PT100332B - Agentes para o tratamento de doencas cardiovasculares derivados de piridina e imidazole - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 100.332
REQUERENTE: PFIZER INC. , norte-americana, industrial, com sede em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, Estados Unidos da América do Norte
EPÍGRAFE: AGENTES PARA 0 TRATAMENTO DE DOENÇAS CARDIOVAS
CULARES DERIVADOS DE PIRIDINA E IMIDAZOLE
INVENTORES:
ROGER PETER DICKINSON; JOHN STEELE e KEVIN NEIL DACK
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1S83. Reino Unido, em 4 de Abril de 1991 , sob o No.91 07043.3
AGENTES PARA 0 TRATAMENTO DE DOENÇAS CARDIOVASCULARES DERIVADOS
DE PIRIDINA E IMIDAZOLE
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
0 presente invento diz sentam a fórmula (I): respeito a compostos que apre-
R3
R4 \ y Het (I)
R2^ r1 co2h
ou um seu éster biolábil, ou um sal farmaceuticamente aceitável 12 3 4 de um deles, em que R , R , R e R são cada um, mdependentemente, seleccionados a partir de H ou alquilo C -C ; R representa (CH ) SOR6, (CH ) NHSO R6 ou (CH ) NHCOR7; R6 e R7 representam £» ALL 4 Ãll £ 4 lll alquilo C^-C^ perf luoroalquilo C 1-C3-(CH2) ,
-Cf <CH2>§' aril-<C«2)n
NR R ; R° representa ou heteroaril-(CH2)n; H ou alquilo C^-C^ i cicloalquilo C3~ ou R6 representa 9
R representa
alquilo C^-C4, cicloalquilo C^-Cg- (CH2) n, arilírXCHy)^ ou aril-(CH2)n; ou R8 e R9, em conjunto com o átomo de azoto heteroao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 7 membros, o qual pode facultativamente incorporar um ligaçao dupla carbono
-carbono ou uma ligação através de um heteroátomo adicional seleccionado a partir de O, S, NH, N(alquil C^-C^ e N(alcanoil C^-Cg), e que pode ser facultativamente substituído com um a três substituintes, cada um seleccionado, independentemente, a partir de alquilo C1-C4 e alcoxi C1“C4, e que pode ser facultativamente benzo-condensado; X representa CH2, CHCH^, C(OH)CH3, C=CH2 ou 0; m representa 0 ou 1; n representa 0, 1, 2 ou 3; e Het representa 3- ou 4-piridilo ou 1-imidazolilo; com a condição de que quando Het representa 1-imidazolilo, então X representa CH2 ou CHCH3; e ao processo para a sua preparação.
Estes compostos são inibidores da sintetase do tromboxano A2 e antagonistas de tromboxano A2/endoperóxido combinados, de utilidade no tratamento de estados de doença nos quais o tromboxano A2 é o agente causador.
Este invento diz respeito a certa^s· fenoxipiridinas substituídas, benzilpiridinas substituídas e benzilimidazoles substituídos. Estes compostos são capazes de inibir selectivamente a enzima sintetase do tromboxano A2 e antagonizar o receptor de tromboxano A^/endoperóxido, sem inibir significativamente a acção da sintetase da prostaciclina ou as enzimas ciclo-oxigenase. Os compostos são, deste modo, úteis como agentes terapêuticos, por exemplo no tratamento da aterosclerose e da angina instável e para a prevenção da angioplastia coronária e femoral translaminal pós-percutânea de re-oclusão. Eles podem também encontrar utilidade clínica numa outra variedade de situações de doença nas quais o tromboxano k% tenha estado implicado, tais como no tratamento do enfarte do miocárdio, apoplexias, arritmias cardíacas, ataque isquémico transitório, metástase tumoral, doença vascular periférica, asma brônquica, doença renal, nefrotoxicidade induzida por ciclosporina, rejeição de aloenxerto renal, complicações vasculares de diabetes e choque de endotoxina, e na cirurgia de derivação (bypass”) da artéria coronária e hemodiálise.
Os compostos do invento apresentam a fórmula:
e incluem os seus ésteres biolábeis e sais farmaceuticamente aceitáveis quer de (I) quer dos referidos ésteres biolábeis, em que
R1, R2, R3 e R4 são cada um,' 'independentemente, seleccionados a partir de H ou alquilo C^-C4;
R5 representa (CH2)mSC>2R6, (CH2) mNHSO2R6 ou (CH2)mNHCOR7;
7
R e R representam alquilo C^-C4, perfluoroalquilo C -C3-(CH2)n, cicloalquilo C3~C6-(CH2)n, aril-(CH2)n ou heteroaril-(CH2)n;
9 ou R representa NR R ;
g
R representa H ou alquilo C1“C 4;
9...
R representa alquilo c1-c4/ cicloalquilo C3-Cg-(CH2) , aril-(CH_) ou heteroaril-(CH„) ;
n2 n 8
9 ou R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 7 membros, o qual pode facultativamente incorporar um ligação dupla carbono-carbono ou uma ligação através de um heteroátomo adicional seleccionado a partir de O, S, NH, N(alquil C^-C4) e N(alcanoil C^-C^) , e que pode ser facultativamente substituído com um a três substituintes, cada um seleccionado, independentemente, a partir de alquilo c ~C e alcoxi c “C , e que pode ser facultativamente benzo-condensado;
X representa CH2, CHCH3, C(OH)CH3, C=CH2 ou 0;
m representa 0 ou 1;
n representa 0, 1, 2 ou 3;
Het representa 3- ou 4-piridilo ou 1-imidazolilo;
com a condição de que quando Het representa 1-imidazolilo, então X representa CH^ ou CHCH^.
Na definição anterior arilo significa fenilo ou naftilo, e heteroarilo significa furilo, tienilo ou piridilo, qualquer dos quais pode ser facultativamente substituído com um a três substituintes, cada um deles escolhido, independentemente, a partir de alquilo c -C , alcoxi c-|_”c 4, halo, CF^, OH, OCF3 e CN, com a condição de nenhum anel heteroarilo ser substituído com OH. A menos que seja indicado de outra maneira, os grupos alquilo e alcoxi tendo três ou mais átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada. Halo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo.
Os compostos que contêm centros assimétricos podem existir como enantiómeros e como diastereómeros, e o invento inclui tanto os isómeros individuais separados como as misturas de isómeros.
Estão também incluídos no invento os derivados de compostos de fórmula (I) marcados radioactivamente, os quais são adequados para estudos biológicos.
termo éster biolábil na definição anterior significa um derivado éster farmaceuticamente aceitável, biologicamente degradável, de um composto de fórmula (I), isto é, uma pró-droga que, após administração a um animal ou a um ser humano, é convertida, no organismo, num composto de fórmula (I).
No caso dos compostos de fórmula (I), estes ésteres pró-droga biolábeis são especialmente vantajosos na medida em que
fornecem compostos de fórmula (I) apropriados:para a administração por via oral. A adequabilidade de qualquer grupo formador de ésteres particular pode ser avaliada através de estudos convencionais, in vivo em animais ou in vitro, para a hidrólise enzimãtica. Assim, para se obter um efeito desejadamente óptimo, o éster deveria apenas sofrer hidrólise depois da absorção estar completa. Por conseguinte, o éster deveria mostrar-se resistente à hidrólise prematura pelas enzimas digestivas antes da absorção, mas deveria sofrer pronta hidrólise, por exemplo, pelas enzimas da parede intestinal, do plasma ou do fígado. Desta maneira, o ácido activo será libertado na corrente sanguínea a seguir à absorção oral da pró-droga.
Ésteres biolábeis adequados incluem ésteres de alquilo, ésteres de alcanoiloxialquilo, ésteres de cicloalcanoiloxialquilo, ésteres de aroiloxialquilo e ésteres de alcoxicarboniloxialquilo, incluindo os seus derivados substituídos por cicloalquilo e arilo, ésteres de arilo e ésteres de cicloalquilo, em que os referidos grupos alquilo, alcanoilo ou alcoxi podem conter entre 1 e 8 átomos de carbono e apresentam uma cadeia linear ou ramificada, os referidos grupos cicloalquilo podem conter entre 3 e 7 átomos de carbono e os referidos grupos cicloalcanoilo podem conter entre 4 e 8 átomos de carbono, em que ambos são facultativamente benzo-condensados, e os referidos grupos arilo e aroilo incluem sistemas de anel fenilo, naftilo ou indanilo substituídos.
De preferência os ésteres biolábeis do invento são ésteres de alquilo C1~C4. Mais preferivelmente, eles são ésteres de metilo, etilo ou t-butilo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (I) são os formados com bases ou ácidos que formam sais
não tóxicos. Exemplos dos primeiros incluem sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos tais como sais de sódio, potássio ou cálcio ou sais com aminas tais como dietilamina. Exemplos de sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartarato, gluconato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato e p-tolueno-sulfonato.
Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) é aquele 1 2 3 4 em que R , R , R e R sao cada um, mdependentemente, seleccio. . 5 nados a partir de H ou metilo; R representa CH2SO2~fenil, SO2-fenil, NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO-fenil, CH2NHSO2-(4-clorofenil) ou NHSC^Rg,· r6 representa alquilo C^-C^, Cf^CF^, ciclo-hexilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metilfe8 9 8 9 nilo, 2-furilo ou NR R ; R representa H, metilo ou etilo; R
9 representa metilo, etilo ou 4-clorofenilo; ou R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo 1-pirrolidinilo, 1-(2,5-di-hidro)pirrolilo, piperidino, 1-(1,2,3,6-tetra-hidro)piridilo, 1-(4-meti1-1,2,3,6-tetra-hidro)piridilo ou 2-isoindolinilo; e X e Het são como previamente definidos; com a condição de que quando Het representa 1-imidazolilo, então X representa CH2 ou CHCH3.
Um grupo particularmente preferido de compostos de 1 2 3 4 5 formula (I) e aquele em que R , R , R e R representam H; R θ representa NHSO^R^; R representa fenilo, 4-clorofenilo ou Δ Ό
4-bromofenilo; Het representa 3-piridilo; e X é como previamente definido.
Num outro aspecto do presente invento proporciona-se um processo para a preparação de compostos de fórmula (I), de seus ι
ésteres biolábeis, e de sais farmaceuticamente aceitáveis de um deles.
Os compostos de fórmula (I) são hidrólise dos seus precursores éster de fórmula (II):
3 em que R , R , R , R\ para a fórmula (I), e R10 cia metilo, etilo ou t-butilo.
obtidos por meio alquilo inferior
X e Het são como representa alquilo
A reacção pode ser acídicas, por exemplo com hidróxido de metal alcalino, de de previamente definidos de preferênconduzida sob condições básicas ou uma solução de preferência hidróxido de ou com ácido clorídrico em excesso, mente com um co-solvente adequado preferência metanol, a desde cerca refluxo do meio reaccional.
aquosa em excesso de sódio, respectivamente, facultativatal como alcanol C^-C^, de 20°C até à temperatura
R5, x e Het,
Dependendo da natureza de fórmula (II) podem ser obtidos por uma variedade exemplifica a seguir.
os compostos de vias, como de de de se
6 (A) Quando R representa (CH_) SO R ou *7 — — que R , Rz e m são como previamente definidos para a fórmula (I), (CH2)mNHCOR7, em
e ou X representa CH2, C(OH)CH3 ou o e Het . representa 3- ou
4-piridilo, ou X representa CH2 ou CHCH3 e Het representa 1-imidazolilo, tais compostos podem ser obtidos por meio de sulfonilação/sulfamoilação ou acilação, respectivamente, de uma amina que apresenta a fórmula (III):
H2N-(CHz)
em que ou X representa CH2, C(OH)CH3 ou 0 e Het representa 3- ou
4-piridilo, ou X representa CH_ ou CHCH„ e Het representa 1-imi1 2 3 4 10 dazolilo, m representa Oou 1, e R , R , R , R eR são como previamente definidos para a fórmula (II). A sulfonilação pode ser levada a cabo por meio de reacção de uma amina de fórmula (III) com um anidrido sulfónico de fórmula (R SO 2)2 ou um haleto (de preferência cloreto) de sulfonilo de fórmula R^SO -halo, em que halo e R são com previamente, com a condição de que R não 8 9 representa NR R . A sulfamoilação ser efectuada de maneira semelhante por meio de reacção de (III) com um haleto (de prefe8 9 rência cloreto) de sulfamoilo de formula R R NSO halo, em que 8 9 » , halo, R e R são como previamente definidos. Relativamente à acilação, é empregado quer um anidrido de ácido de fórmula 7 (R CO) quer um haleto (de preferência cloreto) de acilo de _ 7 7 . . .
formula R CO-halo, em que halo e R são como previamente definidos .
Estas reacções são geralmente conduzidas na presença de uma amiria terciária em excesso, tal como trietilamina,
Cx
4-dimetilaminopiridina (DMAP) ou piridina, que actua como um eliminador de ácidos, facultativamente na presença de DMAP como catalisador, quando este não for utilizado como eliminador de ácidos, num solvente adequado tal como diclorometano, a desde cerca de -75 até cerca de 40°C. Alternativamente pode ser utilizada piridina, que actua tanto como eliminador de ácidos como como solvente.
Quando R5 representa (CH_) NHSO„RS ou (CH ) NHCOR7, em que κ , Rz em são como previamente definidos para a fórmula (I), X representa CHCH3 e Het representa 3- ou 4-piridilo, tais compostos de fórmula (II) podem ser obtidos por meio de redução do produto correspondente de fórmula (II) em que X representa C=CH2. Isto pode ser conseguido por meio de hidrogenação catalítica utilizando um catalisador de paládio sobre carvão vegetal, num solvente adequado tal como etanol, a cerca de 20°C e
3,45 x 105 Pa (50 p.s.i., 3,45 bar).
Quando R5 representa (CH ) NHSO R6 ou (CH) NHCOR7, em que Rd, Rz em são como previamente definidos para a fórmula (I), X representa C=CH2 e representa 3- ou 4-piridilo, tais compostos de fórmula (II) podem ser sintetizados por meio de desidratação do composto correspondente de fórmula (II) em que X representa C(OH)CH2, por meio de tratamento deste álcool terciário com um ácido, tal como ácido trifluoroacético a cerca de 50°C.
Os compostos anteriores de fórmulas (II) e (III) constituem também parte do invento. Os primeiros podem ser activos in vivo em virtude da hidrólise mediada por esterase libertar o correspondente ácido de fórmula (I) , enquanto que os últimos são intermediários chave.
Os compostos de fórmula (III) em.que m representa 0, e 123410 . ..
R , R , R , R , R , X e Het são como previamente definidos para a fórmula (III), podem ser obtidos a partir dos carbamatos correspondentes de fórmula (IV):
R11
O2CNH-(CH2)
em que R representa um grupo, por exemplo benzilo ou t-butilo, que pode ser selectivamente removido na presença de R10, m 1 2 3 4 10 representa 0,eR,R,R,R,R , X e Het são como previamente . . 11 definidos para a formula (III). Quando R representa benzilo, a desprotecção da amina é de preferência realizada por meio de hidrogenação de transferência catalítica do substrato utilizando formato de amónio e catalisador de paládio sobre carvão vegetal, num solvente adequado, por exemplo uma mistura de metanol-tetra-hidrofurano, à temperatura de refluxo do meio reaccional.
. 11
Alternativamente quando R representa t-butilo, podem ser utilizados ou cloreto de hidrogénio ou ácido trifluoroacético, num solvente adequado, por exemplo diclorometano, a desde cerca de 0 até cerca de 20°C, de modo a conseguir-se a desprotecção requerida.
Os compostos de fórmula (IV) em que m representa 0, e 1 2 3 4 10 11
R,R,R,R,R , R ,Xe Het são como previamente definidos para a fórmula (IV), podem ser directamente sintetizados, num processo de um único recipiente, a partir de ácidos carboxílicos de fórmula (Va):
2 3 4 10 em que R , R , R , R , R , X e Het dos para a fórmula (IV). A reacção aquecimento, sob refluxo, de uma são como previamente definié levada a cabo por meio de solução de um composto de fórmula (Va), um agente de transferência de azida, tal como difenilfosforil-azida, uma amina terciária tal como trietilamina, e excesso do álcool requerido, por exemplo álcool benzílico ou 11 t-butanol, de formula R OH, num solvente inerte tal como 1,4-dioxano; alternativamente o excesso de álcool pode ser, por si próprio, suficiente como solvente adequado. Na primeira fase da reacção é produzido o derivado acil-azida de (Va), o qual, sob condições de reacção, sofre um rearranjo de Curtius, de modo a gerar o intermediário isocianato. Este último é, em seguida, captado in situ pelo álcool benzílico ou t-butanol presente de modo a proporcionar o carbamato de benzilo ou de t-butilo, respectivamente, de fórmula (IV).
Nos casos onde, por exemplo, R representa metilo ou etilo, os intermediários monoácido de fórmula (Va) podem ser obtidos a partir de diésteres de fórmula (Via):
em que R representa um grupo, por exemplo t-butilo, que pode ser selectivamente removido na presença de R10, R·^ representa . . 12 3 4 metilo ou etilo, e R , R , R , R , X e Het são como previamente definidos para a fórmula (Va).
' Antes desta desprotecção selectiva do éster, os dois grupos alquenilo são concorrentemente reduzidos, de preferência por meio de hidrogenação catalítica de transferência, a qual pode ser efectuada utilizando as condições anteriormente descritas para a conversão de IV em III quando R11 representa benzilo, mas de preferência uma temperatura de cerca de 6 0°C. Este passo é . . 12 seguido pela remoção do grupo t-butilo (R ) utilizando, por exemplo, cloreto de hidrogénio ou ácido trifluoroacético de desde cerca de 0°C até cerca de 20°C, num solvente tal como diclorome12 tano. Evidentemente, nos casos onde R representa benzilo, a . . - 12 redução dos dois grupos alquenilo e a remoção de R pode ser x.. conseguida num passo sob condições de hidrogenação catalíticas de transferência.
os compostos de formula (Va) podem ser obtidos compostos de fórmula (Via), assegurando novamente ser selectivamente removido na presença de por
Nos casos onde, por exemplo, R representa t-butilo, a partir de „12 que R pode exemplo onde
R-1’'' representa metilo ou etilo. Deste modo, depois de redução dos dois grupos alquenilo, é efectuada uma hidrólise básica sob condições suaves utilizando, por exemplo, cerca de um equivalente de uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em 1,4-dioxano aquoso, como solvente, a desde cerca de 20 até cerca de 100°C.
Num procedimento alternativo, os compostos da fórmula (IV) em que R^ = R4, R2 = R3, e R1(\ R11, X, me Het são como previamente definidos para a fórmula (IV), podem ser sintetizados a partir de monoácidos de fórmula (Vb):
2 10 . . .
em que R , R , R , X e Het são como previamente definidos para a fórmula (IV), por meio de processos análogos aos descritos anteriormente para a conversão de (Va) em (IV). Os monoácidos de fórmula (Vb) podem ser também obtidos num procedimento de dois passos a partir de diésteres insaturados simétricos de fórmula (VIb):
Het ( VIb )
CO2R10
2 10 em que R , R , R , X e Het são como previamente definidos para a fórmula (Vb), por meio de hidrogenação catalítica de transferência, como anteriormente descrito, seguida por desprotecção selectiva do éster, de preferência via hidrólise básica utilizando, por exemplo, cerca de um equivalente de uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, numa solução aquosa, juntamente com um co-solvente, a desde cerca de 20°C até ã temperatura de refluxo do meio reaccional.
