JPH06506209A - 結晶性チアガビン塩酸塩−水和物、その製造方法および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 結晶性チアガヒン塩酸塩−水和物、その製造方法および用途本発明は、結晶性チ アガピン（Ｔｉａｇａｂｉｎｅ）および特にその−水和物、その製法および治療 剤としてのその用途に関する。

デンマーク特許第１５６３９８号明細書は、γ−アミノ酪酸−取込み（ＧＡＢＡ −取込み）阻害特性を示す新規化合物類、および、当該化合物は、それ故、音痴 および別のＣＮＳ関連疾病の処置において治療に使用するために重要であること を開示している。

デンマーク特許第１５６３９８号の例２には、Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルナ エン−２−イル）−ブドー３−エニル）ニペコチン酸（旧ｐｅｃｏｔｉｃ　ａｃ ｉｄ）塩酸塩の製造が記載されている。

Ｃ，Ｂｒａｅｓｔｒｕｐら、Ｉｎｔ、　Ｃｏｎｇｒ、　Ｓｅｒ、−Ｅｘｅｒｐｔ ａ　Ｍｅｄ、、１９８７．７５０　（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ■凵j。

１２５−８　（Ｒｅｆ、　Ｉ）には、当該化合物の種々の立体異性体が記載され ている。

Ｒｅｆ、　（１）には、Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルナエン−２−イル）−ブ ドー３−エニル）ニペコチン酸塩酸塩は、そのＲ，Ｓ−１Ｓ−およびＲ−形で入 手できること、および、Ｒ−異性体は、ラットの前脳シナブトソーム中への”Ｈ −ＧＡＢＡ−取込みのより良好な阻害効果のために、好ましい形であることが記 載されている。

本発明において、Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルナエン−２−イル）−ブドー３ −エニル）ニペコチン酸のＲ−異性体は、その一般名のチアガビン（提案された ＩＮＮ）と呼称される。

デンマーク特許第１５６３９８号明細書には、Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルナ エン−２−イル）−ブドー３−エニル）ニペコチン酸の好ましい塩が記載されて いる。

同特許の例２には、Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルナエン−２−イル）−ブドー ３−エニル）ニペコチン酸の最も好ましい塩が、塩酸塩であると示されている。

さらに、塩酸塩の最終の晶出が、晶出溶剤として酢酸エチルを用いて行われるこ とか記載されている。

デンマーク特許第１５６３９８号明細書に記載されている製造方法は、当該化合 物の好ましい立体化学形、Ｒ−異性体の晶出にも適用できる。この製造方法は、 結晶性化合物を得る前にカラムクロマトグラフィーによる精製を適用するので、 かなり面倒である。この種の精製は、大量生産の製造方法においてかなり費用が かかり望まれない。

さらに分析は、この方法により製造された生成物が、望まれない量の晶出溶剤、 酢酸エチルを含むことを示している。

代わりの有機溶剤、例えば、アセトニトリル、酢酸ブチル、トルエン、アセトン 、ジクロロメタンなとの使用は、種々の量の使用された晶出溶剤を含む生成物を 同様に与える。

これらの溶剤は、ヒトに有毒であるかまたは、薬学的製剤中の別の成分との相互 作用反応を起こし得、その結果、剤形の低い安定性を生しるために望まれない。

さらに、当該化合物か、適用された有機溶剤にきわめて溶けやすく、より大きい 規模で作業する際に非常に都合か悪いことか見出された。

今や、これらの欠へか、製造規模で再現できるように結晶を生しさせる新しい方 法によって避けることができることが見出された。

本発明は、Ｒ（−）　Ｎ−４，４−ジ（３−メチルナエン−２−イル）−ブドー ３−エニル）ニペコチン酸塩酸塩−水和物結晶を新規物質として、特に薬学的に 容認できる形で提供する。

今や、水がこの化合物のための晶出溶剤として使用でき、−水和物結晶形の非常 に再現できる結果が得られることか見出された。この生成物は、通常の貯蔵条件 下で安定であって、生成物中の残余溶剤が水であるので、薬学的製剤に非常に適 切である。

一水和物結晶としてのチアガヒン塩酸塩は、安定でかつ非吸湿性である。当該塩 酸塩は、図１に示されるようなＸ線粉末回折ダラムによって特徴づけられる。

特有の’Ｈ−ＮＭＲスペクトルか図２に示されており、また、ＫＢｒ中の該結晶 の特有のＩＲ−スペクトルか図３に示されている。−水和物のＤＳＣプロフィル が図４に示されている。

乾燥条件下で、結合水か部分的に除去され得るが、通常の湿度にさらすと、結晶 は非常に素早く水を吸収し、再び一水和物になる。

本発明は、チアガヒン塩酸塩−水和物を、１当量〜数当量の塩化水素を含む水溶 液から晶出させることを特徴とする、結晶性チアガビン塩酸塩−水和物の製造方 法をも提供する。当該溶液は、当該化合物を両性塩として溶解するか、または、 当該化合物の塩酸塩を溶解するかのいずれかによって得ることができる。塩酸は 、希薄溶液として、または、濃厚溶液として、１−１０当量の範囲で、チアガビ ンの水溶液に添加できる。

