JPH06506684A

JPH06506684A - イブプロフェン−充血除去剤配合物

Info

Publication number: JPH06506684A
Application number: JP4509691A
Authority: JP
Inventors: シムズ，ロバート・テイー; スリブカ，ウイリアム
Original assignee: メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド; マクニール−ピー・ピー・シー・インコーポレイテツド
Priority date: 1991-04-01
Filing date: 1992-03-24
Publication date: 1994-07-28
Also published as: EP0577757A4; EP0577757A1; CA2107331A1; WO1992017171A1; AU1766292A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称イブプロフェン−充血除去剤配合物発明の背景疼痛／炎症の治療に非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が用いられており、この薬剤は風邪症状及び該症状に関連する疼痛の治療、管理及び緩和に有用であると開示されている。

イブプロフェン［２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸］は良く知られた、広く用いられるＮ５ＡＩＤである。最近、鏡像異性体＜Ｓ）−イブプロフェンを単独で用いるとラセミ体イブプロフェンを用いた場合に比較して疼痛軽減の開始を早め、かつ鎮痛反応を強め得ることが判明したく例えば米国特許第４，８７７．８２０号参照）。

交感神経作用アミンであるフェニレフリン、フェニルプロパノラミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルへキセドリン、レボ−デスオキシエフェドリンは、風邪、アレルギー、流行性感冒または洞状態（ｓｉｎｕｓ　ｅｏｎｄｉ−ｔ　１ｏｎｓ＞に起因する鼻の充血の治療に有用な交感神経興奮薬（充血除去剤）である、これらの薬剤は鼻通路の細動脈のうちでもより細いものを収縮させることによって機能し、充血除去効果を生じる。

イブプロフェンを充血除去剤と配合することは開示されたが、風邪を引いた／疼痛を覚える者が急速でがっ著しい軽減を必要とするにもかがわらず、疼痛の治療及びアレルギーや風邪の症状の軽減に充血除去剤と配合した（Ｓ）−イブプロフェンまたはその塩を用いることは考慮されてこなかった。

発明の詳細な説明本発明は、哺乳動物における疼痛及び炎症の治療並びに鼻充血及び温圧（ｓｉｎｕｓ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ）症状の軽減に用いられる医薬組成物であって、（ｉ）（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない（Ｓ）−イブプロフェンまたはその塩を鎮痛及び消炎有効量で含有し、か（ｉｉ）交感神経作用アミン、即ちフェニレフリン、フェニルプロパノラミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルへキセドリン、レボ−デスオキシエフェドリンもしくはこれらの物質の治療活性な立体異性体でその他の立体異性体を実質的に伴わないものまたはその薬剤学的に許容可能な塩を少なくとも１種交感神経作用有効量で含有する組成物に係わる。

本発明はまた、疼痛及び炎症の治療を必要とする哺乳動物においてそのような治療並びに鼻充血及び温圧の軽減を行なう方法であって、前記のような動物に（ｉ）（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない（Ｓ）−イブプロフェンまたはその塩を鎮痛及び消炎有効量で投与し、かつ（ｉｉ）交感神経作用アミン、即ちフェニレフリン、フェニルプロパノラミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルへキセドリン、レボ−デスオキシエフェドリンもしくはこれらの物質の治療活性な立体異性体でその他の立体異性体を実質的に伴わないものまたはその薬剤学的に許容可能な塩を少なくとも１種交感神経作用有効量で投与することを含む方法の提供を目的とする。

本発明の組成物及び方法は、疼痛及び炎症の治療、または疼痛及び炎症のいずれか一方しか存在しなければ存在する方だけの治療を鼻充血及び温圧症状の治療と同時に行なうのに用い得る。

“（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない”という語は、（Ｓ）−イブプロフェン対（Ｒ）−イブプロフェンの比が少なくと６９０・１０であることを意味すると理解されるべきである。交感神経作用アミンの立体異性体に関する“実質的に伴わない”という語は、交感神経作用アミンの治療活性な立体異性体対その他の全立体異性体の比が少なくとも９０　：　１０であることを意味すると理解されるべきである。

（Ｓ）−イブプロフェンの塩には、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウムなどのアルカリ土類金属との塩、あるいはまたマグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、銅、ニッケルまたはコバルトといった他の金属との塩が含まれる。

（Ｓ）−イブプロフェンの塩にはアミノ酸塩、特にリシン塩やアルギニン塩などの塩基性アミノ酸塩も含まれる。特に、上記組成物は（Ｓ）−イブプロフェン− （Ｓ）−リシン及び（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｒ）−リシンを含有する。