Evidentemente, este procedimento alternativo é também . 12 3 4 aplicável em casos onde R = R = R = R .
Os compostos de fórmula (III), em que m representa 1 e 1 2 3 4 10 _ . . .
R , R , R , R , R , X e Het sao como previamente definidos para a fórmula (III), podem ser obtidos por meio de redução directa de compostos de fórmula (VIc):
2 3 4 10 em que R , R , R , R , R ,Xe Het sao como previamente definidos para a fórmula (III). A redução num passo do grupo nitrilo e de ambos os grupos alquenilo de (VIc) pode ser conseguida por meio de um processo mediado por cobalto(II), no qual uma mistura de cloreto de cobalto(II), boro-hidreto de sódio e o substrato de fórmula (VIc), num solvente adequado, por exemplo etanol, é deixada a reagir a cerca de 0°C.
Os compostos de fórmula (Via) podem - ser obtidos por meio de uma variedade de procedimentos sintéticos, dependendo da natureza de X e de Het. Por exemplo, quando X representa CH., . . . 12 3
C(OH)CH3 ou 0 e Het representa 3- ou 4-piridilo, e R , R , R , R4, R10 e R12 são como previamente definidos para a fórmula (Via), eles podem ser obtidos a partir de ésteres alquenoicos de fórmula (VII):
2 10 em que X representa CH2, C(OH)CH3 ou 0, e R , R , e R são como previamente definidos para a fórmula (Via), utilizando metodologia padrão da reacção de Heck. Isto envolve o tratamento de (VII) com éster alquenoico do fórmula (VIII), em excesso:
R4
r3ch=( ' 12 co2r (VIII)
4 12 em que R , R e R são como previamente definidos para a fórmula (VIa), na presença de acetato de paládio(II), tri-o-tolilfosfina e trietilamina, num solvente adequado tal como acetonitrilo ou dimetilformamida, a desde cerca de 80 até cerca de 160°C.
Os ésteres alquenoicos de fórmula (VII) podem ser sintetizados por meio de reacção, a desde cerca de 20 até cerca de 100°C, do aldeído ou cetona apropriado de fórmula (IX):
. . .
em que R e X são como previamente definidos para a formula (VII), com um fosfonato de fórmula (X):
o
II (R13O)2P-CH(R1)CO2R10(X) . ..
em que R representa alquilo C.-C., de preferência metilo ou . 1 10 , .
etilo, e R e R são como definidos para a fórmula (VII).0 intermediário ilídeo fosforoso é gerado in situ a partir de (X), utilizando uma base tal como hidreto de sódio num solvente seco adequado, por exemplo tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano ou dimetilformamida.
Os compostos de fórmula (IX) podem ser obtidos a partir dos precursores de fórmula (XI):
Br em que X é como previamente definido para a fórmula (IX), como se segue: (i) permuta de monobromo-lítio utilizando s-butil-lítio, em éter-hexano seco como solvente, a cerca de -70°C, e (ii) acilação do aril-lítio resultante com a amida terciária
apropriada, por exemplo uma Ν,Ν-dimetilalcanamida de fórmula
R2CON(CH3)2, a desde cerca de -70 até cerca de 0°C.
Os compostos de fórmula (XI) podem ser derivados a partir de 1,3,5-tribromobenzeno, por meio de um de três diferentes procedimentos. Por exemplo, quando X representa CH2, como se segue: (i) permuta de monobromo-lítio utilizando n-butil-lítio, em éter-hexano seco como solvente, a cerca de -70°C, (ii) reacção do 3,5-dibromofenil-lítio resultante com 3- ou 4-cianopiridina conforme requerido a desde cerca de -70 até cerca de 0°C, e (iii) têmpera e hidrólise do sal de lítio da imina com ácido clorídrico a desde cerca de 0 até cerca de 100°C. Estes três passos proporcionam os precursores cetona de (XI), isto é, compostos de fórmula (XI) em que X representa C=0, os quais são reduzidos sob condições típicas de Wolff-Kishner (modificação de Huang-Minlon), viz. hidrato de hidrazina seguido por hidróxido de potássio em etilenoglicol ao refluxo.
Quando X representa C(OH)CH3, os compostos de fórmula (XI) podem ser sintetizados por meio de reacção de 3,5-dibromofenil-lítio (preparado como anteriormente indicado) com 3- ou 4-acetilpiridina a desde cerca de -70 até cerca de 0°C.
Quando X representa 0, os compostos de fórmula (XI) podem ser obtidos por meio de reacção de 1,3,5-tribromobenzeno com o anião de 3- ou 4-hidroxipiridina, gerado utilizando uma base tal como hidreto de sódio, na presença de óxido cuproso num solvente adequado, por exemplo colidina, a cerca de 200u C. Alternativamente, estes compostos podem ser obtidos a partir do anião de 3,5-dibromofenol e de uma 3- ou 4-halopiridina, em que halo é de preferência bromo.
Será evidente para as pessoas que -são especialistas nesta técnica que a ordem dos passos envolvidos na conversão de (XI) em (Via) pode ser variada. Por exemplo, (XI) pode ser sujeito a uma reacção de Heck com um éster alquenoico do fórmula (XII) :
(XII)
2 10 _ . . .
em que R , R e R sao como previamente definidos para a formula (Vila), de modo a proporcionar (VII), seguido por permuta de bromo-lítio e acilação de (VII) com, por exemplo, uma amida . . 3 terciária de fórmula R CONÍCH^^, de modo a obter-se um aldeído ou cetona de fórmula (XIII):
2 3 10 em que R , R , R , R e X são como previamente definidos para a fórmula (Via). Finalmente, (XIII) é sujeito ã reacção química padrão de Wittig-Horner utilizando um fosfonato tal como o de fórmula (XIV):
O
IV (R13O)2P-CH(R4)CO2R12 (XIV)
em que R representa alquilo C -C , de preferência metilo
12 . . 4 etilo, e R e R são como definidos para a formula (Via).
ou
Alternativamente, (XI) pode ser convertido em (VIa) sujeitando (IX) a uma reacção de Heck com (VIII), seguida por uma reacção de Wittig-Horner do alquenoato de acilarilo resultante com (X) .
Os compostos de fórmula (VIa), em que X representa CH2 ou CHCH , Het representa 1-imidazolilo, e R1, R2, R3' ^4/ e 3
R são como definidos para a formula (VIa), podem ser obtidos a partir de álcoois benzílicos de fórmula (XV):
1 2 3 4 10 12 em que R representa H ou CH3, e R,R,R,R,R eR são como previamente definidos para ã fórmula (VIa), por meio de activação da função álcool para deslocamento nucleofílico por meio de imidazole, por exemplo por mesilação. Deste modo, o tratamento de (XV) com cloreto de metilsulfonilo na presença de uma amina terciária, por exemplo trietilamina, num solvente tal como diclorometano, a desde cerca de 0 até cerca de 20°C, proporciona o intermediário mesilato, o qual é em seguida feito reagir, convenientemente sem isolamento e caracterização, com imidazole, de preferência na presença de uma base, por exemplo carbonato de. sódio, e de uma quantidade catalítica de iodeto de sódio ou
iodeto de potássio, num solvente tal como acetona, a desde cerca de 20°C até ã temperatura de refluxo do meio reaccional.
Os compostos de fórmula (XV), em que R representa H, e R2, r3f , r10 e ^12 sgQ como previamente definidos para a fórmula (Via), podem ser obtidos a partir de álcool 3,5-dibromobenzílico, por meio de processos análogos aos descritos anteriormente para a conversão de (XI) em (Via). 0 álcool 3,5-dibromobenzílico pode ser obtido por meio de procedimentos de redução padrão, por exemplo utilizando boro-hidreto de sódio em metanol como solvente a desde cerca de 0 até cerca de 20°C, a partir de
3.5- dibromobenzaldeído o qual, por sua vez, é acessível a partir de 1,3,5-tribromobenzeno via 3,5-dibromofenil-lítio e formilação subsequente como previamente descrito. Alternativamente, o álcool
3.5- dibromobenzílico pode ser directamente sintetizado a partir de 1,3,5-tribromobenzeno por meio de tratamento do derivado
3.5- dibromofenil-lítio com formaldeído ou paraformaldeído gasoso.
Os compostos de fórmula (XV), em que R representa 1 2 3 4 10 12
CH3, e R , R , R , R , R eR são como previamente definidos para a fórmula (Via), podem ser obtidos, de modo semelhante, a partir de álcool a-metil-3,5-dibromobenzílico, o qual, por sua vez, pode ser também obtido via 3,5-dibromofenil-lítio por meio de reacção com acetaldeído ou por meio de acetilação utilizando, por exemplo, dimetilacetamida, seguida por conversão da acetofenona resultante com um agente de redução tal como boro-hidreto de sódio.
Os compostos de fórmula (VIb) podem ser também obtidos por meio de uma variedade de procedimentos sintéticos, dependendo da natureza de Xe Het. Por exemplo, guando X representa CH , C(OH)CH3 ou 0 e Het representa 3- ou 4-piridilo, e R1, R2 e R 0 são como previamente definidos para a fórmula (VIb), eles podem
ser obtidos a partir de (XI) via uma reacção de Heck dupla utilizando o excesso requerido de alquenoato (XII) sob condições previamente descritas. Quando Het representa 1-imidazolilo e X representa CH2 ou CHCH^, a reacção de Heck dupla com (XII) é aplicada ao álcool 3,5-dibromobenzílico de modo a proporcionar compostos de fórmula (XVI):
1 2 10 em que R representa H ou CH^, e R , R e R são como previamente definidos para a fórmula (VIb). 0 grupo ãlcool é em seguida convertido num grupo 1-imidazolilo por meio de procedimentos já sumariados.
Os compostos de fórmula (VIc) podem ser obtidos por meio de procedimentos completamente análogos aos descritos para a geração de (Via) e (VIb), empregando o nitrilo a,β-insaturado apropriado para a reacção de Heck ou o cianoalquilfosfonato apropriado para a reacção de Wittig-Horner. Estes procedimentos são de modo semelhante aplicados a compostos de fórmula (VIc) em 14 2 3 que R= R e R = R .
(B) Quando R5 representa (CH2)mSO2R6, em que R6 e m são como previamente definidos para a fórmula (I), e ou X representa CH2, C(OH)CH3 ou 0 e Het representa 3- ou 4-piridilo, ou X representa CH2 ou CHCH3 e Het representa 1-imidazolilo, os
compostos de fórmula (II) podem ser obtidos a partir de um composto que apresenta a fórmula (XVII):
em que ou X representa CH2, C(OH)CH3 ou 0 e Het representa 3- ou 4-piridilo, ou X representa CH ou CHCH e Het representa 1-imi. 1 2 3 4 10 _ dazolilo, e R , R , R , R e R sao como previamente definidos g para a fórmula (II), e R e m são como previamente definidos para a fórmula (I), por meio de redução dos dois grupos alquenilo, de preferência concorrentemente e de preferência utilizando di-imida. Isto pode ser conseguido empregando um excesso de até cerca de dez vezes de 4-metilfenilsulfonil-hidrazina, num solvente adequado tal como tolueno, à temperatura de refluxo do meio reaccional.
6 6
Quando R representa (CH ) S0 R , em que R em são zó TTL £ como previamente definidos para a fórmula (I), e X representa ou C=CH2 ou CHCH3 e Het representa 3- ou 4-piridilo, tais compostos de fórmula (II) são obtidos sequencialmente a partir do composto correspondente de fórmula (II), em que X representa C(0H)CH3 por analogia com os processos descritos anteriormente para os compos5 6 tos correspondentes em que R representa ou (CH ) NHSO R ou (CH2)mNHCOR7.
Os compostos de fórmula (XVII), os quais como intermediários chave formam também parte do invento, podem ser obtidos
por meio de procedimentos completamente análogos’ aos descritos para a geração de (Via), empregando a sulfona/sulfonamida vinílica ou alílica apropriada para a a reacção de Heck ou o sulfonilalquilfosfonato ou sulfamoilalquilfosfonato apropriado para a reacção de Wittig-Horner. Estes procedimentos são aplicados de 1 4 modo semelhante a compostos de fórmula (XVII) em que R = R e
Os ésteres alquenoicos de fórmulas (VIII) e (XII), os fosfonatos de fórmulas (X) e (XIV), os nitrilos a,β-insaturados ou cianoalquilfosfonatos requeridos para os compostos de fórmula (VIc), as sulfonas e sulfonamidas vinílicas e alílicas requeridas para os compostos de fórmula (XVII), e os haletos de sulfonilo, haletos de sulfamoilo, haletos de acilo e anidridos de ácido requeridos nos processos anteriormente descritos, quando não forem comercialmente disponíveis nem estiverem subsequentemente descritos, podem ser obtidos por meio de procedimentos sintéticos convencionais, de acordo com a literatura precedente, a partir de materiais de partida facilmente acessíveis, utilizando reagentes e condições de reacção apropriados.
Os especialistas nesta técnica reconhecerão que os alquenos anteriormente apresentados nesta Memória Descritiva podem ser obtidos em formas geometricamente isoméricas alternativas, ou como misturas de isómeros geométricos, e são representados em apenas uma dessas formas por razões de clareza e conveniência.
Os ésteres biolábeis alternativos aos anteriormente definidos nesta Memória Descritiva pela fórmula (II) podem ser obtidos a partir de ácidos de fórmula (I) por meio de reacções padrão. Por exemplo, os ésteres de arilo e de alquilo podem ser sintetizados via activação do grupo ácido carboxílico de (I), por
meio de uma variedade vias, tais como por meio de formação de cloreto de acilo, seguida por reacção com o álcool ou fenol requerido. Alternativamente, os ésteres de alquilo podem ser obtidos por meio de alquilação de um adequado sal carboxilato de metal alcalino, ou alcalino-terroso, de um composto de fórmula (I).
Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) ou de seus ésteres biolábeis podem também ser preparados de um modo convencional. Por exemplo, uma solução da base livre é tratada com o ácido apropriado, quer puro quer num solvente apropriado, e o sal resultante é isolado quer por meio de filtração quer por meio de evaporação sob vácuo do solvente da reacção. Os sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidos de uma maneira análoga por meio de tratamento de uma solução de um composto de fórmula (I) com a base apropriada. Ambos os tipos de sal podem ser formados ou interconvertidos utilizando técnicas com resinas de permuta iónica.
Todas as reacções anteriores são inteiramente convencionais e os reagentes e condições para . a sua realização podem ser facilmente estabelecidas por referência a livros de texto padrão e aos Exemplos fornecidos mais adiante nesta Memória Descritiva. Alternativas e variações serão evidentes para os especialistas nesta técnica, de modo a permitir que todos os compostos definidos pela fórmula (I) sejam preparados.
Como previamente mencionado, os compostos do invento são capazes não só de inibir selectivamente a sintetase do tromboxano A2 mas também de antagonizar o receptor de tromboxano A2/endoperóxido.
tromboxano Α2 (ΤχΑ2) é um prostánoide que ocorre naturalmente, que é conhecido por ser um potente agente vasoconstrictor e de agregação de plaquetas. Pensa-se também que o TxA2 esteja envolvido em vários estados de doença incluindo a aterosclerose, doença cardíaca isquémica, doença vascular periférica e enfarte do miocárdio. 0 TxA2 actua no receptor de tromboxano A , em cujo local podem também ser agonistas outros prostanoides, especialmente a prostaglandina H2.
Está estabelecido que as acções do TxA2 podem ser suprimidas por uma de duas vias. Em primeiro lugar, pode ser utilizado um agente que iniba a geração de TxA2 a partir de PGH2, i.e. um inibidor da sintetase do tromboxano A2. Em segundo lugar, pode ser administrado um agente que, de preferência, ocupe mas não active o receptor de TxA2, i.e. um antagonista do receptor de tromboxano A2.
Uma vantagem potencial do primeiro procedimento é que o substrato de PGH2 acumulada pode ser afastado de modo a produzir-se mais da PGI2 vasodilatadora e antiagregadora. Contudo, um possível inconveniente deste procedimento é que a PGH2 pode activar o receptor de TxH , eliminando deste modo, parcialmente, o benefício da supressão da formação de TxH2. Para além disso, se a inibição da sintetase do TxA2 for incompleta, pode ficar disponível TxA2 suficiente para induzir alguma activação das plaquetas.
Os antagonistas do receptor de TxA2 têm a vantagem potencial relativamente aos inibidores da sintetase do TxA2 de bloquearem a acção não só do TxA2 mas também da PGH2, no receptor de TxA2· Contudo, os inconvenientes desta classe de compostos são respeitantes à natureza competitiva da sua acção, a qual pode conduzir ao deslocamento a partir dos receptores pelas
quantidades excessivamente elevadas de TxA2 geràdas nos sítios de activação de plaquetas locais, e também ao facto deles não aumentarem a formação endógena benéfica de PGI2·
A combinação da actividade inibidora da sintetase do tromboxano com o antagonismo ao TxA2, nos compostos do presente invento proporciona uma solução para as limitações de ambas as classes de compostos. Estes compostos suprimirão, deste modo, os efeitos do TxA2 e de outros prostanoides que actuam no receptor de TxA„, enquanto que, simultaneamente, promovem níveis elevados de PGI2, oferecendo, deste modo, uma clara vantagem relativamente a qualquer dos agentes individuais isoladamente.
Os compostos resultantes mostraram ter utilidade nos estados de doença já mencionados, bem como naqueles em que PGD2 e PGF2a possam estar implicados como mediadores, tais como diabetes, asma brônquica e outras situações inflamatórias.
A actividade biológica dos compostos do invento foi demonstrada utilizando os procedimentos de ensaio in vitro e in vivo que se seguem:
1. Ciclo-oxiqenase
Microssomas de vesícula seminal de carneiro (Biochemistry, 1971, 10, 2372) são incubados com ácido araquidónico (100,00 μΜ) durante 1,0 minuto a 22°C de modo a produzir endoperóxido (PGH2). São incubadas partes alíquotas de PGH2 durante 30 segundos a 22°C com microssomas de aorta de porco (Nature, 1976, 263. 663) e a reacção terminou com cinco volumes de etanol. A produção de PGI2 é avaliada através da medida do seu produto modificado estável, 6-ceto-PGF. , utilizando um radioimunoensaio específico.
O composto de teste é pré-incubado’ com a fonte de ciclo-oxigenase em vesículas seminais de carneiro durante 30 segundos a 0°C. A capacidade do composto em inibir a formação de PGH2 pela enzima é medida indirectamente por meio da avaliação da
6-ceto-PGF2 produzida após a adição de sintetase da PGI2 (30 segundos a 22°C).
2· Sintetase da Prostaciclina (PGI^)
Microssomas de aorta de porco (Nature, 1976, 263, 663) são incubados durante 30 segundos a 22°C com PGH2 (produzida em 1) e a reacção terminou com cinco volumes de etanol. A produção de PGI2 é avaliada através da medida do seu produto modificado estável, 6-ceto-PGF1Q:, utilizando um radioimunoensaio específico. A produção de PGI2 PO(^e ser completamente inibida por meio de pré-incubação da enzima sintetase da PGI2 com o inibidor selectivo da sintetase da PGI2, ácido 15-hidroperoxiaraquidónico (Prostaglandins, 1976, 12, 715). 0 composto de teste é pré-incubado com a enzima durante 5 minutos, e é medida a sua capacidade para evitar a produção de PGI2 (6-ceto-PGF^^).
