｓ）　、　４．１３（２Ｈ，ｑ）　、　６．８２（ＬＨCｓ）　、 ６．８７（ＬＨ，ｓ）　、　６．９１（ＩＨ，ｓ）　、　７．２２−７．２５（ ＩＨ，ｍ）、　７．４３−７．４７（１８，ａ＋）、　７．T７− ７．７２（３Ｈ，ｍ）　、７．９４−７．９８（２Ｌ　ｓ）、８．４８−８．５ １（２Ｈ，■）。

実施例４３に記載した手順と同様の手順により下記の化合物をそのアルケン前駆 体から得た。

叉−施一透−エエ １ニュ主二Ａｌ−フェニルスルホニル−１−プロピル　−５−３−ビ１ジルメチ ル　フェニル　プロパン　エチル 製造例２１から、　Ｒｆ　Ｏ，５０（ＳＳ　４）　；δ（ＣＤＣＩ３　）　：　 １．２１（３）１．　ｔ）　、１．９７−２．０３（２Ｈ，ｍ）、　２．５３− ２．６５（４Ｈ，ｍ）、　２．８７（２Ｈ，ｔ）　、　３．０４（２Ｈ，ｔ）　 、　３．９０（２）P．　ｓ）　、 ４．１０（２Ｎ、　ｑ）　、６．７７（ＩＨ，ｓ）　、６．８２（ＩＩ（、ｓ） 　、６．８７（ＩＩＩ、　ｓ）　、７．１８−７．２２（Ｉg，ｍ）、 ７．４１−７．４５（１１Ｉ、　ｍ）、７．５４−７．６８（３Ｈ，■）、８． ８８（２）１．　ｄ）　、８．４７（２Ｈ，ｍ）。

丈−族一医一土工 １−２−フェニルスルホニルアミノ　エチル−５−３−ピリジルメチ匹１１」三 已り〜Ａ見パン敢 ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６，０ｍ）およびメタノール（１０ａｆ）の混合 物中の３−　（３−（２−フェニルスルホニルアミノ）エチル−５−（３−ピリ ジルメチル）フェニル〕プロパン酸エチル（実施例１；１．９０ｇ）の溶液を４ ５分間加熱して還流させた後、真空蒸発させた。残留物を水に溶解させて、得ら れた溶液を酢酸エチルで洗浄した後、氷酢酸で酸性化してＰＨ４−５とした。得 られるガム状物はひっかくと凝固し、この固体を集めて水で洗浄し、乾燥させる と、標題化合物が得られた（１．０９ｇＬ融点１３７−１３９°Ｃ０稟測値：Ｃ ，６５，２５；Ｈ，５，８７ｉＮ、　６．７０゜ＣｔｓＨｚｓＮｔｏａＳの必要 値：Ｃ，６５，０７ｉＨ，５，７０；Ｎ、　６．６０％。

実施例４５に記載した手順と同様の手順により、下記の４２化合物をその各々の 前駆体エステルから得たや 夷−施一拠一工旦 ３−　３−　２−　４−メチルフェニ酉丞匹働５ソにて店ノコーｘｑ−少ｙニゴ ロ二１３−ビ１ジルメチル　フェニル　プロパ糧実施例２から；融点１３０１３ ２℃。

実測値：Ｃ，６５，５４；Ｈ，６，０１；Ｎ、　６．１６゜ＣｚａＨｔｈＮｔＯ ａＳの必要値：Ｃ，６５，７３；Ｈ，５，９Ｂ　、Ｎ、　６．３９％。

実−隻一例−Ａユ ３−　３−　２−　４−フルオロフェニルスルホニルアミノ　エチル　−５−３ −ピリジルメチル　フェニル　プロパン実施例３から；融点１３２−１３４’Ｃ 。

実測値：Ｃ，６２，３８；Ｈ，５，２６、Ｎ、　６．２４゜ＣｚｓＨｚｓＦＮｔ Ｏ−３の必要値：Ｃ，６２，４２；Ｈ，５，２４；Ｎ、　６．３３％。

実−施一斑一土旦 ３−　３−２−　４−クロロフェニルスルホニルアミノ−五−址ｙ−二ｉ二（主 −ピリジルメチル　フェニル　プロパン実施例４から；融点１５０−１５２℃。

実測値：Ｃ，６０，０５；Ｈ，５，０８、Ｎ、　６．０７゜ＣｔｘＨｔｆｆＣＩ Ｎ□Ｏ，Ｓの必要値：Ｃ，６０，１９ｉＨ，５，０５；Ｎ、６．１０％。

尖−施一桝一土■ ３−　３−　２−　４−ブロモフェニルスルホニルアミノ　エ千四エニＪニー（ ３−ピリジルメチル　フェニル　プロパン実施例５から；融点１３６−１３８℃ 。

実測値：Ｃ，５４，８５；Ｈ，４，４１ｉＮ、　５．５２゜Ｃ＊ＪｔｚＢｒＮｚ ＯａＳの必要値：Ｃ，５４，８７、Ｈ，４，６１、Ｎ、　５．５７％。

夫−施一億−５０ ３−３−２−］嘗ルスルホニルアミノｌ□１．ユＴ−ＩＬゴ１．：（−二−５□ 、、：＝：：：］、、、、！（：、、、；１ｊ、、、［＝：F］−Ｍ男区火Ｌチ ル　フェニル　プロパン 実施例６から、　Ｒｆ　Ｏ，２０（ＳＳ　５）　。

実測値：Ｃ，６０，７４ｉＨ，５，４１；Ｎ、　６．６４゜Ｃｚ＋ＨｔｔＮｚＯ ｓＳの必要値：Ｃ，６０，８５ｉＨ，５，３５、Ｎ、　６．７６％。

叉−族一例一１１ １ニ二１ニバ２−、（＋匹りｑ牛ルアミノＬエチー火二」ニニいトニく史２四） Ｊソ１Ｌニスとビリノ１でＺ鼠 実施例７から；融点１ｉｓ−ｉｚｏ°Ｃ０実測値：Ｃ，６０，０５；Ｈ，６，０ ５；Ｎ、　７．６７゜Ｃ＋　＊　Ｈｘ　ｔ　Ｎ　ｔ　Ｏａ　Ｓの必要（１ｉ：Ｃ ，５９，６６；Ｈ，６，１２；Ｎ、７．７３％。

尖−施一倒−ｊλ Ｌ二（１ニエ影二〈上Ｊチー枢匹其Ｉ肥■」二尤しイｊ反止ム土火戸７王丘〕叶 −ブＰバｙ偵 実施例８から；融点１０２１０３°Ｃ０実測ＩＭ：Ｃ，６１，６５；Ｈ，６，７ １；Ｎ、　７．１２゜自。ＨｚｉＮｚＯａＳの必要（直＋Ｃ，６１，５１；Ｈ， ６，７１；Ｎ、７．１７％。

夫−施一倒一立ユ 実施例９から；融点８ｉ−８３°Ｃ；　６　（ＤＭＳＯｄｉ　）　：　１．０７ （６Ｈ，ｄ、　Ｊ・６□７５Ｈｚ＞　、２．４６（２Ｈ，＋＊）　、、　２．６ １−２．７３（４Ｈ，ｍ）、２．９７−３．１２（３Ｌ　ｍ）、３．８５（２Ｈ ，ｓ）、６．９０（２８，ｓ）　、６．９４（ＩＨ，ｓ）　、７．０１−７．０ ５（ＩＩｌ、　ｍ）、７．２３−７．２７（ＩＨ，ｍ）、７．５７（hＨ９ ｄ、　Ｊ＝７．８５１（ｚ）、８．３５（１）１．　ｄ、　Ｊ＝４）１ｚ）、８ ．４６（ＩＩ（、ｓ）。

支」ｉ□例−１土 ｌニーＵ二Ｊ２−ニラり」学−火入乙舌イー火ＬＬυ」舌±二足二工１１５　Ｆ Ｊ　、−，７少世上７３−ゼリフ１不」 実施例１１から；融点１６−１８°Ｃ０実測値：Ｃ，５７，９５；Ｈ，６，１３ ；Ｎ、１０．４０゜Ｃ１雫ＨｚｓＮｓＯ−５の必要値：Ｃ，５Ｂ、２９　ｉＨ， ６，４４；Ｎ、１０．７３％。

夾−旌一例一旦旦 ３−＝Ｗλ二二Σンゾイルアミノ　エチル−５−３−ピッジルメチルと四ケ≦６ シ方Ｚ醗 実施例１２から；融点１１５−１１７”Ｃ。

実測値：　Ｃ．　７３．７９　、Ｈ，　６．０２　；Ｎ，　６．９２。

Ｃ　ｔ　−　Ｈ　ｔ　４Ｎ　ｔ　Ｏ　ｙの必要値：Ｃ．７４．２０ｉＨ，６．２ ３；Ｎ，７．２１％。

実施例１３から；融点１３１１３２°Ｃ。

実測値：Ｃ，　７１．６３１．　７．４８　；Ｎ．　７．４３。

ＣｚｔＨｚ＊ＮｔＯ３Ｓの必要値：Ｃ，　７１．７１；Ｈ，　７．６６；Ｎ、７ ．６０％。

実施例１４から；融点１２９−１３１°Ｃ。

実測値：Ｃ．　６４．８９ｉＨ．　５．６８；Ｎ，　６．５５。

Ｃ　Ｚ　ｓ　Ｈ　ｚ　４Ｎ　ｔ　Ｏ　−　Ｓの必要（ｉ：ｃ，　６５．０７　ｉ Ｈ，　５．７０　；Ｎ，　６．６０％。

実施例１５から：融点１５９１６０°Ｃ。

実測値：Ｃ．　５９．９９　；Ｈ，　５．０５　ｉＮ．　６．０７。

ＣｔｘＨｚｓＣＩＮｔＯ４Ｓの必要値：Ｃ．６０．１９；Ｈ，５．０５．Ｎ，６ ．１０％。

実施例１６から．　Ｒ　ｆ　Ｏ．３０（ＳＳ　６）　ｉδ（ＤＭＳＯｄｉ　）： 約２．４５（２Ｈ　＋　Ｄ耶Ｏｄｓ）　、２．５２（６Ｈ，　ｓ）　、２．６４ （２Ｈ，　ｔ）　、２．７３（２Ｈ，　ｔ）　、３．０３（Q８。

１）、３．９６（２８，　ｓ）　、６．８９（２Ｂ，　ｓ）　、６．９１（１１ （、　ｓ）　、７．１７（２Ｈ，　ｄ）　、８．３９（２ＨC　ｄ）。

人−施一例一見立 ３−　３−　４−ピリジルメチル　−５−　２−　１−ピロリジニルスルホニル アミノ　エチル　フェニル　プロパン 実施例１７から；融点１１８−１２１″Ｃ０実測＋１ｉｄＣ，５９，７６；Ｈ， ６，４３；Ｎ、　９．８１゜Ｃｔ　＋　Ｈｔ　ｔ　Ｎ　ｓ　Ｏ−Ｓの必要値：Ｃ ，５９，７６；Ｈ，６，５７；Ｎ、　９．９６％。

実−族一斑一足１ 一一一エニルスルホニルアミン　エチル−５−３−ビ１ジルオキシ　フェニル　 プロパン 実施例１８から；融点９９−１０１″Ｃ９実測値：Ｃ，６２，１２；Ｈ，５，２ ５；Ｎ、　６．５４゜Ｃｔ　ｔ　Ｈｘ　！　Ｎ　ｔ　Ｏｓ　Ｓの必要値：Ｃ，６ １，９５ｉＨ，５，２０、Ｎ、　６．５７％。

叉−施一曇一旦Ｉ ３−　３−　２−　４−クロロフェニルスルホニルアミノ　エチル　−５−３− ピ１ジルオキシ　フェニル　プロパン実施例１９から；融点１１２−１１５°Ｃ ０実測値：Ｃ，５７，３２ｉＨ，４，６０，Ｎ、６．０４゜Ｃｚ＋Ｈｚ＋ＣＩ　 ＮｔＯｓＳの必要値：Ｃ，５７，３２；Ｈ，４，５９；Ｎ、６．０８％。

叉−施一拠一見１ １−　３−　２−　４−クロロフェニルスルホニルアミノ　エチル　−５−３− ビマジルメチル　フェニル　プ　ン 実施例２０から；融点１１４−１１６℃。

実測値：Ｃ，６１，３０ｉＨ，５，１５；Ｎ、　５．９６゜ＣｔａＨｚｓＣｌＮ ｚ０ａＳの必要値：（：、６０．９４　ｉＨ，５，３３；Ｎ、　５．９２％。

実−施一斑一旦土 ２−　３−　１−　４−クロロフェニルスルホニルアミノ　エチル　−５−３− ピリジルメチル　ベンジル　プロパン実施例２１から；Ｒｆ　Ｏ，５５（ＳＳ７ ）。

