JPH06507147A - コントラスト媒体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コントラスト媒体 本発明は、診断造影、特にＸ線造影、超音波造影およびシンチグラフィー造影に 、多核部分の錯化合物を含むコントラスト剤を使用すること、およびこのような 錯化合物を含有するコントラスト媒体に関する。

全ての診断造影代　身体内の種々の構造から種々のシグナルレベルを得ることに 基づいている。従って例えは像として可視化すべき成る身体構造のＸ線造影にお いて、その構造によるＸ線減衰（戯周囲組織のＸ線減衰と相異しなければならな い。身体構造とその周囲との間のシグナルの差は、しばしばコントラストと呼ば れ、そして診断造影においてコントラストを増強する手段についての多くの努力 がなされて来た。なぜなら番戯　身体構造と周囲との間のコントラストが大きい ほど、像の質が高くなり、かつ診断を行う技術者にとってその価値が大きくなる からである。さらく　コントラストが大きいほど、造影手法において可視化する 身体構造は小さくなり、すなわち増大したコントラストは増大した空間的解像に 導くことができる。

像の診断質＋４　造影手法における本来のノイズレベルに強く依存してお９、従 ってコントラストレベルとノイズレベルとの比率代診断用像についての有効な診 断質ファクターを表わすものと考えることができる。

このような診断質ファクターの改善を達成すること（戴長い間の重要な目標であ ったが、今なおそうである。Ｘ線造影および超音波造影のような技術において、 診断質ファクターを改善する一つのアプローチＩｆ、コントラストを増強する物 質であるコントラスト剤を、造影される身体部内に導入することであった。

すなわち例えばＸ線造影におけるコントラスト剤の初期の倒置コントラスト剤が 分布している身体区域においてＸ線減衰を高める不溶性無機バリウム塩であった 。より最近になって、Ｘ線コントラスト剤の範囲は、可溶性沃素含有化合物、例 えば０ｍｎ１ｐａｑｕｅおよびＡｍ１ｐａｑｕｅの商品名でＮｙｃｃｎｅｄ　Ａ Ｓから市販されているものが優位を占めるようになった。

Ｘ線コントラスト剤に関するさらに最近の研究檄　重金属イオンのアミノポリカ ルボン酸（ＡＰＣＡ）キレートに集中しており、そして多くの身体部位を有効に 造影するには、問題の身体部位に比較的高濃度で局在化させる必要があることを 認めつつ、これを達成するためへ　２個以上の別個のキレート化剤部分を有する 物質であるポリキレート化剤を使用しうろことが提案されている。

しかしながら、本発明者ら１戴錯化した部分自体が２個以上のコントラスト増強 原子を含むか、あるいはＸ線または超音波の場合は２（１１以上の重金属原子を 含む錯化合物である多核錯化合物を用いることによって、コントラストの増強を 特に効果的に達成できることを見出した。

明確にするために、　「Ｗ、子」なる用語法　イオンの形または共有結合した形 をさすのに用いられ、孤立した無電荷原子を単純にさすのには用いられない。さ らに錯化した部分法多核ではあるカー　それ自体が粒子であると考えられるほど 大きくないものと理解される。

従って錯結合した部分は一般に８０オングストローム以下、特に４０オングスト ローム以下の最大寸法を有する。

従って一つの観点からみて、本発明によれ＋４　ヒトまたはヒト以外の動物の身 体番ミ　生理的に許容されるコントラストを増強する量の多核錯化合物を投与し 　そして該身体の少なくとも一部の像を、例えばＸａ　超音波またはシンチグラ フィーによって生じさせることを含む、ヒトまたはヒト以外の動物、特に哺乳動 物の身体の像を生じさせる方法が提供される。

もう一つの観点からみて、本発明によれく診断用像のコントラスト増強剤として 用いるための多核錯化合物、特にタングステンおよび／またはモリブデン錯化合 物も提供される。

さらに他の観点からみて、本発明によれ眠少なくとも１種の無菌の製剤用担体ま たは賦形剤と一緒へ多核錯化合物を含有する診断造影用コントラスト媒体も提供 される。

別の観点からみて、本発明によれば、ヒトまたはヒト以外の動物の身体の造影に 用いられるコントラスト媒体を製造するために多核錯化合物を使用することも提 供される。

多核錯化合物は特別の可能性を有している。なぜなら＋４　Ｘ線コントラスト剤 として用いるために従来提案されている常磁性金属イオンＡＰＣＡキレートおよ びポリキレートのような単核錯化合物と比較して、コントラスト剤である錯化合 物が占める容積をわずかに増大することによって、分子のコントラスト増強原子 含量の増加を達成することができるからであり、すなわち多核錯化合物の使用鷹 コントラスト増強原子と全錯化合物容積との高い比率の達成を可能にするからで ある。従って、こうしてコントラスト増強原子の相対的量を増加させることによ り、同じコントラスト効果を達成するために必要なコントラスト剤の総量を減少 させることができ、従ってコントラスト剤の溶解性または毒性、あるいはコント ラスト媒体の粘度に関する問題を少なくすることもできる。

本発明により用いられる多核錯化合物屯　イオン性であってよく、またはより好 ましくは正味電荷を有しなくてもよく、最も好ましくは錯化合物は非イオン性で ある。さらく錯化合物は水溶性であってよく、あまり好ましくはないが水不溶性 であってもよい。必要な対イオンもまた、最も好ましくは生理的に許容されるも のであるべきこと１ｉ、もち論である。

治療用の有効物質のための生理的に容認される対イオンの範囲１戴もち論、薬理 学者によく知られている。

好適な対カチオンとしては、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属イオン 、例えばナトリウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛、アンモニウムおよ び有機アミンのカチオン、例えばメグルミン、アルキルアンモニウム、ポリヒド ロキシアルキルアンモニウム、塩基性プロトン化アミノ酸などのイオンが挙げら れる。好適な対アニオンとして（戴　例えばハロゲン化物（例えば塩化物、臭化 物または沃化物）、硫酸塩、メシレート、燐酸塩などのイオンが挙げられる。

前記のよう＆ミ　多核と１飄錯結合した部分が２個以上のコントラスト増強原子 （好ましくは分子イオンまたはイオン基の形にある）を含むことを意味する。従 って多核部分代　場合によりさらに原子を含有することができ、この原子代　コ ントラスト増強効果をほとんどまたは全く有していなくてよいカζ例えばコント ラスト増強原子を互いに結合する架橋原子として機能することができる。特に適 する架橋原子の例として＋４　周期律表第ＶＩｂ族の原子、例えば酸素、硫黄、 セレンおよびテルル、および置換窒素原子が挙げられる。例えばセレンおよびテ ルルを架橋原子として用いることが特に好ましい。なぜならＩ戴　これらの原子 、特にテルルのＸ線断面積瓜　より小さい厚子量の硫黄、酸素および窒素のＸ線 断面積よりも大きく、従ってこのような原子は錯化合物による全Ｘ線減衰に実質 的に寄与するからである。

錯結合した多核部分は少なくとも２個、例えば３０個まで、さらに好ましくは２ 〜１５個、例えば２〜６個、特に２〜５個のコントラスト増強原子を含有するこ とが好ましく、２個、３個または４個を含有することが特に好ましい。コントラ スト増強原子の適正な性質、例えばその元素、同位体または酸化状態代　多核錯 化合物をコントラスト剤として機能させようとする造影技術によって左右される 。従ってＸ線造影および超音波造影のため目礼　コントラスト増強原子は少なく とも３７、好ましくは少なくとも５０の原子番号を有することが好都合であり、 シンチグラフィーのために（戯　コントラスト増強原子は放射性同位体、例えば 放射性金属イオンである。

Ｘ線コントラスト剤として用いるために１転多核部分は２個以上の金属原子、例 えばランタノイド、遷移金属、あるいは例えばＣｅ。

Ｈｇ、Ｓｒ、Ｙ、ＺｒＳ　Ｔｃ、Ｒｕ、Ｉｎ、Ｔａ、Ｎｂ、ＤｙｌＨｆ％　Ｗ、 ＭｏＳ　Ｒｅ、ＯｓＳ　Ｐｂ、ＢａＳ　Ｂｉ、Ｇａ、ＳｎおよびＴＩのような他 の金属原子を含有することが一般に好ましいカーＭＯおよびＷが特に好ましい。