3. Sintetase do Tromboxano A2 (TxA2)
Microssomas de plaquetas humanas pré-tratadas com indometacina (Science, 1976, 193, 163) são incubados durante minutos a 0°c com PGH2 (produzida em 1) e a reacção terminou com cinco volumes de etanol. A produção de TxA2 é avaliada através da medida do seu metabolito estável, TxB2, utilizando um radioimunoensaio específico.
O composto de teste é pré-incubado com a enzima durante 5 minutos, e é medida a sua capacidade para evitar a produção de sintetase do tromboxano A2 como redução da (produção de TxA2 (TxB2).
Os compostos de fórmula (I) testados por esta via mostraram ser capazes de inibir selectivamente a enzima sintetase do tromboxano A2.
4. Antagonismo a Receptores de Tromboxano A
Tiras de aorta de ratazana cortadas em espiral, montadas para registo da tensão isométrica em 20 ml de banhos de órgãos, são banhadas em solução de Krebs-bicarbonato a 37 °C. A seguir a um período de incubação de 2 horas sob 1 grama de tensão residual, os tecidos são pré-tratados com U-46619 (um agonista do receptor de tromboxano A,2) durante 10 minutos, em seguida lavados e os tecidos são deixados a equilibrar durante mais 1 hora. Doses cumulativas de U-46619, numa gama de 1 nM-100 nM são incluídas, sequencialmente, no fluido banhante e são notados aumentos na tensão do tecido.
Os compostos de teste são incubados com o tecido durante 15 minutos antes de se repetir o doseamento cumulativo de U-46619 e é determinada a capacidade do composto para antagonizar o receptor de tromboxano A2, a partir das curvas de dose-resposta para o U-46619, na presença de concentrações variadas do composto de teste.
5. Coelhos Anestesiados inibição da sintetase do tromboxano A mo ao receptor são avaliados ex vivo em coelhos e o antagonisanestesiados, como se segue:
Coelhos Brancos da Nova Zelândia (2-2:,.5 kg) são anestesiados com citrato de fentanilo (0,189 mg) e fluanisona (6 mg) intramuscularmente e midazolam (3 mg) intravenosamente e mantidos através de uma infusão intravenosa de citrato de fentanilo (0,15 mg), fluanisona (1 mg) e midazolam (1 mg) por hora. Após canulação da traqueia, a artéria carótida é canulada para recolha I das amostras de sangue. O catéter é mantido patente por meio da presença, dentro do catéter, de solução salina contendo heparina (50 μ9/ιη1) . São tomadas amostras de sangue de controlo da artéria carótida 25 e 5 minutos antes da administração do composto de teste via uma veia marginal da orelha. São utilizados dois grupos ) de coelhos. 0 primeiro grupo recebe 0,01 mg/kg do composto de teste seguido, com intervalos de 10 minutos, por 0,03, 0,1, 0,3,
1,0, 3,0 e 10 mg/kg; o segundo grupo consiste nos controlos. São tomadas amostras de sangue da artéria carótida 5 minutos após todas as doses. Em cada ponto de tempo, é colhida uma amostra de 1 ml de sangue num tubo de teste de vidro, sem anticoagulante, para a determinação do TxB2· Este sangue é deixado a coagular durante uma incubação de duas horas a 37°C e o soro é obtido por meio de centrifugação. As amostras de soro são em seguida processadas através de radioimunoensaio do TxB2 depois de desproteinação com etanol.
Uma outra amostra de 900 μΐ de sangue, tomada em cada 1 ponto de tempo, é imediatamente misturada com 100 μΐ de citrato trissódico (3,15%). Depois de 90 minutos de incubação à temperatura ambiente, esta amostra é misturada em proporções iguais com um tampão de agregometria (J. Pharmacol.. Methods, 1981, 6_, 315) t e levada a 37°C. São colocados eléctrodos para medida da impedância eléctrica no sangue e é adicionado U-46619 (concentração final de 3 μΜ) ao sangue. O antagonismo dos receptores de tromboxano A2 nas plaquetas pelo composto é avaliado por meio de comparação da variação na impedância eléctrica produzida por
U-46619 em coelhos tratados com o composto, com.os controlos não tratados. Os compostos são também avaliados in vivo utilizando um modelo de Folt modificado, como se segue:
Coelhos Brancos da Nova Zelândia (2-2,5 kg) são anestesiados como anteriormente descrito. Após canulação da traqueia, a artéria carótida é exposta, separada do nervo vago e o fluxo sanguíneo é monitorizado por meio de uma sonda extraluminal. Uma secção de 3-4 mm de artéria é suavemente apertada por meio de fórceps na artéria. Uma pinça de estenose é aplicada à artéria na posição da lesão do aperto para limitar o fluxo sanguíneo na artéria a 6 ml/min. A cessação do fluxo sanguíneo devido à acumulação de depósitos de plaquetas dentro do lúmen do vaso é cronometrada. 0 fluxo sanguíneo é restaurado por meio de pancadas manuais na pinça. O compostos de teste é administrado ao animal via uma veia marginal da orelha e as respostas ao composto são avaliadas através da medida da redução na diminuição do caudal sanguíneo devida à inibição da formação de trombos no vaso.
6. Cães Conscientes
A inibição da sintetase do tromboxano A mo ao receptor podem ser também avaliados ex vivo e o antagonisem cães conscientes presos com trela depois de administração oral (p.o.) ou intravenosa (i.v.) de um composto do invento. Os procedimentos de amostragem e de ensaio empregados são semelhantes aos descritos para as experiências ex vivo em coelhos anestesiados.
Para administração a seres humanos, na terapia ou prevenção de doenças ou situações médicas adversas, nas quais TxA2 está implicado como agente causador, as dosagens orais dos compostos do invento variarão geralmente entre 4-800 mg por dia para um doente adulto médio (70 kg). Assim para um doente adulto
típico, comprimidos ou cápsulas individuais contêm de 2 a 400 mg do composto activo, num veículo ou excipiente farmaceuticamente apropriado para administração como dose única, ou em doses múltiplas, uma ou várias vezes por dia. As dosagens para administração intravenosa variarão tipicamente entre 1 e 400 mg por dose simples conforme requerido. Na prática o médico determinará a dosagem real que será mais apropriada para um determinado indivíduo e ela variará com a idade, peso e resposta desse indivíduo em particular, e com a situação a ser tratada. As dosagens anteriormente indicadas constituem exemplos dos casos médios mas podem, evidentemente, existir casos em que seja necessário administrar doses mais ou menos elevadas, e esses casos situam-se no âmbito deste invento.
Para utilização humana, os compostos com a fórmula (I) podem ser administrados isoladamente, mas em geral serão administrados misturados com um veículo farmacêutico seleccionado de acordo com a via de administração pretendida e com a prática farmacêutica padrão. Por exemplo, podem ser administrados oralmente sob a forma de comprimidos contendo excipientes tais como o amido ou a lactose, ou em cápsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura com excipientes, ou sob a forma de elixires ou suspensões contendo agentes aromatizantes ou corantes. Podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Para administração parentérica, são melhor usados sob a forma de uma solução aquosa estéril a qual pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotónica com o sangue.
Assim o invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula (I) , ou um seu éster biolábil, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um deles,
juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
O invento também proporciona um composto com a fórmula (I), ou um seu éster biolábil, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um deles, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer destas entidades, para utilização em medicina.
O presente invento inclui ainda a utilização de um composto de fórmula (I), ou de um seu éster biolábil, ou de um sal farmaceuticamente aceitável de um deles, ou de uma composição farmacêutica contendo qualquer destas entidades, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de situações de doença, nas quais o tromboxano seja o agente causador.
A invenção inclui ainda adicionalmente um método para o tratamento ou prevenção de situações de doença, nas quais o tromboxano A2 seja o agente causador, num mamífero (incluindo um ser humano), que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), de um seu éster biolábil, ou de um sal farmaceuticamente aceitável de um deles, ou de uma composição farmacêutica contendo qualquer destas entidades.
invento também inclui quaisquer novos intermediários aqui revelados tais como os de fórmula (III) e (XVII).
A síntese dos compostos do invento e dos intermediários para serem utilizados na sua preparação, é ilustrada através dos seguintes Exemplos e Preparações. A pureza dos compostos foi avaliada rotineiramente através de cromatografia em camada fina (TLC), utilizando placas de Merck Kieselgel 60 F254 solventes (SS) seguintes:
e os sistemas
diclorometano‘.metanol, 95:5.
diclorometano:metanol:amónia 0,880, diclorometano:metanol:amónia 0,880, acetato de etilo diclorometano:metanol:amónia 0,880, diclorometano:metanol, 90:10.
diclorometano:metanol:ácido acético diclorometano:metanol, 98:2.
hexano:acetato de etilo, 1:1 diclorometano:metanol:amónia 0,880,
Os espectros da ressonância magné
90:10:1.
80:20:1.
100:20:1.
glacial, 90:10:1.
95:5:0,5.
, ι iça nuclear de H (RMN) foram registados utilizando um espectrómetro Nicolet QE-300 ou Brucker AC-300, e revelaram-se, em todos os casos, consistentes com as estruturas dos compostos propostas. Os desvios químicos são dados em partes por milhão para campos mais baixos a partir de tetrametilsilano utilizando abreviaturas convencionais para a designação dos picos principais; s, singeleto; d, dupleto; t, tripleto; m, multipleto; e 1, largo.
Os espectros de massa foram obtidos utilizando um espectrómetro de massa Kratos Concept - IS.
3-r3-(2-Fenilsulfonilamino)etil-5-(3-piridilmetil)fenilloropanoa-
EXEMPLO 1 to de etilo
Uma solução de cloreto de fenilsulfonilo (0,195 g) em diclorometano (1 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 3-[3-(2-aminoetil)-5-(3-piridilmetil)feniljpropanoato de etilo (Preparação 47; 0,312 g) e trietilamina (0,202 g) em diclorometano (4 ml) à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 1 hora, lavada com água e seca (MgSO4). A evaporação sob vácuo da solução deu origem a um óleo, o qual foi cromatografado sobre gel de sílica. A eluição com diclorometano:metanol (50:1) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um óleo (0,45 g);
S (CDC1 ): Rf 0,50 (SS 1); 1,21 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,7Hz), 2,69 (2H, t, J = 6,9Hz), 3,20 (2H, m) , 3,88 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,1Hz), 4,43 (1H, t, J = 6,1Hz), 6,72 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,18-7,22 (1H, m) , 7,41-7,60 (4H, m), 7,79-7,81 (2H, m), 8,46 (2H, m).
Os vinte quatro compostos que se seguem foram obtidos a partir dos seus precursores de amina respectivos, utilizando os cloreto de sulfonilo, cloreto de sulfamoilo ou cloreto de acilo apropriados, por meio de procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 1. Nos Exemplos 14, 15, 16, 17, 22 e 23, foi utilizado, como solvente de reacção, acetonitrilo em vez de diclorometano .
3-{3-r2-(4-Metilfenilsulfonilamino)etill-5-(3-piridilmetil)fe- nillpropanoato de etilo
A partir da Preparação e de cloreto de 4-metilfenil sulfonilo;
Rf 0,70 (SS 2);
C, 66,61; H, 6,26; N, 5,78.
Encontrado:
requer
C, 66,92; H, 6,48; N, 6,01%.
EXEMPLO 3
3-í3-r2-(4-Fluorofenilsulfonilamino)etil]-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de cloreto de 4-fluorofenilsulfonilo;
Rf 0,60 (SS 2);
<5 (CDC13): 1,21 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,7Hz), 2,70 (2H, t, J = 6,85Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,16-3,22 (2H, m) ,
3,88 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,1Hz), 4,50-4,55 (1H, m), 6,73 (1H, S), 6,79 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,13-7,23 (3H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,87Hz), 7,78-7,83 (2H, m), 8,45 (2H, m).
EXEMPLO 4
3-Í3-Í2-(4-Clorofenilsulfonilainino) etill-5-(3-piridilmetil) fenillpropanoato de etilo
A partir da sulfonilo; Preparação 47 e de cloreto de 4-clorofenil-
Rf 0,65 (SS 2);
Encontrado: C25H27C1N2°4S re’Uer c, c, 61,68; 61,65; H, H, 5,52; N, 5,75. 5,59; N, 5,75%.
EXEMPLO 5
3—-Γ3—Γ2— (4-Bromofenilsulfonilamino) etill-5- (3-piridilmetil) f enilToropanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de cloreto de 4-bromofenil-
sulfonilo;
Rf 0,65. (SS 2) ;
Encontrado: C, 56,51; H, 5,13; N, 5,20.
C25H27BrN2°4S reqUer C, 56,50; H, 5,12; N, 5,27%.
EXEMPLO 6
3-{3-p2—(2-Furilsulfonilamino)etili -5-(3-piridilmetil)fenil}propanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de cloreto de 2-furilsulfo nilo;
Rf 0,75 (SS 3); δ (CDC1 ) : 1,20 (3H, t, J = 7,2 Hz)., 2,54 (2H, t, J = 7,8HZ), 2,70 (2H, t, J = 7,0Hz), 2,85 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,24-3,31 (2H, m) , 3,88 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 7,2Hz), 5,01 (1H, t, J = 6,0Hz), 6,47 (1H, m) , 6,75 (1H, s), 6,81 (1H, s),
6,86 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 3,3Hz), 7,17-7,21 (1H, m) , 7,42 (1H, d, J = 7,9HZ), 7,50 (1H, S), 8,41-8,43 (2H, m) .
EXEMPLO 7
3-Γ3-(2-Metilsulfonilamino) etil-5-(3-piridilmetil) fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de cloreto de metilsulfonilo;
Rf 0,35 (SS 1); 4 (CDC1 ): 1,18 (3H, t, J = 7,7Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,7HZ), 2,75-2,87 (4H, m) , 2,78 (3H, s), 3,32 (2H, m) , 3,88 (2H, Ξ), 4,06 (2H, q, J = 7,7Hz), 5,02 (1H, t, J = 6,1Hz), 6,84 (1H, S), 6,86 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,15-7,19 (1H, m) , 7,42 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,38-8,42 (2H, m) .
EXEMPLO 8
3-{3-Γ2-(1-Propilsulfonilamino)etill-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de cloreto de l-propilsulfonilo;
Rf 0,50 (SS 1); 6 (CDC1 ): 1,00 (3H, t, J = 7,5Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,71-1,78 (2H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,7Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,9HZ), 2,84-2,92 (4H, m), 3,33 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,06 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,5Hz), 6,85 (1H, s), 6,91 (2H, s), 7,19-7,23 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,46-8,48 (2H,
m) .
EXEMPLO 9
3-{3-r2-(2-Propilsulfonilamino) etill-5-(3-piridilmetil) fenil}propanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de cloreto de 2-propilsulfonilo;
Rf 0,50 (SS 1); δ (CDC1 ): 1,20 (3H, t, J = 7,2Hz), 1,27 (6H, d, J = 6,8Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,9Hz), 2,79 (2H, t, J = 7,0Hz),
2,87 (2H, t, J = 7,9Hz), 3,06 (1H, m), 3,36 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,08 (2H, q, J = 7,2Hz), 4,34 (1H, t, J = 6,15Hz), 6,85 (1H, s), 6,88 (1H, S), 6,91 (1H, s), 7,17-7,21 (1H, m), 7,43-7,46 (1H, m), 8,42-8,46 (2H, m).
EXEMPLO 10
-- 3-{3-(3-Piridilmetil)-5-Γ2-(2,2,2-trifluoroetilsulfonilamino)etillfenilIpronanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de cloreto de 2,2,2-trifluorometilsulfonilo;
Rf 0,40 (SS 2);
Encontrado: c, 54,77; H, 5,31; N, 6,03
C21H25F3H2°4S requer c, 55,01; H, 5,50; N, 6,11
EXEMPLO 11
3-r3-(2-Dimetilsulfamoilamino) etil-5-(3-piridilnietil) fenillpronanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de cloreto de dimetilsulfamoilo;
Rf 0,50 (SS 1); S (CDC1 ): 1,21 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,7Hz), 2,73 (6H, s), 2,77-2,81 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,28 (2H, m), 3,92 (2H, s), 3,97 (1H, t, J = 6,2Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,1Hz), 6,85 (1H, s), 6,91 (2H, s), 7,19-7,26 (1H, m) , 8,46-8,48 (2H, in) .
EXEMPLO 12
3-r3-(2-Benzoilamino)etil-5-(3-piridilmetil)fenillnronanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de cloreto de benzoilo;
Rf 0,70 (SS 2); δ (CDC13): 1,17-1,23 (3H, m), 2,53-2,59 (2H, m), 2,84-2,91 (4H, m), 3,63-3,70 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,04-4,12 (2H, m), 6,11 (1H, s), 6,89 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,12-7,18 (1H, m), 7,38-7,49 (4H, m), 7,67 (2H, d, J = 7,2Hz), 8,44-8,47 (2H, m) .
r
EXEMPLO 13
3-{3-r2-(3-Metilbutanoilamino)etil1-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de cloreto de 3-metilbutanoilo;
Rf 0,30 (SS 1); 8 (CDC1 ): 0,90 (6H, d, J = 6,4Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,1HZ), 1,95 (2H, d, J = 7,0Hz), 2,05 (1H, m), 2,57 (2H, t, J = 7,7HZ), 2,74 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,47 (2H, m), 3,91 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,1Hz), 5,40 (1H, sl), 6,84 (1H, S) , 6,88 (1H, s) , 6,90 (1H, S) , 7,18-7,22 (1H, m) ,
7,43-7,47 (1H, m), 8,44-8,47 (2H, m).
EXEMPLO 14
3-r3-(2-Fenilsulfonilamino)etil-5-(4-piridilmetil)fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 48 e de cloreto de fenilsulfonilo;
Rf 0,60 (SS 1); 8 (CDC13): 1,11 (3H, t), 2,56 (2H, t), 2,71 (2H,
t) , 3,19-3,22 (2H, Hl), 3,88 (2H, s) , 4,10 (2H, q) , 4,46 (1H, t) ,
6,73 (1H, S), 6,79 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,07 (2H, d), 7,48-7,59 (3H, m), 7,81 (2H, d), 8,49 (2H, d).
3—<3 — Γ2—(4-Clorofenilsulfonilamino) etil] -5- (4-piridilmetil) fe nill-propanoato de etilo
A partir da Preparação 48 e de cloreto de 4-clorofenilsulfonilo;
Rf 0,60 (SS 1); S (CDC1 ): 1,11 (3H, t) , 2,56 (2H, t), 2,72 (2H,
t) , 3,18-3,23 (2H, m), 3,90 (2H, s) , 4,09 (2H, q) , 4,71 (1H, t) ,
6,73 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,11 (2H, d), 7,46 (2H,
d), 7,73 (2H, d), 8,49 (2H, d).
EXEMPLO 16
3- Γ3- (’2-Dimetils'ulfamoilamino) etil-5- (4-piridilmetil) fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 48 e de cloreto de dimetilsulfamoilo;
Rf 0,40 (SS 1); 5 (CDC1 ): 1,12 (3H, t) , 2,59 (2H, t), 2,75 (3H,
s), 2,80 (2H, t) , 2,90 (2H, t), 3,26-3,32 (2H, m), 3,91 (2H, s) , 4,10 (2H, q), 6,85 (1H, s), 6,90 (1H, s) , 6,93 (1H, s), 7,09 (2H, d), 8,50 (2H, d).