実測値：Ｃ，６０，９４；Ｈ，５，４６；Ｎ、　５．８８゜ＣｔａＨｚｓＣＩ　 Ｎｚ０ａＳの必要値：Ｃ，６０，９４；Ｈ，５，３３；Ｎ、　５．９２％。

実−施一洛一旦旦 ３−　３−　２−４−クロロフェニルスルホニルアミノ　−１−プロピル　−５ −３−と１ジルメチル　フェニル　プロパン実施例２２から；融点７４−７６℃ 。

実測値：Ｃ，６０，７９；Ｈ，５，５２；Ｎ、　５．６４゜ＣｚａＨｚｓＣＩＮ ｘＯａＳの必要値：Ｃ，６０，９４；Ｈ，５，３３ｉＮ、５．９２％。

叉−族一斑一旦旦 ３−３−　α−ヒドロキシ−α−メチル　−３−と１ジルメチル　−５−２−フ ェニルスルホニルアミノ　エチル　フェニル　プロパン実施例２３から；Ｒｆ　 Ｏ，２５（ＳＳＩ）、　実測値ＩＣ，５Ｂ、３１ｉＨ，５，６５ｉ　Ｎ、　５． ９９．　Ｃ＊４Ｈｘ＊ＮｔＯｓＳ　ｉ　２　ＨｘＯの必要値：Ｃ，５Ｂ、７６ｉ Ｈ，６，１６；Ｎ、５．７１％。

災−施一欝一旦工 ３−　３−　２−　４−クロロフェニルスルホニルアミノ　エチル　−５−α− ヒドロキシ−α−メチル　−３−ビラジルメチル　フェニル　プロパン酸 実施例２４からｉＲｆ　Ｏ，５０（ＳＳ　６）、実測値：Ｃ，５Ｂ、３４；Ｈ， ５，０９ｉＮ、５．５０．　Ｃｚ−ＨｇｓＣＩＮｚＯｓＳ　ｉＯ，２５Ｈｔｏの 必要値：Ｃ，５Ｂ、４１　；Ｈ，５，２１；Ｎ、　５．６７％。

叉−施一例−６８ ３−３−３−４−クロロフェニルスルホニルアミノ　−ｌ−プロピル　−５−３ −ビラジルメチル　フェニル　プロパン実施例２５から；融点１１２−１１５℃ 。

実測値：Ｃ，６０，８２；Ｈ，５，５３ｉＮ、　５．８４゜Ｃ□ＨｔｓＣＩＮｔ ＯａＳの必要値：Ｃ，６０，９４、Ｈ，５，３３；Ｎ、　５．９２％。

実−施一用一旦旦 ３−３−２−シクロヘキシルスルホニルアミノ　エチル−５−３−ピリジルメチ ル　フェニル　プロパン 実施例２６から；Ｒｆ　ｏ、ｓｏ　（ＳＳ　７）　；６　（ＣＤＣ１，）　：１ ．０７−１．２４（２Ｈ，ｍ）　、１．３３−１．４４（２Ｈ，■）、１．６３ −１．６６（ＩＨ，ｍ）、１．７８−１．８２（２８，ｍ）、１．９７−２．０ ５（２Ｈ，ｍ）　、　２．５３（２）１．　−）　、２．７３−２．８５（４Ｌ 　−）、３．３０（２Ｌ　−）　、３．８９（２Ｈ，刀j　、 ４．８１（ＩＨ，ｓ）　、６．８２（ＩＨ，ｓ）　、６．８８（ＩＨ，ｓ）　、 ６．９４（ＩＨ，ｓ）　、７．１９−７．２３（ＩＨ，ｍ）A ７．４９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．６５Ｈ２）　、８．３９−８．４２（２Ｈ，ａ ＋）。

丈ｆ ３−３−２−ネオペンチルスルホニルアミノ　エチル−５−３−ビラジルメチル 　フェニル　プロパン 実施例２７から；融点１１７−１１９°Ｃ０実測値：Ｃ，６２，７５，Ｈ，７， １５，Ｎ、　６゜５６゜Ｃ，、Ｈｆｆ。ＮｔＯ，Ｓの必要４Ｉｉｌｃ、６３．１ ３　；Ｈ，７，２３；Ｎ、　６．６９％。

夫−族一斑一工土 ３−３−２−ジエチルスルホニルアミノ　エチル−５−３−ビｉジルメチル　フ ェニル　プロパン 実施例２８から；融点１０４−１０６’Ｃ。

実測値：Ｃ，６０，５０；Ｈ，６，９０；Ｎ、　９．９２゜Ｃｔ＋ＨｚｖＮｓＯ ａＳ（７）必要値：Ｃ，６０，１２；Ｈ，６，９７，Ｎ、１０．０１％。

実−族−Ｎ−１２ ユニ■ユニバ３−ピリジルメチル　−５−２−１−ピロ１ジニルスルホニルアミ ノ　エチル　フェニル　プロパン 実施例２９から；融点８６−８８°Ｃ０実測値：Ｃ，６０，２２；Ｈ，６，３５ ；Ｎ、　９．８５゜Ｃｔ　ｌＨｚ　？　Ｎ　ｓ　Ｏａ　Ｓの必要値：Ｃ，６０， ４１、Ｈ，６，５１；Ｎ、１０．０７％。

夫−施一拠一ユ１ ３−３−２−ピペ１ジノスルホニルアミノ　エチル−５−３−ピリジルメチ基す 夕〉ＥゾヒＬズユバＺ敷 実施例３０からｉＲｆ　Ｏ，４５（ＳＳ　７）。

実測値：Ｃ，６０，７９ｉＨ，６，８３ｉＮ、９．５４゜Ｃ！　！　Ｈｚ　ｑ　 Ｎ　ｓ　Ｏ４Ｓの必要値：Ｃ，６１，２２、Ｈ，６，７７ｉＮ、　９．７４％。

尖−施−■−１１ ３−３−２−２−イソインド！ニルスルホニルアミノ　エチル　−５−３−ピリ ジルメチル　フェニル　プロパン実施例３１から；融点１３７−１３９°Ｃ０実 測値：Ｃ，６３，７８；Ｈ，５，６０ｉＮ、　８．６２゜ＣｔｓＨｔｔＮｘＯｓ Ｓ（Ｄ必要値：Ｃ，６４，４９；Ｈ，５，８５；Ｎ、　９．０３％。

実−施一炎−１１ ３−３−１−イミ　゛ゾｌルメチル　−５−２−フェニルスルホニルアミノ　エ チル　フェニル　プロパン 実施例３２から；融点１２３−１２５’Ｃ。

実測値：Ｃ，６１，１２；Ｈ，５，９７ｉＮ、１０．０２゜Ｃｚ＋ＨｚｓＮｓＯ ａＳ（７）必要値：Ｃ，６１，００；Ｈ，５，６１；Ｎ、１０．１６％。

実施例３３から；融点１４６−１４７℃。

実測値：Ｃ，５８，２５ｉＨ，４，９７ｉＮ、９．５１゜Ｃ，ＩＨｌ、ＦＮ、Ｏ ，Ｓ（Ｄ必要４１ｉ：　Ｃ，５Ｂ、４５　；　Ｈ，５，１４；Ｎ、９．７４％。

実−施一■−ユニ ３−　３−　２−　４−クロロフェニルスルホニルアミノ　エチル　−５−１− イミダゾ１ルメチル　フェニル　プロパン実施例３４から；融点１８５−１８７ ℃。

実測値：Ｃ，５６，０３ｉＨ，４，８９ｉＮ、９．０１゜Ｃｚ＋ＨｔｚＣ］Ｎ５ ＯａＳ（Ｄ必要値：　Ｃ，５６，３０；Ｈ，４，９５ｉＮ、　９．３５％。

実−施一例−Ｉ旦 ３−　３−　２−　１−２　５−ジヒドロピロ１ル　スルホニルアミノ　エチル 　−５−３−ピリジルメチル　フェニル　プロパン実施例３５から；Ｒｒ　Ｏ， ２０（ＳＳ　２）　；６　（ＣＤＣＩｓ　）　：２．６１（２８゜ｔ＋　Ｊ＝７ ．３）＋２）　、２．７８（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ， ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２９（２１１，浴j、 ３．９３（２４ｓ）　、４．０５（４Ｈ，ｓ）　、４．４８（ＩＨ，ｓ）　、５ ．７１（２Ｈ，ｓ）　、６．８４（１８，ｓ）、６．９２（ＩＬ　ｓ）　、６． ９４（１）１．　ｓ）　、７．２３−７．２７（１８，ｍ）、７．５４（１１（ 、ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ）、W．４２ （１８，ｄ、　Ｊ＝４．３Ｈｚ）、８．４６（Ｆ、　ｓ）。

叉−施一斑−ユ旦 ３−　３−　２−　ｉ　１　２工１工」二を転り文ヒドロピリジル　スルホニル アミノ　エチル　−５−３−ピリジルメチル　フェニル　プロパン実施例３６か らｉＲｆ　Ｏ，５０（ＳＳ７）。

精密質量分析：実測値（ＭＨ）”　４３０．１７９１４　ｉＣ＊−ＨｔｔＮｘＯ −３の必要値（ＭＨ）”　４３０．１８００５４゜実−族一例一主立 ３−　３−　２−　１−４−メチル−１２３６−テトーヒドロピリジル）スルホ ニルアミノ　エチル　−５−３−ピリジルメチル　フェニル　プロパン酸 実施例３７から、Ｒｆ　Ｏ，７０（ＳＳ７）、δ（ＣＤＣＩ３　）　：１．６Ｂ （３Ｈ，ｓ）、２．０６（２８，ｍ）　、　２．６０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３５ Ｈｚ）　、　２．７６（２８，ｔ、Ｊ＝６．６Ｈ２）、２．９０（２Ｈ，ｔ{ Ｊ−７，３５Ｈ２）　、　３．２２−３．２６（４）１．　ｍ）、３．５８（２ ）１．　ｓ）　、　３．９２（２Ｈ，ｓ）　、　４．４２（hＨ，ｓ）　、 ５．３２（１Ｍ、ｓ）　、　６．８３（ｌＨ，ｓ）　、　６．９１（ＩＨ，ｓ） 　、　６．９３（ＩＨ，ｓ）　、　７．２２−７．２６（Ｉg，ｍ）、 ７．５２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．４１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４．３ Ｈｚ）、８．４５（ＩＨ，ｓ）。

実−族一例一旦土 ｌ二重３−　：２−　４−１１ｆｆロフエニルスルフアモイルアミノ　エチル　 −５−３−ピリジルメチル　フェニル　プロパン実施例３８から；融点１３３− １３６℃。

実測値：Ｃ，５８，３２，Ｈ，５，２１；Ｎ、　８．８９゜ＣｚｓＨｘａＣＩＮ ｓＯａＳの必要値：Ｃ，５Ｂ、２８　；Ｈ，５，１０；Ｎ、　ａ、ｓ７％。

犬−施一例一旦又 一丘２−フェニルスルホニルアミノ　エチル−５−１−３−ビリジ且孟ｌ三」ａ ゴムとゼローＡユバ之顛 実施例３９から；Ｒｆ　Ｏ，６０（ＳＳ６）：δ（ＤＭＳＯｄ、）：約２．４５ （２Ｈ＋　ＤＭＳＯｄｓ）、２．５９（２Ｈ，ｔ）　、２．７１（２８，ｔ）　 、２．８８−２．９４（２）１．　ｍ）、５．５O （ＩＩ、　ｓ）　、５．５２（ＩＬ　ｓ）　、６．８３（１Ｎ、　ｓ）　、６． ９８（２Ｂ、　ｓ）　、７．３２−７．３８（ＬＨ，ｍ）、７．４８−７．７２ （６８，ｓ）、８．４７−８．５１（２）１．　！ｌ）、１２．０８（ＩＨ，ｓ ）。

実−施一倒−８３ ３−３−２−４−クロロフェニルスルホニルアミノ　エチル　−５ニエ↓−３− ピ１ジル　エチニル　フェニル　プロパン実施例４０から、Ｒｆ　Ｏ，５０（Ｓ Ｓ６）。