チアガヒンの水溶液は、通常、４０°〜７５°Ｃの範囲の温度で作られる。より 高い温度を使用することができるが、上述の範囲を使用する時、収量が非常に高 いので、不必要である。当該溶液には、晶出を開始するために、種晶を入れるこ とができるか、これは省略することも可能である。

チアガピンの水溶液は、さらに、Ｒ（−）−エチル＝Ｎ−（４，４−ジ（３−メ チルナエン−２−イル）−ブドー３−エニル）ニペコタートを水溶液状態で、酸 で触媒される加水分解に付することによって得ることができる。酸で触媒される 加水分解は、例えば、リン酸、硫酸、臭化水素酸、塩酸またはヨウ化水素酸、好 ましくは塩酸を用いることによって行われ得る。

結晶は、当該溶液から通常使用される方法、例えば、ろ過、遠心分離などによっ て単離できる。結晶は、純水または希塩酸溶液によって、乾燥前にすすがれ得る 。乾燥は、減圧下でまたは常圧で行われ得る。

本発明は、結晶性チアガビンー水和物および薬学的に容認できるキャリヤーを含 む、結晶性チアガヒンー水和物を含む薬剤組成物をも提供する。

本発明の組成物は通常経口投与に適合するが、非経口投与に適した溶解するため の配合物も本発明の範囲内にある。

当該組成物は通常、１〜２００ｍｇ、より通常には２〜Ｉ　ＯＯｍｇ、例えば、 ２〜５０ｍｇ、例えば２．４．８．１０．２０．２５または３０ｍｇを含む単位 用量組成物として提供される。このような組成物は通常、１日１回〜６回、例え は１日２．３または４回服用され、その結果、投与される活性剤の合計量は４〜 ４００ｍｇの範囲内にある。

好ましい単位剤形は錠剤またはカプセル剤を含む。

本発明の組成物は、慣用の混和方法、例えば、ブレンディング、充填および圧縮 によって作ることができる。

本発明における使用に適当なキャリヤーは、希釈剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、 香味剤および／または保存剤を含む。これらの剤は、慣用の方法で、例えば、臨 床で使用される音痴剤に既に使用されている方法に似た方法で利用され得る。

本発明は、存効量の薬学的に容認できる結晶性チアガビンー水和物を投与するこ とを特徴とするヒトを含む哺乳動物の音痴の処置方法をも提供する。

本発明はさらに、１℃痴の処置に使用するための、薬学的に容認できる結晶性チ アガビン塩酸塩−水和物を提供する。

以下の実施例は本発明を説明する： 例！ Ａ　粗製Ｒ（−）　−Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルナエン−２−イル）−ブド ー３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩 Ｒ（−）−エチル−Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルナエン−２−イル）−ブドー ３−エニル）ニペコタート１，２００ｇを１２リツトルの９０％エタノールに溶 解した。水酸化ナトリウムの３６％水溶液３６０ｍ１を室温で添加した。ｌＯリ ットルの水をよく攪拌しながらゆっくりと添加した。出発材料全部が加水分解し た時、ｐＨを希塩酸で４．５に調整した。エタノールをストリップした。生成物 は水中で油として沈澱した。酸油をジクロロメタン中に取り、水相を捨てた。

有機相を乾燥して、溶液に１５°Ｃで０１ｇ当量の乾燥ＨＣＩを添加した。−晩 攪拌後、生成物をろ過によって回収し、減圧下に４０°Ｃて乾燥した。収量：１ １７０ｇの粗製結晶性材料。

Ｂ、Ｒ（−）　−Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルナエン−２−イル）−ブドー３ −エニル）ニペコチン酸、塩酸塩−水和物の晶出粗製生成物１，０５０ｇを、水 ６０００ｍ１に６０°Ｃで溶解した。溶液をろ過して溶解しない物質を除去した 。ＩＮの水性塩酸１４００ｇを６０°Ｃて添加した。

４５°Ｃで、溶液に種晶を入れた。２時間後、温度を下げて１０℃にした。結晶 性生成物をろ過によって回収し減圧下で４０°Ｃて乾燥した。収量：９６０ｇ。

ＤＳＯ開始：８２．６°Ｃ０ ’Ｈ−ＮＭＲ：応じる ＨＰＬＣ純度　９９．４ Ｘ線・応しる Ｈ、Ｏ：４．６％ 例２ Ｒ（−）−Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルナエン−２−イル）−ブドー３−エニ ル）ニペコチン酸、塩酸塩−水和物 粗製Ｒ（−）　−Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルナエン−２−イル）−ブドー３ −エニル）ニペコチン酸、塩酸塩２２０ｇを、５０°Ｃで水１１００ｍｌに溶解 した。４０°Ｃで溶液に種晶を入れて、晶出を開始して、細かい結晶の懸濁物を 生じさせた。懸濁物をＯ″Ｃに冷却した後ろ過した。ろ過ケーキを冷水で洗浄し た後、減圧下に６０℃で乾燥した。収量：１９３ｇ。