EXEMPLO 17
3--Γ3-f 4-Piridilmetil)-5-Γ2-(1-pirrolidinilsulfonilamino)etillfenill-propanoato de etilo
A partir da Preparação 48 e de cloreto de 1-pirrolidinilsulfonilo;
Rf 0,40 (SS 1); S (CDC1 ): 1,11 (3H, t) , 2,84-2,90 (4H, m), 2,59 (2H, t), 2,81 (2H, t) , 2,90 (2H, t), 3,10-3,20 (6H, m), 3,91 (2H,
S), 4,10 (2H, q), 6,87 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,10 (2H, d), 8,49 (2H, d).
EXEMPLO 18
3-Γ 3-(2-Fenilsulfonilamino)etil-5-(3-piridiloxi)fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 50 e de cloreto de fenilsulfo-
nilo;
Rf 0,50 (SS 2) ;
Encontrado: C24H26N2°5S requer c, C, 63, 63 , 24; H, 5,59; 41; H, 5,77; N, N, 6,19. 6,16%.
EXEMPLO 19
3-l3-r2-(4-Clorofenilsulfonilamino)etill-5-(3-piridiloxi)fenill·propanoato de etilo
A partir da Preparação 50 e de cloreto de 4 -clorofenil-
sulfonilo;
Rf 0,50 (SS 2) ; -
Encontrado: c, 58,69; H, 5,15; N, 5,66.
C24H25C1N2°5S re^er C, 58,95; H, 5,15; N, 5,73%.
3--f3-r2-(4-Clorofenilsulfonilamino) etill-5-(3-piridilmetil) fenillbutanoato de metilo
A partir da Preparaçao 51 e de cloreto de 4-clorofenilsulfonilo;
Rf 0,60 (SS 2); 5 (CDC1 ): 1,22 (3H, d, J = 4,1Hz), 2,50 (2H, d, J = 6,9HZ), 2,70 (2H, t, J = 6,7Hz), 3,15-3,19 (3H, m), 3,57 (3H, s) , 3,87 (2H, s) , 4,92-5,00 (1H, m) , 6,71 (1H, s) , 6,80 (1H, s) ,
6,88 (1H, s), 7,18-7,21 (1H, m), 7,42-7,44 (3H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,2Hz), 8,43 (2H, m).
EXEMPLO 21
2-{3-Γ2-(4-Clorofenilsulfonilamino)etill-5-(3-piridilmetil)benzillpropanoato de metilo
A partir da Preparação 52 e de cloreto de 4-clorofenilsulfonilo;
Rf 0 ,60 (SS 2); $ (CDC1 '3^ : 1,12 (3H, d, J = 6,6Hz), 2,56-2,71
(4H, m) , 2,87-2,93 (1H, m) , 3,15-3,23 (2H, m) , 3,58 (3H, s), 3,88
(2H, s), 4,46-4,51 (1H, m) , 6,73 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,21-7,23
(1H, m) , 7,41-7,46 (3H, m) , 7,72 (2H, d, J = 8,4HZ), 8,45 (2H,
m) .
3--Γ3-Γ2- (4-Clorofenilsulfonilamino) -1-propil 1-5- (3-piridilmetil) fenillpropanoato de t-butilo
A partir da Preparação 53 e de cloreto de 4-clorofenilsulfonilo;
Rf 0,70 (SS 2); δ (CDC1 ): 1,09 (3H, d, J = 6,5Hz), 1,38 (9H, s), 2,44 (2H, t, J = 7,7HZ), 2,59 (2H, d, J = 6,6Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,48 (1H, m), 3,83 (2H, s) , 4,97 (1H, d, J = 7,6Hz), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,17-7,20 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,7Hz), 7,59 (2H, d, J =
8,5Hz), 8,42-8,44 (2H, m) .
EXEMPLO 23
3--Γ3-Γ (a-Hidroxi-g-metil) -3-piridilmetill -5- Γ (2-f enilsulfonilamino)etillfenilloropanoato de etilo
A partir da Preparação 54 e de cloreto de fenilsulfonilo;
Rf 0,50 (SS 1); δ (CDC13): 1,21 (3H, t), 1,91 (3H, s), 2,53 (2H, t), 2,70 (2H, t) , 2,85 (3H, t) , 3,15-3,22 (2H, m) , 4,08 (2H, q) , 4,68-4,72 (1H, m), 6,82 (1H, s) , 7,00 (1H, s) , 7,08 (1H, s), 7,20-7,23 (1H, m) , 7,46-7,57 (3H, m) , 7,63-7,66 (1H, m), 7,78-7,81 (2H, m), 8,43 (1H, m), 8,56 (1H, s).
3-{3-r2-(4-Clorofenilsulfonilamino) etil)-5-( (a-hidroxi-g-metil) -3-piridilinetill fenilloronanoato de etilo
A partir da Preparação 54 e de cloreto de 4-clorofenilsulfonilo;
Rf 0,50 (SS 1); Ó (CDC13): 1,26 (3H, t), 1,96 (3H, s), 2,57-2,62 (3H, Hl) , 2,77 (2H, t) , 2,92 (2H, t) , 3,21-3,26 (2H, m) , 4,12 (2H, q), 4,10-4,15 (1H, m) , 6,87 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,25-7,30 (1H, m), 7,49 (2H, d), 7,72-7,77 (3H, m), 8,50 (1H, m), 8,63 (1H, s).
EXEMPLO 25 —<3 — Γ3—(4-Clorofenilsulfonilamino) -1-propil Ί -5- (3-piridilmetil) fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação sulfonilo;
e de cloreto de 4-clorofenilRf 0,50 (SS 2);
Encontrado:
C26H29C1N2°4S regUer
c, 61,85; H, 5,81; N, 5,51.
C, 62,32; H, 5,83; N, 5,59%
EXEMPLO 26 < ;.
3- r3-(2-Ciclo-hexilsulfonilamino)etil-5-(3-piridilmetil)fenil]propanoato de etilo
Uma solução agitada de 3-[3-(2-aminoetil)-5-(3-piridilmetil) fenil]propanoato de etilo (Preparação 47; 0,60 g), cloreto de cloro-hexilsulfonilo (0,526 g) , trietilamina (0,194 g) e
4- dimetilaminopiridina (0,352 g) em diclorometano (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e, em seguida, lavada com água e seca (MgSO4). A evaporação sob vácuo do solvente deu origem a uma goma, a qual foi cromatografada sobre gel de sílica. A eluição com diclorometano, seguida por uma mistura de diclorometano:metanol (97:3) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de uma goma (401 mg);
Rf 0,70 (SS 2); δ (CDC13): 1,10-1,25 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,37-1,50 (2H, m), 1,65-1,70 (2H, m), 1,83-1,86 (2H, m), 2,05-2,09 (2H, m), 2,57 (2H, t, J= 7,7Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,30-3,37 (2H, m), 3,91 (2H, s), 3,99-4,02 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,1Hz), 6,86 (1H, s), 6,89 (1H, s) , 6,91 (1H, s) , 7,21-7,23 (1H, m) , 7,44 (1H, d, J = 7,9Hz), 8,45-8,47 (2H, m).
Os cinco compostos que se seguem foram obtidos a partir dos seus precursores de amina respectivos, utilizando os cloreto de sulfonilo ou cloreto de sulfamoilo apropriados, por meio de procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 26.
3-Γ3-(2-Neopentilsulfonilamino)etil-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparaçao 47 e de cloreto de neopentilsulfonilo;
Rf 0,75 (SS 2); 5 (CDC1 ): 1,11 (9H, s), 1,21 (3H, t, J = 7,1Hz),
2,57 (2H, t, J = 7,7Hz), 2,77-2,91 (6H, m), 3,33 (2H, m),3,92 (2H, s), 4,06-4,18 (3H, m), 6,86 (1H, s), 6,90 (1H, S), 6,91(1H,
s), 7,18-7,25 (1H, m), 7,45 (1H, m) , 8,45-8,47 (2H,m) .
EXEMPLO 28
3-Γ3-(2-Dietilsulfamoilamino)etil-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de cloreto de dietilsulfamoilo;
Rf 0,75 (SS 3); δ (CDC1 ): 1,10 (6H, t, J = 7,2Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,8Hz), 2,76 (3H, t, J = 7,0Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,8HZ), 3,14-3,27 (6H, m), 3,89 (2H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,1HZ), 4,39-4,42 (1H, m), 6,84 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,88 (1H, s), 7,16-7,21 (1H, m), 7,44 (1H, d, J= 7,9Hz), 8,41-8,45 (2H, m).
EXEMPLO 29
3-13-(3-Piridilmetil) -5-Γ2 - (1-pirrolidinilsulf onilamino) etillfenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de cloreto de 1-pirrolidinilsulfonilo;
δ (CDC13): 1,21 (3H, m) 1,84-1,88 (4H, m), 2,57 (2H, t, J =
7,7Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,8Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,7Hz), 3,19-3,30 (6H, m), 3,91 (2H, s) , 4,06-4,13 (3H, m), 6,85 (1H, s) ,
6,90 (2H, S), 7,20-7,23 (1H, m), 7,44-7,47 (1H, m), 8,45-8,48 (2H, m).
EXEMPLO 30
3-Γ3-(2-Piperidinosulfonilamino)etil-5-f3-piridilmetil)fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de cloreto de piperidinosulfonilo;
Rf 0,70 (SS 2); δ (CDC1 ): 1,21 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,50-1,70 (6H, m) , 2,57 (2H, t, J = 7,7Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,8Hz),2,88 (2H, t, J = 7,7HZ), 3,05-3,10 (4H, m), 3,22-3,29 (2H, m),3,92 (2H, S), 3,97-4,01 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,1Hz), 6,85(1H,
s), 6,90 (2H, s), 7,20-7,22 (1H, m), 7,45 (1H, d, J= 7,7Hz),
8,45-8,48 (1H, Itl) .
EXEMPLO 31 ;
3-{3-Γ2-(2-Isoindolinilsulfonilamino)etill-5-(3-piridilmetil)feniilpropanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de cloreto de 2-isoindolinilsulfonilo;
Rf 0,70 (SS 2); S (CDC1 ): 1,21 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,54 (2H, t, J=7,7Hz), 2,75-2,87 (4H, m) , 3,30-3,35 (2H, m), 3,87 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,1Hz), 4,15 (1H, t), 4,57 (4H, s), 6,82 (1H,
s), 6,87 (2H, s), 7,17-7,30 (5H, m) , 7,41 (1H, m), 8,46 (2H, m) .
EXEMPLO 32
3--Í3 - (1-Imidazolilmetil) -5-Γ (2-fenilsulfonilamino) etil)fenillpropanoato de etilo
Uma solução de cloreto de fenilsulfonilo (0,258 g) em diclorometano (1 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução agitada de 3-[3-(2-aminoetil)-5-(l-imidazolilmetil)fenil]propanoato de etilo (Preparação 49; 0,179 g) e 4-dimetilaminopiridina (0,179 g) em diclorometano (4 ml) à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 1 hora, lavada com ãgua e seca (MgSO^). O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica. A eluição com uma mistura de
diclorometano:metanol (50:1) deu origem ao composto em epígrafe
sob a forma de uma goma (0,375 g)
Rf 0,45 (SS 2) .
Encontrado: c, 61,99; H, 6,07; N, 9,39.
C23H27N3°4S requer C, 62,56; H, 6,16; N, 9,52%.
Os dois compostos que se seguem foram .obtidos a partir do mesmo precursor de amina, utilizando os cloreto de sulfonilo ou cloreto de sulfamoilo apropriados, por meio de procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 32.
EXEMPLO 33
3-{3-Γ2-(4-Fluorofenilsulfonilamino) etill-5-(1-imidazolilmetil)fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação nilsulfonilo; 49 e de cloreto de 4-fluorofe-
Rf 0,50 (SS 2); t
Encontrado: c, 60,03; H, 5,72; N, 9,06.
C23H26FN3°4S re<2uer c, 60,11; H, 5,70; N, 9,15%.
EXEMPLO 34
3-{3-r2-(4-Clorofenilsulfonilamino) etill -5-(1-imidazolilmetil)fenill-propanoato de etilo
A partir da Preparação 49 e de cloreto de 4-clorofenil-
sulfonilo;
Rf 0,50 (SS 2);
Encontrado: c, 58, 15; H, 5,48; N, 8,63.
C23H26C1N3°4S requer C, 58, 03; H, 5,51; N, 8,83%.
EXEMPLO 35
3-{3-Γ2-Γ1-(2,5-Di-hidropirrolil)sulfonilamino)etil]-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoato de etilo
Uma solução de 3-[3-(2-aminoetil)-5-(3-piridilmetil)feniljpropanoato de etilo (Preparação 47; 0,40 g) e 4-dimetilamino piridina (0,156 g) em diclorometano (4 ml) foi adicionada, gota a gota, durante 25 minutos, a uma solução agitada de cloreto de sulfurilo (0,207 g) em diclorometano (1 ml) a -75°C. A mistura foi agitada a -75°C durante 15 minutos, à temperatura ambiente durante mais 1 hora, em seguida novamente arrefecida até -75°c e adicionou-se 2,5-di-hidropirrole (0,265 g). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, lavada com água e seca (MgSO4). 0 solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo cromatografado sobre gel de sílica, utilizando uma mistura de diclorometano:metanol (99:1) como eluente. As fracções contendo o produto foram evaporadas sob vácuo de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo (0,171 g);
Rf 0,60 (SS 2); <S (CDC1 ) : 1,21 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,8HZ), 2,79 (2H, t, J = 6,85Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,30 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,07 (4H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,1HZ), 5,73 (2H, s), 6,85 (1H, s), 6,90 (2H, s), 7,19-7,23 (1H, m) , 7,45 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,46-8,48 (2H, m) .
Os três compostos que se seguem foram obtidos a partir do mesmo precursor de amina, via o derivado cloreto de sulfamoilo gerado in situ e da amina apropriada, por meio de procedimentos semelhantes aos descritos no Exemplo 35.
3--Γ3-Γ2-Γ1- (1,2,3 ,6-Tetra-hidropiridil) sulfonilaminoletill-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoato de etilo
EXEMPLO 36
A partir da Preparação 47 e de 1,2,3,6-tetra-hidropiridina;
Rf 0,60 (SS 2);
Encontrado:
C24H31N3°4S re(2Uer
C, 66,08; H, 6,55; N, 8,05.
C, 66,45; H, 6,75; N, 8,16%.
EXEMPLO 37
3—-Γ3—Γ2—Γ1— (4-Metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridil) sulfonilamino1etill-5-(3-piridilmetil) fenill-propanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de 4-metil-l,2,3,6-tetra-hidropiridina;
Rf 0,75 (SS 2); 5 (CDC13): 1,21 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,70 (3H, s), 2,05-2,12 (2H, m), 2,57 (2H, t, J= 7,8Hz), 2,77 (2H, t, J =
6,9HZ), 2,88 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,23-3,29 (4H, m), 3,60 (2H, s), 3,91 (2H, s), 4,10 (2H, q, J=7,lHz), 5,34 (1H, s), 6,84 (2H, s), 7,20-7,26 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,45-8,50 (2H, m) .
3—<3 — Γ2—(4-Clorofenilsulfamoilamino) etil]-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 47 e de 4-cloroanilina;
Rf 0,30 (SS 1);
Encontrado: C, 59,72; H, 5,68; N, 8,41.
C25H28C1N3°4S reãuer C' 59>δ1; H, 5,62; N, 8,37%.
EXEMPLO 39
3-í3-(2-Fenilsulfonilamino)eti1-5-Γ1-(3-piridil)etenillfenillpropanoato de etilo
Uma solução de 3-{3-[(α-hidroxi-a-metil)-3-piridilmetil]-5-[(2—fenilsulfonilamino)etil]fenil}propanoato de etilo (Exemplo 23; 0,13 g) em ácido trifluoroacético (5 ml) foi aquecida a 50°C durante 4 horas e em seguida evaporada sob vácuo. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e solução aquosa de bicarbonato de sódio, em seguida a fase orgânica separada, lavada com salmoura e seca (MgSO^). A evaporação sob vácuo do solvente deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um óleo (0,12 g);
Rf 0,60 (SS 1); δ (CDC13): 1,21 (3H, t), 2,56 (2H, t), 2,72 (2H, t), 2,89 (2H, t), 3,19-3,24 (2H, m) , 4,11 (2H, q), 5,49 (1H, s) , 5,51 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,01 (1H, S), 7,24-7,30 (1H, m), 7,46-7,58 (4H, m), 7,80-7,82 (2H, m) , 8,55 (2H, m).
composto que se segue foi obtido-a partir do seu precursor álcool terciário por meio de um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 39.
EXEMPLO 40
3--Γ3-Γ2- (4-Clorofenilsulfonilamino) etill -5- Γ1- (3-piridil) etenillfenil>propanoato de etilo
A partir do Exemplo 24;
Rf 0,65 (SS 1) (CDC13): 1,21 (3H, t), 2,57 (2H, t), 2,75 (2H,
t), 2,89 (2H, t) , 3,19-3,25 (2H, m) , 4,10 (2H, q), 4,25-4,30 (1H,
m), 5,49 (1H, s) , 5,50 (1H, s) , 6,83 (1H, s) , 6,92 (1H, s) , 7,01
(1H, S), 7,23- •7,30 (1H, m), 7,44 (2H, d), 7,53-7,58 (1H, m), 7,72
(2H, d), 8,55 (2H, m) .
EXEMPLO 41 —-f 3 — (2—Fenilsulf onilamino) etil-5-ΓΙ-ί3-piridil) etillfenillpropanoato de etilo
Uma solução de 3-{3-(2-fenilsulfonilamino)etil-5-[l-(3-piridil)etenil]feniljpropanoato de etilo (Exemplo 39; 0,13 g) em . . -5 etanol (5 ml) foi hidrogenada a 20°C e 3,45-10 Pa (50 p.s.i.,
3,45 bar), durante 5 horas na presença de catalisador de paládio a 10% sobre carvão vegetal (3 0 mg) . A mistura foi em seguida filtrada, o resíduo foi lavado com etanol, e o filtrado e lavagens combinados foram evaporados sob vácuo de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de uma goma (0,12 g) ;
m) , 6,76 (4H, m) ,
( (2H, s),
7,78-7,80
d), 2,53 (2H,
3,72 (1H, q),
6,90 (1H, s) ,
2H, m), 8,42-
O composto que se precursor alqueno por meio descrito no Exemplo 41.
segue foi de um procedimento obtido a partir do seu semelhante ao
EXEMPLO 42
3-Í3-Γ 2-(4-Clorofenilsulfonilamino) etill-5-Γ1- (3-piridil) etillfenil}· propanoato de etilo
A partir do Exemplo 40;
Rf 0,70 (SS 1); δ (CDC1 ): 1,21 (3H, t), 1,61 (3H, d), 2,56 (2H, t), 2,70 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,15-3,22 (2H, m), 3,70 (1H, q), 4,08 (2H, q) , 4,51-4,56 (1H, m) , 6,77 (2H, s) , 6,90 (1H, s) ,
7,22-7,26 (1H, m), 7,45 (2H, d), 7,47-7,52 (1H, m), 7,73 (2H, d), 8,43-8,50 (2H, m).