実測値：Ｃ，６１，０４ｉＨ，４，５０；Ｎ、　５．７９゜（、ａＨｔｓＣＩＮ ｔＯ，Ｓの必要値：Ｃ，６１，２０ｉＨ，４，９０ｉＮ、５．９５％。

実−施一欝一旦（ ３−３−２−フェニルスルホニルアミン　エチル−５−１−３−【去２ルエチル 　フェニル　プロパン 実施例４１からｉＲｆ　Ｏ，２５（ＳＳＩ）：δ（ＤＭＳＯｄ、）：１．５Ｈ３ Ｌ　ｄ）　、２．４２（２８，ｔ）　、２．５５（２８，ｔ）　、２．６８（２ Ｈ，ｔ）　、２．８５−２．９２（２）１．　ｍj、 ４．０６（ＩＨ，ｑ）　、６．７７（１１（、ｓ）　、６．８４（ＩＨ，ｓ）　 、６．９５（ＩＨ，ｓ）　、７．２１−７．２５（ＩＨ，ｓj、 ７．４８−７．７２（６Ｈ，＋ｍ）、　８．３２（ＩＨ，ｍ）　、　８．４４（ ＩＨ，ｍ）。

裏−族一医一且五 ３−　３−　２−　４−クロロフェニルスルホニルアミノ　エチル　−５−１− ３−ピ１ジル　エチル　フェニル　プロパン実施例４２から、Ｒｆ　Ｏ，５０（ ＳＳ６）。　実測（１：ｃ、６０．３８；Ｈ，５，５７；Ｎ、５．４５．　Ｃｔ ａＨｔｓＣＩＮｚＯａＳ：０．３３ＨｚＯＯ）必要値：Ｃ，６０，１８；Ｈ，５ ，４０ｉＮ、　５．８５％。

実−施一例一旦旦 ３−３−２−フェニルスルホニルエチル　−５−３−ピッジルメチル　−フェニ ル　プロパン 実施例４３から；融点１５６−１５８°Ｃ０実測値：Ｃ，６７，２９；Ｈ，５， ８４；Ｎ、　３．４８゜Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，Ｓの必要値：Ｃ，６７，４６ｉＨ， ５，６６ｉＮ、　３．４２％。

実−族一拠一旦１ ３−３−３−フェニルスルホニル−１−プロピル　−５−３−く去区火人±Ｒ） −フェニル　プロパン 実施例４４から；融点１２１−１２３°Ｃ０実測値：　Ｃ，６７，５８；Ｈ，５ ，９７ｉＮ、　３．４１゜Ｃｚ−ＨｔｓＮＯａＳの必要値：Ｃ，６８，０６；Ｈ ，５，９５ｉＮ、３．３１％。

尖−族一例−ｌ且 主二十にＪ３二」」ニＤしく１弘　−５−２−２２２−）リフルオロ否チルスル 九三火ヱｊスＪｘブ：−火しスユ三火Ｌ１旦ぺ２敢かくはんし７た、６Ｎ塩酸（ ４，０ｄ）中の３−　（３−（３−ピリジルメチル）−５−（２−（２，２，２ −トリフルオロエチルスルホニルアミノ）エチル〕フェニル）プロパン酸エチル （実施例１０ｉ４００■）の溶液を、４時間１００°Ｃに加熱した。冷溶液をア ンモニア水（ＳＧｏ、８８０）で塩基性化してから、氷酢酸の清福によって再酸 性化した。混合物を、酢酸エチルで数回抽出して、合わせた抽出物を水で洗浄し 、乾燥させた（ＭｇＳＯ，）。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物をカム状物と して得た（２６５ｇ）；Ｒｆ　Ｏ，３５（ＳＳ７）、実測値：Ｃ，５３，２６ｉ Ｈ，４，７８；Ｎ、　６．３１゜ｃ、、Ｈ，ＦユＮ、０．３の必要値：Ｃ，５３ ，０１；Ｈ，４，９２；Ｎ、　６．５１％。

ＪＪＬｉ ３　ｆ−Ｌｕ、　５−２７’ｏ−Ｔ−ｓ７−′／’（ｐヘキサン中のｎ−ブチル リチウムの２．５Ｍ溶液（４０，０ｍ）を、乾燥窒素雰囲気下、−７８’Ｃでか くはんした１、３．　５−）リブロモヘンゼン（３１，５ｇ）および乾燥エーテ ル（１０００ａ＋ｆｆ１）の混合物に清福した。得られた溶液を一７８゛Ｃで３ ０分間かくはんした後、乾燥エーテル（１００ａｆ）中の３−シアノピリジン（ １０，４ｇ）の溶液を清福した。混合物を一７８°Ｃで１時間かくはんしてから 放置して温度を０°Ｃに到達さゼた。２Ｎ塩酸（２００ａｄ）をかくはんしなが ら加え、エーテル層をデカントして除き、次に２Ｎ塩酸で数回抽出した。この酸 性抽出物を合わせて、ｆ気温上で２０分間あたためてから、溶液を冷却して、水 酸化カリウム水溶液で塩基性にした。得られた固体を濾過してとり、水で洗浄し 、乾燥させて、エーテル溶液の真空蒸発で得た固体と合わせた。粗生成物を、溶 離剤としてジクロロメタンを使用するシリカゲル上のクロマトグラフにかけると ；初期の分画は不純物を含み、後期の分画を合わせて真空原発させた。後の分画 から得た固体を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて、標題化合物を得た（２ ３．３３ｇ）、融点＋２４１２６°Ｃ０実測（Ｍ：Ｃ，４２，５０，Ｈ，２，２ ３；Ｎ、４．２１゜Ｃ＋ｚＨｔＢｒｚＮＯの必要値：Ｃ，４２，２６ｉＨ，２， ０７、Ｎ、　４．１１％。

製−遣一例＝１ ４−３５−ジブロモベンゾイル　ピ１ジンこの異性体は、出発物質として４−シ アノピリジンを使用して、製造例１に記載した手順と同様の手順によって得られ た；融点８９−９２℃；δ（ＣＤＣＩ　、）　：　７．５５（２Ｈ，ｄ）　、７ ．８３（２Ｈ，ｓ）　、７．９２（１８，ｓ）　、８．８６（２Ｈ，ｄ）。

製−造一億」 ３−３５−ジブ口（≦４２火Ｙ旦丈乏Ｚエチレングリコール（１４０ａｆ）中の ３−（３，５−ジブロモベンゾイル）とリジン（製造例１；１９．Ｏｇ）および ヒドラジン水和物（１３，９ｄ）の溶液を、４５分間加熱して還流させた。内部 温度が１８０°Ｃに達するまで揮発性物質を留去した後、反応混合物を８０°Ｃ まで冷却した。水酸化カリウム（７，８０ｇ）を加えて、得られた溶液を３０分 間加熱して還流させ、冷却してから水中に注いだ。

混合物を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させた（ ＭｇＳＯ＝）。真空蒸発により標題化合物を得た（１６．３８ｇ）、融点７ｏ− ７２°Ｃ（酢酸エチル−ヘキサンから結晶後）。

実測値：Ｃ，４４，２９；Ｈ，２，６６ｉＮ、　４．２９゜Ｃ＋ｚＨ１ＢｒｔＮ の必要値：Ｃ，４４，０７ｉＨ，２，７７；Ｎ、　４．２８％。

製−遣一例−ニ ーに１３−支二ジプロｉさＺ区火Ｙ旦茫−２Ｚこの異性体は、製造例３に記載し た手順と同様の手順によって得られた；融点９５−９７°Ｃ；　δ（ＣＤ　ＣＩ 　ｓ　）　：　３．９０（２１１，ｓ）　、７．０８（２Ｈ，ｄ）　、７．２３ （２Ｈ。

Ｓ）、７．５４（ＩＨ，ｓ）　、８．５３（２８，ｄ）。

製−遣一桝一旦 １３−ジブロモ−５−α−ヒドロキシ−α−メチル　−３−ピリジルメ天土Ｙニ ヱ九Ｚ ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（２０，０＋ｄ）を、乾燥窒素 雰囲気下、−７８”Ｃで、かくはんした乾燥エーテル（５５０ｄ）中の１．　３ ．　５−トリブロモヘンゼン（１５，７４ｇ）の混合物に清福した。得られた混 合物をこの温度で３０分間かくはんしてから、乾燥エーテル（５０ｄ）中の３− アセチルピリジン（６，０６ｇ）の溶液を清福した。この混合物を約−５５°Ｃ で３０分間かくはんした後、室温まであたためてから飽和ブラインで反応停止さ せた。有機相を分離して飽和ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳｏｎ　）、 溶媒を真空蒸発させて残留物を得て、これをヘキサンで研和して、標題化合物を 得た（１３．２２ｇ）、融点１５２−１５５℃；δ（ＣＤＣＩ　ｘ　）　：　１ ．９５（３Ｈ，ｓ）　、２．３９（ＬＨ，ｓ）　、７．４９（２Ｈ，ｓ）　、　 ７．５５（１８，ｓ）　、　７．６９−７．７２（ＩＨ，ｍ）、　８．５０（Ｉ Ｈ，ｍ）　、　８．６６（ＩＩ（、ｍ）B 製−遺一斑一旦 ３−３５−ジブロモフェノキシ　ピッジン水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散 液３．２４ｇ）を数回に分けて、がくはんした３−ヒドロキシピリジン（１５， ４ｇＬ　１，３．５−トリブロモベンゼン（７６，４ｇ）、酸化第−ｍ（１１， ６ｇ）およびコリジン（４００威）の混合物に加えた。水素の発生が止まったと き、混合物を８時間２００℃に加熱した後、冷却した。この冷却した混合物を酢 酸エチルおよび水で希釈し、アンモニア水（ＳＧｏ、８８０）で塩基性化した後 、濾過した。濾過した残留物を酢酸エチルで゛　洗浄した後、洗液と濾液の有機 相とを合わせて飽和ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯａ　）−酢酸エチ ルを真空蒸発させ、コリジンを真空蒸留によって除去し、残留物を溶離剤として エーテル：ヘキサン（１：４）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフにかけ た。初期の分画を真空蒸発させると、回収されたトリブロモベンゼンが得られた （４２．５ｇ）、後の分画を真空蒸発させると、標題化合物が油として得られた （１８．５５ｇ）；δ（ＣＤＣＩｓ　）　ニア、０？（２８，ｓ）、７．２２− ７．２６（２）１．　ｍ）、　７．４２（ＩＨ，ｓ）　、８．４２（１８，ｓ） 　、８．４７（１８，ｄ）。

実測値：Ｃ，４０，４９、Ｈ，２，１７、Ｎ、　４．１９゜Ｃ，、Ｈ，Ｂｒ、Ｎ ｏの必要値：Ｃ，４０，１６ｉＨ，２，１４；Ｎ、４．２６％。

製−逍一用一ユ ３−ブロモ−５−３−ピリジルオキシ　ベンズアルデヒドヘキサン中のＳ−ブチ ルリチウムの１．３Ｍ溶液（９，２ｄ）を、−７８℃でかくはんした乾燥エーテ ル（ｌｏｏａｆ）中の３−（３，５−ジブロモ−フェノキシ）ピリジン（製造例 ６；３．２９ｇ）の溶液に清福し、得られた混合物をこの温度で１５分間かくは んした０次にＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（′２．．２ｇ）を清福し、この 混合物を同じ温度で１時間がくはんした０次に氷酢酸（１，６ａｔ）を加えて、 反応溶液を放置して室温まであたため、順次飽和重炭酸ナトリウム水溶液および 水で洗浄した後、乾燥させた（ＭｇＳＯａ）−溶媒の真空蒸発により油を得て、 これをシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。ジクロロメタンで溶出させると 、最初に不純物が得られ、続いて純粋な生成物が得られた。生成物分画を合わせ て真空蒸発させて、標題化合物を油として得た（１．８０ｇ）；δ（ＣＤＣ１， ）７７．３６−７．４３（４Ｂ、ｓ）、７．７６（ＩＨ，ｓ）　、８．４５−８ ．５０（２８，１）、９．９０（１１（、ｓ）実測＋［：Ｃ，５１，７６；Ｈ， ２，８９；Ｎ、　５．０４゜Ｃ＋ｘＨＪｒＮｏｔの必要値：Ｃ，５１，８２；Ｈ ，２，９０；Ｎ、　５．０４％。

ヘキサン中のＳ−ブチルリチウムの１．３Ｍ溶液（２７，７ｍ）を、乾燥窒素雰 囲気下、−７８℃でかくはんした乾燥エーテル（３００ｄ）中の３−（３，５− ジブロモベンジル）とリジン（製造例３；９．８１ｇ）の懸濁液に清福した。得 られた混合物を、−７８°Ｃで１５分間かくはんした後、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホ ルムアミド（６，６０ｇ）を清福した。この混合物を一７８°Ｃでさらに３０分 間かくはんし、放置して一２０゛Ｃまであたため、氷酢酸（１２ｄ）を加えた。

ｉｏ分後に水（１５０ｍ）を加え、有機相を分離した。水性層を酢酸エチルで洗 浄した後、合わせた有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ た（ＭｇＳＯ，）。