交感神経作用アミンの塩には、塩酸塩、硫酸塩、あるいはまた重酒石酸塩が非限定的に含まれる。

（Ｓ）−イブプロフェンは米国特許第４，８７７．６２０号に開示された操作に従って製造し得る。イブプロフェンの金属塩は、水酸化物または炭酸塩をイブプロフェンと接触させれば得ることができる。イブプロフェンのアミノ酸塩はアミノ酸溶液をイブプロフェンと接触させることにより取得可能である。

鎮痛薬−充血除去剤配合物に（Ｓ）−イブプロフェンを用いることによって、ラセミ体イブプロフェンを充血除去剤と配合した場合に優る重要な利点が得られる。（Ｓ）−イブプロフェンはラセミ体イブプロフェンに比べて早期に疼痛軽減を開始し、その際軽減度も向上させる。これらの長所は、充血除去剤が＜Ｓ）−イブプロフェンの作用を相乗的に増強し得るので、（Ｓ）−イブプロフェン−充血除去剤配合物において増大する。このことはこれまで観察されておらず、なぜなら当分野では（Ｓ）−イブプロフェン鏡像異性体を（Ｒ）−イブプロフェンの不在下に充血除去剤と配合することが提案されなかったからである。更に、充血除去剤は相乗作用によって鎮痛及び消炎反応の持続時間の延長も実現し得る。（Ｒ）−イブプロフェンの存在はこのような相乗効果を損ないかねない。

（Ｒ）−イブプロフェンの不在はまた、特に風邪、流行性感冒またはアレルギーの症状下に衰弱した患者にとって非常に有益である。風邪／アレルギー／流行性感冒患者にとって特に有害となる恐れの有る、時にイブプロフェン投与に関連するアレルギー禁忌が（Ｒ）−イブプロフェンを含有しない組成物には存在しないか、または存在しても僅がであり得る。

＜Ｓ）−イブプロフェン−充血除去剤配合物を用いる患者はもはや、（Ｒ）−鏡像異性体の反転または除去に代謝エネルギーを振り向けなくともよい、上記反転が行なわれないことにより、トリグリセリドを含むハイブリッド−イブプロフェンが生成して脂肪組織中に入り込むことが低減または阻止される０時にイブプロフェン治療に関連する腎臓への負担または毒性は、実質的に（Ｒ）−イブプロフェンを含有しない組成物においては僅かであるか、または存在しない。

不活性な鏡像異性体、特に（Ｒ）−イブプロフェンの不在は配合物の投与形態、特に徐放投与形態の寸法及び重量に関する重要な利点をもたらす、イブプロフェンの徐放投与のために８００〜１０００ｍｇの重量が必要であったような場合では、（Ｓ）−イブプロフェンの使用によって重量が６５０〜８００ｍｇに減少し、かつイブプロフェン−充血除去剤配合物のためにより実用的な寸法の錠剤が実現する。

充血除去剤のただ一つの立体異性体のみが活性である場合（治療活性な立体異性体）、本発明の組成物中に不活性物質が存在しないことによって望ましくない毒性相互作用が回避され得、また不活性体の除去に必要な代謝は明らかに回避される。

１回量の本発明組成物中に用いる（Ｓ）−イブプロフェンまたはその塩の有効量は、（Ｓ）−イブプロフェン量が５０〜８００−ｇとなる量であり得る。好ましい（Ｓ）−イブプロフェン量は約１００〜４００ｍｇである。〈Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リジンなどの塩の量は、当該塩が有する（Ｓ）−イブプロフェンの量に基づいて決定する。

本発明の組成物に用いる交感神経作用アミン（充血除去剤）は、フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エフェドリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルへキセドリン、レボ−デスオキシエフェドリンまたはその薬剤学的に許容可能な塩の中から選択する。上記各充血除去剤の任意のジアステレオマー及び／または鏡像異性体も本発明の範囲内である。特定の治療活性立体異性体が市販されていない場合は、入手可能なラセミ体混合物から標準化学的分割手法に従って製造し得る。