多核錯化合物に用いられる重金属の選択ｉＬ　錯化合物全体の毒性および重金属 のＸ線吸収特性を含む種々の因子によって決められる。これに関ＬＪＸ子につい てのＸ線吸収断面積＋４　一般に原子番号が大きくなるにつれて増加する力（吸 収断面積自体はＸ線波長に依存獣　光子が増加するにつれてに一エツジと呼ばれ る値よりわずかに高くなるまで増加し　それ以後は減衰は減少することに留意す べきである。従って、一つの元素が第２の元素よりも良好なＸ線減衰剤である光 子エネルギー領域があるカーこの領域の外では第２の元素が良好な減衰剤である こともある。すなわち、本発明により用いられる多核錯化合初代　それぞれ最適 光子エネルギー領域を有し　この領域は錯化合物を、このような光子エネルギー 領域を有するＸ線を利用するＸ線造影装置での操作に特に適するものにする。し かしながら、２個以上の重い元素を含有する多核錯化合物を選択することにより 、二つ以上の光子エネルギーバンドにおいて、またはより広いバンドにわたって 最適な性能を有するＸ線コントラスト剤を創製することができる。従って本発明 により用いられる錯化合物は、これらの錯化合物を選択して、そのＸ線減衰プロ フィルが個々のＸ線源のＸ線放射プロフィルと調和させることができるので、特 に注目される。実際に本発明によれば、「同調可能な（ｔｕｎａｂｌｅ）　Ｊ　 Ｘ線コントラスト媒体が提供される。

アミンおよびカルボン酸、例えば酢酸およびアミノ酸のような非キレート化錯生 成剤は公知であり、本発明の多核錯化合物の形成に使用することができる。しか しながら、コントラスト増強多核本体の多くは極めて有毒なので、多核錯化合物 の生成定数はできるだけ高いことが明らかに好ましく、従って、多核部分がキレ ート錯化合物内で結合していることが特に好ましい。

多くの多核錯化合物が公知であり、例えば次の刊行物が注目される。　Ｃｈｉｓ ｈｏｌｍ、Ｔｒａｎｓ、ＦＡｅｔ、Ｃｈｅｗ　３：　３２１（１９７８）；　Ｌ ａｅ　ｅｔ　ａｌ、。

Ａｎｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔｌ、　Ｅｄ　Ｅｎｇ、　２９：　８４０−８５６ （１９９０）；モリブデンの化学および使用に関する第５回国際会議の抄録（ｔ ｈｅ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ５ｔｈ　ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｒＬａ ｌ　ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　ｃｘｘ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｕ ｓｅ　ｏｆＭｏｌｙｂｄＢｎｕｍ）　、１９８５．　１３３頁；　Ｎｏｖａｋ　 ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、Ｉｎｏｒｇ、　Ｎｕｃｌ。

ｃｈｅｍ、　３６：　１０６１−１０６５　（１９７４）　；　ＢＬｉｃ＋ｒｇ ｉ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ　２０：３８２９−３８３４　 （１９８１）　；　Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｚ、　ａｎｏｒｇ 、　ａｌｌＢ　Ｃｈａｍ。

５２１：　２３−３６　（１９８５）　；　ＩｋａｒＬ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｉ ｎｏｒｇ　Ｃｈｅｍ、　２９：　５３−５６（１９９０）　；　Ｔｏｍｏｈｉｒ ｏ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎ ｓ、　１９９０゜２４５９−２４６３；　Ｈｅｎｋｅｌ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ 、　（ｈｅｍ、　Ｓｏｃ　Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎｓ、　１９９０゜１０１４− １０１６；　Ｂａｒｂａｒｏ　ｅｔ　ａｌ、ＪＡＣＳ　１１２ニア２３８−７２ ４６　（１９９０）；　Ｒｉｃｈｅｎｓｅｔ　ａｌ、、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、 ２８：　１３９４−１４０２　（１９８９）；　５ａｉｔｏ　ｅｔ　ａｌ、。

Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２８：　３５８８−３５９２　（１９８９）　；　 Ｊ、　Ｃｈｅｗ　Ｓｏｃ、　ＤａｌｔｏｎＴｒａｎｓ　１９９０．１７６５−１ ７６９；　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２７：　３６２６−３６２９　（１９８ ８）；ＪＡＣＳ　１（聯：　２７５７−２７μ５（１９邪）；ならびにそこで引 用された文献。

これらの多核錯化合物１４一般に二つのカテゴリーに分けられる。

その一つ（戯　多核部分が架橋されているもの、すなわち配位子に結合した金属 原子が他の原子または配位子を介して互いに結合されているものであり、もう一 つ屯　多核部分が架橋されていないもの、すなわち配位子に結合した金属原子が 直接に相互に結合しているものである。また、第３のカテゴリーがあり、この場 合は多核部分は見かけ上は相互に結合しておらず、例えば２個以上の別個の金属 イオンが同じキレート北側部分によって錯結合されている。

従って、例えば配位子に結合した２個の金属原子（Ｍ）を含有する多核錯化合物 を使用するための主要な代わりとなる構造代　次式％式％（） （式中、各Ｍは同一でも異なってもよく、金属原子であり；各りは同一でも異な ってもよく、配位子であって、多座配位子の分子、イオンまたは配位部分であり ；各Ｂは同一でも異なってもよく、架橋原子または配位子であ、す：各ｍは整数 である）で表わされる。幾っがのＬ基を一つのキレート化剤によって提供できる ことはもち論であり、その金属原子鷹　ＬまたはＢでは示されず、配位子として も架橋としても機能しない他の原子（本明細に記載される式において、一般に文 字Ａで示される）と共有結合していてもよい。

式ＩＩの架橋基ＢへのＭ−Ｂ結合が共有結合ではなくて配位結合である場合代　 この多核錯化合物用　先に述べた第３の一般的カテゴリーのものである。従って このような錯化合物の例として（戴　次式（式中、各Ｒは同一でも異なってもよ く、水素原子または有機基であり、各Ｍは同一でも異なってもよく、金属原子ま たはイオン、例えばＮ　ｉＳＰ　ｂ　（ＩＩ）またはＣｕ（ＩＩ）である）で表 わされるような大環状２核キレートが挙げられる。

配位子に結合した金属原子が直接に結合している場合、ＭＭ間の距離は短くなる 傾向にあり、この多核錯化合物は一般に反磁性である。このカテゴリーに属する 幾つかの錯化合物はよく知られており、例えば次式 ＬｓＭ＝ＭＬｓ　（Ｉａ） Ｌ、ＭミＭＬ、　（ｘｂ） （式中、Ｍは同一でも異なってもよく、例えばＭＯまたはＲｅである）で表わさ れる化合物である。

配位子に結合した原子が互いに直接に結合している多核錯化合物、あるいは共有 結合していない多核錯化合物の使用１戯　本発明の範囲内に属する力（多核錯化 合物（戴　配位子に結合した金属原子が架橋原子を介して共有結合している架橋 型のものであることが特に好ましい。多くのこのような錯化合物は公知であり、 典型的な模範的構造として；戴　下記の式■、ＶＳＶＩＩＩおよびＩＸ（式中、 各ｍは同一でも異なってもよく、整数であり、各Ｂは同一でも異なってもよく、 架橋原子であり、各Ｍは同一でも異なってもよく、金属例えばＭＯｌＷ、Ｒｅま たはＴｃであり、明確にするため、金属Ｍと共有結合した他の非ブリッジング原 子は省略されて式Ｍ２Ｂ、、Ｍ、Ｂ４、ＭｎＢ２およびＭ、Ｂ、のこれらの２核 、３核、４核および６核クラスター（戴　文献によく記載されている。例えば下 記の文献が参照される。

Ｊ、　Ｃｈｔｘ　Ｓｏｃ、ん１９７０．２４２１゜ＪＣ３Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａ ｎｓ、　１９７５．１５２６−１５３０；Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈａｎ、　１６：　 ２５３８−２５４５　（１９７７）；ＪＡＣＳ　９９：　４１６８−４１６９　 （１９７７）；Ｊ、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｎｕｃｌ、　Ｃｈｅｍ、　３６：　１０６ １−１０６５　（１９７４）；Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　２８：　４４７−４ ５１　（１９８９）；Ｃｈｅｍ、　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　１９８７．２３２７−２ ３３０；Ｊ、　Ｃｈｅ！ｎ、Ｓｏｃ、　Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎａ、１９８７． １１田−１１６７゜Ｉｎｏｒｇ、　０１ｅｍ、μｓ：　４２６５−４舘９（１（ ８））；Ｉｎｏｒｇ、　ａ′１ｅＬ２４：　２９５０−２９５２　（１９８５） ；Ｃ，Ｒ，５ｅａｎｃｅｓ　Ａｃａａ　Ｓｃｉ、、　Ｓｅｒ、　Ｃ，１９ｅ追、 　２６２．１５２４゜ＪＡＣＳ　１０６：　２７１（）−２７１１（１９８４） 。

Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｒｒｈ　Ｃｃｍｎ、、　１９８５．９５３ ；ＪＡＣＳ　１０７：　５５６５　（１９８５）　；Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、２ ７：　３６２６−３６２９　（１９８Ｂ）；Ｊ、　ｃ１′１ｇｎ、Ｓｏｃ、　Ｄ ａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎａ、　１９９０．１９７５−１７６９；Ｉｎｏｒｇ、　Ｃ ｈｉｎ、　Ａｃｔａ　１１６：　Ｌ２５−Ｌ２７　（１９８６）；ＪＡＣＳ　１ ０５：　３９０５−３９１３　（１９８３）；Ｊ、　ＣｈｅＥＬＳｏｃ、　Ｃｈ ｅｍ、　Ｃｃｍｍ、、　１９９０．１０１４−１０１６；Ｊ、　Ｃｈｍ　Ｓｏｃ 、　Ｄａｌｔｏｎ　Ｔｒａｎａ、　１９９１．５１−５９；　およびＩｎｏｒｇ 、　Ｃｈｅｍ、　２８：　３５ＢＢ−３５９２（１９Ｂ９）。

上記の錯化合物は電荷を有していてもよいが中性であってもよし１゜しかしなが らコントラスト剤として投与するためには、水溶性の改曽および毒性の低下に役 立ち、かつ錯化合物が担持する全電荷の大きさを影響されないようにするか、わ ずかたけ大きくするか、あるいは最も好ましくは小さくするのに役立つ配位子／ キレート化剤と錯結合していることが好ましい。

上記の四つの式で表わされる架橋した構造の場合にｊＬ　好都合には構造式をそ れぞれ Ｍ２Ｌ、（μ２Ｂ）２、 Ｍ３Ｌ、（μ、Ｂ）（μ２Ｂ）３、 Ｍ、Ｌ、（μ、Ｂ）、および ＭｅＬｔ（μ３Ｂ）＠ （μ、ＢｌｊＢが３個の金属と結合した架橋原子であることを示Ｌｑ、ｒＳｓお よびｔはそれぞれ錯生成部分の総数を示す整数である）と書くことができる。前 記のよう＆へ多核錯化合物はキレート錯化合物であることが特に好ましく、そし て少なくとも２個、好ましくは全ての配位子結合中心を配位させるの＆ミ　１個 の多座キレート化剤を用いることがとりわけ好ましい。例えば３個の金属を配位 させる多座キレート化剤Ｌ１４　これらの式において（μ３Ｌ）と呼ばれる。

従って、本発明により用いられる多核錯化合物置　好ましくは次式Ｘ （Ｍ、ＢｕＡ、）　、　Ｌ、　（Ｘ） （式中Ｍ、、ＢｕＡｖは多核本体であり；各Ｍは同一でも異なってもよく、少な くとも１個、好ましくは２〜４個の原子と共有結合した金属原子であり；各Ｂは 同一でも異なってもよく、少なくとも２個、好ましくは２情または３個の原子Ｍ と共有結合した架橋原子であり、各Ａは同一でも異なってもよく、原子Ｍと共有 結合した非架橋原子であり、各りは同一でも異なってもよく、配位子、好ましく は少なくとも１個の原子Ｍと配位結合した多座分子または分子イオンであり；ｎ およびＵはＺの値以上の正の整数であり；ＸおよびＷは正の整数であ吟、■は０ または正の整数である）で表わされる化合物、また：よその塩、特に生理的に許 容される塩である。

上記の式Ｘにおいて、ｎ、ｕおよびＶは好ましくは２〜３０、好ましくは２〜１ ０、特に２〜８であり；Ｘは好ましくは１〜２０、特に１〜１０、殊に１である 。Ｗの値は配位子の大きさおよび本体に依存するが、Ｗは好ましくは１または２ 、特に１である。

本発明で用いられる特に好ましい多核錯化合物として１戴　モ１ノブデンおよび ／またはタングステンの混合または非混合２核、３核、４核および６核の酸化物 、硫化物、セレン化物およびテルルＡＰＣＡキレート錯化合物、例えば次式％式 ％）） および特に好ましくは （すなわちＭ２Ｚ２（μ２ＺＬ） （式中、各Ｍは独立して、ＷまたはＭＯであり、各Ｚは独立して、ＯＳ　ＳＳ　 ＳｅまたはＴｅである）で表わされる多核本体のＡＰＣＡキレート、例えばＷ２ Ｓ２　（／’２Ｓ　）　２、Ｗａ０２（μ２０）（ｐ２ｓ）、Ｗ２Ｏ３（μ２Ｓ ）２・　ＭｏＷＯ，（μ２０）２・　Ｍ　Ｏ　２　０２（μ２０）２・Ｍｏ２０ ２（μ２Ｓ）２・Ｗ４　（μ３Ｓ）４・Ｗ，（μ３Ｓ）（μ２Ｓ）３・Ｗ３　（ μｓｓｅ）（μ２ｓｅ）ｉ、Ｗ３　（μａＴｅ）（μ２’ｒｅ）ｓ、Ｗ４　（μ ３　Ｓ　ｅ　）　４、Ｗ４　（μｔＴ　ｅ　）　４、Ｍｏ，（μ３Ｓ　ｅ）（、 ｕａＳｅ）ｓ、Ｍｏａ　（　ｐｓ　Ｓ　ｅ　）　４、ＭＯ２０□（μ２Ｓｅ）２ 、ＭＯ，（μｓｏ）（、ｕ３０）ｚ、Ｗ６（／’ｔｓ）ｓ、Ｍ　ｏ　Ｗ　Ｏ　２ 　（　１’　２　０　）　（　／ｊ　２　Ｓ　）および特に好ましくはＷ２Ｏ３ （μ２０）２が挙げられる。

これらの多核クラスターの多く番士上記モ」什物カーら公知であり、イ也のもの はこれら刊行物に記載された方法と同様の方法を用し）て製造することができる 。

特に好ましく鷹　このような多核本体ＩＬＥＤＴＡまた番よＡＰＣＡを含むその キレート錯体として提供される。また、このようなキレート錯化合物は、重金属 イオンの脱離を二関して極めて安定であり、従って例えばＷ２　０　２（μ２０ ）２（μ２ＥＤＴＡ）ｆ戯　水溶液中の安定度定数が約２９．１であること力（ 見出された。　（ＮｏｖＭｋ　ｅｔ　ａｌ．　、　Ｊ。

Ｉｎｏｒｇ．　Ｎｕｃｌ．　Ｃｈｅｍ．　３６：　１０６１−１０６５（１９７ ４）参照）。

Ｗ２０□ＥＤＴＡ２−多核錯化合物、また１よさらに好ましく番よ［Ｗ　（Ｖ） ２０２　（、ｌ’２０）２　（μ２ＥＤＴＡ）］　２−　ｔｆ＞構造でｔｏる多 核錯化合物は、　（上記）　Ｎａｖａｋらによって下言己の構造を有すること力 （示唆された。

ＥＤＴＡのほかに、他のキレート化剤も本発明で用ν１られる多核キレート錯化 合物の製造に適してνする。

錯生成部分によって担持される電荷服　完全ではなくても、錯結合した本体によ って担持される電荷と実質的に釣り合っていることが特に好ましく、例えばＡＰ ＣＡキレート化剤に北側て、このことは、例えば１個以上のカルボキシル部分の 除去、置換または不活性化（例えばエステル形成またはアミド形成による）によ って容易に達成することができる。

多くの好適なキレート化剤は公知であるか、あるいは刊行物、特に重金属イオン Ｌ　２官能キレート化剤およびキレートを基礎とするコントラスト剤に関連する 刊行物、たとえば国際特許公開第８９７００５５７号明細書（Ｂｅｒｇ）および この中で言及された書類およびこれに添付された調査報告、米国特許第４６４７ ４４７号明細書（Ｇｒｉｅｓ）、米国特許第４８２６６７３号明細書（Ｄｅａｎ ）、欧州特許公開第２３０８９３号明細書（Ｆｅｌｄｅｒ）、欧州特許公開第２ １７５７７号明細書（　ＦｒＬｎｃｋｅ）、米国特許第４６５２５１９号明細書 （　Ｗａｒｓｈａｗｓｋｙ）、米国特許第４６８７６５９号明細書（Ｑｕａｙ） 　、ならびにＮｙｃｏｍｅｄ　ＡＳＳＳａｌｕｔａｒ　Ｉｎｃ，　Ｓｃｈｅｒｌ ｎｇ　ＡＧ％Ｓｑｕｉｔｈ，　Ｂｒａｃｃｏ、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ　Ｄｏ ｗおよびＧｕｅｒｂｅｔの数多くの他の最近の特許刊行物に記載されている。