溶媒の真空蒸発により固体が得られ、これをエーテル−ヘキサンから結晶させて １１題化合物を得た（５．２５ｇ）、融点９７−９８℃。

実測値：Ｃ，５６，２１；ｔｔ、　３．７１　；Ｎ、　５．１９゜Ｃ＋３Ｈ＋。

ＢｒＮ０の必要値：Ｃ，５６，５４；Ｈ，３，６５；Ｎ、　５．０７％。

水素化硼素ナトリウム（０，７５ｇ）を数回に分けて、０℃でかくはんしたメタ ／−ル（５０ａｆ）中ノコ。５−ジプロモヘンズアルデヒド（ｌｏ、４６ｇ）の 懸濁液に加えた。混合物を０℃で３０分間かくはんし、放置して室温まであたた め、次に濃塩酸を用いてそのｐＨを２に調整した。真空蒸発により、残留物を得 たが、これを酢酸エチルと水との間に分配させた。有機相を水で洗浄して、乾燥 させた（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）後、真空蒸発させて、標題化合物を固体として得 た（ｉｏ、Ｏｇ）、融点１０３−１０４℃。　実測値：Ｃ，３１，９８ｉＨ，２ ，２３゜ｃ、Ｈ，Ｂｒ、Ｏの必要値：Ｃ，３１，６１；Ｈ，２，７７％。

製−遣一桝一上隻 ３−ブロモ−曳ニー３−ビ１ジルオキシ　エチルトリエチルホスホノアセテート （８，０８ｇ）を、かくはんした乾燥テトラヒドロフラン（４５ａｆ）中の水素 化ナトリウム（６０％鉱油中分散液　１．３３ｇ）の懸濁液に清福した。混合物 を３０分間かくはんしてから、乾燥テトラヒドロフラン（４５ａｆ）　中の３− ブロモー５−（３−ピリジルオキシ）−ベンズアルデヒド（製造例７；８．３８ ｇ）の溶液をはげしくかくはんしながら清福した。さらに１５分後に、混合物を エーテルと水との間に分配させた。有機相を分離して、水で洗浄し、乾燥させた （ＭｇＳＯ，）、溶媒の蒸発によって油が得られたので、これをシリカゲル上の クロマトグラフにかけた。ジクロロメタン：メタノール（１００１）で溶出させ ると、標題化合物が油として得られた（８．８３ｇ）；δ（ＣＤＣｌ　ｘ　）　 ：　１．３１（３８，ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２４（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７ ．ＩＨ２）、６．３７（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１６１１ｚ）、？、０５（１）１．　ｓ）　、７．１４（１８，ｓ） 　、７．３３（２Ｌ　ｍ）　、７．４２（ＩＬ　ｓ）　、７D５２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）　、８．４２−８．４５（２８，ｍ）。

実測値：Ｃ，５５，０３；Ｈ，４，ＯＯ，Ｎ、　４．１４゜Ｃ＋　ｈ　Ｈ＋　４ Ｂ　ｒ　Ｎ　Ｏｓの必要値：Ｃ，５５，１９；Ｈ，４，０５；Ｎ、　４．０２％ 。

製造例ＩＯに記載した手順と同様の手順によって、下記の２化合物をそれらの各 々のベンズアルデヒド前駆体および適当なホスホン酸エステルかう得た。

製−ｊＬＵＬＡｉ ３−ブロモ−５−３−ピリジルメチル　エチル製造例日およびトリエチルホスホ ノアセテートから；融点８１−８３℃。

実測値：Ｃ，５９，２２；Ｈ，４，４９；Ｎ、　３．８Ｂ。

ｃｌｆｆＨＩ４［３ｒ　Ｎｏｔの必要４ｆＬ：　Ｃ，５Ｂ、９７　ｉＨ，４，６ ６；Ｎ、４．０５％。

製−遣一斑−土Ｉ ３−ブロモ−５−３−ビ１ジルメチル　ｔ−ブチル製造例８およびＬ〜ブチルジ メチルホスホノアセテートから；融点９７−９９℃、実測値：Ｃ，６１，１５； Ｈ，５，３６；Ｎ、　３．６９゜Ｃ＋＊ＨｚｏＢｒＮｏ！の必要値：Ｃ，６０， ９７；Ｈ，５，３９；Ｎ、３．７４％。

製−遣一桝−土主 ３−２−エトキシカルボニルニーニル　−５−３−ビ１ジルメチル工千次 かくはんした３−（３，５−ジブロモベンジル）ピリジン（製造例３；１Ｂ、３ ８ｇ）、アクリル酸エチル（１６，８６ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６４０ ■）、トリー〇−）リルホスフィン（１，６９ｇ）、トリエチルアミン（１７， ０５ｇ）およびアセトニトリル（４０ｍ）の混合物を、乾燥窒素の雰囲気下で５ 時間加熱して還流させ、次に揮発性物質を真空除去した。残留物を、酢酸エチル と水との間に分配させて、懸濁物質を濾過によって除去した。水性相を分離して 酢酸エチルで数回抽出した。有機相および抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥さ せた（Ｍｇ３０４）真空蒸発により油を得て、これをシリカゲル上のクロマトグ ラフにかけた。ジクロロメタンで溶出させると回収されたホスフィンが得られ、 さらにジクロロメタン−メタノール（４０１）で溶出させると、必要な生成物が 得られた（１７．０５ｇ）、融点９４−９６℃。

実測値：Ｃ，？２．１１　；Ｈ，６，３０、Ｎ、　３．７６゜ＣｚｚＨｔｓＮＯ ａ　の＋１；’要値：（：、７２．３１　；Ｈ，６，３４ｉＮ、　３．８３％。

製造例１３に記載した手順と同様の手順によって、下記の９化合物を、その各々 のブロモアレン前駆体および適当な過剰の必要なアルケンから得た。いくつかの 場合には、ジクロロメタンが酢酸エチルよりも分配溶媒として好ましかった。

製−遣一倒−１１ ３−２−エトキシカルボニルニーニル　−５−４−ピリジルメチル　−酸工±ヱ 製造例４およびアクリル酸エチルから；融点１０３−１０５℃。

実測値：　Ｃ，７１，７８；Ｈ，６，２４ｉＮ、３．７２．Ｃ，、Ｈ，ＩＮＯ， ；０．２５８．０の必要値：Ｃ，７１，４３；Ｈ，６，４０，Ｎ、３．７９％。

製−遣一例−土１ ３−２−エトキシカルボニルニーニル　−５−α−ヒドロキシ−α−メチル　− ３−ピ１ジルメチル　−　エチル製造例５およびアクリル酸エチルから、Ｒｆ　 Ｏ，３０（ＳＳ　８）　；δ（ＣＤＣｌ　ｘ　）　：　１．３２（６８，ｔ）　 、２．００（３Ｂ、　ｓ）　、２．６６（ＬＨ，ｓ）　、４．２６（４）１．　 ｑ）、６．４４（２８，ｄ）　、７．２３−７．２８（ＩＨ，ｍ）、７．５３（ ＬＨ，ｓ）　、７．５８（２Ｈ，ｓ）　、　７．６３（２Ｈ，ｄ）A ７．７２−７．７６（ＩＬ　ｍ）、　８．４９（ＬＨ，ｓ）　、　８．６８（Ｌ Ｈ，■）。

製−遣一例−土旦 １二」主ニエトキシカルポニルエテニル　−５−ヒドロキシメチル　エチル製造 例９およびアクリル酸エチルから；融点６８−６９．５°Ｃ９実測値：Ｃ，６７ ，１６；ｔｉ、　６．４６゜Ｃ，、Ｈ□。０．の必要値：　Ｃ，６７，０９；　 Ｈ，６，６２％６桂皮酸上二ズ±匹 製造例１２およびクロトン酸メチルから；融点９１−９３°Ｃ０実測埴：（：、 ７３．２３　；Ｈ２６，８９；Ｎ、　３．５４゜Ｃｔ　ａ　Ｈｔ　１Ｎ　Ｏ＜の 必要値：Ｃ，７３，２６；Ｈ，６，９２；Ｎ、　３．５６％。

製−遣一桝一土旦 ３−２−メトキシカルボニル−１−プロペニル　−５−３−ピ１ジルメチル）桂 皮酸エニ１±止 製造例１２およびメタクリル酸メチルから；Ｒｆ　Ｏ，５０（３３９）。

実測値：Ｃ，７３，２３；Ｈ，６，６６；Ｎ、　３．３９゜ＣｚａＨｚｔＮＯａ の必要値：Ｃ，７３，２６；Ｈ，６，９２；Ｎ、３．５６％。

製−遣一例−上■ ：％二Ａにｚ７／ニーニル　−５−３−ピ１ジルメチル　エチル製造例１１およ びアクリロニトリルから、Ｒｆ　Ｏ，４０および０．５０　（ＳＳ９）；δ（Ｃ ＤＣｌ　３　）　：　１．３２（３Ｈ，ｔ＋　Ｊ・７．１５Ｈｚ）　、４．００ （２Ｈ，ｓ）　、４．２５（２８，Ｑ、　Ｊ＝７．１５Ｈｚ）　、５．８８（１ ８，ｄ、　Ｊ＝１６．６Ｈｚ）　、６．４２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１６．０Ｈｚ） 　、７．２１−７．４６（U８゜ −）、　７．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）　、　８．４９−８．５０（ ２８，ｍ）。

’Ｈｎｍｒスペクトルはトランスおよびシスシアノアルケンの両方の存在を確証 した。

製−１Ｌ」１−り隻 ３−２−フェニルスルホニルエチニル　−５−３−ピリジルメチルエ土ル 製造例１１およびフェニルビニルスルホンから；融点１１８−１２０°Ｃ０実測 値：Ｃ，６９，１９；Ｈ，５，２２ｉＮ、　３．１８゜Ｃｘ５ＨｚｘＮＯ−３の 必要値：Ｃ，６９，２６；ｕ、　５．３５　；Ｎ、　３．２３％。

裂−這一例−λ土 ３−３−フェニルスルホニル−１−プロペニル　−５−３−ピリジルメチル）桂 皮酸エチル 製造例１１およびアリルフェニルスルホンから；Ｒｆ　Ｏ，２５（ＳＳ　９）　 ；δ　（ＣＤ　ＣＩ　ｓ　）　：　１．３５（３Ｈ，ｔ）　、３．９３−３．９ ８（４Ｂ、ｓ十諺）、　４．１５（２Ｈ，ｑ）　、６．０７−６．１７（ＩＨ， ｍ）　、　６．３２−６．４１（２Ｈ，ｍ）、　７．０９（ＩＨ，ｓ）　、　７ ．２２−７．２８（３８，＊）、　７．４R− ７．６８（４）１．　端）　、　７．８８（２Ｈ，ｄ）　、　８．５０（２Ｈ， ｍ）。

製−遣一斑一又ス ３−２−エトキシカルボニルニーニル　−５−３−ビ１ジルメチル　酸ｔ−ブチ ル 製造例１０およびアクリル酸ｔ−ブチルから；融点１１６−１１８°Ｃ０実測値 ：Ｃ，６９，７８；Ｈ，６，３６ｉＮ、　３．４７゜Ｃ，３Ｈ□Ｎｏ、の必要値 ：Ｃ，６９，８５；Ｈ，６，３７、Ｎ、　３．５４％。

製−造一■−スユ ３−２−エ　キシカルボニルニーニル　−５−１−イミダゾｌルメチル皮酸工± ル 塩化メチルスルホニル（４，３３ｇ）を、０°Ｃでかくはんした乾燥ジクロロメ タン（ｌｏＯａｆ）中の３−（２−エトキシカルボニル−１−エチニル）−５− ヒドロキシメチル桂皮酸エチル（製造例１６；１０．４６ｇ）およびトリエチル アミン（３，８３ｇ）の溶液に清福した。混合物を１時間室温に放置してから、 水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯａ）−溶媒を真空蒸発させて、残留物をアセ トン（１００Ｉ＆）上に溶解させた。この溶液を室温で２０分かけて、かくはん したイミダゾール（２３，０ｇ）、無水炭酸ナトリウム（７，２９ｇ）、沃化ナ トリウム（１００ｍｇ）およびアセトン（１００ｄ）の混合物に加え、得られた 混合物を次に１０時間加熱して還流させ、冷却し、濾過した。こうして得た固体 をアセトンで洗浄し、合わせた濾液および洗液を真空蒸発させた。残留物を酢酸 エチルおよび水の間に分配させ、有機相を分離して水で洗浄し、乾燥させた（Ｍ ｇＳＯ，）。溶媒の真空蒸発により固体を得て、これをジクロロメタン中のメタ ノール溶出勾配（ｌないし５％メタノール）を用いるシリカゲル上のクロマトグ ラフにかけた。