EXEMPLO 43
3-Γ3-(2-Fenilsulfoniletil)-5-(3-piridilmetil)fenilIpropanoato de etilo
Uma mistura de 3-(2-fenilsulfoniletenil)-5-(3-piridilmetil)cinamato de etilo (Preparação 20; 0,485 g) e 4-metilfenil sulfonil-hidrazina (2,08 g) em tolueno (25 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e em seguida evaporada sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando um
gradiente de eluição de acetato de etilo em hexano (50 até 100% de acetato de etilo) inicialmente, seguido por uma mistura de (95:5) de acetato de etilo:dietilamina como eluente. As fracções produto foram combinadas e evaporadas sob vácuo de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de uma goma (0,384 g) ;
Rf 0,50 (SS 4); δ (CDC1 ): 1,23 (3H, t), 2,57 (2H, t), 2,86 (2H, t), 2,99 (2H, m), 3,33 (2H, m), 3,91 (2H, s), 4,13 (2H, q), 6,82 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,22-7,25 (1H, m), 7,43-7,47 (1H, m) , 7,57-7,72 (3H, m), 7,94-7,98 (2H, m) , 8,48-8,51 (2H, m) .
O composto que se segue foi obtido a partir do seu precursor alqueno por meio de um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 43.
EXEMPLO 44
3-Γ 3-(3-Fenilsulfonil-l-propil)-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 21;
Rf 0,50 (SS 4); δ (CDC1 ): 1,21 (3H, t), 1, ,97-2,03 (2H, m) ,
2,53-2,65 (4H , m) , 2,87 (2H, t), 3,04 (2H, t), 3,90 (2H, s), 4,10
(2H, q), 6,77 (1H, S), 6,82 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,18-7,22 (1H,
m), 7,41- 7,45 (1H, m), 7,54-7,68 (3H, m), 8,88 (2H, d), 8,47 (2H,
m) .
EXEMPLO 45
Ácido 3-Γ3-(2-fenilsulfonilamino)etil-5-(3-piridilmetil)fenil]propanoico
Uma solução de 3-[3-(2-fenilsulfonilamino)etil-5-(3-piridilmetil)feniljpropanoato de etilo (Exemplo 1; 1,90 g) numa mistura de solução de hidróxido de sódio aquoso 2N (6,0 ml) e metanol (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 45 minutos e em seguida evaporada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e a solução resultante foi lavada com acetato de etilo e em seguida acidificada até pH 4-5 com ácido acético. 0 goma resultante solidificou após raspagem e este sólido foi recolhido, lavado com água e seco, de modo a proporcionar o composto em epígrafe (1,09 g); p.f. 137-139°c;
Encontrado: C, 65,25; H, 5,87; N, 6,70.
823Η24^2°48 requer C, 65,07; H, 5,70; N, 6,60%.
Os quarenta e dois compostos que se seguem foram obtidos a partir dos seus precursores éster respectivos por meio de procedimentos semelhantes ao descrito no Exemplo 45.
EXEMPLO 46
Ácido 3-<3-r2-(4-metilfenilsulfonilamino) etil~|-5-(3-piridilmetil)fenilipropanoico
A partir do Exemplo 2; p.f. 130-132°C;
Encontrado: C, 65,54; H, 6,01; N, 6,16.
Cn.H__N_O.S requer C, 65,73; H, 5,98; N, 6,39%.
2 o 2 4
EXEMPLO 47
Ácido 3--Γ3-Γ2- (4-fluorofenilsulfonilamino) etil 1 -5- (3-piridilme-
til)fenilTcropanoico
A partir do Exemplo 3; p.f. 132-134°C;
Encontrado: c, 62,38; H, 5,26; N, 6,24.
C23H23FN2°4S reC|Uer C, 62,42; H, 5,24; N, 6,33%
EXEMPLO 48
Ácido____3-<3-Γ 2-(4-clorofenilsulfonilamino)etill-5-(3-piridilme til)fenilloropanoico
A partir do Exemplo 4; p.f. 150-152°C;
Encontrado: c, 60,05; H, 5,08; N, 6,07.
C23H23C1N2°4S reqUer C, 60,19; H, 5,05; N, 6,10%
EXEMPLO 49
Ácido 3-13-Γ2-(4-bromofenilsulfonilamino)etill-5-(3-oiridilme til)fenilipropanoico
A partir do Exemplo 5; p.f. 136-138°C.
Encontrado:
C23H23BrN2°4S regUer
C, 54,85; H, 4,41; N, 5,52.
C, 54,87; H, 4,61; N, 5,57».
EXEMPLO 50
Ácido 3--f3-r2-furilsulfonilamino) etill-5-(3-piridilmetil) fenil}propanoico
A partir do Exemplo 6;
Rf 0,2 0 (SS 5) ;
Encontrado: C, 60,74; H, 5,41; N, 6,64.
C21H22N2°5S re3uer C' 60'85; H, 5,35; N, 6,76%.
EXEMPLO 51
Ácido 3-Γ 3-(2-metilsulfonilamino)etil-5-(3-piridilmetil)fenil1 propanoico
A partir do Exemplo 7; p.f. 118-120°C;
Encontrado: C, 60,05; H, 6,05; N, 7,67.
C18H22N2°4S re<3uer C' 59,66; H, 6,12; N, 7,73%.
EXEMPLO 52
Ácido 3-{3-Γ2-(1-propilsulfonilamino)etill-5-(3-piridilmetil)fenilipropanoico
A partir do Exemplo 8; p.f. 102-103°C;
Encontrado:
C20H26N2°4S re<3uer
C, 61,65; H, 6,71; N, 7,12.
C, 61,51; H, 6,71; N, 7,17%.
Ácido 3--Γ3-Γ 2 - (2-propilsulf onilamino) etil]-5- (3-piridilmetil) fenillpropanoico
A partir do Exemplo 9; p.f. 81-83°C;
δ (DMSOdg): 1,07 (6H, d, J = 6,75Hz), 2,46 (2H, m), 2,61-2,73 (4H, m) , 2,97-3,12 (3H, m), 3,85 (2H, s), 6,90 (2H, s) , 6,94 (1H, S), 7,01-7,05 (1H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,57 (1H, d, J =
7,85Hz), 8,35 (1H, d, J = 4Hz), 8,46 (1H, s).
EXEMPLO 54
Ácido 3-Γ 3-(2-dimetilsulfamoilamino)etil-5-(3-piridilmetil)fenil1propanoico
A partir do Exemplo 11; p.f. 76-78°C;
Encontrado:
C, 57,95; H, 6,13; N, 10,40.
C19H25N3°4S reqUer
C, 58,29; H, 6,44; N, 10,73%.
EXEMPLO 55
Ácido 3 — Γ 3 —(2-benzoilamino)etil-5-(3-piridilmetil)fenil)propanoico
A partir do Exemplo 12; p.f. 115-117°C;
Encontrado:
C24H24N2°3 reqUer
C, 73,79; H, 6,02; N, 6,92.
C, 74,20; H, 6,23; N, 7,21%.
EXEMPLO 56
Ácido 3 — -f3 — Γ2- (3-metilbutanoilamino) etill -5- (3-piridilmetil) fenillpropanoico
A partir do Exemplo 13; p.f. 131-132°C;
Encontrado: C, 71,63; H, 7,48; N, 7,43.
C22H28N2°3 requer C, 71,71; H, 7,66; N, 7,60%
EXEMPLO 57
Ácido 3-Γ3-(2-fenilsulfonilamino)etil-5-(4-piridilmetil)fenillpropanoico
A partir do Exemplo 14; p.f. 129-131°C;
Encontrado:
C, 64,89; H, 5,68; N, 6,55.
C23H24N2°4S re<3uer
C, 65,07; H, 5,70; N, 6,60%.
EXEMPLO 58
Ácido 3-í3-r2-f4-clorofenilsulfonilamino)etil1-5-(4-piridilmetil) fenill-propanoico
A partir do Exemplo 15; p.f. 159-160°C;
Encontrado:
C23H23C1N2°4S requer
C, 59,99; H, 5,05; N, 6,07.
C, 60,19; H, 5,05; N, 6,10%.
EXEMPLO 59
Ácido____3-(3-(2-dimetilsulfamoilamino) etil-5- (4-piridilmetil) feni 11 propanoico
A partir do Exemplo 16;
Rf 0,30 (SS 6); S (DMSOdõ): ca 2,45 (2H + DMSOd5), 2,52 (6H, s), 2,64 (2H, t), 2,73 (2H, t), 3,03 (2H, t), 3,96 (2H, s), 6,89 (2H, S) , 6,91 (1H, s) , 7,17 (2H, d), 8,39 (2H, d).
EXEMPLO 60
Ácido 3-{3—(4-piridilmetil)-5-Γ2-(1-pirrolidinilsulfonilamino)etillfenillpropanoico
A partir do Exemplo 17; p.f. 118-121°C;
Encontrado: C, 59,76; H, 6,43; N, 9,81.
C21H27N3°4S ret3uer C, 59,76; H, 6,57; N, 9,96%.
EXEMPLO 61
Acido 3-r3-(2-fenilsulfonilamino) etil-5-(3-piridiloxi)fenillpropanoico
Ά partir do Exemplo 18; p.f. 99-101°C;
Encontrado:
C22H22N2°5S reqUer
C, 62,12; H, 5,25; N, 6,54.
C, 61,95; H, 5,20; N, 6,57%.
EXEMPLO 62
Ácido 3--Γ3-Γ2 - (4-clorofenilsulfonilamino) etil]-5- (3-piridiloxi) -
fenillpropanoico
A partir do Exemplo 19; p.f. 112-115°C;
) Encontrado: c, 57,32; H, 4,60; N, 6,04 .
C22H21C1N2°5S requer c, 57,32; H, 4,59; N, 6,08%
EXEMPLO 63 )
Ácido 3--f3-r2-(4-clorofenilgulfonilamino) etil)-5-(3-piridilmetil)fenillbutanoico
A partir do Exemplo 20; p.f. 114-116°C;
Encontrado:
C24H25C1N2°4S reqUer
C, 61,30; H, 5,15; N, 5,96.
C, 60,94; H, 5,33; N, 5,92%.
EXEMPLO 64
Ácido____2-13-(2-(4-clorofenilsulfonilamino) etil) -5- (3-piridilmetil) benzillpropanoico
A partir do Exemplo 21;
Rf 0,55 (SS 7) ;
Encontrado: C, 60,94; H, 5,46; N, 5,88
C24H25C1N2°4S reqUer C, 60,94; H, 5,33; N, 5,92
Ácido 3-{3-(2-(4-clorofenilsulfonilamino)-1-propil]-5-(3-piridilmetil)fenil)propanoico
A partir do Exemplo 22; p.f. 74-76°C;
Encontrado: C, 60,79; H, 5,52; N, 5,64.
C24H25C1N2°4S regUer c, 60,94; H, 5,33; N, 5,92%
EXEMPLO 66
Ácido 3-Ϊ3-Γ(a-hidroxi-a-metil)-3-piridilmetil]-5-Γ(2-fenilsulfonilamino)etil]fenillpropanoico
A partir do Exemplo 23;
Rf 0,25 (SS 1);
Encontrado: C, 58,31; H, 5,65; N, 5,99.
C24H26N2°5S re(2uer C' 58,76; H, 6,16; N, 5,71%.
EXEMPLO 67
Ácido 3-{3-Γ2-(4-clorofenilsulfonilamino)etil1-5-Γ(a-hidroxi-a-metil)-3-piridilmetil]fenillpropanoico
A partir do Exemplo 24;
Rf 0,50 (SS 6);
Encontrado:
C24H25C1N2°5S; 0,25 H20 re(3uer
C, 58,34; H, 5,09; N, 5,50.
C, 58,41; H, 5,21; N, 5,67%.
EXEMPLO 68 v .
Ácido 3--f 3- Γ3- (4-clorofenilsulfonilamino) -1-propil 1 -5-(3-piridilmetil)fenillpropanoico
A partir do Exemplo 25; p.f. 112-115°C;
Encontrado: C, 60,82; H, 5,53; N, 5,84.
C24H25C1n 2 O4S requer C, 60,94; H, 5,33; N, 5,92%.
EXEMPLO 69
Ácido 3-r3-(2-ciclo-hexilsulfonilamino)etil-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoico
A partir do Exemplo 26;
Rf 0,50 (SS 7); 8 (CDC1 ): 1,07-1,24 (2H, m), 1,33-1,44 (2H, m), 1,63-1,66 (1H, m) , 1,78-1,82 (2H, Itl), 1,97-2,05 (2H, Itl), 2,53 (2H, m) , 2,73-2,85 (4H, m) , 3,30 (2H, Itl) , 3,89 (2H, s) , 4,81 (1H, s) , 6,82 (1H, s) , 6,88 (1H, s) , 6,94 (1H, s) , 7,19-7,23 (1H, Itl), 7,49 (1H, d, J = 7,65Hz), 8,39-8,42 (2H, m).
EXEMPLO 70
Ácido 3-Γ3-f2-neopentilsulfonilamino)etil-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoico
A partir do Exemplo 27 ; p.f. 117-119°C;
Encontrado: c, 62,75; H, 7,15; N, 6,56.
C22H30N2°4S re(2uer c, 63,13; H, 7,23; N, 6,69%.
6Ί
Ácido 3-Γ3-(2-dietilsulfonilamino) etí1-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoico
A partir do Exemplo 28; p.f. 104-106°C;
Encontrado: C, 60,50; H, 6,90; N, 9,92.
C21H29N3°4S re^uer C, 60,12; H, 6,97; N, 10,01%.
EXEMPLO 72
Ácido 3--Γ 3 - (3-piridilmetil) — 5— Γ2 — (1-pirrolidinilsulfonilamino) etillfenillpropanoico
A partir do Exemplo 29; p.f. 86-88°C;
Encontrado: C, 60,22; H, 6,35; N, 9,85.
C21H27N3°4S recIuer c' 60,41; H, 6,51; N, 10,07%.
EXEMPLO 73
Ácido 3-Γ3-(2-piperidinosulfonilamino)etil-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoico
A partir do Exemplo 30;
Rf 0,45 (SS 7);
Encontrado: C, 60,79; H, 6,83; N, 9,54.
C22H29N3°4S re^uer C> 61,22; H, 6,77; N, 9,74%.
EXEMPLO 74
Ácido 3--Γ3-Γ2 - (2-isoindolinilsulfonilamino) etil 1 -5- (3-piridilmetil)fenilToropanoico
A partir do Exemplo 31; p.f. 137-139°C;
Encontrado: C, 63,78; H, 5,60; N, 8,62.
C25H27N3O4S requer C, 64,49; H, 5,85; N, 9,03%.
EXEMPLO 75
Ácido 3-{3—(1-imidazolilmetil)-5-Γ(2-fenilsulfonilamino)etil]fenilToronanoico
A partir do Exemplo 32; p.f. 123-125°C;
Encontrado: C, 61,12; H, 5,97; N, 10,02.
C21H23N3°4S rec3uer c' 61/00; H, 5,61; N, 10,16%.
EXEMPLO 76
Ácido 3-Í3-Γ2-(4-fluorofenilsulfonilamino)etil]-5-(1-imidazolilmetil)fenilloropanoico
A partir do Exemplo 33; p.f. 146-147°C;
Encontrado:
C21H22FN3°4S reC*uer
C, 58,25; H, 4,97; N, 9,51.
C, 58,45; H, 5,14; N, 9,74%.
EXEMPLO 77
Ácido 3-·Γ3-Γ2-( 4-clorof enilsulfonilamino) etil]-5-(1-imidazolilmetil)fenill-propanoico
A partir do Exemplo 34; p.f. 185-187°C;
Encontrado: C, 56,03; H, 4,89; N, 9,01.
C21H22C1N3°4S recJuer C, 56,30; H, 4,95; N, 9,35%.
EXEMPLO 78
Ácido 3-{3-Γ2-Γ1“(2,5-di-hidropirrolil)sulfonilamino 1etill-5-(3-piridilmetil)fenil}propanoico
A partir do Exemplo 35;
Rf 0,20 (SS 2); 8 (CDC13): 2,61 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,78 (2H, t, J = 6,6Hz), 2,91 (2H, t, J = 7,3Hz), 3,29 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,05 (4H, S), 4,48 (1H, s), 5,71 (2H, s), 6,84 (1H, s), 6,92 (1H, s), 6,94 (1H, s), 7,23-7,27 (1H, m), 7,54 (1H, d, J = 7,8Hz),
8,42 (1H, d, J = 4,3Hz), 8,46 (1H, s).
EXEMPLO 79
Ácido 3--Γ3-Γ2-Γ 1-(1,2,3,6-tetra-hidropiridil) sulfonilamino1 etill-5- (3-piridilmetil) f enill-propanoico
A partir do Exemplo 36;
Rf 0,50 (SS 7);
Massa exacta:
Encontrado (MH)+ 430,17914;
C22H27N3°4S re<3uer (MH) + 430,180054.
EXEMPLO 80
Ácido 3-<3-Γ 2-Γ1-(4-meti1-1,2,3,6-tetra-hidropiridil) sulfonilaminoletil1-5-(3-piridilmetil)fenil}propanoico
A partir do Exemplo 37;
m) , 2,60 (2H,
(2H, t, J =
s), 4,42 (1H,
6,93 (1H, s) ,
(1H, d, J =
EXEMPLO 81
Ácido 3-{3-Γ2-(4-clorofenilsulfamoilamino)etil1-5-(3-piridilmetil)fenilipropanoico
A partir do Exemplo 38; p.f. 133-136°C;
Encontrado:
C, 58,32; H, 5,21; N, 8,89.
C, 58,28; H, 5,10; N, 8,87%.
C23H24C1N3°4S recluer
Ί1
EXEMPLO 82
Ácido 3-<3-(2-fenilsulfonilamino) etil-5- Γ1- (3-piridil) etenillfenillpropanoico
A partir do Exemplo 39;
Rf 0,60 (SS 6); δ (DMSOdg): ca 2,45 (2H + DMSOd5), 2,59 (2H, t), 2,71 (2H, t), 2,88-2,94 (2H, m), 5,50 (1H, s), 5,52 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,98 (2H, s), 7,32-7,38 (1H, m) , 7,48-7,72 (6H, m),
8,47-8,51 (2H, m), 12,08 (1H, s).
EXEMPLO 83
Ácido 3-Ι3-Γ2-(4-clorofenilsulfonilamino)etill-5-Γ1-(3-piridil)etenillfenillpropanoico
A partir do Exemplo 40;
Rf 0,50 (SS 6);
Encontrado: C, 61,04; H, 4,50; N, 5,79.
C24H23C1N2°4S re<2uer ct 61,20; H, 4,90; N, 5,95%.
EXEMPLO 84
Ácido 3-{3-(2-fenilsulfonilamino)etil-5-ΓΙ-(3-piridil)etillfenillpropanoico
A partir do Exemplo 41;
Rf 0,25 (SS 1) ; δ (DMSOd6): 1,51 (3H, d), 2,42 1(2H, t), 2,55 (2H,
t) , 2,68 (2H, t), 2,85-2,92 (2H, m), 4,06 (1H, q), 6,77 (1H, s) ,
6, 84 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,21· -7,25 (1H, m), 7,48-7,72 (6H, m) ,
8, 32 (1H, m), 8,44 (1H, m).
EXEMPLO 85
Ácido 3-13-Γ2-(4-clorofenilsulfonilamino)etill-5-Γ1-(3-piridil) etillfenillpropanoico
A partir do Exemplo 42;
Rf 0,50 (SS 6);
Encontrado: C, 60,38; H, 5,57; N, 5,45.
C24H25C1N2°4S; 0/33 H2° re<2uer c, 60<18; H, 5,40; N, 5,85%.
EXEMPLO 86
Ácido 3-r3-(2-fenilsulfoniletil)-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoico
A partir do Exemplo 43; p.f. 156-158°C;
Encontrado:
C23H23NO4S reqUSr
C, 67,29; H, 5,84; N, 3,48.