多核成分の錯化に有用なキレート化斉■戯広範囲の構造体から選択することがで きる。最も有用なキレート化剤の多くは、一般式％式％） （式中、ａは２〜１２の整数、好ましくは２〜ｌＯ、例えば２、３または４であ り；ｂは１〜８の整数、好ましくは２、３または４であり： 各Ｒ５は独立して、水素原子、親木基または結合基（例えばヒドロキシアルキル 基）、あるいは２個のＲ１基または１個のＲ２基と１個のＺｏ基は一緒になって 、飽和または不飽和複素環または炭素環、好ましくは５員〜７員環を表わし； 各Ｘは独立して、０、ＳＳ　ＮＺ’またはＰＺ’であり；各Ｚ°は独立して、水 素原子、ヒドロキシアルキル基、メルカプトアルキル基、カルボキシアルキル基 （またはそのアミドまたはエステル誘導体、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＨＣＨ，）、 または場合により水酸基またはメルカプト基で置換されたアシル基、または側鎖 （（、ＣＨＲ，）、Ｘ・）、２−　（式中、Ｃは１〜４であり、Ｘ・およびＺ・ 番戴ＸおよびＺｏについて定義したとおりであるが、Ｘ・およびＺ・を含む基を 表わさない）、または２個のＺ°基は一緒になって、架橋基（（ＣＨＲ＋）−Ｘ ・）　ｅ（ＣＨＲ，）ｓ）を形成する）で表わされるキレート化剤ｋ　あるいは それらの塩である。

ポリアミン類、特に線状または環状ポリアミン類、例えばエチレンジアミン、１ ，４．７−）リアザシクロノナンおよびサイクレンをキレート化剤として用いる ことができる一方、一般的にＡＰＣＡ類が好ましく、特にＤＴＰＡｌ　ＥＤＴＡ およびその誘導体、および国際特許公開第８９／　００５５７号明細書で定義さ れている他の環状および非環状ＡＰＣＡ類、および式ＸＩＶ式 （Ｃ）ＬＲ，）ｄＹ　（Ｃ）ＬＲ４）ｄＹＸ（ＣＨＲ，）ｅＮ　−Ｅ　−Ｎ（Ｃ ＨＲ，）、Ｘ　（ＸＩＶ）（式中、各Ｒ１は独立して、水素原子または場合によ りヒドロキシル化および／またはアルコキシ化されたアルキル基または巨大分子 への結合に適合する有機側鎖または巨大分子に結合した有機側鎖であり； ｄおよびｅはそれぞれ１．２または３の値を有する整数であり；各Ｘは独立して 、Ｃ０ＯＨ基またはその誘導体であり；各Ｙは独立して、Ｘ、ＳＲ，、ＯＲ，ま たはＮ（Ｒ３）２の基であり；Ｅは基（ＣＨＲ２）ｔ　（Ｘ”　（ＣＨＲｇ）＋ ）ｅであり、（式中、ｆは２〜５の整数、好ましくは２または３であり、ｇはｏ ｌｌまたは２、好ましくはＯまたは１であり、ｇが０でないときの各ｆは好まし くは２であり、 Ｘ”ｌｉｏ、ＳｔたはＮ　（ＣＨＲ＋）＊Ｙ１　好まＬ＜１ｉｏ１．＝ｌｉｓ− Ｃ’あり、各Ｒ２は独立して、Ｒ７であるが、あるいはＲ２が結合している炭素 原子が窒素原子に結合していない場合には水酸基であるが、あるいは２個のＲ２ 基代　特にｆが２である場合法介在する炭素原子と一緒になって、場合により水 酸基またはＲ，基で置換されたシクロアルキル基を形成し、 各Ｒ１は独立して、基Ｒ，を表わすが、あるいはＮ（Ｒ３）２は好ましくは５個 または６個の環員子を有する好ましくは飽和の複素環（これは場合によりもう１ 個の異種原子として窒素原子または酸素原子を含み、場合によりＲ１基で置換さ れている）を表わす）で表わされるＡＰＣＡ類が好ましい。

式ＸＩＩＩまたはＸＩＶのキレート化剤において、いずれのアルキル部分も好ま しくは８個までの炭素原子を有し　いずれのシクロアルキル基も好ましくはＣ３ −８環、特にＣ５−７環であり、いずれのカルボキシル誘導体も好ましくはＣＯ Ｎ　（Ｒｓ）　ａまたはＣＯＮ　（ＯＨ）Ｒ１基である。

適当なキレート化剤の例としては、例えば次式で表わされる化合物が挙げられる 。

（式中、Ｙ＝６．７．８．９または１０、ｚ＝０または１）（ＨＯＯＣＣＨ２） 　、ＮＨ’　（ｖｉｉｉ）（Ｈ９ＣＨ２ＣＨ２）、、ＮＨ（ｉ刈 （ＨＯＯＣＣＨ２）　２ＮＣＨ２Ｃ）（２Ｎ　（ＣＨ２Ｃ０ＯＨ）　ＣＨ２ＣＨ ２Ｎ　（ＣＨ２ＣＯＯＨＩ　ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２Ｃ０CＯＨ）　２ （Ｘ） （Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２）　２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２５Ｈ）　ＣＨ２Ｃ Ｈ２Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ２５Ｈ）　ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ２b）１２ＳＨ）　。

（ｘｉｌ （ＨＯＯＣＣＨ２）　２Ｎ　（ＣＨ２Ｃ８２Ｎ＋（）　２ｃＨ２ｃＨ２Ｎ（ＣＨ ２ＣＯＯＨ）　２（ｘｉｉ　）（Ｈ５ＣＨ，、ＣＨ２）　２Ｎ　（ＣＨ２Ｃ０Ｏ Ｈ）　２ＣＨ２ＣＭ２Ｎ　（ＣＨ２Ｃ０ＯＨ）　２＜　ｘｉ　ｉｉ　）ピリジン −２，６−ジカルボン酸　（ｘｉｖ）テトラ−Ｎ−アルキル−エチレンジアミン 　（ｘｉｘ）ベンターＮ−アルキル−ジエチレンジアミン　（０）およびこれら の窒素供与体を基礎とする配位子と同様のリン化合物。

Ｍ、Ｂ、多核錯化合物、例工＋ｒｗａ　（／７３Ｂ）　Ｃ４”　（式中、Ｂ＝Ｓ 。

Ｓｅ、Ｔｅ、ＯｌＮ　Ｒ３１またはＰＨ１０（但１．Ｓ　Ｒｕは適当な置換基、 たとえば水素原子、アリール基゛（例えばフェニル基）、アルキル基など）のた めにｃ戴　式（ｉ）〜（ｖｉｉ）のキレート化剤（式中、ｚ　＝　ｔ　）　カｅ ｐニｘ要テアリ、Ｍ３Ｂｉｔ化合物、例、ｊｌｆＷ３（μ、Ｂ’）（μ２Ｂ”） ３”　（式中、Ｂ’おＪ：ｌ、ＦＢ”＋ｆＳ、Ｓｅ、Ｔｅ１０゜Ｎ　Ｒｓ　＋ま たはＰＲ＊ｌであり、Ｂｏは好ましくはＳである）のためには式（ｖｉｉ）のキ レート化剤（式中、ｚ＝ｏ）および式（ｖｉｉｉ）　〜（ｘｖ）のキレート化剤 が重要であり、Ｍ＠Ｂｓ錯化合物、例えばｗ６（μ、Ｓ）８のためには式（ｘｖ ｉ　）〜（ＸＸ）のようなキレート化剤が特に重要である。Ｍ２Ｂ、錯化合物、 例えばＷ２Ｏ２（μ２０２）　ａ＋のために１戯　例えばＮＴＡ、ＩＤＡ、ＥＤ ＴＡ、ＨＥＤＴＡＳ　ＤＴＰＡｌＤＴＰＡ−ＢＭＡ、ＨＥＤＤＡｌ　ＴＴＤＡＳ 　ＥＤＴＡ−ＢＭＡ。

ＴＢＥＤＤＡ、ＭＥＥＤＤＡ、ＴＴＨＡＳ　ＥＤＤＡ、ＥＨＰＧ。

ＰＤＴＡ、ＣＨＤＴＡ、ＨＰＤＴＡおよびトリアザシクロノナンモノ酢酸のよう なキレート化ＩＩ、　特にＰＤＴＡおよびＥＤＴＡが重要である。

Ｍ４Ｂ４およびＭ、Ｂ、多核錯化合物のために檄大環状キレート化舷例えば式（ ｖｉｉ）のキレート化剤を用いること力（、溶液安定性を高める手段として特に 好ましい。

特に好ましいキレート化剤としては、サイクレン、Ｅ　Ｄ　ＴＡ。

ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、およびＤＴＰＡの６−オキサ および）チア類似化合物、およびこれらのアミド類、例えばＤＴＰＡ−ＢＭＡお よびＤＴＰＡ−ＢＭＯ（６−カルポキシメチルー３．９−ビス（モリホリノカル ボニルメチル）−３，６，９−）リアザウンデカンジ酸−そのＧｄ　（ＩＩＩ） キレートは時々ガドベナミドと呼ばれる）が挙げられる。