後半の生成物分画を合わせて真空蒸発させ、残留物をエーテル−ヘキサンから結 晶させて、！！題化合物を得た（１０．８ｇ）、融点１１６−１１７．５°Ｃ０ 実測値：Ｃ，６７，８４；Ｈ，６，３１；Ｎ、　７．９８゜Ｃ７゜１１゜Ｎ　ｔ 　Ｏａの必要値：Ｃ，６７，７８；Ｈ，６，２６；Ｎ、　７．９１％。

製−遣一斑一ス↓ 一支二Ｊ３−、４２−エトキシカルボニルエチル　−５−３−ピ１ジルメチル　 フ五三土Ｙ１旦ぺ２敢舌±ヱ 乾燥窒素雰囲気下、室温で、１０％木炭上のパラジウム触媒（１，３０ｇ）を数 回に分けて、かくはんした３−（２−エトキンカルボニル−１−エチニル）−５ −（３−ピリジルメチル）桂皮酸エチル（製造例１３；１３．Ｏｇ）、ギ酸アン モニウム（２２，４４ｇＬエタノール（１００ｍ）およびテトラヒドロフラン（ １００ｄ）の混合物に加えた。混合物を２時間６０°Ｃに加熱した後、冷却し、 濾過した。濾液を真空蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび水の間に分配さ せた。

水性層を分離して、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液を合わせて、乾燥させ （ＭｇＳＯａ）、真空蒸発させて、標題化合物を油として得た（１２．４６ｇ） 。

Ｒｒ　Ｏ，４０（５Ｓ　ｌ）ｉδ（ＣＤ　ＣＩ　ｘ　）　；　１．２０（６Ｈ， ｔ＋　Ｊ＝７．１）ｌｚ）、２．５５（４Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．８８Ｚ）、２．８ ６（４）１．　ｔ、　Ｊ＝７．８Ｈ２）、３．８９（２Ｌ　ｓ）　、４．０９（ ４Ｈ，Ｑ＋　Ｊ＝V．１ Ｈｚ）　、６．８４（２Ｈ，ｓ）　、　６．８９（ＩＨ，ｓ）　、７．１６−７ ．２０（ＩＨ，＋１）、７．４１−７．４５（１）１．　＋磨j、 ８．４３−８．４７（ＩＨ，ｓ）。

製造例２４に記載した手順と同様の手順によって、下記の６化合物をそれらの各 々のアルケン前駆体から得た。

製−遣一桝一ス旦 ３−３−２−エトキシカルボニルエチル−５−４−ピリジルメチル　フェニル　 プロパン　エチル 製造例１４から、Ｒｆ　Ｏ，５０（ＳＳ　１）　；δ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ　）　： 　１．２１（６Ｈ。

ｔ）、２．５６（４）１．　ｔ）　、２．８７（４Ｌ　ｔ）　、３．９１（２Ｈ ，ｓ）　、４．０９（４Ｂ、　ｑ）　、６．８５（２Ｈ，ｓj、 ６．９３（ＩＲ，ｓ）　、７．１１（２Ｈ，ｍ）　、８．４９（２Ｈ，＋ｓ）。

製−遣一例一λ旦 ３−３−２−エトキシカルボニルエ＝Ｘ二ｍα−ヒドロキシニａ　−メチル　− ３−ピリジルメチル　フェニル　プロパン　エチル製造例１５から、Ｒｆ　Ｏ， ３０（ＳＳ　８）　；δ（ＣＤ　Ｃ１３）　：　１．１８−１．２２（６Ｂ、　 ｓ）　、１．９５（３Ｈ，ｓ）　、２．５６（４Ｈ，ｔ）　、２．８８（４Ｈ， ｔ）　、４．０８（４Ｈ，ｑ）　、６．９５（ＩＨ，ｓ）　、　７．０８（２Ｈ ，ｓ）　、　７．１９−７．２２（１８，ｍ）、　７．６８−７．７１　（ＩＨ ，ｍ）、　８．４６（Ｉg，ｍ）　、 ８．６３（ＬＨ，ｓ）。

製−遺一億−Ｉユ ３−３−３−メトキシカルボニル−２−プロピル　−５−３−ピー４火Ｌチル　 フェニル　プロパン　も−ブチル製造例１７から、Ｒｆ　Ｏ，４５（ＳＳ　１） 。

実測値：Ｃ，７２，５６；Ｈ，８，１９；Ｎ、　３．５９゜ＣｔａＨ□Ｎｏ、の 必要値：Ｃ，７２，５１ｉＨ，７，８６，Ｎ、　３．５２％。

製−遣一撚一又且 ３−３−２−メトキシカルボニル−１−プロピル　−７３二く去２火Ｌチル　フ ェニル　プロパン　ｔ−ブチル製造例１８から、Ｒｆ　Ｏ，４５（ＳＳ　１）。

実測値：（、７２，５７；Ｈ，？、５１　、Ｎ、　３．４０゜Ｃ！４Ｈ□Ｎｏ、 の必要値：　Ｃ，７２，５１；Ｈ，７，８６、Ｎ、　３．５２％。

製−遺一例−Ｉ旦 ３−３−２−エトキシカルボニルエチル　−５−３−ピリジルオキシ　フェニル 　プロパン　ｔ−ブチル 製造例２２から；Ｒｆ　Ｏ，４０（ＳＳ　１）。

実測値：Ｃ，６Ｂ、８２　；Ｈ，？、２６　；Ｎ、　３．４５゜Ｃｚ３ＨｇｑＮ Ｏｓの必要値：Ｃ，６９，１５；Ｈ，？、３２　ｉＮ、　３．５１％。

製−遣一桝一ユ立 ３−３−２−エ　キシカルボニルエチル−５−１−イミ　゛ゾリルメチルフェニ ル　プロパン　エチル 製造例２３かう；Ｒｆ　Ｏ，２０（ＳＳ　１）　；δ（ＣＤＣＩｓ　）　：　１ ．２１（６Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７．　ＩＪＩｚ）、２．５５（４１１，ｔ、　Ｊ−７，７Ｈｚ）、２．８８ （４Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．１０（４１１，ｑ、@Ｊ＝７．１ Ｈｚ）　、５．０４（２Ｈ，ｓ）　、６．８２（２Ｈ，ｓ）　、６．８７（ＩＨ ，ｓ）　、６．９９（１Ｂ、　ｓ）　、７．０７（ＩＨ。

Ｓ）、７．５２（ＩＨ，ｓ）。

製−遣一桝−主上 ３−３−２−エトキシカルボニルエチル　−５−３−ピリジルメチル　フ王三匹 １グ旦べ之酸 水Ｃ３７）中の水酸化ナトリウム（１，６６ｇ）の溶液を、エタノール（２５ａ ｄ）中の３−　（３−（２−エトキシカルボニルエチル）−５−（３−ピリジル メチル）−フェニル〕プロパン酸エチル（製造例２４；１５．２７ｇ）の溶液に 加えて、混合物を４５分間加熱して還流させた。得られた溶液を真空蒸発させ、 残留物を水および酢酸エチルの間に分配させた。水性層を酢酸エチルで洗浄し、 合わせた有機溶液を乾燥させた（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ　）　、真空蒸発により、回 収されたジエステルを得た（４．１８ｇ）。

水性相を、氷酢酸で酸性化してＰＨ４−５として、混合物を酢酸エチルで数回抽 出した０合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯａ　）、真空蒸発 により油が得られ、これを、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：ジエチ ルアミン（９０：５：５）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。生 成物分画の真空蒸発によって油が得られたので、これを酢酸エチルに溶解させ； この溶液を酢酸粗水溶液で洗浄し続いて水で洗浄してから、乾燥させた（ＭｇＳ ０４）、真空蒸発により標題化合物を得た（６．１３ｇ）、融点６２−６４°Ｃ ；δ　（ＣＤＣｌ　ｓ　）　：　１．２０（３８，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２． ５４−２．６４（４Ｌ　ｍ）、　２．８５−２．９３（４Ｈ。

耐、３．９２（２）１．　ｓ）　、４．０９（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、 ６．８５（ＩＨ，ｓ）　、６．８９（ＩＬ　ｓ）　、６．９R （１８，ｓ）　、　７．２３−７．２７（１８，ｍ）、　７．５３（１）Ｉ、ｄ 、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、　８．４２−８．４８（２Ｈ，ｍ）。

製造例３１に記載された手順と同様の手順によって、下記の３化合物をその各々 のジエステル前駆体から得た。

製−遣一貫−ユ１ ３−３−２−エ　キシカルボニルエチル　−５−４−ピリジルメチル　フ五三四 １１９パＺ酸 製造Ｎ２５；６’うｉ　Ｒｆ　Ｏ，３５（ＳＳ　１）　；　６　（ＣＤＣＩｓ　 ）　：１．２０（３Ｈ。

ｔ）、２．５４−２．６５（４８，ｓ＋）　、２．８７−２．９３（４）１．　 ｓ）、３．９１（２Ｂ、ｓ）　、４．１０（２８，ｑ）　、６．８４（１）１． ｓ）、６．９０（１８，ｓ）　、６．９３（１８，ｓ）　、７．１２（２Ｈ，ｄ ）、８．３９（２１，ｄ）。

製−造一例−１１ ３−３−２−エトキシカルボニルエチル　−５−α−ビロキシーα−メチル　− ３−ピリジルメチル　フェニル　プロパン製造側２６カラ；Ｒｆ　Ｏ，２０（Ｓ Ｓ　１）　：６　（ＣＤＣＩｓ　）　：１．２０（３Ｂ。

ｔ）、　１．９０（３ｔｌ、ｓ）　、　２．５０−２．６０（４Ｈ，ｍ）、　２ ．８３−２．９０（４Ｈ，ｍ）、　４．０７（２Ｈ，ｑ）　A　６．９３ （１８，ｓ）　、　７．０８（２Ｈ，ｓ）　、　７．２１−７．２３（ｌ）１． 　ｓ）、　７．７８−７．８１（ＬＨ，ｍ）、　８．３３（hＨ，ｍ）　、 ８．５１（ＩＨ，ｍ）。

製−造一例−ユ↓ ３−３−２−エトキシカルボニルエチル　−５−１−イミ　ゾマルメチル）フェ ニル　プロパン 製造例３０から；　融点１０３−１０４．５°Ｃ０実測値：　Ｃ，６５，２０； Ｈ，６，５５；Ｎ、　８．４３゜ｃ、、ＨｔｚＮｚＯυ必要値：Ｃ，６５，４３ ；Ｈ，６，７１、Ｎ、　８．４３％。

製ｍ ３−３−２−エトキシカルボニルエチル　−５−３−ピッジルオキシ　フェニル Ｌ１旦ぺ２酸 ジクロロメタン（１０（ｌｄ）中の３−　（３−（２−エトキシカルボニルエチ ル）−５−（３−ピリジルオキシ）フェニル〕プロパン酸も一ブチル（製造例２ ９；７．８ｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２０ｍ）で処理し、得られた溶液 を室温で２０時間かくはんしてから、真空蒸発させた。残留物をトルエンと２回 共沸させ、次にエーテル（約１００１ｄ）およびピリジン（約１０ｍ）を順次加 えた。この混合物を水で洗浄してから、合わせた水洗液を酢酸エチルで抽出した 。有機溶液を合わせて水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　、真空蒸 発させて、油を得た。

この油は、エーテル：ヘキサン混合物で研和すると結晶化して標題化合物が得ら れた（６．５６ｇ）、融点８５−８７℃。

実測値：Ｃ，６６，６７；Ｈ，６，０４；Ｎ、　３．９０゜Ｃ＋　ｑ　Ｈｔ　Ｉ Ｎ　Ｏｓ　（’）必要値：Ｃ，６６，４６；Ｈ，６，１６ｉＮ、４．０８％。

製造例３５に記載した手順と同様の手順により、下記の２化合物をそれらの各々 のジエステル前駆体から得た。

製−遣一斑一ユ旦 ３−３−３−メトキシカルボニル−２−プロピル　−５−３−ピリジルメ千四１ １１−ヨリご乙町鎚Ｚ酸 製造例２７から；　融点８２−８４°Ｃ０実測（ｌＩ＋ｃ、　７０．４０　；Ｈ ，７，０５；Ｎ、　４．０１゜Ｃｚ　＊　Ｈｔ　３　Ｎ　Ｏａの必要値ＦＣ，７ ０，３６、Ｈ，６，７９；Ｎ、　４．１０％。

袈−造一貫一産ユ ３−３−２−メトキシカルボニル−１−プロピル　−５−３−ピリジルメチル　 フェニル　プロパン 製造例２８から；　融点８５−８７°Ｃ０実測値：Ｃ，７０，１８；Ｈ，６，９ １ｉＮ、　４．１１゜ＣｔｏＨｔｓＮＯ−の必要値：Ｃ，７０，３６；Ｈ，６， ７９；Ｎ、４．１０％。