ＨＰＬＣ純度：９９．３％ 例３ Ｒ（−）　−Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルナエン−２−イル）−ブドー３−エ ニル）ニペコチン酸、塩酸塩−水和物 粗製生成物１７４ｇを、水５２００ｍ１に４０〜５０°Ｃで溶解する。よく攪拌 しながら濃塩酸（３７％）１４５ｍｌを該溶液に添加する。４０°Ｃで、種晶０ ゜５ｇを添加する。混合物を、４０°Ｃで４時間攪拌した後２０°Ｃに冷却する 。固体をろ過し、４０°Ｃで一晩減圧乾燥する。収量：１４０ｇ。

ＨＰＬＣ純度：９９．７％ さらに、バッチ（Ａ−Ｇ）を種々の濃度の化合物およびＨＣＩを用いて晶出させ た時の次の結果（表１）によって再現性を説明する。

Ｒ（−）　−Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルナエン−２−イル）−ブドー３−エ ニル）ニペコチン酸、塩酸塩−水和物 Ｒ（−）−エチル−Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルナエン−２−イル）−ブドー ３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩２６ｇを水３８５ｍ１に溶解する。よく攪拌 しながら、濃塩酸５ｍｌを添加し、反応が完了するまで、該溶液を５〜１０時間 加熱して還流する。溶液を、溶剤の３０〜５０％を留去することによって濃縮す る。トルエン４０ｍ１で抽出する。水性相に塩酸を添加し、該溶液を５℃に冷却 した後、生成物をろ過し、減圧下に４０°Ｃで乾燥する。収量：　２０ｇのＲ（ −）Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルナエン−２−イル）−ブドー３−エニル）ニ ベコチン酸、塩酸塩−水和物。

ＨＰＬＣ純度：９９．５％ Ｘ線：応じる Ｈ２Ｏ：４．６％ 図面のリスト 図１・Ｘ線粉末回折ダラム、チアガビン塩酸塩−水和物図２・　’Ｈ−ＮＭＲ− スペクトル、チアガビン塩酸塩−水和物図３：ＫＢｒ中のチアガビン塩酸塩−水 和物結晶の赤外スペクトル図４・チアガビン塩酸塩−水和物のＤＳＣプロフィル ＦＩＧＵＲＥ　１ Ｆ工ＧＩＪＲＥ４ 国際調査報告 ＋−ｂｗ−−−−ａ−ｎ−ｓ−ｍ−ＰＣＴ／ＩＮＫ　９２１０００９３国際調査 報告 フロントページの続き （７２）発明者　ケイン・マイケル アメリカ合衆国、６００３０　イリノイ州、ブレイスレイク、クロー・ネスト・ コート、（７２）発明者　ペイトル・アール・サブハシュアメリカ合衆国、６０ ６４５　イリノイ州、シカゴ、エフ・ウニ　スターン・アベニュー、６４２６

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．結晶性Ｒ（−）−Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルチエン−２−イル）−ブト −３−エニル）ニペコチン酸、塩酸塩−水和物（チアガビン塩酸塩−水和物）。
2. ２．実質的に純粋な形の結晶性チアガビン塩酸塩−水和物。
3. ３．図１に示されたのと実質的に同一のＸ線回折グラム、図３に示されたのと実 質的に同一のＫＢｒ中のＩＲスペクトル、および図４に示されたのと実質的に同 一のＤＳＣプロフィルを有する、結晶性チアガビン塩酸塩−水和物。
4. ４．チアガビン塩酸塩の水溶液を作りそして該溶液からチアガビン塩酸塩−水和 物を晶出させることを特徴とする、結晶性チアガビン塩酸塩−水和物の製造方法 。
5. ５．チアガビン塩酸塩のエチルエステルを水溶液中で酸で触媒される加水分解に 付し、次いで、該水溶液からチアガビン塩酸塩−水和物を晶出させることを特徴 とする、結晶性チアガビン塩酸塩−水和物の製造方法。
6. ６．チアガビン塩酸塩−水和物を、薬学的に容認できるキャリヤーまたは希釈剤 と共に含む、薬剤組成物。
7. ７．有効な抗癲癇量の結晶性チアガビン塩酸塩−水和物を薬学的に容認できるキ ャリヤーまたは希釈剤と共に含む、薬剤組成物。
8. ８．１〜２００ｍｇのチアガビン塩酸塩−水和物を含む経口投薬単位の形の、請 求項６または７記載の薬剤組成物。
9. ９．結晶性チアガビン塩酸塩−水和物の有効量を投与することを特徴とする、哺 乳動物の癲癇を処置する方法。
10. １０．請求項７記載の薬剤組成物を投与することを特徴とする、哺乳動物の癲癇 を処置する方法。
11. １１．癲癇を処置するのに有効な医薬を製造するためのチアガビン塩酸塩−水和 物の使用。