キレート化剤を巨大分子に結合しようとする場合、この巨大分子ｔｉ、好都合に は任意の組織、器官または細胞を標的とする巨大分子、たとえばタンパク質、抗 体または抗体のフラグメントのような生体分子であってもよく、あるいは多糖類 またはポリー糖アルコール、例えばデキストランまたは澱粉のような生物学的に 比較的不活性な物質であってもよい。このような巨大分子（戴　コントラスト剤 に関する最近の刊行物に広く記載されている。

式ＸＩＩＩおよびＸＩＶのキレート北側哄刊行物からすでに公知であるか、ある いは公知のキレート化剤と同様にして製造することができる。しかしながら、式 ＸＩＩＩおよびＸＩＶのキレート化剤の製造代　一般的に二つのカテゴリー、す なわちポリアミンの誘導体化または多官能化合物のアミノ化のうちの一つに属す る。この誘導体化は一段または多段で行うことができ、導入された基東　中間段 階または最終段階で還元または脱保護工程に付される。

従って、例えば次式 ％式％（） （式中、Ｅｏは（ＣＨＲ２）ｔ　［Ｘ””　（ＣＨＲ２）ｌ］ｏであり、Ｘｏ。

はｏＳ　ＳまたはＮＨである）で表わされる線状ポリアミンから出発して、次の 非還元反応スキームまたは還元反応スキームによって誘導体化を行うことができ る。

（ＸＶ）　２．　Ｌ（ＣＨＲ’、）ｅＸ’］、脱保護 ］、Ｌ（ｃＨＲｅ、）ｌｌｘ’ ４、脱保護 これらの式中、Ｌは脱離基であり、ＲＩ′、ＹｏおよびＸｏは場合により保護さ れたＲ２、ＹおよびＸ基である。

あるい（戴次式 ％式％（） の２価の試薬は、下記のスキームに従ってアミノ化することができ、これに続い て還元工程を行ってもよく、または行わなくてもよい。

Ｌ　ＮＨ２（ＣＨＲ’、）、　Ｙ’ これらの式中、Ｅ”は （ＣＨＲ’＋　）　、、［Ｚ’　（ＣＨＲ＋’）＋］　１［Ｚ’　（ＣＨＲ’＋ ）＋−＋Ｌ（式中、ｊは０または１、ｈ＋ｊは２、ｉはＯまたは正の整数ｇ−１ である）であり、ＬＳ　Ｒ’、、ＹｏおよびＸｏは上記定義のとおりである。

ポリアミン出発物質は、市販品として入手することができるが、あるいはルーチ ン化された方法で製造することができる。例えば市販の好適なポリアミン類とし ては、ＮＨ２（ＣＨ２）　２−ｓＮＨａ、ＮＨ２（ＣＨ２）　２０　（ＣＨ２） 　２ＮＨ２、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＮＨ２、 Ｎ　Ｈ２（ＣＨ）　ｉ　Ｓ　（ＣＨ２）　ａ　Ｎ　Ｈｔが挙げられる。場合によ り置換されたポリアミンは、欧州特許公開第２８７４６５号明細書（Ｓｃｈａｅ ｆｆｅｒ）、国際特許公開第８９／　００５５７号明細書（Ｂｅｒｇ）、Ｂｒｅ ｃｈｂｉｅｌ　ｅｔ　ａｌ。

Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　否：　２’ｌ’１２　（１９８６）、Ｙｅｈ　ｅｔ 　ａｌ、　Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

１００：　１５２　（１９７９）、Ｖｏｅｇｔｌｅ　ｅｔ　ａｌ、　Ｌｉｅｂｉ ｇｓ　Ａｎｎ、　（ｈｅｍ、　（１９７７）１％、Ｋａｓｉｎａ　ｅｔ　ａｌ、 　Ｊ、　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ、　２９：　１９３３　（１９８ｅ、Ｂｅｄｅｌｌ　 ｅｔａｌ、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈａｐ、２１：　８７４（１９８２）等に記載さ れた方法またはこれと同様の方法によって製造することもできる。

ポリアミン類の誘導法　欧州特許公開第２３０８９３号明細書（Ｆｅｌｄｅｒ） に記載されているようなアルキル化斉り例えばＨａ　ｌ　ＣＨ２ＣＯＬ　’″、 Ｈａ　ｌＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２０ベンジルまたはＨａ　ｌＣＨ（ＣＯＯＨ）２ 　（式中、ＨａｔはＣ１またはＢｒであり、Ｌ”はＯＨ，ＮＨアルキルまたはＮ （アルキル）２　（例えばＮ　ＨＣＨ３またはＮ　（ＣＨｔ）　２）、またはＨ ａ　ｌ　ＣＨ２Ｎ　（アルキル）２　（例えばＣＩ　ＣＨ２Ｎ　（ＣＨ３）　２ ）を用いて行うことができ、次いで必要に応じて保護された基の脱保護を行うこ とができる。このようなスキームの例として（戴　下記の反応式が挙げられる。

アミン類の選択的アルキル化Ｇｉ、Ｎｏｒｄｌａｎｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ、により Ｔｅｔｒ。

Ｌｅｔｔ、（１９７Ｂ）　４９８７およびＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４９： 　１羽（１９＆４）　！；　またＡｓｐｉｎａｌｌ　ｅｔ　ａｌ、によりＪＡＣ ３６３：　８５２　（１９４１）に記載されている。多くの他の適切な誘導体化 手法１礼　文献に記載されている。

上記の還元操作のために代多くの同一または類似のポリアミンを、アルデヒド、 カルボキシルまたはカルボニル誘導体化合物と反応させ、次いでアミドカルボニ ル基の還元を、たとえばシアン化ホウ化水素ナトリウムまたはジボランを用いて 行うことができ、これは下記スキームに示される。

（ＸＩＶ） 得られるこの千オニーチル＋４　アミノカルボン酸試薬とクロロアルキルスルフ ィドとの反応によって同様に製造することができる。

この反応（叡　例えば次式で表わされる。

ＨＯＯＣＣＨ２ＮＨ−Ａ−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ前記のようＧ−式（ＸＩＶ）のキ レート化剤は多官能試薬のアミノ化によって製造することもできる。この手法の 一つの例＋Ｌ　Ｈｕｂｅｒ　ｅｔａｌ、、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈ ｇＬωｍ　（１９８９）、　８７９により示されており、すなわち下記反応式で 表わされる。

（ＣＨ，）２Ｎ（ＣＨ２）２Ｎ＋（（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ，） ２得られたポリアミンは次いで、ＨＯＣＨ２ＣＮとの反応に続く加水分解によっ て式ＸＩＶの化合物に変えることができる。これらの反応に適する広範囲の種々 の他のポリハロ化合物およびポリアミン化合物（戴　市販品として入手すること ができ、あるいは教科書に記載された方法を用いて製造できる。

同様の手段により、多官能酸を、必要に応じて酸基を活性化した後、適切なアミ ンと反応させることができ、このアミドを還元してアルキル化すると、式ＸＩＶ のキレート化剤が生成する。この方法に利用しうる市販品として入手できる多官 能酸として＋３　例えば次式％式％ （式中、Ｂは−ＣＨ０ＨＣＨ２ＣＨ２−１−（ＣＨＯＨ）　２−１−　（ＣＨ２ ）Ｉ−３−または である）で表わされる化合物が挙げられる。

巨大分子、例えばタンパク質またＩよ炭水化物をこキレート化剤寿」を結合させ るためは　キレート化剤に反応性側鎖をイ寸与すること力（できる（これは例え ばＭｅａｒｅｓ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１４２： ６８　（１９３４）などに記載されている）。あるし１はこの結合１戴５ａｌｕ ｔａｒ　Ｉｎｃ、　ｋこより開発された方法（例えば国際特許公開第９０７１２ ０５０号明細書およびＳｉｅｖｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａ ｔｅ　Ｃｈｅｍ、　２：　６５−７１　（１９９０）参照）、あるいはＫｒｅｊ ｃａｒｅｋ　ｅｔ　ａｔ、　、　ＢｉｏｃｈａｎｉｃａＬ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈ ｙｓｉｃａｌ　ＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍ、　”ｌ’ｌ：　８８１　（１９７７ ）またはＨｎａｔｏｗｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、　、　５ｃｉｅｎｃｅ　２２０：　 ６１３（１９８３）の混合無水物法または環状無水物法を用１１で行うこと力ζ できる。キレート化剤は巨大分子に直接に結合してν１てよく、あるν１を土中 間型合体、例えばそれに複数のキレート北側力を結合することのできる、例えば 欧州特許公開第３３１６１６号明細書（Ｄｅｕｔｓｃｈ）Ｇ二記載されたポリー Ｌ−リジンまたはポリエチレン−イミンをこ結合してし）てもよい。