C, 67,46; H, 5,66; N, 3,42%.
EXEMPLO 87
Ácido 3-r3-(3-fenilsulfonil-l-propil)-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoico
A partir do Exemplo 44; p.f. 121-123°C;
Encontrado:
C24H25N°4S reqUer
C, 67,58; H, 5,97; N, 3,41.
C, 68,06; H, 5,95; N, 3,31%.
EXEMPLO 88
Ácido 3-<3-(3-piridilmetil)-5-Γ2-(2,2,2-trifluoroetilsulfonilamiI no)etil]feniljpropanoico
Uma solução agitada de 3-{3-(piridilmetil)~5-[2-(2,2,2-trifluoroetilsulfonilamino)etil]fenil}propanoato de etilo (Exemplo 10; 400 mg) em ácido clorídrico 6N (4,0 ml) foi aquecida a 100°C durante 4 horas. A solução fria foi basifiçada com solução aquosa de amoníaco (densidade 0,880) e em seguida re-acidifiçada por meio de adição, gota a gota, de ácido acético glacial. A mistura foi extraída várias vezes com acetato de etilo e os extractos combinados foram lavados com água e secos (MgSC>4) . A evaporação sob vácuo do solvente deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de uma goma (265 mg);
Rf 0,35 (SS 7);
Encontrado: C, 53,26; H, 4,78; N, 6,31.
C_aH F N 0 S requer C, 53,01; H, 4,92; N, 6,51%.
PREPARAÇÃO 1
3—Í3,5-Dibromobenzoil)piridina
Uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano (40,0 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura agitada de 1,2,5-tribromobenzeno (31,5 g) e éter seco (1 000 ml) a -78°C sob uma atmosfera de azoto seco. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 30 minutos e, em seguida, foi adicionada uma solução de 3-cianopiridina (10,4 g) em éter seco (100 ml). A mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora e, em seguida, deixou-se que a temperatura atingisse 0°C. Foi adicionado ácido clorídrico 2N (200 ml), com agitação, e a camada de éter foi separada por decantação e, em seguida, extraída várias vezes com ácido clorídrico 2N. Os extractos acídicos foram combinados e aquecidos num banho de vapor durante 20 minutos, em seguida a solução foi arrefecida e basifiçada com solução aquosa de hidróxido de potássio. O sólido resultante foi separado por filtração, lavado com água, seco e combinado com o sólido obtido por evaporação sob vácuo da solução etérea. 0 produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando diclorometano como eluente; as primeiras fracções continham impurezas e as últimas fracções foram combinadas e evaporadas sob vácuo. O sólido obtido a partir das últimas fracções foi cristalizado a partir de acetato de etilo-hexano de modo a obter-se o composto em epígrafe (23,33 g); p.f. 124-126°C;
C, 42,50; H, 2,23; N, 4,21.
C, 42,26; H, 2,07; N, 4,11%.
Encontrado:
C12H7Br2NO requer
PREPARAÇÃO 2
4-(3,5-Dibromobenzoil)piridina
Este isómero foi obtido através de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 1, utilizando 4-cianopiridina como material de partida; p.f. 89-92°C;
(CDC1 ): 7,55 (2H, d), 7,83 (2H, s), 7,92 (1H, s), 8,86 (2H,
d) .
PREPARAÇÃO 3
3-(3,5-Dibromobenzil)piridina
Uma solução de 3-(3,5-dibromobenzoil)piridina (Preparação 1; 19,0 g) e hidrato de hidrazina (13,9 g) em etilenoglicol (140 ml) foi aquecida sob refluxo durante 45 minutos. 0 material volátil foi separado por destilação até a temperatura interna atingir 180°C e, em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida até 80°C. Foi adicionado hidróxido de potássio (7,80 g) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos, arrefecida e, em seguida, vertida em água. A mistura foi extraída várias vezes com acetato de etilo e os extractos combinados foram lavados com água e secos (MgSO^). A evaporação sob vácuo deu origem ao composto em epígrafe (16,38 g) ; p.f. 70-72°C (após cristalização a partir de acetato de etilo-hexano);
Encontrado:
C__H Br N requer h 2
C, 44,29; H, 2,66; N, 4,29.
C, 44,07; H, 2,77; N, 4,28%.
PREPARAÇÃO 4
4-(3,5-Dibromobenzil)piridina
Este isómero foi obtido através de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 3; p.f. 95-97°C;
(CDC1 ): 3,90 (2H, s), 7,08 (2H, d), 7,23 (2H, s), 7,54 (1H,
s), 8,53 (2H, d).
PREPARAÇÃO 5
1,3-Dibromo-5-r(a-hidroxi-a-metil) -3-piridilmetil]benzeno
Uma solução 2,5M de n-butil-lítio em hexano (20,0 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura agitada de 1,3,5-tribromobenzeno (15,74 g) em éter seco (550 ml) a -78 °C sob uma atmosfera de azoto seco. A mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e, em seguida, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 3-acetilpiridina (6,06 g) em éter seco (50 ml). Esta mistura foi agitada a -55°C durante 30 minutos e, em seguida, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente antes de se temperar com solução salina saturada. A fase orgânica foi separada, lavada com solução salina saturada e seca (MgSO4). A evaporação sob vácuo do solvente deu origem a um resíduo, o qual foi triturado com hexano de modo a obter-se o composto em epígrafe (13,22 g); p.f. 152-155°C;
δ (CDC13) ; 1,95 (3H, s). , 2,93 (1H, s) , 7,49 (2H, s) , 7,55 (1H,
s), 7,69-7,72 (1H, m), 8,50 (1H, m), 8,66 (1H, m) .
PREPARAÇÃO 6
3-(3,5-Dibromofenoxi)piridina
Hidreto de sódio (3,24 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral) foi adicionada, em porções, a uma mistura agitada de 3-hidroxipiridina (15,4 g) , 1,3,5-tribromobenzeno (76,4 g), óxido cuproso (11,6 g) e colidina (400ml). Quando cessou libertação de hidrogénio, a mistura foi aquecida a 200°C durante 8 horas e, em seguida, arrefecida. A mistura fria foi diluída com acetato de etilo e água, basifiçada com amoníaco aquoso (densidade 0,880) e, em seguida, filtrada. O resíduo filtrado foi lavado com acetato de etilo, em seguida as lavagens e fase orgânica do filtrado foram combinadas, lavadas com solução salina saturada e secas (MgSO^). 0 acetato de etilo foi evaporado sob vácuo, a colidina foi removida por meio de destilação sob vãcuo e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando éter:hexano (1:4) como eluente. As primeiras fracções deram origem, depois de evaporação sob vácuo, ao tribromobenzeno recuperado (42,5 g). As últimas fracções foram evaporadas sob vácuo de modo a proporcionar o composto em epígrafe sob a forma de um óleo (18,55 g) ;
δ (CDC13): 7,07 (2H, s) , 7, 22-7,26 (2H, m), 7,42 (1H, S), 8,42
(1H, S), 8,47 (1H, d).
Encontrado: C, 40,49; H, 2,17; N, 4,19.
C1;LH7Br2NO requer c, 40,16; H, 2,14; N, 4,26%.
I
PREPARAÇÃO 7
3-Bromo-5-(3-piridiloxi)benzaldeído
Uma solução 1,3M de s-butil-lítio em hexano (9,2 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma mistura agitada de 3-(3,5-dibromofenoxi)piridina (Preparação 6; 3,29 g) em éter seco (100 ml) a -78°C, e a mistura resultante foi agitada a esta temperatura durante 15 minutos. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de Ν,Ν-dimetilformamida (2,2 g) e esta mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Foi em seguida adicionado ácido acético glacial (1,6 ml) e a mistura reaccional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente, lavada sequencialmente com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e em seguida seca (MgSO^). A evaporação sob vácuo do solvente deu origem a um óleo, o qual foi cromatografado sobre gel de sílica. A eluição com diclorometano deu origem, em primeiro lugar, as impurezas, as quais foram seguidas pelo produto puro. As fracções do produto
foram combinadas e evaporadas sob composto em epígrafe sob a forma de vácuo de modo a obter-se o
um óleo (1,80 g);
S (CDC1 ): 7,36-7,43 9,90 (1H, s). (4H, m), 7,76 (1H, s) , 8,45-8,50 (2H, m),
Encontrado: C, 51,76; H, 2,89; N, 5,04.
C12HgBrNO2 requer C, 51,82; H, 2,90; N, 5,04%.
<
PREPARACAO 8
3-Bromo-5-(3-piridilmetil)benzaldeído
Uma solução 1,3M de s-butil-lítio em hexano (27,7 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão agitada de 3-(3,5-dibromobenzil)piridina (Preparação 3; 9,81 g) em éter seco (300 ml) a -78°C, sob uma atmosfera de azoto seco. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 15 minutos e em seguida foi adicionada, gota a gota, uma solução de N,N-dimetilformamida (6,60 g). Esta mistura foi agitada a -78°C durante mais 30 minutos, deixada aquecer até -20°C e foi adicionado o ácido acético glacial (12 ml) . Depois de 10 minutos, foi adicionada água (150 ml) e a fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi lavada com acetato de etilo, em seguida as soluções orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e secas (MgSO4). A evaporação sob vácuo do solvente deu origem a um sólido, o qual foi cristalizado a partir de éter-hexano de modo a obter-se o composto em epígrafe (5,25 g); p.f. 97-98°C;
Encontrado: C, 56,21; H, 3,71; N, 5,19.
C13H10BrN° re9uer cr 56,54; H, 3,65; N, 5,07%.
PREPARAÇÃO 9
Álcool 3,5—dibromobenzílico
Foi adicionado, gota a gota, boro-hidreto de sódio (0,75 g) a uma suspensão agitada de 3,5-dibromobenzaldeído (10,46) em metanol (50 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, deixada aquecer até à temperatura ambiente e, em seguida, o seu pH foi ajustado para 2 utilizando ácido
clorídrico concentrado. A evaporação sob vácup proporcionou um resíduo, o qual foi partilhado entre acetato de etilo e água. A fase orgânica foi lavada com água, seca (MgSO4), em seguida evaporada sob vácuo de modo a fornecer o composto em epígrafe sob a forma de um sólido (10,0 g); p.f. 103-104°C;
Encontrado: C, 31,98; H, 2,23.
C7HgBr2O requer C, 31,61; H, 2,77%.
PREPARAÇÃO 10
3-bromo-5-(3-piridiloxi)cinamato de etilo
Foi adicionado, gota a gota, fosfonoacetato de trietilo (8,08 g) a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (1,33 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral) em tetra-hidrofurano seco (45 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos e em seguida foi adicionada, gota a gota, com agitação vigorosa, uma solução de 3-bromo-5-(3-piridiloxi)benzaldeído (Preparação 7; 8,38 g) em tetra-hidrofurano seco (45 ml). Depois de mais 15 minutos, a mistura foi partilhada entre éter e água. A fase orgânica foi separada, lavada com água e seca (MgSO4). A evaporação do solvente deu origem a um óleo o qual foi cromatografado sobre gel de sílica. A eluição com diclorometano:metanol (100:1) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um óleo (8,83 g);
δ (CDC1 ): 1,31 (3H, t, J = 7,1Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,1Hz), 6,37 (1H, d, J = 16Hz), 7,05 (1H, s), 7,14 (1H, S), 7,33 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 16Hz), 8,42-8,45 (2H, m) .
Encontrado: C, 55,03; H, 4,00; N, 4,14.
C16H14BrNO3 retluer ci 55,19; H, 4,05; N, 4,02%.
Os dois compostos que se seguem foram' obtidos a partir dos seus precursores benzaldeído respectivos e do fosfonato apropriado por meio de procedimentos semelhantes ao descrito na Preparação 10.
PREPARAÇÃO 11
3-bromo-5-(3-piridilmetil)cinamato de etilo
A partir da Preparação e de fosfonoacetatato de trietilo; p.f. 81-83°C.
Encontrado:
C17H16BrNO2 re(3uer
C, 59,22; H, 4,49; N, 3,88.
C, 58,97; H, 4,66; N, 4,05%.
PREPARAÇÃO 12
3-bromo-5-(3-piridilmetil)cinamato de t-butilo
A partir da Preparação 8 e de dimetilfosfonoacetatato de t-butilo; p.f. 97-99°C;
Encontrado: C, 61,15; H, 5,36; N, 3,69.
C19H20BrN°2 reqUer C/ 60'97' H' 5,39' 3,74%.
PREPARAÇÃO 13
3-(2-etoxicarboniletenil)-5-(3-piridilmetil)cinamato de etilo
Uma mistura agitada de 3-(3,5-dibromobenzil)piridina (Preparação 3; 18,38 g), acrilato de etilo (16,86 g), acetato de paládio(II) (640 mg), tri-o-tolilfosfina (1,69 g) , trietilamina (17,05 g) e acetonitrilo (40 ml) foi aquecida sob refluxo sob uma τ
atmosfera de azoto seco durante 5 horas, e o material volátil foi em seguida removido sob vácuo. 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água, e o material suspenso foi removido por meio de filtração. A fase aquosa foi separada e extraída várias vezes com acetato de etilo. A fase orgânica e os extractos foram combinados, lavados com água e secos (MgS04). A evaporação deu origem a um óleo o qual foi cromatografado sobre gel de sílica. A eluição com diclbrometano deu origem à fosfina recuperada e a eluição posterior com diclorometano:metanol (40:1) deu origem ao composto requerido (17,05 g); p.f. 94-96°C;
Encontrado: C, 72,11; H, 6,30; N, 3,76.
C22H23N04 ret3Uer C' 72'31'* H' 6'34'* N' 3,83%.
Os nove compostos que se seguem foram obtidos a partir dos seus precursores bromoareno respectivos e do excesso apropriado do alqueno requerido por meio de procedimentos semelhantes ao descrito na Preparação 13. Em vários casos, o diclorometano foi preferido ao acetato de etilo como solvente para a partilha.
PREPARAÇÃO 14
3-f2-etoxicarboniletenil)-5-(4-piridilmetil)cinamato de etilo
A partir da Preparação 4 e de acrilato de etilo; p.f.
103-105°C;
Encontrado: C, 71,78; H, 6,24; N, 3,72.
C22H23NO4'· °'25 H2 0 requer C, 71,43; H, 6,40; N, 3,79%.
PREPARACAO 15 ,;.
3- (2-etoxicarboniletenil) -5- [ (a-hidroxi-a-rnetil) -3-piridilmetilIcinamato de etilo
A partir da Preparação 5 e de acrilato de etilo;
Rf 0,30 (SS 8); 8 (CDC13): 1,32 (6H, t), 2,00 (3H, s), 2,66 (1H, s), 4,26 (4H, q), 6,44 (2H, d), 7,23-7,28 (1H, m) , 7,53 (1H, s),
7,58 (2H, S), 7,63 (2H, d), 7,72-7,76 (1H, m), 8,49 (1H, m), 8,68 (1H, m) .
PREPARAÇÃO 16
3-(2-etoxicarboniletenil)-5-hidroximetilcinainato de etilo
A partir da Preparação 9 e de acrilato de etilo;
p.f.
68-69,5°C;
Encontrado:
C17H20°5 reqUer
C, 67,16; H, 6,46.
C, 67,09; H, 6,62%.
PREPARAÇÃO 17
3-(3-metoxicarbonil-2-propenil)-5-(3-piridilmetil)cinamato_____de t-butilo
A partir da Preparação 12 e de crotonato de metilo; p.f. 91-93°C;
Encontrado:
C24H27NO4 reqUer
C, 73,23; H, 6,89; N, 3,54.
C, 73,26; H, 6,92; N, 3,56%.
3-(2-metoxicarbonil-l-propenil)-5-(3-piridilmetil)cinamato_____de t-butilo
PREPARAÇÃO 18
A partir da Preparação 12 e de metacrilato de metilo;
Rf 0,50 (SS 9);
Encontrado: C, 73,23; H, 6,66; N, 3,39
C24H27NO4 requer C, 73,26; H, 6,92; N, 3,56
PREPARAÇÃO 19
3—(2—cianoetenil)-5-(3-piridilmetil)cinamato de
A partir da Preparação 11 e de acrilonitrilo;
Rf 0,40 e 0,50 (SS 9); δ (CDC1 ): 1,32 (3H, t, J = 7,15HZ), 4,00 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,15Hz), 5,88 (1H, d, J = 16,6Hz), 6,42 (1H, d, J = 16,0Hz), 7,21-7,46 (6H, m), 7,60 (1H, d, J = 16,0Hz), 8,49-8,50 (2H, m).
PREPARACAO 20
3-(2-fenilsulfoniletenil)-5-(3-piridilmetil)cinamato de etilo
A partir da Preparação 11 e de fenil-vinil-sulfona
p.f. 118-120°C;
Encontrado; C, 69,19; H, 5,22; N, 3,18.
C25H23N04S reqUer C, 69,26; H, 5,35; N, 3,23%.
3-(3-fenilsulfonil-l-propenil)-5-(3-piridilmetil)cinamato de
PREPARAÇAO 21 etilo
A partir da Preparação 11 e de alil-fenil-sulfona;
Rf 0,25 (SS 9); 5 (CDC13): 1,35 (3H, t), 3,93-3,98 (4H, S + m), 4,15 (2H, q), 6,07-6,17 (1H, m), 6,32-6,41 (2H, m) , 7,09 (1H, s) , 7,22-7,28 (3H, m) , 7,43-7,68 (4H, m), 7,88 (2H, d), 8,50 (2H, m).
PREPARAÇÃO 22
3-(2-etoxicarboniletenil)-5-(3-piridiloxi)cinamato de t-butilo
A partir da Preparação 10 e de acrilato de t-butilo;
p.f. 116-118°C;
Encontrado
C, 69,78; H,
6,36;
N, 3,47.
C23H25NO5 requer
C, 69,85; H,
6,37;
PREPARAÇAO 23
3-(2-etoxicarboniletenil)-5-(l-imidazolilmetil)cinamato de etilo
Cloreto de metilsulfonilo (4,33 g) foi adicionado, gota a gota, a uma solução agitada de 3-(2-etoxicarbonil-l-etenil)-5-hidroximetilcinamato de etilo (Preparação 16; 10,46 g) e trietilamina (3,83 g) em diclorometano seco (100 ml) a 0°C. A mistura foi deixada a repousar à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida foi lavada com água e seca (MgSO^). 0 solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetona (100 ml). Esta solução foi adicionada durante 20 minutos a uma
mistura agitada de imidazole (23,0 g), carbonate-de sódio anidro (7,29 g), iodeto de sódio (100 mg) e acetona (100 ml) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi em seguida aquecida sob refluxo durante 10 horas, arrefecida e filtrada. 0 sólido assim obtido foi lavado com acetona, e o filtrado e as lavagens combinados foram evaporados sob vácuo. 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e água, e a fase orgânica foi lavada com água e seca (MgSO^). A evaporação sob vácuo deu origem a um sólido o qual foi cromatografado sobre gel de sílica, utilizando uma eluição gradiente de metanol em diclorometano como eluente. As últimas fracções foram combinadas e evaporadas sob vácuo e o resíduo foi cristalizado a partir de éter-hexano de modo a
proporcionar o composto em epígrafe (10,8 g) ; p.f. 116-117,5°C;
Encontrado: C, 67,84; H, 6, 31; N, 7,98.
C20H22N2°4 re<3Uer C, 67,78; H, 6, 26; N, 7,91%.