製−遣−Ａ−ユ旦 ３−３−２−カルボキシー１−プロピル　−５−３−ピリジルメチル　フェニル 　プロパン　ｔ−ブチル ３−　（３−（２−メトキシカルボニル−１−プロピル）−５−（３−ピリジル メチル）−フェニル〕プロパン酸ｔ−ブチル（製造例２８ｉ２．８４ｇ）、２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（４，３ｄ）および１．　４−ジオキサン（１３ｍ）の 混合物を、室温で２時間かくはんし、１．５時間１００°Ｃに加熱した後、室温 でさらに１８時間放置した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルおよび水 の間に分配させた。水性相を分離し、氷酢酸で酸性化して、ジクロロメタンで２ 回抽出した後、合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯｎ）、真空蒸発させた。

残留物を、メタノール中のジクロロメタン溶出勾配（０ないし７％メタノール） を用いるシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、生成物分画を合わせて真空蒸発 させると、標題化合物がガム状物として得られた（１．８８ｇ）；Ｒｆ　Ｏ，６ ０（ＳＳ　７）。

実測値ＦＣ，７１，７２；Ｈ，７，６０；Ｎ、　３．７５゜ＣｔｘＨｔｑＮＯａ （Ｄ必要値：Ｃ，７２，０３；Ｈ，７，６２；Ｎ、　３．６５％。

製−造一用一ユユ ３−３−　２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル　−５−３−ピリジルメチ ル　フェニル　プロパン　エチル ｔ−ブタノール（５０ｔｅ）中の３−　（３−（２−エトキシカルボニルエチル ）−５−３−（ピリジルメチル）フェニル〕プロパンＨ（製造ｆＮ３１　；　４ ．８９　）、ジフェニルホスホリルアジド（３，９４ｇ）およびトリエチルアミ ン（１，４５ｇ）の溶液を１８時間加熱して還流させた後、真空蒸発させた。残 留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（５０：１）を用いるシリカ ゲル上のクロマトグラフにかけた。多少の不純物の溶出後に、生成物分画を得た ；これらを合わせて真空蒸発させると、標題化合物が油として得られた（３．６ ０ｇ）；Ｒｆ　Ｏ，５０（ＳＳ　１）　；６　（ＣＤＣＩｓ　）　：１．２Ｈ３ ）１．　ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）　、２．５６（２Ｈ， ｔ、　Ｊ＝７．８８Ｚ）、２．７２（２１（、ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．８ ８（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ、７D８ Ｈｚ）　、３．３２（２Ｈ，ｍ）　、３．９Ｈ２Ｒ，ｓ）　、４．０９（２Ｈ， ｔ＋　Ｊ−７，１Ｈｚ）、４．５３（ＩＨ，ｂｒ）、６．８５（ＩＨ，ｓ）　、 ６．８６（ＩＨ，ｓ）　、６．８９（ＩＨ，ｓ）　、７．１７−７．２１（１Ｂ 、　ｓ）、７．４３−７．４５（ＩＮ、蒙）　、８．４４−８．４８（２Ｈ，− ）。

製造例３９に記載した手順と同様の手順によって、下記の５化合物をそれらの各 々のカルボン酸前駆体から得た。

製−造一例一↓■ ３−　３−　２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル　−５−４−ピリジルメ チル　フェニル　プロパン　エチル 製造例３２かう；Ｒｆ　Ｏ，５０（ＳＳ　１）　：６　（ＣＤＣＩｚ　）　：１ ．２１（３Ｈ。

ｔ）、１．４２（９８，ｓ）　、２．５７（２）１．　ｔ）　、２．７３（２Ｈ ，ｔ）　、２．８８（２Ｈ，ｔ）　、３．２８−３．３６（２Ｎ、＠ン　、　３ ．９０（２）１．　ｓ）　、　４．０８（２Ｈ，Ｑ）　、　６．８４（ＩＨ，ｓ ）　、　６．８６（１）１．　ｓ）　A　６．９１ （ＩＨ，ｓ）　、７．０８（２１１，ｄ）　、８．４７（２８，６）。

製−造一例−↓１ ３−−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル　−５−１−イミ　゛ゾ１ルメ チル　フェニル　プロパン　エ　ル製造例３４からｉＲｆ　Ｏ，４０（３３２） 。

実測値：Ｃ，６５，４２；Ｈ，７，５３；ｓ、１０．３６゜Ｃ１□Ｈ□Ｎ、０． の必要値：Ｃ，６５，８１，Ｈ，７，７８；Ｎ、１０．４７％。

製−遣−Ｌｊｕ ３−３−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル　−５−３−ピリジルオキソ 　フェニル　プロパン　亜±匹 製造例３５から；　Ｒｆ　Ｏ，６０（ＳＳ　２）；δ（ＣＤ　ＣＩ　３　）　： 　１．２１（３Ｈ。

ｔ＋　Ｊ＝７．１１Ｕ　、１．４１（９８，ｓ）　、２．５７＜２）１．　ｔ、 　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．７３（２８，ｍ）　、２．８９（Q８゜ ｔ、　Ｊ−７，７Ｈｚ）　、３．３０−３．３５（２Ｎ、　＊）、４．１０（２ ８，ｑ、　Ｊ＝７．１）ＩＺ）、６．６８（ＩＮ、　ｓ）　A６．７１ （ＩＨ，ｓ）　、　６．８１＜１８．　ｓ）　、　７．２５−７．２６（２肌　 １１）、　８．３５−８．３６（２Ｈ，ｍ）。

製−遺一斑一土ユ ３−　３−　２−ｔ−ブ　キシカルボニルアミノエチル　−５−３−とｔジルメ チル　フェニル　ブ　ン　メチル 製造例３６から；　Ｒｆ　Ｏ，７０（ＳＳ　２）　；δ（ＣＤＣｌ２　）　：１ ．２５（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、１．４２（９Ｌ　ｓ）　、２．５０−２．５５（２Ｈ， ｍ）、２．７０−２．７５（２ｆｌ、　ｍ）、３．５８（３P（。

Ｓ）、３．９２（２Ｈ，ｓ）　、４．５０（１８，ｓ）　、６．８３（ＩＨ，ｓ ）　、６．８９（２Ｈ，ｓ）　、７．１８−７．２２（１Ｂ、ｍ）　、　７．４ ５（１）１．　ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、　８．４５−８．４８（２Ｈ，ｓ＋）。

製−遣一桝一土互 ：ｌ”　３−　２−Ｌ−ブトキシカルボニルアミノエチル　−５−３−ピリジル ｌベンジル　プロパン　メチル 製造例３７からｉ　Ｒｆ　Ｏ，７５（ＳＳ　２）　ｉδ（ＣＤ　Ｃｌ　ｆｆ　） 　：　１．１９（３１゜ｄ、　Ｊ＝６．３）１ｚ）　、１．４２（９Ｎ、　ｓ） 　、２．５５−２．７５（４）１．　＊）、２．９０−２．９８（Ｉ）ｌ、　ａ ＋）A３．２８− ３．３２（２８，＊）　、３．５８（３Ｈ，ｓ）　、３．９１（２Ｈ，）、４． ５０（ＩＨ，ｓ）　、６．８２（ＩＨ，ｓ）　、６．８４（２Ｈ，ｓ）　、７． １８−７．２２（ＩＨ，ｍ）、７．４３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７．４８２）、８． ４７（２Ｈ，ｍ）。

製−ｍ ３−３〜２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−プロピル　−５−３−ピリ ジルメチル　フェニル　プロパン　ｔ−ブチル乾燥１．　４−ジオキサン（２２ ｄ）中の３〜（３−（２−カルボキシ−１−プロピル）−５−（３−ピリジルメ チル）フェニル〕プロパン酸ｔ−ブチル（製造例３８；１．８４ｇ）、ジフェニ ルホスホリルアジド（１，４５ｇ）およびトリエチルアミン（０，５３ｇ）の溶 液を、４５分間１００　”Ｃに加熱した０次にベンジルアルコール（０，７８ｇ ）を加え、得られた溶液を１８時間加熱して還流させた後、真空蒸発させた。残 留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いるシリカ ゲル上のクロマトグラフにかけた後、生成物分画を合わせて真空蒸発させて、４ ！！ｌ！化合物を油として得た（２．３０ｇ）；Ｒｆ　Ｏ，２５（ＳＳ１）　； 　６　（ＣＤＣＩｓ　）　：　１．０８（３）１．　ｄ）　、１．４０（９８， ｓ）　、２．４８（２Ｈ，ｔ）　、２．５５−２．６３（２Ｎ、−）　、　２． ８１（２Ｈ，ｔ）　、　２．８９（２Ｈ，ｓ）　、　３．８９−３．９５（ＩＨ ，ｍ）、　５．０７（２ＨCｓ）　、 ６．８２（ＩＦＩ、　ｓ）　、６．８７（２Ｈ，ｓ）　、７．１２−７．１８（ ＩＨ，ｍ）、７．２７−７．４２（６）１．　耐、８．４０| ８．４５（２Ｈ，ｍ）。

製造例４５に記載した手順と同様の手順によって、下記の化合物をそのカルボン 酸前駆体から得た。

製−遣一貫一土旦 ３−３−２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル　−５−α−ヒドロキシ− α−メチル　−３−ビ１ジルメチル　フェニル　プロパン　エ天火製造例３３カ ラ；　Ｒｆ　Ｏ，５０（３３１）　；６　（ＣＤＣ１，）　：１．１１（３Ｈ。

ｔ）、１．９２（３Ｈ，ｓ）　、２．５６（２Ｈ，ｔ）　、２．７６（２Ｈ，ｔ ）　＋　２．８８（２１１，ｔ）　、３．４１（２Ｈ，輌）A ３．７０（ＩＨ，ｓ）　、４．０８（２）１．　ｑ）　、５．０７（２１１，ｓ ）　、６．９１（１１（、ｓ）　、７．０９（ＩＨ，ｓ）、７．１１（ＩＨ，ｓ ）　、７．２０−７．３６（６８，ｍ）、７．７１（ＩＨ，ｓ）　、７．４３（ １８，ｄ）　、８．６２（ＩＨ，ｄ）。

製−遣二桝一エユ ３−３−２−アミノエチル　−５−３−ピ１ジルメチル　フェニル　プロパＺ醗 工±四 ＩＩジクロロメタン（４Ｌｄ）中の３−　（３−（２−ｔ−ブトキシカルボニル −アミノエチル）−５−（３−ピリジルメチル）フェニル〕プロパン酸エチル（ 製造例３９；４．ｌＯｇ）およびトリフルオロ酢酸（４，１ｄ）の溶液を６時間 かくはんするが、このとき追加の４．１ｄづつトリフルオロ酢酸を２時間後およ び５時間後に添加した。溶液を真空蒸発させて、残留物を重炭酸ナトリウム水溶 液で塩基性化した。混合物をジクロロメタンで数回抽出して、合わせた抽出物を 乾燥させ（ＭｇＳＯａ）、真空１発させた。水（約７５Ｍ１）を加え、この混合 物を氷酢酸でｐ　Ｈ４まで酸性化した後、酢酸エチルで数回抽出した。水性層を アンモニア水（ＳＧ　０．８８０）で塩基性化して、ジクロロメタンで数回抽出 した。合わせたジクロロメタン抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、 真空蒸発させて、標題化合物を油として得た（２．２４ｇ）；Ｒｆ　Ｏ，１０（ ３３２）；δ（ＣＤＣｌ　３　）　：　１．０７（２Ｈ，ｂｒ）、１．２０（３ Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．ＩＨ２）、２．５６（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ）　、　 ２．６６（２１１，ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　２．８５−２．９３（４）１．　 ｍ）、　３．９０（２Ｈ，ｓ）　、　４．０９i２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７．　］ＩＨ）、６．８４（２）１．　ｓ）　、６．８８（ＩＨ，ｓ）　、 ７．１６−７．２０（ＩＨ，霧）、７．４３（ＩＨ，ｄ、　i＝ ７．８Ｈｚ）、８．４３−８．４７（２８，ｍ）。

製造例４７に記載した手順と同様の手順によって、下記の５化合物をその各々の カルバミド酸エステル前駆体から得た。

製−遣一撚一土旦 主二工にに２−アミノエチル　−５−４−ピ１ジルメチル　フェニル　プロペＺ 筐盃天四 製造例４０から、Ｒｆ　Ｏ，５０（ＳＳ　１０）ｉδ（ＣＤ　ＣＩ　３　）　： 　１．２１（３Ｈ。