すなわち例えば下記の巨大分子と結合しうるキレート化剤が文献で提案されてい る。

（Ｒ’　−Ｎｏ、、ＯＪ 明細書（Ｗａｒｓｈａｗｓｋｙ）　＞ （Ｒ’　・Ｃ０ＯＨ，ＮＨ，、Ｃ）１０）Ｈｏ１ｍ　ｅｔ　ａｌ、の３座トリス −チオール（ＪＡＣ８１１２：　８０１５−８０２３（１９９０）オ！びＪＡＣ Ｓυ、０：　２４＆４−２４９４　（１９８８）参照）　モ特に：４Ｍクラｘタ ーの錯生成のために特筆するに値する。

本発明で用いられる多核錯化合初速文献に記載された方法またはそれと類似の方 法により製造することができる。特に新規な錯化合物１４　公知の錯化合物から 配位子交換によって製造することができる。

従って、例えば前記のタングステンを基礎とする多核本体のために檄　出発物質 としてオキサレートタングステン酸塩（Ｖ）を用いることができ、ＡＰＣＡのカ ルシウムキレートとの配位子交換反応を行ってカルシウムオキサレートを生成さ せることができる。クロマトグラフィーによる単離および精製方法、例えばＩｋ ａｒｉ　（上記）により提案された方法が特に適していると思われる。

中間体オキサレートの沈澱代地の文献から公知の方法、例えばＢａｂａ　ｅｔ　 ａｌ、　、　Ｍｅｎ、　Ｆａｃ、　Ｔｅｃｈ　Ｔｏｋｙｏ　Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉ ｔａｎ　Ｕｎｉｖ、　３２：３２０７　（１９８２）で提案された電気化学的反 応を用いることにより回避することができる。

特筆するに値する他の製造技術としてＩｆ、　Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ　（上記）に より提案された所望のキレート北側／錯生成剤が付加したタングステン酸塩錯化 合物の酸（ｔ、および瀘釦ｏ　ｅｔ　ａｌ、によりＰｏ１ｙｈｅｄｒｏｎ３１： 　２５−２９　（１９８４）に記載された、還元剤およびキレート北側／錯生成 剤（これは酸化性または還元性を有しうる）を用いるタングステン酸塩の還元が 挙げられる。

本発明で用いられる多核錯化合物を製造することのできる合成経路の他の例とし ては、下記の経路が挙げられる。

（Ａ）　（ＮＨ４）２ＷＳ、　＋　Ｈ５ＣＨ２ＣＨ２ＳＨＩ葛り一−５ａＢＨ４ （ＸＸＩＶ）　（式中、Ｌ＝ＮまたはＰ。

Ｚ’−Ｈまたはアルキル） （Ｂｌ　（ＮＨ，）％４Ｓ４ （ＸＸ） ＤＭＦ　＞ ａＢＨ４ （式中、Ｘ＋−ＮｔタハＰ Ｘ２−０まタハＳ Ｚ’−Ｈまたはアルキル） （Ｃ）　Ｗ３（ｕ、Ｓ）　（ｕ２Ｓ）、’。　＋（Ｘｘ）＞上記（Ａｌの場合と 同じ） モリブデンおよびタングステン３核水和錯化合物［Ｍ３（μ５Ｂ）（μ２Ｂ）ｚ 　（Ｈａ０）９］　’・（式中、ＭはＭＯまたはＷであり、Ｂは０またはＳであ る）；戯　文献から公知の方法により製造することができる。これらの錯化合物 において配位している水１戴　毒性を低下するために式ｘｖｉ　〜ｘｘのキレー ト化剤によって容易に置き換えることができる。単一のまたは混合した配位子の 組合せ：戴　イオン性または非イオン性錯化合物の製造に使用できる。

（Ｄ）　Ｗ、（７Ｌ３Ｓ）　（μ２Ｓ）３’。　＋　ＥＤＴＡ　＞上記（＾）の 場合と同じ） （Ｅ）　Ｗ３（ｕ、Ｓ）　（ｐ２Ｓ）３”　３　ｕｘ２ｃＨ２ｃＨ２ｘ、ｚＩｃ Ｈ２ｃＨ２ｘ２Ｈ（Ｆ）　Ｗ、（μ３Ｓ）（μ２５　）　、”　３ＮＲ３２（Ｃ Ｈ２ＣＯＯＨ）２４核水和錯化合物において配位している木瓜　毒性を低下する ために配位子、例えば式１−ｖｉｉのキレート化剤によって容易に置き換えるこ とができる。その選ばれた例を以下に示す。

（Ｈ）　［ｗ４（μ３Ｓ）、］’″　２　ＥＤＴＡ（１）　２．Ｗ、、０２（μ ２Ｓ）２（μＥＤＴ八）　−＞　（ＸＸＪ）ｌａＢＩＩＩｎ、Ｚｎ／Ｈｇまたは Ｎａ２Ｓ２０ｎ（Ｊ）　［Ｗ４（μ、Ｓ）＆］’″　＋　（ＸＸ）　□、（ｎ＝ ４または５） （Ｋ）　（ＸＸＩＩ１１＋ＮａＢＨｇ／ＨＣ１ｔた（ｔＺｎ／Ｈｇｔた１ｆＦＩ ａ２Ｓ２０ｎ　−＝＋ＸＸＩｒ１モリブデンおよびタングステンを基礎とする４ 核水和錯化合物（ＭＡ　（，４３Ｂ）ａ　（Ｈａ０）＋２）”　（式中、ＭはＷ またはＭｏであり、ＢはＳまたはＳｅであり、ｎは４または５である）を転　種 々の化学的および電気化学的操作法によって製造できる。４核タングステン錯化 合物Ｉ戴　例えばＮ　ａ　Ｂ　Ｈａ、Ｎａ、Ｓ２Ｃ”およびＺ　ｎ　／　Ｈｇア マルガムなどの還元剤で２核錯化合物を還元することにより製造することができ 、そして式ＸＸＩＶの化合物（戴　メタノール中でタングステンヘキサカルボニ ルおよび硫化ナトリウムを光照射するが、あるいはメタノール中で３核錯化合物 とタングステンヘキサカルボニルとの混合物を光照射するか、あるいは３核錯化 合物とＷ　（ＩＩＩ）水イオンとを還元性条件下で加熱または光照射して反応さ せることによって製造することができる。

ヒトまたは動物被験者に投与するため＆ミ　多核錯化合物用　好都合には医薬用 または獣医用担体または賦形剤と一緒に製剤化される。

本発明のコントラスト媒体（戴　好都合には医薬用または獣医用の製剤助却ｋ例 えば安定斉ｋ　抗酸化斉Ｌ　浸透圧調節弁ｋｌａ衝却ｋ　ｐＨ調節斉Ｌ　着色斉 Ｌ　香味料、粘度調節剤その他を含有することができる。

これらのコントラスト媒体は、非経口投与または腸内投与、例えば注射または注 入に適する形態、あるいは外部排泄管を有する体腔、例えば胃腸管系、膀胱およ び子宮内に直接投与するのに適する形態にあってよい。従って本発明の媒体庫例 えば錠舷被覆錠舷　カプセル、散部ｋ　洛ｔ　懸漏東分散東　シロップ、生絹な どの普通の製薬投与形態にあってよいが、生理的に許容される担体媒質、例えば 注射用水中の溶液、懸濁液および分散液が一般に好ましい。本発明の媒体を非経 口投与用に調製する場合に（戴多核錯化合物を含有する担体媒質ＩＬ　等強性で あるかまたは若干高張性であることが好ましい。さらＶ、非経口投与用の本媒体 ４戴　少量の例えば多核錯化合物に対して０．０１〜１０モル％の遊離キレート 化剤または生理的に許容されるキレート化種（例えばＣａ２・）とのキレート錯 化合物を含有することが好ましい。

Ｘ線コントラスト媒体として使用するためには、本発明の媒体（戯一般に１ミリ モル／Ｌ　〜５モル／Ｑ、好ましくは０．１〜２モル／Ｑの重金属含量を有する べきである。充分なコントラストを提供するためには０．５〜１．５ミリモル／ ｋｇの用量で一般に足りるカー　通常は０．８〜１．２ミリモル／ｋｇの用量が 好ましい。

シンチグラフィーのためには、放射性種の用量は一般により低い。

従って要約すると、本発明によれば、コントラストを増強する重金属原子または 常磁性金属原子が占める分子容積の相対比を増大することによって、コントラス ト媒体の効率を増強することのできる特に有効な手段が提供される。

特にＸ４Ｉコントラスト媒体のためには、このことは、現在普通のＸ線コントラ スト媒体の沃素よりもに一エツジ値が高い原子を有効に利用することを可能にす る。

以下に限定されない実施例によって、本発明をさらに説明する（実施例において 特に指示しない限り、全ての比率および％は重量に関し、全ての温度は℃である ）。

ス１湾」 ビス（−オキソ）（μ−エチレンジアミノテトラアセト−ＮＮ’ビス（オキソタ ングステート　Ｖ　）の二ナトリウム塩、Ｎａ２　Ｗ２Ｏ２（２０）　２　２． ＥＤＴＡ方広込 タングステン（Ｖ）のオキサレート錯化合物のカリウム塩（３７ｇ。