PREPARAÇÃO 24
3-r3-(2-etoxicarboniletil) -5-(3-piridilmetil') fenil~|propanoato de etilo
Foi adicionado, em porções, catalisador de paládio a 10% sobre carvão vegetal (1,30 g) a uma mistura agitada de 3-(2-etoxicarbonil-l-etenil)-5-(3-piridilmetil)cinamato de etilo (Preparação 13; 13,0 g), formato de amónio (22,44 g) , etanol (100 ml) e tetra-hidrofurano (100 ml) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto seco. A mistura foi aquecida a 60°C durante 2 horas, em seguida arrefecida e filtrada. 0 filtrado foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre diclorometano e água. A camada aquosa foi separada e extraída com diclorometano. As soluções orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) e evaporadas sob vácuo de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo (12,46 g);
Rf 0,40 (SS 1); δ (CDC1 ): 1,20 (6H, t, J = 7,1Hz), 2,55 (4H, t, J = 7,8HZ), 2,86 (4H, t, J = 7,8Hz), 3,89 (2H, s), 4,09 (4H, q, J = 7,1Hz), 6,84 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,16-7,20 (1H, m) , 7,41-7,45 (1H, m), 8,43-8,47 (1H, m) .
PREPARAÇÃO 25
3-Γ3-(2-etoxicarboniletil)-5-(4-piridilmetil)fenil1propanoato de etilo
A partir da Preparação 14;
Rf 0,50 (SS 1); δ (CDC1 ): 1,21 (6H, t), 2,56 (4H, t), 2,87 (4H, t), 3,91 (2H, s), 4,09 (4H, q), 6,85 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,11 (2H, m), 8,49 (2H, m).
PREPARAÇÃO 26
3-{3-(2-etoxicarboniletil)-5-Γ(a-hidroxi-a-metil)-3-piridilmetil Ίfenilipropanoato de etilo
A partir da Preparação 15;
Rf 0,30 (SS 8); 6 (CDC13): 1,18-1,22 (6H, m), 1,95 (3H, s), 2,56 (4H, t), 2,88 (4H, t), 4,08 (4H, q), 6,95 (1H, s) , 7,08 (2H, s), 7,19-7,22 (1H, m), 7,68-7,71 (1H, m), 8,46 (1H, m), 8,63 (1H, m).
PREPARAÇÃO 27
3-Γ3-(3-metoxicarbonil-2-propil)-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoato de t-butilo
A partir da Preparação 17;
Rf 0,45 (SS 1);
Encontrado:
C, 72,56; H, 8,19; N, 3,59.
C24H31N°4 reSuer
C, 72,51; H, 7,86; N, 3,52%.
PREPARAÇÃO 28
3-Γ3-(2-metoxicarbonil-l-propil)-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoato de t-butilo
A partir da Preparação 18;
Rf 0,45 (SS 1);
Encontrado:
C24H31NO4 re<3uer
C, 72,57; H, 7,51; N, 3,40.
C, 72,51; H, 7,86; N, 3,52%.
PREPARAÇÃO 29
3-r3-(2-etoxicarboniletil)-5-(3-piridiloxi)fenillpropanoato de t-butilo
A partir da Preparação 22;
Rf 0,40 (SS 1);
Encontrado:
C23H29N°5 reqUer
C, 68,82; H, 7,26; N'/ 3,45.
C, 69,15; H, 7,32; N, 3,51%.
PREPARAÇÃO 30
3-Γ3-(2-etoxicarboniletil)-5-(1-imidazolilmetil)fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 23;
Rf 0,20 (SS 1); 8 (CDC1 ): 1,21 (6H, t, J = 7,1Hz), 2,55 (4H, t, J = 7,7Hz), 2,88 (4H, t, J = 7,7Hz), 4,10 (4H, q, J = 7,1Hz), 5,04 (2H, s), 6,82 (2H, s), 6,87 (1H, s), 6,99 (1H, s), 7,07 (1H, s) , 7,52 (1H, s) .
PREPARAÇÃO 31
Acido 3-[3-(2-etoxicarboniletil)-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoico
Uma solução de hidróxido de sódio (1,66 g) em água (3 ml) foi adicionada a uma solução de 3-[3-(2-etoxicarboniletil)-5-(3-piridilmetil)feniljpropanoato de etilo (Preparação 24; 15,27 g) em etanol (25 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 45 minutos. A solução resultante foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo. A camada aquosa foi lavada com acetato de etilo e as soluções orgânicas combinadas foram secas (MgSOp. A evaporação sob vácuo deu origem a diéster recuperado (4,18 g).
A fase aquosa foi acidificada até pH 4-5 com ácido acético glacial e a mistura foi extraída várias vezes com acetato de etilo. Os extractos combinados foram lavados com água e secos
(MgSO4). A evaporação sob vácuo deu origem a um- óleo o qual foi cromatografado sobre gel de sílica, utilizando diclorometano:metanol :dietilamina (90:5:5) como eluente. A evaporação sob vácuo das fracções produto deu origem a um óleo, o qual foi dissolvido em acetato de etilo; esta solução foi lavada com ácido acético aquoso diluído, seguido por água, e em seguida seca (MgSO4). A ) evaporação sob vácuo deu origem ao composto em epígrafe (6,13 g) ;
p.f. 62-64°C;
(CDC1 ): 1,20 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,54-2,64 (4H, m), 2,85-2,93 (4H, m), 3,92 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,1Hz), 6,85 (1H, s),
6,89 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,23-7,27 (1H, m), 7,53 (1H, d, J =
7,8HZ), 8,42-8,48 (2H, m).
Os três compostos que se seguem foram obtidos a partir dos seus precursores diéster respectivos por meio de procedimentos semelhantes ao descrito na Preparação 31.
PREPARAÇÃO 32
Ácido 3-r3-(2-etoxicarboniletil)-5-(4-piridilmetil)fenillpropanoico
A partir da Preparação 25;
)
Rf 0,35 (SS 1); 8 (CDC13): 1,20 (3H, t) , 2,54-2,65 (4H, m) ,
2,87-2,93 (4H, m), 3,91 (2H, s), 4,10 (2H, q), 6,84 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,93 (1H, S) , 7,12 (2H, d), 8,39 (2H, d).
I
Ácido 3-{3-(2-etoxicarboniletil)-5-Γ ía-hidroxi-a-metil)-3-piri-
PREPARAÇÃO 33 dilmetil)fenillpropanoico
A partir da Preparação 26;
Rf 0,20 (SS 1); δ (CDC13): 1,20 (3H, t), 1,90 (3H, s), 2,50-2,60 (4H, m) , 2,83-2,90 (4H, m) , 4,07 (2H, q) , 6,93 (1H, s) 7,08 (2H, S), 7,21-7,23 (1H, m), 7,78-7,81 (1H, m), 8,33 (1H, m), 8,51 (1H, m) .
PREPARAÇAO 34
Ácido 3-r3-(2-etoxicarboniletil)-5-(1-imidazolilmetil)fenillpropanoico
A partir da Preparação 30; p.f. 103-104,5°C;
Encontrado: C, 65,20; H, 6,55; N, 8,43.
C18H22N2°4 requer cr 65,43; H, 6,71; N, 8,43%.
PREPARAÇÃO 35
Ácido 3-r3-(2-etoxicarboniletil)-5-(3-piridiloxi)fenillpropanoico ύ
Uma solução de 3-[3-(2-etoxicarboniletil)-5-(3-piridiloxi) feniljpropanoato de t-butilo (Preparação 29; 7,8 g) em diclorometano (100 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (20 ml) e a solução resultante foi agitada ã temperatura ambiente durante 20 horas e em seguida evaporada sob vácuo. O resíduo foi submetido a azeotropia duas vezes com tolueno, e em seguida éter (ca 100 ml) e piridina (ca 10 ml) foram adicionados
sequencialmente. Esta mistura foi lavada com água e em seguida as lavagens aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etilo. As soluções orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secas (MgSO^) e evaporadas sob vácuo de modo a fornecer um óleo, o qual recristalizou após trituração com uma mistura de éter:hexano de modo a obter-se o composto em epígrafe (6,56 g), p.f.85-87°C; p.f. 85-87°C;
Encontrado:
C19H21N05 reQuer
C, 66,67; H, 6,04; N, 3,90.
C, 66,46; H, 6,16; N, 4,08%.
Os dois compostos que se seguem foram obtidos’a partir dos seus precursores diéster respectivos por meio de procedimentos semelhantes ao descrito na Preparação 35.
PREPARAÇÃO 36
Acido 3-Γ3-(3-metoxicarbonil-2-propil)-5-(3-piridilmetil)fenill propanoico
A partir da Preparação 27; p.f. 82-84°C;
Encontrado: C, 70,40; H, 7,05; N, 4,01.
C20H23NO4 ret3uer C, 70,36; H, 6,79; N, 4,10%.
PREPARAÇÃO 37
Ácido 3 — Γ 3 —(2-metoxicarbonil-l-propil)-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoico
A partir da Preparação 28; p.f. 85-87°C;
Encontrado:
C20H23N°4 reqUer
C, 70,18; H, 6,91; N; 4,11.
C, 70,36; H, 6,79; N, 4,10%.
PREPARAÇÃO 38
3-r3-(2-carboxi-l-propil)-5-(3-piridilmetil)fenil1propanoato de t-butilo
Uma mistura de 3-[3-(2-metoxicarbonil-l-propil)-5-(3-piridilmetil)feniljpropanoato de t-butilo (Preparação 28; 2,84 g) , solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (4,3 ml) e
1,4-dioxano (13 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, aquecida a 100°C durante 1,5 horas e, em seguida, deixada repousar à temperatura ambiente durante mais 18 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo partilhado entre acetato de etilo e água. A fase aquosa foi separada, acidificada com ácido acético glacial e extraída duas vezes com diclorometano, em seguida as soluções orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e evaporadas sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando um gradiente de eluição de diclorometano em metanol (0 a 7% de metanol), e as fracções do produto
foram combinadas e evaporadas sob vácuo de modo a obter-se o
composto em epígrafe sob a forma de uma goma (1,88 g) ;
Rf 0,60 (SS 7) ;
Encontrado: C, 71,72; H, 7,60; N, 3,75.
C23H29NO4 reqUer C, 72,03; H, 7,62; N, 3,65%.
PREPARAÇÃO 39
3-Γ 3-(2-t-butoxicarbonilaminoetil)-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoato de etilo
Uma solução ácido 3-[3-(2-etoxicarboniletil)-5-(3-piridilmetil)fenil]propanoico (Preparação 31; 4,89 g) , difenilfosforilazida (3,94 g) e trietilamina 1,45 g) em t-butanol (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante 18 horas e em seguida evaporada sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando diclorometano:metanol (50:1) como eluente. Depois de eluição de algumas impurezas, foram obtidas as fracções de produto; estas foram combinadas e evaporadas sob vácuo de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo (3,60 g);
Rf 0,50 (SS 1); S (CDC1 ): 1,21 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,42 (9H, s), 2,56 (2H, t, J = 7,8HZ), 2,72 (2H, t, J = 7,1Hz), 2,88 (2H, t, J = 7,8HZ), 3,32 (2H, m), 3,91 (2H, s), 4,09 (2H, t, J = 7,1Hz), 4,53 (1H, 1), 6,85 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,17-7,21 (1H, m) , 7,43-7,45 (1H, m), 8,44-8,48 (2H, m) .
Os cinco compostos que se seguem foram obtidos a partir dos seus precursores diéster respectivos por meio de procedimentos semelhantes ao descrito na Preparação 39.
PREPARAÇÃO 40
3-Γ3-(2-t-butoxicarbonilaminoetil)-5-(4-piridilmetil)fenilloropanoato de etilo
A partir da Preparação 32;
Rf 0,50 (SS 1); 6 (CDC13) : 1,21 (3H, t) , 1,42 (W, s) , 2,57 (2H,
t), 2,73 (2H, t), 2,88 (2H, t), 3,28-3,36 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,08 (2H, q) , 6,84 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,08 (2H, d), 8,47 (2H, d).
PREPARAÇÃO 41
3-r3-(2-t-butoxicarbonilaminoetil) -5-(l-imidazolilmetil)fenil!propanoato de etilo
A partir da Preparação 34;
Rf 0,40 (SS 2).
Encontrado: C, 65,42; H, 7,53; N, 10,36.
C22H31N3°4 reãuer 65,81; H, 7,78; N, 10,47%.
PREPARAÇÃO 42
3-Γ3-(2-t-butoxicarbonilaminoetil·)-5-(3-piridiloxi)fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 35;
Rf 0,60 (SS 2); 8 (CDC13): 1,21 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,41 (9H, S), 2,57 (2H, t, J = 7,7Hz), 2,73 (2H, m), 2,89 (2H, t, J = 7,7Hz),
3,30-3,35 (2H, m) , 4,10 (2H, q, J= 7,1Hz), 6,68 (1H, s), 6,71 (1H, s) , 6,81 (1H, S) , 7,25-7,26 (2H, m) , 8,35-8,36 (2H, Itl) .
PREPARAÇÃO 43
3-Γ3-(2-t-butoxicarbonilaminoetil) -5-(3-piridilmetil)fenillbutanoato de metilo
A partir da Preparação 36;
Rf 0,70 (SS 2); δ (CDC13): 1,25 (3H, d, J = 6Hz), 1,42 (9H, s),
2,50-2,55 (2H, m), 2,70-2,75 (2H, m) , 3,58 (3H, s), 3,92 (2H, s),
4,50 (1H, S), 6,83 (1H, S), 6,89 (2H, S), 7,18-7,22 (1H, m) , 7,45
(1H, d, J = 7,4Hz) , 8,45-8,48 (2H , m) •
PREPARAÇÃO 44
2-Γ3-(2-t-butoxicarbonilaminoetil) -5-(3-piridilmetil)fenillpropa- noato de metilo
A partir da Preparação 37;
Rf 0,75 (SS 2); δ (CDC13): 1,19 (3H, d, J = 6,3Hz), 1,42 (9H, s), 2,55-2,75 (4H, m) , 2,90-2,98 (1H, m) , 3,28-3,32 (2H, m) , 3,58 (3H, s), 3,91 (2H, s), 4,50 (1H, s), 6,82 (1H, S), 6,84 (2H, s), 7,18-7,22 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,4Hz), 8,47 (2H, m) .
PREPARAÇÃO 45
3-Γ3-(2-benziloxicarbonilamino-l-propil) -5-(3-piridilmetil)fenillpropanoato de t-butilo
Uma solução 3-[3-(2-carboxi-l-propil)-5-(3-piridilmetil)feniljpropanoato de t-butilo (Preparação 38; 1,84 g), difenilfosforilazida (1,45 g) e trietilamina 0,53 g) em 1,4-dioxano
seco (12 ml) foi aquecida a 100°C durante, 45 minutos, Foi em seguida adicionado álcool benzílico (0,78 g) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo durante 18 horas e em seguida evaporada sob vácuo. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando diclorometano;metanol (95:5) como eluente, em seguida as fracções de produto foram combinadas e evaporadas sob vácuo de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo (2,30 g);
Rf 0,25 (SS 1); δ (CDC1 ): 1,08 (3H, d), 1,40 (9H, S), 2,48 (2H, t), 2,55-2,63 (2H, m), 2,81 (2H, t), 2,89 (2H, s), 3,89-3,95 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,82 (1H, s), 6,87 (2H, s), 7,12-7,18 (1H, m), 7,27-7,42 (6H, m), 8,40-8,45 (2H, m).
composto que se segue foi obtido a partir do seu precursor ácido carboxílico por meio de um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 45.
PREPARAÇÃO 46
3--f 3- (2-benziloxicarbonilaminoetil) -5- Γ (a-hidroxi-g-metil) -3-piridilmetillfenil}propanoato de etilo
A partir da Preparação 33;
Rf 0,50 (SS 1); 8 (CDC1 ): 1,11 (3H, t), 1,92 (3H, s), 2,56 (2H,
t), 2,76 (2H, t), 2,88 (2H, t), 3,41 (2H, m), 3,70 (1H, s), 4,08
(2H, q), 5,07 (2H, s), 6,91 (1H, s) , 7,09 (1H, s), 7,11 (1H, s) ,
7,20-7,36 (6H, m), 7,71 (1H, s), 7,43 (1H, d), 8,62 (1H, d).
<s
PREPARACAO 47
3-r3-(2-aminoetil)-5-(3-piridilmetil)fenillpropanoato de etilo
Uma solução de 3-[3-(2-t-butoxicarboniletil)-5-(3-piridilmetil) feniljpropanoato de etilo (Preparação 39; 4,10 g) e ácido trifluoroacético (4,1 ml) em diclorometano seco (41 ml) foi agitada durante 6 horas, tendo sido adiconadas porções suplementares de 4,1 ml de ácido trifluoroacético depois de 2 e 5 horas. A solução foi evaporada sob vácuo e o .resíduo basificado com solução aquosa de bicarbonato de sódio. A mistura foi extraída várias vezes com diclorometano e os extractos combinados foram secos (MgSO^) e evaporados sob vácuo. Foi adicionada água (ca 75 ml) e esta mistura foi acidificada até pH 4 com ácido acético glacial e, em seguida, extráida várias vezes com acetato de etilo. A camada aquosa foi basifiçada com solução aquosa de amoníaco (densidade 0,880) e extraída várias vezes com diclorometano. Os extractos de diclorometano combinados foram lavados com água, secos (MgSO^) e evaporados sob vácuo de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de um óleo (2,24 g);
Rf 0,10 (SS 2); S (CDC1 ): 1,07 (2H, 1), 1,20 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,56 (2H, t, J = 7,8HZ), 2,66 (2H, t, J = 6,9Hz), 2,85-2,93 (4H, m), 3,90 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,1Hz), 6,84 (2H, s), 6,88 (1H, s) , 7,16-7,20 (1H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,8Hz), 8,43-8,47 (2H, m).
Os cinco compostos que se seguem foram obtidos a partir dos seus precursores carbamato respectivos por meio de procedimentos semelhantes ao descrito na Preparação 47.
PREPARAÇÃO 48
3-Γ3-(2-aminoetil)-5-(4-piridilmetil)fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 40;
Rf 0,50 (SS 10); δ (CDC13): 1,21 (3H, t) , 1,34 (2H, s), 2,58 (2H,
t) , 2,68 (2H, t), 3 ,87-3,93 (4H, m) , 3,90 (2H, s) , 4,09 (2H, q),
6,84 (2H, s), 6,90 (1H, S), 7,08 (2H, d), 8,49 (2H, d).
PREPARAÇÃO 49
3-Γ3-(2-aminoetil)-5-(l-imidazolilmetil)fenilIpropanoato de etilo
A partir da Preparação 41;
Rf 0,10 (SS 2); δ (CDC1 ): 1,20 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,57 (2H, t, J = 7,7HZ), 2,67 (2H, t, J = 6,8Hz), 2,85-2,95 (4H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,1Hz), 5,06 (2H, s), 6,82 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,90 (1H, s) , 6,99 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,53 (1H, s) .
PREPARAÇÃO 50
3-Γ3-(2-aminoetil)-5-(3-piridiloxi)fenillpropanoato de etilo
A partir da Preparação 42;
Rf 0,10 (SS 2); 6 (CDC13): 1,21 (3H, t, J = 7,1Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,7Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,8Hz), 2,87-2,96 (4H, m) , 4,10 (2H, q, J = 7,1HZ), 6,70 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,25-7,26 (2H, m) ,
8,33-8,37 (2H, m).