本発明の実施に有用な充血除去剤の量は、特定の充血除去剤毎に約ＩＢから１００ｅ＋ｇまで様々であり得る。プソイドエフェドリン塩酸などの塩の量は、当該塩が有するプソイドエフェドリンなどの活性な充血除去剤の量に基づいて決定本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、ドロップ剤、顆粒剤、液剤、鼻用噴霧吸入剤または懸濁剤の形態で投与し得る。経口投与のためには活性成分を、ラクトース、澱粉、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、［＋２カルシウム、マンニトール、及び液状組成物の場合はエチルアルコールなどの薬剤学的に許容可能な稀釈剤と混合し得る。　ｐｖｐ、澱粉、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、アラビアゴムなどの天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及び蝋などの許容可能な結合剤も活性成分と混合し得る。必要であれば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢側、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びグアーゴムなどの崩壊剤、並びにドキュセートナトリウムや、ナトリウム澱粉グリコレートや、架橋ＰＶＰといっな超崩壊剤を添加することも可能である。

活性成分を徐放製剤中に配合することもできる。徐放製剤は経口投与、皮膚投与、直腸投与または膣投与に用い得る。そのような徐放形態には、明確な放出比を示し、従って短期及び長期軽減の実現においてより有益であり得る層状製剤も含まれる。

以下の実施例は本発明の詳細な説明するものであり、このようなものが、本明細書に添付した請求の範囲各項に提示した本発明を限定すると看做されるべきでない。

Ｋ１」土Ｓ−イブプロフェン−５−１シン−、ＰＶＰ　１５ｍｇ＾ｖｉｅｅｌ　ＰＨ１０１４０ｅ＋ｇステアリン酸マグネシウム　４６に１１１Ｓ−ブプロフエンーＳ−１シン−、、ＰＶＰ　３０ｍｇ＾ｖｉｅｅｌ　ＰＨＩＯＩ　８０ｍｇステアリン酸マグネシウム　８ｅ＋ｇＭｅｔｈｏｃｅｌ　ＥＩＯＭＣＲ６６ｍｇＭｅｔｈｏｃｅｌに１００ＭＬＶ　２００ｍｇ叉」１１１Ｓ−ブブロフェンー　、、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　ＫＬＯＯＭＬＶ　ＺＯＯｍｇ叉１ｊ１− ５−　ブプロフェンー５−１シン−、（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）〜リシン　３４Ｚ＋＊ｇプソイドエフェドリンＨＣＩ　１５Ｂｑ、ｓ、シロップ　５ｍ１国際調査報告フロントページの続きＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、　ＵＳ（７２）発明者　シムズ、ロバート・ティーアメリカ合衆国、ペンシルバニア・１８９２８、ホリコング、アンダーソン・ロード・５０８０（７２）発明者　スリブカ、ウィリアムアメリカ合衆国、ペンシルバニア・１９１１８、ミ　フィラデルフィア、メドウブルック・レーン・９４２５

Claims

【特許請求の範囲】

１．哺乳動物における疼痛及び炎症の治療並びに鼻充血及び洞圧の軽減に用いられる、単位用量での経口投与に適した医薬組成物であって、（ｉ）（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない（Ｓ）−イブプロフェンまたはその塩を鎮痛及び消炎有効量で含有し、かつ（ｉｉ）交感神経作用アミン、即ちフェニレフリン、フェニルプロパノラミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボーデスオキシエフェドリンもしくはこれらの物質の治療活性な立体異性体でその他の立体異性体を実質的に伴わないものまたはその薬剤学的に許容可能な塩を少なくとも１種交感神経作用有効量で含有する組成物。
２．イブプロフェンが（Ｓ）−イブプロフェン−（Ｓ）−リシン塩または（Ｓ） −イブプロフェン−（Ｒ）−リシン塩として存在することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
３．少なくとも５０ｍｇの（Ｓ）−イブプロフェンを含有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
４．交感神経作用アミンがフェニレフリン、フェニルプロパノラミン、プソイドエフェドリンもしくはこれらの物質の治療活性な立体異性体でその他の立体異性体を実質的に伴わないものまたはその薬剤学的に許容可能な塩の中から選択されることを特徴とする請求項３に記載の組成物。
５．イブプロフェン−充血除去剤配合物の投与形態の寸法及び重量を減少させる方法であって、（Ｒ）−イブプロフェンを実質的に伴わない（Ｓ）−イブプロフェンまたはその塩と少なくとも１種の交感神経作用アミン、即ちフェニレフリン、フェニルプロパノラミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、レボーデスオキシエフェドリンもしくはこれらのだ物質の治療活性な立体異性体でその他の立体異性体を実質的に伴わないものまたはその薬剤学的に許容可能な塩とを配合することを含む方法。