６５ミリモル）　（Ｃｏｌｌｅｎｂｅｒｇ、　Ｚ、　Ａｎｏｒｇ、　Ａｌ１ｇ、 　Ｃｈｅｗ　１０２：　２４７−２７６（１９１８）に従って調製）、酢酸ナト リウム（６０ｇＳ４４１ミリモル）およびエチレンジアミンテトラ酢酸（Ｌｏｇ Ｓ３４ミリモル）を、脱酸素水（８００ｍ１　）に溶解し　窒素下で８０〜９０ ℃に加温した。脱気した温酢酸カルシウム溶液（Ｉ　Ｋ　１５０ｍ１）を攪拌し ながら加え、混合物を放冷した。沈澱物を濾別した後、脱気した酢酸バリウム溶 液（ＩＭ。

４０ｍ１）を加えた。直接に生成した少量の沈澱物を濾別し　濾液を息仝四で濃 縮した。残留物をフィルター上に集め、水洗して乾燥した。

この物質（バリウム錯化合物１＆１ｇ、２１ミリモル）を温脱酸素水（２０００ ｍｌ）に溶解獣　硫酸ナトリウム溶液（Ｉ　Ｍ、　２５ｍ１）を加えた。

この混合物を放冷し、濾過し濃縮乾固した。残留物を水（５０ｍｌ）に溶解し、 次いでエタノールを加えて沈澱させた。

収量：タングステンーＥＤＴＡ錯化合物のナトリウム塩１５．１７ｇ（３０％） 。

この生成物１０ｇをＨＰＬＣで精製すると、実施例１のｌｉｔη北會吻（３ｇ） および実施例２の衣凰ｉ化食！ｍ（４，２５ｇ）が得られた。

ＩＨ−ＮＭＲは、　Ｉｋａｒｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、２８： 　１２４８〜１２５４（１９８９）に記載されたとお吟であった。

万銖串 タングステン（Ｖ）のオキサレート錯化合物のカリウム塩（０，１０ｇ、０．０ ６２ミリモル）　（Ｂａｂａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｍｅｍ、　Ｆａｃ、　Ｔｅｃｈ 、　Ｔｏｋｙ。

Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ　Ｕｎｉｖ、　３２：　３２０７−３２２０（１９８ ２）に従って調製）、エチレンジアミンテトラ酢酸（０，０２８ｇ、０．１２４ ミリモル）および酢酸ナトリウム（０，０２１ｇ、　０．２５ミリモル）を、窒 素下で脱酸素水（１，５ｍ１）に溶解し、１００℃に加熱した。脱酸素水（２ｍ ｌ）に溶解した塩化カルシウム酢酸溶液（０，０４６ｇ、０．３１ミリモル）を 加え、この混合物を放冷した。沈澱物を濾別した後、水（２ｍｌ）に溶解したｐ Ｈ４（酢酸）の水酸化バリウム（０，０４３ｇ、０．１３６ミリモル）を加えた 。

この混合物を真空中で濃縮してほとんど乾固し遠心分離して回収した沈澱物を２ 滴の水で洗浄し、真空中Ｐ２Ｏ３上で乾燥した。

収量：錯化合物のバリウム塩０．０４４ｇ（２１％）。

これを加熱しながら水（２０ｍｌ）に溶解し、水（２ｍｌ）＆こ溶解した硫酸ナ トリウム（０，０１７ｇ、０．０５ミリモル）を加え、沈澱物を遠心分離して除 去した。透明な溶液を濃縮して乾固すると、定量的むこＪ旦化介１が得られた。

ＨＰＬＣ分析代　この生成物が方法Ａで製造したものと同一であることを示した 。

実施例２ （−エチレンジアミノテトラアセト−Ｎ、Ｎ’　−オキソタングステン（Ｖ）の オキサレート錯化合物のカリウム塩（３７ｇ。

６５ミリモル）　（Ｃｏｌｌｅｎｂｅｒｇ、　Ｚ、　Ａｎｏｒｇ、　Ａ１１ｇ、 　Ｃｈｅｍ、１０２：　２４７−２７６（１９１８）４：従ってｍ製）、酢酸ナ トリウム（６０ｇ、　４４１ミリモル）、エチレンジアミンテトラ酢酸（１０ｇ 、３４ミリモル）を、脱酸素水（８００ｍ１　）に溶解し窒素下で８０〜９０℃ に加温した。脱気した温ＩＭのカルシウム酢酸溶液（１５０ｍ１　）を攪拌しな がら加え、この混合物を放冷した。沈澱物を濾別した後、脱気したＩＭのバリウ ム酢酸溶液（４０ｍｌ）を加えた。直接に生成した少量の沈澱物を濾別し　濾液 を真空中で濃縮した。残留物をフィルター上に集め、水洗して乾燥した。

この物質（バリウム錯化合物１＆１ｇ、　２１ミリモル）を温脱酸素水（２００ ０ｍ１＞に溶解１．、ＬＭの硫酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）を加えた。

この混合物を放冷し　濾過し濃縮乾固した。残留物を水（５０ｍｌ）に溶解し　 次いでエタノールを加えて沈澱させた。

収量：タングステンーＥＤＴＡ錯化合物のナトリウム塩１５．１７ｇ（３０％） 。

この生成物１０ｇをＨＰＬＣで精製すると、実施例１のｍ北臼（４，ｚ５ｇ）が 得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ分析は、Ｉｋａｒｉ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｎｏｒｇ、　Ｃｈｅｆｌ ｌＬ２８：　４４７〜４５１（１９８９）に記載のとおりであった。

叉施彰Ｊ ビス　−スルフイド　−エチレンジアミノテトラアセト−Ｎ、　Ｎ’　）ビス（ オキソタングステート　Ｖ　の二ナトリウム塩Ｎａ２　Ｗ２Ｏ２（２Ｓ）２　Ｅ ＤＴＡ万法込 ｍを、　５ｈｉｂａｈａｒａ　ｅｔ　ａｌ、、３７”　Ｎａｔ、Ｃｏｎｆ、Ｃｏ ｏｒａＣｈｅｍ、、　Ｔｏｋｙｏ、　Ａｂｓｔｒ、　ＩＡＰＯ６の方法に従って 製造し　精製する。

方広串 （ＮＨ４）　２Ｗ５４　１　ｇ　（２，８７ミリモル）を水２０ｍ１に溶解する と、黄色懸濁液が得られた。この黄色懸濁液＆ミ　アルミナ上のＮａＢ）１４１ ｇと６ＭのＨＣＩ　１０ｍ１とを交互に加えた。直接に暗褐色懸濁液が生成し　 次いでこれを０２気流下に１２０℃で１５時間加熱した。

得られた混合物を常温に冷却したｆ＆、緑色固体を濾過して除去した。

赤褐色濾液をＮａ、ＥＤＴＡ　Ｏ，６ｇで処理した。混合物のｐＨを１．２に調 整した後、１００℃で１時間加熱した。この加熱中＆ミ　若干の沈澱が観察され た。この固体を濾過して除去した後、黄橙色濾液を冷却し、４日間常温で放置す ると、橙色結晶が得られた。この結晶を少量のメタノールで洗浄し　自然乾燥し た。収量はｏ、　ｚ　ｏ　ｇであった。

この生成物のマススペクトルのデータは、Ｋ　［Ｗ２Ｏ２Ｓ　２（ＥＤＴＡ）　 ］および［Ｗ２Ｏ２Ｓ２　（ＥＤＴＡ）　］　＋　Ｈの質量にそれぞれ対応する ７９１および７５３に分子イオンを示した。

Ｄ２０におけるＩＨ−ＮＭＲ共鳴Ｌ　ｚ、ｓ４ｐｐｍ　（ｓ、　４Ｈ）、３．１ ４ｐｐｍ（ｄ、　２）ｔ、　Ｊ−１６，４Ｈ２）、１４０ｐｐｍ　（ｄ、　２） Ｌ　Ｊ＝１７．Ｈｚ）および３．５２ｐｐｍ（ｄ、　４ＨＪ−１７，１Ｈｚ）で あることが認められた。

叉麹遣Ａ ビス（μｍオキソ）　−エチレンジアミノテトラアセト−ＮＮ’（オキソモリブ デン（Ｖ）　（オキソタングステート　Ｖ　の二ナトリウム塩、Ｎａ２　ＭｏＷ Ｏ□　２０）　２ＥＤＴＡ　−造」ｌヱ８七イ１吻を、　Ｉｋａｒｉ　ｅｔ　ａ ｌ、、Ｉｎｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、２８：　１２４８〜１２５４（１９８９）の方法 に従って製造し精製する。