ｔ）、　１．３４（２）１．　ｓ）　、　２．５８（２１，ｔ）　、　２．６８ （２Ｍ、ｔ）　、　３．８７−３．９３（４８，ｍ）、　３D９０（２Ｈ。

Ｓ）、４．０９（２Ｈ，ｑ）、６．８４（２１４，ｓ）、６．９０（ＩＮ、ｓ） 、７．０８（２）１．ｄ）、８．４９（２Ｌｄ）。

製−遣一拠一土且 ｕ　２−アミノエチル　−５−１−イミ　゛ゾリレメチル　フェニル１ユパヱ醗 工±匹 製造例４１から、Ｒｆ　Ｏ，１０（ＳＳ　２）ｉδ（ＣＤＣｌ　ｓ　）　：　１ ．２０（３Ｈ。

ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、２．５７（２Ｌ　ｔ＋　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．６ ７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．８８Ｚ）、２．８５−２．９５（SＨ。

ｍ）、４．０８（２８，ｑ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．０６（２Ｈ，ｓ）　、６ ．８２（ＩＨ，ｓ）　、６．８３（ＩＨ，ｓ）　、６．９０（ＩＬ　ｓ）　、６ ．９９（ＩＩ（、ｓ）　、７．０８（１）１．　ｓ）　、７．５３（１）１．　 ｓ）、袈−遣一拠一旦立 ３−３−２−アミノエチル　−５−３−ピリジルオキシ　フェニル　プロペ之酸 工±四 製造例４２カラ；Ｒｆ　Ｏ，１０（ＳＳ　２）　：６　（ＣＤＣ１，）　：１． ２１（３Ｈ。

ｔ＋　Ｊ＝７．１Ｈｚ）　、２．５８（２１，ｔ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．６ ８（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．８７−２．９６（SＨ。

耐、４．１０（２Ｈ，ｑ、　Ｊ−７，１Ｈｚ）、６．７０（２Ｈ，ｓ）　、６． ８２（１Ｂ、　ｓ）　、７．２５−７．２６（２Ｈ，ｓ）、８．３３−８．３７ （２Ｂ、鰺）。

製−遣一斑−五Ｊ ３−３−２−アミノエチル　−５−　ピリジルメチル　フェニル　ブ　ンＬ天火 製造例４３ｈ’うｉＲｆ　Ｏ，１０（ＳＳ　２）　：６　（ＣＤＣ１，）　：１ ．０８（３８゜ｄ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ）　、２．５３（２Ｈ，ｍ）　、２．６７ （２８，ｔ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．９１（２Ｂ、　ｔ、　Ｊ＝６．７Ｈ噤j 、 ３．２２（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５８（３Ｈ，ｓ）　、３．９２ （２Ｈ，ｓ）　、６．８３（ＩＨ，ｓ）　、６．８７（ＩＨB Ｓ）、　６．９０（１８，ｓ）　、　７．１９−７．２１（ＩＨ，ｍ）、　７． ４４−７．４６（ＩＨ，−）、　８．４４−８．４８（２ＨC−）。

製−遣一拠一五ス ２−　３−２−アミノエチル　−５−３−ビ１ジルメチル　ベンジル　プロパＺ 醸し±四 製造例４４カラ；　ＲＴ　Ｏ，１０（３３２）　；　６　（ＣＤＣＩｓ　）　： １．１０−１．１３（３Ｈ，ｓ）　、１．３１（２Ｌ　ｂｒ）、２．５５−２． ７５（４）１．　層）、２．８６−２．９３（３）１．　ｓ）、３．５８（３） P．　ｓ）、 ３．９０（２８，ｓ）　、６．８０（１８，ｓ）　、６．８４（２８，ｓ）　、 ７．１６−７．２１（ＩＨ，ｍ）、７．４２−７．４４（１８，ｗ）　、８．４ ４−８．４７（２８，ｓ）。

製−遣一珂一立１ ３−３−２−アミノ−１−プロピル　−５−３−ピリジルメチル　フェニル　プ ロパン　ｔ−ブチル かくはんした３−（３−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−プロピル ）−５−（３−ピリジルメチル）フェニル〕プロパン酸ｔ−ブチル（製造例４５ ；２．３０ｇ）、ギ酸アンモニウム（２，９６ｇ）、１０％木炭パラジウム触媒 （０，２３ｇ）、メタノール（１０ｄ）およびテトラヒＦロアう７　（１０Ｉ１ １）　（Ｄ混合物を、２時間加熱してｊ１流させ、次に冷却して濾過した。残留 物をメタノールで洗浄し、合わせた濾液と洗液とを真空蒸発させ、残留物をジク ロロメタンおよび水の間に分配させた。水性相をアンモニア水（ＳＧ　０．８８ ０）で塩基性化して、ジクロロメタンで抽出した。有ｉ溶液を合わきで乾燥させ （ＭｇＳＯ，）、真空蒸発させて油を得て、この油をジクロロメタン中のメタノ ール溶出勾配（０ないし１０％メタノール）を用いるシリカゲル上のクロマトグ ラフにかけた。生成物分画を合わせて真空蒸発させて、標題化合物を油として得 た（０．９８ｇ）；Ｒｆ　Ｏ，１０（ＳＳ　２）　；δ（ＣＤ　ＣＩ　、　）　 ：　１．１０（３８、ｄ、　Ｊ、６．３Ｈ２）、１．３８（９Ｈ，ｓ）　、　１ ．９６（２Ｈ，ｂｒ）、　２．４４−２．５１（３Ｈ，ｗ）、２．６１−２．６ ８（１８，＋＊）、２．８３（２８，煤B Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．０９−３．１８（１）１．　ｍ）、３．９０（２Ｈ，ｓ ）　、６．８５（ＬＨ，Ｓ）　、６．８６（１８，ｓ）、６．８８（ＩＨ，ｓ） 　、７．１６−７．２０（１１（、ｍ）、７．４４（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈ ｚ）、８．４１−８．４３（１８，＋刀j、 ８．４７（１）１．　ｍ）。

製造例５３に記載した手順と同様の手順によって、下記の化合物をそのカルバミ ド酸エステル前駆体から得た。

製−遣一斑−ｉ↓ ３−３−２−アミノエチル　−５−α−ヒドロキシ−α−メチル　−３−ピリジ ルメチル　フェニル　プロパン　エチル製造例４６から、Ｒｆ　Ｏ，３０（ＳＳ 　１０）ｉδ（ＣＤ　ＣＩ　ｆｆ　）　：　１．２０（３１（。

Ｌ）、１．９１（３Ｈ，ｓ）　、２．０７（２Ｈ，ｂｒ）、２．５７（２Ｈ，ｔ ）　、２．６６（２）１．　ｔ）　、２．８１−２．９０（４Ｈ，＊）　、　４ ．０８（２Ｈ，ｑ）　、　６．９０（ＩＨ，ｓ）　、　７．０７（２Ｈ，ｓ）　 、　７．１８−７．２２（ＩＨ，ｍ）A ７．６９（１Ｂ、　ｍ）　、８．４１（ＩＨ，ｍ）　、８．６０（１８，１ｍ） 。

製−遺一炎一亙ｉ ユニ１１二」３−アミノ−１−プロピル　−５−３−ピッジルメチル　フェニル 　プロパン　エチル 水素化硼素ナトリウム（２，３０ｇ）を数回に分けて、はげしくかくはんしなが ら、０°Ｃでエタノール（１５０ｄ）中の３−（２−シアノエチニル）　−５− （３−ピリジルメチル）桂皮酸エチル（製造例１９：２．Ｏｇ）および塩化コバ ルト（ロ）６永和物（４，４８ｇ）の溶液に加えた。混合物を２時間かくはんし 、濃塩酸で注意深＜ＰＨ２まで酸性化してさらに１０分間かくはんし、濃アンモ ニア水（ＳＧ　０．８８０）で塩基性化した後、濾過した。濾過物質を酢酸エチ ルで洗浄し、合わせた’ａ、ｅおよび洗液を水で洗浄し、そして合わせた水洗液 を次にジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳ Ｏ，）、そして真空蒸発させてガム状物を得て、これをシリカゲル上のクロマト グラフにかけた。カラムをジクロロメタン中のメタノール溶出勾配（１％ないし ５％メタノール）、次にジクロロメタン：メタノール：アンモニア水（ＳＧ　０ ．８８０）溶出勾配（９４：５：１ないし９０：９：ｌ）で溶出させた。生成物 分画を合わせて真空蒸発させて、標題化合物をガム状物として得た（０．８２５ ｇ）；Ｒｆ　Ｏ，２５（ＳＳ　２’）　；δ（ＣＤＣＩ　ｓ　）　：　１．２０ （３８，ｔ、　Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．７０−１．７７（４Ｎ、−）　、２．５ ４−２．６０（４８，ｍ）、　２．７０（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２． ８７（２Ｂ、ｔ、Ｊ−７，W ｆｌｚ）　、３．９０（２ｔｌ、　ｓ）　、４．０９（２）１．　Ｑ、　Ｊ＝７ ．ＩＨ２）、６．８３＜２８．　ｓ）　、６．８８（ｌ）ＩA　ｓ）、 ７．１８−７．２２（ＩＨ，ｍ）、　７．４３−７．４６（ＬＨ，ｍ）、　８． ４３−８．４８（２Ｈ，ｓ）。

生初学的括牲 下表は、本発明の範囲の化合物についての２種の試験管内活性を具体的に示して いる。

本発明の化合物のいくつかを、意識のある大において１０■／ｋｇまでの用量で 経口的に試験した。この用量範囲では不利な急性毒性の徴候は観察されなかった 。

国際調査報告　ＰＣＴ／ＥＰ　９２／。。５，１フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２１３／６８ 　８２１７−４Ｃ２３３１５６９３６０−４Ｃ ２３３／６０　１０４　９３６０−４Ｃ４０５／１２　２１３　７６０２−４Ｃ （７２）発明者　ダック、ケヴイン・ニールイギリス国ケント　シーティー１３ ・９エヌジェイ、サンドウィッチ、ラムズゲート・ロード、ファイザー・セント ラル・リサーチ（番地なし） Ｉ （７２）発明者　スティール、ジョン イギリス国ケント　シーティー１３・９エヌジエイ、サンドウィッチ、ラムズゲ ート・ロード、ファイザー・セントラル・リサーチ（番地なし）