100
PREPARAÇÃO 51
3-Γ3-(2-aminoetil)-5-(piridilmetil)fenillbutanoato de metilo
A partir da Preparação 43;
Rf 0,10 (SS 2); δ (CDC1 ): 1,08 (3H, d, J = 6,8Hz), 2,53 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,7Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,7Hz), 3,22 (1H, q, J = 6,8Hz), 3,58 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,83 (1H, s) , 6,87 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,19-7,21 (1H, m), 7,44-7,46 (1H, m), 8,44-8,48 (2H, m).
PREPARAÇÃO 52 — Γ 3 —(2-aminoetil)-5-(3-piridilmetil)benzi11propanoato de metilo
A partir da Preparação 44;
Rf 0,10 (SS 2); δ (CDC1 ): 1,10-1,13 (3H, m) , 1,31 (2H, 1) ,
2,55-2,75 (4H, m), 2,86-2,93 (3H, m), 3,58 (3H, s), 3,90 (2H, s), 6,80 (1H, s), 6,84 (2H, s), 7,16-7,21 (1H, m) , 7,42-7,44 (1H, líl) , 8,44-8,47 (2H, m).
PREPARAÇÃO 53
3-r3-(2-amino-l-propil)-5-(3-piridilmetil)fenil)propanoato_____de t-butilo
Uma mistura agitada de 3-[3-(2-benziloxicarbonilamino-1-propil)-5-(3-piridilmetil)fenil]propanoato de t-butilo (Preparação 45; 2,30 g) , formato de amónio (2,96 g) , catalisador de paládio a 10% sobre carvão vegetal (0,23 g) , metanol (10 ml) e tetra-hidrofurano (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante
101 horas, em seguida deixada arrefecer e filtrada'. O resíduo foi lavado com metanol, o filtrado e as lavagens combinados foram evaporados sob vácuo e o resíduo partilhado entre diclorometano e água. A fase aquosa foi basifiçada com solução aquosa de amoníaco (densidade 0,880) e extraída com diclorometano. As soluções orgânicas foram combinadas, secas (MgSO^) e evaporadas sob vácuode modo a obter-se um óleo o qual foi cromatografado sobre um gradiente de eluição de metanol em de metanol). As fracções de produto foram composto gel de sílica utilizando diclorometano (0 a 10% combinadas e evaporadas sob vácuo de modo a obter-se o em epígrafe sob a forma de um óleo (0,98 g) ;
(9H, S) , (2H, t,
6,86
J =
1,38
2,83 (1H, S), (1H, d,
O composto que se segue foi obtido a precursor carbamato por meio de um procedimento descrito na Preparação 53.
partir do semelhante ao seu
PREPARAÇÃO 54
3--f3-(2-aminoetil) -5-Γ (α-hidroxi-a-metil) -3-piridilmetil1fenil}oropanoato de etilo
A partir da Preparação 46;
Rf 0,30 (SS 10); 6 (CDC13): 1,20 (3H, t), 1,91 (3H, s), 2,07 (2H, 1), 2,57 (2H, t), 2,66 (2H, t), 2,81-2,90 (4H, m), 4,08 (2H, q) , 6,90 (1H, s), 7,07 (2H, s), 7,18-7,22 (1H, m), 7,69 (1H, m), 8,41 (1H, m), 8,60 (1H, m) .
102
PREPARAÇÃO 55 ' :
3-Γ3-(3-amino-l-propil)-5-(piridilmetil)fenillpropanoato de etilo
Boro-hidreto de sódio (2,30 g) foi adicionado, em porções, com agitação vigorosa a uma solução de 3-(2-cianoetil)-5-(3-piridilmetil)cinamato de etilo (Preparação 19; 2,0 g) e hexa-hidrato do cloreto de cobalto (II) (4,48 g) em etanol (150 ml) a 0°C. A mistura foi agitada durante 2 horas, acidificada cuidadosamente até pH 2 com ácido clorídrico concentrado, agitada durante mais 10 minutos, basifiçada com solução aquosa concentrada de amoníaco (densidade 0,880) e, em seguida, filtrada. O material filtrado foi lavado com acetato de etrilo, o filtrado e as lavagens combinados foram lavados com água, e as lavagens aquosas combinadas foram, em seguida, extraídas três vezes com diclorometano. Os extractos orgânicos foram combinados, secos (MgSO4) e evaporados sob vácuo a fim de se obter uma goma, a qual foi cromatografada sobre gel de sílica. A coluna foi eluída com um gradiente de eluição de metanol em diclorometano (1% a 5% de metanol), seguido por um gradiente de eluição de diclorometano:metanol:amoníaco aquoso (densidade 0,880) (94:5:1 a 90:9:1). As fracções de produto foram combinadas e evaporadas sob vácuo de modo a obter-se o composto em epígrafe sob a forma de uma goma (0,825 g);
Rf 0,25 (SS 2); δ (CDC1 ): 1,20 (3H, t, J = 7,1Hz), 1,70-1,77 (4H, m), 2,54-2,60 (4H, m), 2,70 (2H, t, J = 7,0Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,8Hz), 3,90 (2H, s), 4,09 (2H, q, J = 7,1Hz), 6,83 (2H, s),
6,88 (1H, s) , 7,18-7,22 (1H, m) , 7,43-7,46 (1H, m) , 8,43-8,48 (2H, m).
I
103
Actividade Biológica
A Tabela que se segue ilustra a actividade dupla in vitro relativamente a uma gama dos compostos do invento.
NÚMERO DO EXEMPLO ACTIVIDADE INIBIDORA DA SINTETASE DO TxA2: CI50 (M) ACTIVIDADE ANTAGONISTA DO TxA2: pA2
48 49 61 62 67 82 83 84 85 3.3 X 10”8 4.4 X 108 3,6 X IO”8 3.6 X 108 6,0 X IO’8 5.7 X 108 5,2 X 108 4,6 X 10“8 3.5 X IO-8 9.39 9,44 9,06 9.40 9,07 9,12. 10,01 9,73 10,16
104
Perfil de Segurança
Os vários compostos do invento foram testadas oralmente em cães conscientes a doses até 10 mg/kg. Não foram observados sinais de toxicidade aguda adversa nesta gama de dosagem.
Lisboa, 2 de Abril de 1992

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES lâ. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:
    ou um seu éster biolábil, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um deles,
    12 3 4 em que R , R , R e R são cada um, mdependentemente, seleccionados a partir de H ou alquilo C^-C^;
    R5 representa (CH2)mSO2R6, (CH2)mNHSO2R6 ou (CH2)^NHCOR7;
    R e R representam alquilo C1 _C4r perfluoroalquilo C1-C3-(CH2)n, cicloalquilo C^Cg- (CH2) n, aril-(CH2)n ou heteroaril-(CH„) ;
  2. 2 n
    6 8 9 ou R representa NR R ;
    R representa H ou alquilo C-j^C ;
    Q
    R representa alquilo c^~c^r cicloalquilo C3-Cg-(CH2) n, aril-(CH2)n ou .heteroaril-(CH2) n;
    ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 7 membros, o qual pode facultativamente incorporar um ligação dupla carbono-carbono ou uma ligação através de um heteroátomo adicional seleccionado a partir de 0, s,
    NH, N(alquil e N(alcanoil C -C5) , e que pode ser facultativamente substituído com um a três substituintes, cada um seleccionado, independentemente, a partir de alquilo e alcoxi C^-C^, e que pode ser facultativamente benzo-condensado;
    X representa CH2, CHCH3, C(OH)CH3, C=CH2 ou 0;
    m representa 0 ou 1;
    n representa 0, 1, 2 ou 3;
    Het representa 3- ou 4-piridilo ou 1-imidazolilo;
    com a condição de que quando Het representa 1-imidazolilo, então X representa CH2 ou CHCH3.
    23. - Composto de acordo com a reivindicação 1, carac12 34 tenzado por R , R , R e R serem cada um, mdependentemente, .5 seleccionados a partir de H ou metilo; R representar CH2SO2-fenil, S0 -fenil, NHCOCH CH(CH ) , NHCO-fenil, CH NHSO -(4-cloro~ £ «J ΔL) fenil) ou NHSO2R6; Rb representar alquilo C1~C5, CH2CF3, ciclo-hexilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 8 98
    4-metilfenilo, 2-furilo ou NR R ; R representar H, metilo ou 9 ..99 etilo; R representar metilo, etilo ou 4-clorofenilo; ou R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formarem um grupo 1-pirrolidinilo, 1-(2,5-di-hidro)pirrolilo, piperidino,
    Λ
    1-(1,2,3,6-tetra-hidro)piridilo, 1- (4-metil-l,2,3,6-tetra-hidro)piridilo ou 2-isoindolinilo.
    terizado
  3. 3a. - Composto de acordo com a reivindicação 2, caracpor r1, R2, R3 e r4 representarem HF R5 representar R representar fenilo, 4-clorofenilo ou 4-bromofenilo; e
    NHSO2R6;
    Het representar 3-piridilo.
  4. 4a. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o éster biolábíl ser um éster de alquilo C1-C4·
  5. 5a. - Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por éster de alquilo ser um éster de metilo, etilo ou t-butilo.
  6. 6a. - Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de fórmula (I), ou um seu éster biolábil, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um deles, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, juntamente com diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
    um um biolá7a. - Composto de fórmula (I), ou um seu éster bil, ou um sal farmaceuticamente aceitável de um deles, composição farmacêutica contendo qualquer uma destas entidades, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados por ser utilizado como medicamento.
    ou uma
    8S. - Utilização seu éster biolábil, ou um deles, ou uma composição destas entidades, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 de um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável de um farmacêutica contendo qualquer uma a 6, caracterizada por o referido composto ou composição ser empregue na preparação de um medicamento para o tratamento de estados de doença nos quais o tromboxano é um agente causador.
    9a. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula í em que ou X representa CH2, C(OH)CH3 ou Ó e Het representa 3- ou
    4-piridilo, ou X representa CH, ou CHCH- e Het representa 1-imidazolilo, R representa alquilo e R , R z R , R e m são como definidos na reivindicação 1.
    10a. - composto, caracterizado por apresentar a fórmula:
    ( XVII ) em que ou X representa CH^, C(0H)CH3 ou o e Het representa 3- ou
    4-piridilo, ou X representa CH2 ou CHCH3 e Het representa l-imidazolilo, R10 representa alquilo C^-C4 e R^z R^, R\ R4, R6 e m são como definidos na reivindicação 1.
    apresenta
    11». - Processo para a preparação de um composto, que a fórmula:
    ou de um aceitável em que ou ou seu éster biolábil, ou de um sal farmaceuticamente de um deles,
    12 3 4
    R , R , R e R são cada um, independentemente, seleccionados a partir de H ou alquilo C^-C^;
    R5 representa (CH„)_SO R6, (CH_) NHSO R6 ou (CH ) NHCOR7; a AU a » Jll At u Hl
    6 7
    R e R representam alquilo C^-C4, perfluoroalquilo C^-C -(CHO) , cicloalquilo C -C -(CH ) , aril-(CH ) ou heteroari1-(CH2)' ;
    6 8 9
    R representa NR R ;
    g
    R representa H ou alquilo C1-C4;
    R representa alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6-(CH2)n, aril-(CHo) ou heteroaril-(CHo) ;
    á n a» n
    8 9
    R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 7 membros, o qual pode facultativamente incorporar uma ligação dupla carbono-carbono ou uma ligação através de um heteroátomo adicional seleccionado a partir de 0, s,
    NH, N(alquil e N(alcanoil C^-Cg), e que pode ser facultativamente substituído com um a três substituin- tes, cada um seleccionado, independentemente, a partir de alquilo C^-C^ e alcoxi C^-C^, e que pode ser facultativamente benzo-condensado;
    X representa CH2, CHCH3, C(OH)CH3, C=CH2 ou 0;
    m representa 0 ou 1;
    n representa 0, 1, 2 ou 3;
    e Het representa 3- ou 4-piridilo ou 1-imidazolilo;
    com a condição de que quando Het representa 1-imidazolilo, então X representa CH2 ou CHCH3;
    caracterizado por compreender:
    (a) quando ou X representa CH2, C(OH)CH3 ou 0 e Het representa 3- ou 4-piridilo, ou X representa CH2 ou CHCH3 e Het representa 1-imidazolilo, a sulfonilação/sulfamoilação ou acilação, respectivamente, de uma aina que apresenta a fórmula:
    H2N-(CH2) em que ou X representa CH , C(OH)CH3 ou 0 e Het representa 3- ou
    4-piridilo, ou X representa CH„ ou CHCH„ e Het representa 1-imi- . 10 . J 1 2 3 4 dazolilo, R representa alquilo e R , R , R , R em são como previamente definidos nesta reivindicação, facultativamente na presença de um excesso de uma amina terciária, ou (b) quando X representa C=CH2 e Het representa 3- ou
    4-piridilo, a desidratação do produto álcool terciário de (a) em que X representa C(OH)CH3 e Het representa 3- ou 4-piridilo, ou (c) quando X representa CHCH3 e Het representa 3- ou
    4-piridilo, a redução do produto alqueno de (b) em que X representa c=ch2 e Het representa 3- ou 4-piridilo, seguido, em cada caso, quer pela hidrólise facultativa do éster resultante e isolamento facultativo sob a forma de, ou formação de, um sal farmaceuticamente aceitável do produto, quer pela formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável do éster.
    12 a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a sulfonilação ser efectuada utilizando um anidrido sulfónico de fórmula (R SO ) ou um haleto de sulfonilo
    2 2 g (de preferência cloreto) de fórmula R SOo-halo, em que halo é 6 fluoro, cloro, bromo ou iodo, e R é como definido na reivindica6 8 9 ção 12, com a condição de que R não representa NR R .
    13a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a sulfamoilação ser efectuada utilizando um 8 9 haleto de sulfamoilo (de preferência cloreto) de fórmula R R NSOp8 9
    -halo, em que halo é como definido na reivindicação 13 e R e R são como definidos na reivindicação 12.
    14a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a acilação ser efectuada utilizando um anidrido de ácido de fórmula (R CO) ou um haleto de acilo (de preferência
  7. 7 2 cloreto) de fórmula R co-halo, em que halo é como definido na reivindicação 13 e R é como definido na reivindicação 12.
    15a. - Processo para a preparação de um composto, que apresenta a fórmula:
    ou de um seu éster biolábil, ou de um sal farmaceuticamente aceitável de um deles,
    12 3 4 em que R , R , R e R são cada um, mdependentemente, seleccionados a partir de H ou alquilo
    R5 representa (CH2)mSC>2R6, (CH^NHSC^R6 ou (CH2) ^NHCOR7;
    6 7
    R e R representam alquilo C^-C^, perfluoroalquilo C^-C3-(CH2)n, cicloalquilo C3-C6-(CH2)n, aril-(CH2)n ou heteroaril-(CHO) ;
    ou R6 representa NR8R9;
    g
    R representa H ou alquilo C -C.;
    X 4
    OU
    R representa alquilo C^-C^, cicloalquilo C3-cg“(CIi2^nz aril-(CH2)n ou heteroaril-(CH2)n;
  8. 8 9
    R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 ou 7 membros, o qual pode facultativamente incorporar um ligação dupla carbono-carbono ou uma ligação através de um heteroátomo adicional seleccionado a partir de 0, S, NH, N(alquil C^-cp e N(alcanoil e que pode ser facultativamente substituído com um a três substituintes, cada um seleccionado, independentemente, a partir de alquilo C^-C^ e alcoxi C^-C^, e que pode ser facultativamente benzo-condensado;
    X representa CH2, CHCH3, C(OH)CH3, C=CH2 ou 0;
    m representa 0 ou 1;
    n representa 0, 1, 2 ou 3;
    Het representa 3- ou 4-piridilo ou 1-imidazolilo;
    com a condição de que quando Het representa 1-imidazolilo, então X representa CH2 ou CHCH^;
    caracterizado por compreender:
    (a) quando ou X representa CH2, C(OH)CH3 ou 0 e Het representa 3- ou 4-piridilo, ou X representa CH2 ou CHCH3 e Het representa 1-imidazolilo, a redução de um bis-alqueno que apresenta a fórmula:
    em que ou X representa CH2, C(OH)CH3 ou O e Het representa 3- ou
    4-piridilo, ou X representa CH2 ou CHCH3 e Het representa 1-imidazolilo, R10 representa alquilo C -C4 e R1, R2, R3, R4, R6 e m são coitio previamente definidos nesta reivindicação, ou (b) quando X representa C=CH2 e ^et representa 3- ou
    4-piridilo, a desidratação do produto álcool terciário de (a) em que X representa C(OH)CH3 e Het representa 3- ou 4-piridilo, ou (c) quando X representa CHCH3 e Het representa 3- ou
    4-piridilo, a redução do produto alqueno de (b) em que X representa C=CH2 e Het representa 3- ou 4-piridilo, seguido, em cada caso, quer pela hidrólise facultativa do éster resultante e isolamento facultativo sob a forma de, ou formação de, um sal farmaceuticamente aceitável do produto, quer pela formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável do éster.
    16a. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a redução do bis-alqueno de fórmula (XVII) ser efectuada utilizando di-imida.
    17a. - Processo de acordo com as reivindicações 11 e 15, caracterizado por a desidratação de (b) do álcool terciário ser efectuda utilizando ácido trifluoroacético.
    18*. - Processo de acordo com as reivindicações 11 e 15, caracterizado por a redução de (c) do mono-alqueno ser efectuada por meio de hidrogenação catalítica.
    19a. - Processo de acordo com as reivindicações 11 e 15, caracterizado por a hidrólise do éster ser efectuada sob condições básicas.
    20a. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por as condições básicas serem conseguidas utilizando uma solução aquosa em excesso de hidróxido de metal alcalino.
    21a. - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por o hidróxido de metal alcalino ser hidróxido de sódio.
    22a. - Processo de acordo com as reivindicações 11 e 15, caracterizado por a hidrólise do éster ser efectuada sob condições acídicas.
    23a. - Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por as condições básicas serem conseguidas utilizando ácido clorídrico em excesso.
    24®. - Processo de acordo com as reivindicações 19 a 23, caracterizado por se utilizar um alcanol C1~C4, como co-solvente.
    *
    - 12 25a. - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por o co-solvente ser metanol.
    26a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivinΙ Ο Ο Λ dicações 11 a 25, caracterizado por R , R , R e R serem cada . . 5 um, independentemente, seleccionados a partir de H ou metilo; R representar CH2SO2~fenil, SO2~fenil, NHCOCH2CH(CH3)2, NHCO-fenil, CH2NHS02-(4-clorofenil) ou NHSO2R6; R6 representar alquilo C^Cg, CH CF , ciclo-hexilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, ** 8 9 8
    4-bromofenilo, 4-metilfenilo, 2-furilo ou NR R ; R representar g
    H, metilo ou etilo; R representar metilo, etilo ou 4-clorofeni9 9 lo; ou R e R , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formarem um grupo 1-pirrolidinilo, l-(2,5-di-hidro)pirrolilo, piperidino, l-(l,2,3,6-tetra-hidro)piridilo, l-(4-metil-1,2,3,6-tetra-hidro)piridilo ou 2-isoindolinilo.
    27a. - Processo de acordo com a reivindicação 26, . 1 2 3 4 5 caracterizado por R , R , R e R representarem H; R representar ç.
    NHSO2R6; R representar fenilo, 4-clorofenilo ou 4-bromofenilo; e Het representar 3-piridilo.
    28a. - Processo de acordo com a reivindicação 27, 10 caracterizado por R ser metilo, etilo ou t-butilo.
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