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４ は各々別個にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルカら選択され； Ｒ５は（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒ６，（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２Ｒ６または（ＣＨ２） ｍＮＨＣＯＲ７であって； Ｒ６およびＲ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル（ＣＨ ２）ｎ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ，アリール（ＣＨ２）ｎまたは ヘテロアリール（ＣＨ２）ｎであるか；またはＲ６はＮＲ８Ｒ９であって； Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３− Ｃ６シクロアルキル（ＣＨ２）ｎ，アリール（ＣＨ２）ｎまたはヘテロアリール （ＣＨ２）ｎであるか；またはＲ８およびＲ９はこれらが結合している窒素原子 とともに、５−ないし７−員複素環（この環は場合により炭素−炭素二重結合ま たは、Ｏ，Ｓ，ＮＨ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ５アルカノ イル）から選択される別の異原子結合を含んでいてもよく、そしてこの環は場合 により各々別個にＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣＩ−Ｃ４アルコキシから選択され る１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、そしてこの環は場合によりベ ンゾー縮合していてもよい）を形成し；ＸはＣＨ２，ＣＨＣＨ３，Ｃ（ＯＨ）Ｃ Ｈ３，Ｃ＝ＣＨ２またはＯであり； ｍは０または１であり； ｎま０，１，２または３であり； そしてＨｅｔは３−または４−ピリジルまたは１−イミダゾリルであるが；但し Ｈｅｔが１−イミダゾリルであるときはＸはＣＨ２またはＣＨＣＨ３である〕の 化合物またはその生物不安定性エステル、またはそのいずれかの薬学的に受容で きる塩。
2. ２．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４が各々別個にＨまたはメチルから選択され；Ｒ ５がＣＨ２ＳＯ２フェニル、ＳＯ２フェニル、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２ 、ＮＨＣＯフェニル、ＣＨ２ＮＨＳＯ２（４−クロロフェニル）またはＮＨＳＯ ２Ｒ６であって；Ｒ６がＣ１−Ｃ５アルキル、ＣＨ２ＣＦ３、シクロヘキシル、 フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、 ４−メチルフェニル、２−フリルまたはＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ８がＨ、メチルま たはエチルであって；Ｒ９がメチル、エチルまたは４−クロロフェニルであるか ；またはＲ８およびＲ９はこれらが結合している窒素原子とともに１−ピロリジ ニル、１−（２，５−ジヒドロ）ピロリル、ピペリジノ、１−（１，２，３，６ −テトラヒドロ）ピリジル、１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ ）ピリジルまたは２−イソインドリニル基を形成する、請求の範囲１に記載の化 合物。
3. ３．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４がＨであり；Ｒ５がＮＨＳＯ２Ｒ６であり；Ｒ ６がフェニル、４−クロロフェニルまたは４−ブロモフェニルであり；そしてＨ ｅｔが３−ピリジルである、請求の範囲２に記載の化合物。
4. ４．生物不安定性エステルがＣ１−Ｃ４アルキルエステルである、請求の範囲１ ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
5. ５．Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルがメチル、エチルまたはｔ−ブチルエステルで ある、請求の範囲４に記載の化合物。
6. ６．請求の範囲１ないし５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその 生物不安定性エステル、またはそのいずれか１つの薬学的に受容できる塩、なら びに薬学的に受容できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成物。
7. ７．医療に使用するための、請求の範囲１ないし６のいずれか１項に記載の式（ Ｉ）の化合物またはその生物不安定性エステル、またはそのいずれかの薬学的に 受容できる塩、またはこれらのいずれかを含む薬剤組成物。
8. ８．トロンボキサンＡ２が原因物質である病状の治療用の薬剤の製造のための請 求の範囲１ないし６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその生物 不安定性エステル、またはそのいずれかの薬学的に受容できる塩、またはこれら のいずれかを含む薬剤組成物の用途。
9. ９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼　　　　　（ＩＩＩ）〔式中、ＸはＣＨ２、 Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３またはＯでありそしてＨｅｔは３−または４−ピリジルである かまたはＸはＣＨ２またはＣＨＣＨ３でありそしてＨｅｔは１−イミダゾリルで あり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およ びｍは、請求の範囲１で定義した通りである〕の化合物。
10. １０．式： ▲数式、化学式、表等があります▼　　　　　（ＸＶＩＩ）〔式中、ＸはＣＨ２ 、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３またはＯでありそしてＨｅｔは３−または４−ピリジルであ るか、またはＸはＣＨ２またはＣＨＣＨ３でありそしてＨｅｔは１−イミダゾリ ルであり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４ ，Ｒ６およびｍは、請求の範囲１で定義した通りである〕の化合物。
11. １１．哺乳動物に治療上有効な量の、請求の範囲１ないし６のいずれか１項に記 載の式（Ｉ）の化合物、またはその生物不安定性エステル、またはそのいずれか の薬学的に受容できる塩、またはこれらのいずれかを含む薬剤組成物を投与する ことより成る、上記哺乳動物（ヒトを含む）において、トロンボキサンＡ２が原 因物質である病状を治療または予防する方法。
12. １２．（ａ）ＸがＣＨ２、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３またはＯでありそしてＨｅｔが３− または４−ピリジルであるか、またはＸがＣＨ２またはＣＨＣＨ３でありそして Ｈｅｔが１−イミダゾリルであるときは、場合により過剰な第三アミンの存在に おいて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、ＸはＣＨ２、Ｃ（ＯＨ） ＣＨ３またはＯであってＨｅｔは３−または４−ピリジルであるか、またはＸは ＣＨ２またはＣＨＣＨ３であってＨｅｔは１−イミダゾリルであり、Ｒ１０はＣ １−Ｃ４アルキルであり；そしてＲＩ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびｍはこの請求の 範囲で後に定義する通りである〕のアミンを各々スルホニル化／スルファモイル 化またはアシル化するか、または（ｂ）ＸがＣ＝ＣＨ２であってＨｅしが３−ま たは４−ピリジルであるときは（ａ）の第三アルコール生成物（ここでＸはＣ（ ＯＨ）ＣＨ３であり、Ｈｅｔは３−または４−ピリジルである）を脱水するか、 または（ｃ）ＸがＣＨＣＨ３でありＨｅｔが３−または４−ピリジルであるとき は、（ｂ）のアルケン生成物（ここでＸはＣ＝ＣＨ２であり、Ｈｅｔは３−また は４−ピリジルである）を還元し、各々の場合に続いて、得られるエステルを場 合により加水分解して場合により生成物として単離するかあるいは生成物の薬学 的に受容できる塩を形成させるか、または、場合によりエステルの薬学的に受容 できる塩を形成させることより成る、式：▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は各々別個にＨまたはＣ１−Ｃ４アル キルから選択され； Ｒ３は（ＣＨ２）ｍＮＨＳＯ２Ｒ６または（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯＲ７であり；Ｒ ６およびＲ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル（ＣＨ２ ）ｍ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（ＣＨ２）ｎ，アリール（ＣＨ２）ｎまたはヘ テロアリール（ＣＨ２）ｎであるか；またはＲ６はＮＲ８Ｒ９であり； Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３− Ｃ６シクロアルキル（ＣＨ２）ｎ，アリール（ＣＨ２）ｎまたはヘテロアリール （ＣＨ２）ｎであるか；またはＲ８およびＲ９はこれらが結合している窒素原子 とともに、５−ないし７−員複素環（この環は場合により炭素−炭素二重結合ま たは、Ｏ，Ｓ，ＮＨ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ５アルカノ イル）から選択される別の異原子結合を含んでいてもよく、そして場合によりこ の環は各々別個にＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択され る１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、そしてこの環は場合によりベ ンゾー縮合していてもよい）を形成し；ＸはＣＨ２，ＣＨＣＨ３，Ｃ（ＯＨ）Ｃ Ｈ３，Ｃ＝ＣＨ２またはＯであり； ｍは０または１であり； ｎは０，１，２または３であり； そしてＨｅｔは３−または４−ピリジルまたは１−イミダゾリルであるが；但し Ｈｅｔが１−イミダゾリルであるとき、ＸはＣＨ２またはＣＨＣＨ３である〕の 化合物、またはその生物不安定性エステル、またはそのいずれかの薬学的に受容 できる塩の製造方法。
13. １３．スルホニル化を、式（Ｒ６ＳＯ２）Ｏのスルホン酸無水物または式Ｒ６Ｓ Ｏ２ハロゲン（ここでハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素であり、Ｒ６は 請求の範囲１２で定義した通りであるが但しＲ６はＮＲ８Ｒ９ではない）のハロ ゲン化（好ましくは塩化）スルホニルを用いて行なう、請求の範囲１２に記載の 方法。
14. １４．スルファモイル化を、式Ｒ８Ｒ９ＮＳＯ２ハロゲン（ここでハロゲンは請 求の範囲１３で定義した通りであり、そしてＲ８およびＲ９は請求の範囲１２で 定義した通りである）のハロゲン化（好ましくは塩化）スルファモイルを用いて 行なう、請求の範囲１２に記載の方法。
15. １５．アシル化を、式（Ｒ７ＣＯ）２Ｏの酸無水物または式Ｒ７ＣＯハロゲンの ハロゲン化（好ましくは塩化）アシル（ここでハロゲンは請求の範囲１３で定義 した通りであり、Ｒ７は請求の範囲１２で定義した通りである）を用いて行なう 、請求の範囲１２に記載の方法。
16. １６．（ａ）ＸがＣＨ２、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３またはＯでありそしてＨｅｔが３− または４−ピリジルであるか、またはＸがＣＨ２またはＣＨＣＨ３でありそして Ｈｅｔが１−イミダゾリルであるときは、式：▲数式、化学式、表等があります ▼（ＸＶＩＩ）〔式中、ＸがＣＨ２、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３またはＯでありそしてＨ ｅｔは３−または４−ピリジルであるか、またはＸはＣＨ２またはＣＨＣＨ３で ありそしてＨｅｔは１−イミダゾリルであり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルであ り、そしてＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびｍはこの請求の範囲で後で定義する通 りである〕のビス−アルケンを還元するか、または（ｂ）ＸがＣ＝ＣＨ２であり そしてＨｅｔが３−または４−ピリジルであるときは（ａ）の第三アルコール生 成物（ここでＸはＣ（ＯＨ）ＣＨ３であり、そしてＨｅｔは３−または４−ピリ ジルである）を脱水するか、または（ｃ）ＸがＣＨＣＨ３であり、そしてＨｅｔ が３−または４−ピリジルであるときは、（ｂ）のアルケン生成物（ここでＸは Ｃ＝ＣＨ２であり、そしてＨｅｔは３−または４−ピリジルである）を還元し、 各々の場合に続いて、場合により得られるエステルを加水分解して場合により生 成物として単離するか、あるいは生成物の薬学的に受容できる塩を形成させるか 、または、場合によりエステルの薬学的に受容できる塩を形成させることより成 る、式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３お よびＲ４は各々別個にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され； Ｒ３は（ＣＨ２）ｍＳＯ２Ｒ６であり；Ｒ６およびＲ７はＣ１−Ｃ６アルキル、 Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル（ＣＨ２）ｎ，Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ Ｈ２）ｎ，アリール（ＣＨ２）ｎまたはヘテロアリール（ＣＨ２）ｍであるか； またはＲ６はＮＲ８Ｒ９であり； Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３− Ｃ６シクロアルキル（ＣＨ２）ｍ，アリール（ＣＨ２）ｍまたはヘテロアリール （ＣＨ２）ｎであるか；またはＲ８およびＲ９はこれらが結合している窒素原子 とともに、５−ないし７−員複素環（この環は場合により炭素−炭素二重結合ま たは、Ｏ，Ｓ，ＮＨ，Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）およびＮ（Ｃ１−Ｃ５アルカノ イル）から選択される別の異原子結合を含んでいてもよく、そしてこれは場合に より各々別個にＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される １ないし３個の置換基で置換されていてもよく、そしてこれは場合によりべンゾ ー縮合していてもよい）を形成し；ＸはＣＨ２，ＣＨＣＨ３，Ｃ〔ＯＨ）ＣＨ３ ，Ｃ＝ＣＨ２またはＯであり； ｍは０または１であり； ｎは０，１，２または３であり； そしてＨｅｔは３−または４−ピリジルまたは１−イミダゾリルであるが；但し Ｈｅｔが１−イミダゾリルであるときＸはＣＨ２またはＣＨＣＨ３である〕の化 合物またはその生物不安定性エステル、またはその薬学的に受容できる塩、の製 造方法。
17. １７．式（ＸＶＩＩ）のビス−アルケンの還元を、ジイミドを用いて行なう、請 求の範囲１６に記載の方法。
18. １８．第三アルコールの（ｂ）の脱水を、トリフルオロ酢酸を用いて行なう、請 求の範囲１２または１６に記載の方法。
19. １９．モノ−アルケンの（ｃ）の還元を、接触水素化によって行なう、請求の範 囲１２または１６に記載の方法。
20. ２０．エステル加水分解を塩基性条件下で行なう、請求の範囲１２または１６に 記載の方法。
21. ２１．塩基性条件が、過剰のアルカリ金属水酸化物水溶液を用いて達成される、 請求の範囲２０に記載の方法。
22. ２２．アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである、請求の範囲２１に記載 の方法。
23. ２３．エステル加水分解を酸性条件下で行なう、請求の範囲１２または１６に記 載の方法。
24. ２４．酸性条件が過剰の塩酸を用いて達成される、請求の範囲２３に記載の方法 。
25. ２５．Ｃ１−Ｃ４アルカノールを補助溶媒として使用する、請求の範囲２０ない し２４のいずれか１項に記載の方法。
26. ２６．補助溶媒がメタノールである、請求の範囲２５に記載の方法。
27. ２７．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４が各々別個にＨまたはメチルから選択され； Ｒ５がＣＨ２ＳＯ２フェニル、ＳＯ２フェニル、ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３） ２、ＮＨＣＯフェニル、ＣＨ２ＮＨＳＯ２（４−クロロフェニル）またはＮＨＳ Ｏ２Ｒ６であり；Ｒ６はＣ１−Ｃ５アルキル、ＣＨ２ＣＦ３、シクロヘキシル、 フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、 ４−メチルフェニル、２−フリルまたはＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ８はＨ、メチルま たはエチルであり；Ｒ９はメチル、エチルまたは４−クロロフェニルであるか； またはＲ８およびＲ９はこれらが結合している窒素原子とともに１−ピロリジニ ル、１−（２，５−ジヒドロ）ピロリル、ピペリジノ、１−（１，２，３，６− テトラヒドロ）−ピリジル、１−（４−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ ）ピリジルまたは２−イソインドリニル基を形成する、請求の範囲１２ないし２ ６のいずれか１項に記載の方法。
28. ２８．Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４がＨであり；Ｒ５がＮＨＳＯ２Ｒ６であり； Ｒ６がフェニル、４−クロロフェニルまたは４−ブロモフェニルであり；そして Ｈｅｔが３−ピリジルである、請求の範囲２７に記載の方法。
29. ２９．Ｒ１０がメチル、エチルまたはｔ−ブチルである、請求の範囲２８に記載 の方法。