夾施彰ｊ オキソタングステート（Ｖ　−の二ナトリウム塩を　るの製゛ 実施例１からの塩（２，９５ｇ、　３．８５ミリモル）を水（１８ｍｌ）に溶解 り、ＬＭの水酸化ナトリウムを注意深く加えてｐＨを７に調整した。

この混合物２０ｍ１に水を加え、この溶液を０．２２μｍの滅菌フィルターに通 り、％　４本の５ｍｌバイアルに入れた。

この溶液哄　ビス（μｍオキソ）（μ−エチレンジアミノテトラアセト−Ｎ、Ｎ ’）ビス（オキソタングステート（Ｖ））の二ナトリウム塩を、　１ｍｌ当り０ ．２０ミリモル含有していた。

マウスにおけるＬＤｓａｉｆ、１０〜１４ミリモル／ｋｇであることが認められ た。

叉施勇ｊ −エチレンジアミノテトラアセトーＮＮ’　−オキソ−スルフィド　ビス（オキ ソタングステート　Ｖ　の二ナトリウム塩を　する′の製゛ 実施例２からの塩（２，６６ｇ１３．４０ミリモル）を水（１７ｍｌ）に溶解し 、ＩＭの水酸化ナトリウムを注意深く加えてｐＨを７，０に調整した。この溶液 を０．４５μｍのフィルターに通獣　４本の５ｍｌバイアルに入れた。

この溶液（戯（μ−エチレンジアミノテトラアセト−Ｎ、Ｎ’）　（μｍオキソ ）（μｍスルフィド）ビス（オキソタングステー）　（Ｖ））の二ナトリウム塩 を、１ｍｌ当り０．１９ミリモル含有していた。

マウスにおけるＬＤｓ＠＋４　約１０ミリモル／ｋｇであることが認められな。

叉施肩１ ビス　−スルフイド　−エチレンジアミノテトラアセト−ＮＮ’）ビス　オキソ タングステート　Ｖ　の二ナトリウム塩を　有する　のり゛ 実施例３からの塩（２，００ｇ、２．５ミリモル）を水（１２，５ｍ１）に溶解 し、ＩＭの水酸化ナトリウムを注意深く加えてｐＨを７．０に調整する。この溶 液を３本の５ｍｌバイアルに濾過して入れる。

χ１湾Ｊ ビス　−オキソ）（−エチレンジアミノテトラアセト−ＮＮ’（オキソモリブデ ン　Ｖ　オキソタングステート　Ｖの二ナトリウム塩を　する　の“ 実施例４からの塩（２，ＯＯｇ、　２．９５ミリモル）を水（１４，７ｍ１）に 溶解し、　ＩＭの水酸化ナトリウムを注意深く加えてｐＨを７．０に調整する。

この溶液を３本の５ｍｌバイアルに濾過して入れる。

寒施彰Ｊ ビス（−オキソ　−ＮＮ″−ＮＮピーンジアミンテトラアセテート）ビス　オキ ソタングステート　Ｖ　のバリウム塩Ｂ　ａ　Ｗ２Ｏ（／’２０）　２　（ＰＤ ＴＡタングステン（Ｖ）のオキサレート錯化合物のカリウム塩（１，６１ｇ、１ ミリモル）　（Ｂａｂａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｍｅｍ、　Ｆａｃ、　Ｔｅｃｈ、　 Ｔｏｋｙ。

Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ　Ｕｎｉｖ、　３２：　３２０７〜３２２０（１９８ ２）に従って調製）および１．２−ジアミノプロパン−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テ トラ酢酸（０，６１２ｇ、２ミリモル）を、窒素下で脱酸素水５０ｍ１と酢酸溶 液（ＬＭ、８ｍ１）との混合物に溶解し、１００℃に加熱した。酢酸カルシウム 溶液（ＩＭｌｌｏｍｌ）を攪拌しながら加え、混合物を放冷した。沈澱物を濾別 した後、酢酸バリウム溶液（ＩＭ、２ｍ１）を加え、この溶液を濾過獣衣皿座北 澄１をエタノールを滴下して沈澱させた。この沈澱物をフィルターに集め、５０ ％メタノール水溶液で洗浄し　真空中４０℃で乾燥した。

収量二五水和物０．４１３ｇ（４３％）。

大施彰ユ舌 ビス　−オキソ　−ＮＮ’−ＮＮピーンジアミンテトラアセテート　ビス（オキ ソタングステート　Ｖ　のナトリウム塩Ｎａ　Ｗ２Ｏ２（２０２（ＰＤＴＡ １ｉΩ北介１を、温水中で実施例９のバリウム塩を溶解して製造する。理論量の ＩＭの硫酸ナトリウム溶液を加えた後、この混合物を放冷し、濾過獣　濾液を濃 縮乾固する。

大畠然ユ」 Ｗ　−３−５ＨＯＣ１ 表題］化合物ヲ、ＪＡＣ３１０８：　２７５７〜２７５Ｂ（１９８６）Ｇ：記載 サレタ方法をわずかに変更した方法に従って製造した。

（ＮＨ４）　２Ｗ３４　３　ｇ　（８，６２ミリモル）を水７５ｍ１に溶解する と、黄色溶液が得られた。このタングステン溶液Ｅ、ＮａＢＨ４３ｇと濃塩酸３ ０ｍ１とを交互に加えた。この添加に際して、ただちに黄色から暗褐色への変色 が観察された。得られた褐色懸濁液を、１００℃で２時間加熱した。この混合物 を冷却した後、濾過して暗褐色固体を除去し、褐色濾液を得た。この褐色溶液を ５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−１５カラム上に装填すると、カラムの頂部に褐色バンド が生じた。この褐色バンドを５日間空気酸化した後、２ＭのＭＣＩ溶液で溶綴し た。紫色の第２留分（λｍａｘ＝５７０ｎｍおよび３２０ｎｍ）を集め、高真空 下３６〜４０℃で蒸発乾固すると、暗灰色固体が得られた。この生成物をアセト ンで洗浄し、自然乾燥した。収量は０．５０６　ｇ　（０，６２ミリモル、２２ ％）であった。

ジチオトレイトール（ＤＴＴ′）／ジチオエリトレイトールマトリックスにおけ るマススペクトルのデータｉＬ　［Ｗ３　Ｎ４　（ＤＴＴ）　ｓ　］　＋　２　 Ｈの質量に等しい１１３９に分子イオンを示す。

元素分析Ｉ戴　この生成物がＷ３Ｎ４　（Ｈａｄ）ｅｃｌａであり、ＭＣＩ２． ４％とＮ２０　３．９％とを含有することを示した。

ｉｔ　算４ｔｌ　：　Ｗ　（５２，５３％　）、Ｓ　（１２，２２％）、Ｃｌ　 （１５，８６％）。

実１１（ｉｌｌ　：Ｗ　（５２，４６％　）、５（ＩＺ２４％）、Ｃｌ　（１５ ，９６％）。

叉施男ユヱ Ｎ　Ｃ２Ｍ５　−　ＷＳ　−Ｓ　ＥＤＴこの化合物を、文献の方法（Ｉｎｏｒｇ 、　Ｑｑｅｍμｓ：４２６５〜４息（１９８４）　）に従って製造した。　（Ｎ Ｈ，）　２ＷＳ、０．８１　ｇ　（２，３ミリモル）をＮ２−飽和ＤＭＦ　２５ ｍ１に加えた。得られた混合物は、帯緑黄色懸濁液であった。１．２−エタンジ チオール（ＥＤＴ）　０．３ｍ１（３，６ミリモル）を加えた後、鮮明な黄色が 生じた。この反応混合物を、油浴中でＮ２気流下に１２０℃で２時間加熱した。

数分間加熱した後、この溶液は褐赤色になった。反応期間の終了時には、帯赤褐 色懸濁液が認められ、次いで常温に冷却した懸濁液にＮ（Ｃ２Ｈｓ）ａＣＩ　０ ．６３ｇを加えた。ジエチルエーテル２０ｍ１を加えて生成物を沈澱させた。帯 褐赤色結晶を濾過して回収上　メタノール、次いでエーテルで洗浄した。赤橙色 濾液にさらにエーテル（１５０ｍｌ）を加えると、さらに生成物が得られた。次 いで、全ての留分を合併し　メタノールから１回再結晶した。生成物の全収量服 ０、７５　ｇ　（１，６ミリモル、　（Ｎ　ＨＡ　）　ｔ　［Ｗ　Ｓ　Ａ　］か ら６６９％であった。

この生成物のマススペクトルのデータ１ｉ、Ｗ２Ｎ４（ＥＤＴ）　２＋Ｈに対応 する６８１に分子イオンを示した。

国際調査報告 Ｆｏ１ガ？Ｃ丁ＩＩｓ＾ｎ＋Ｏ＋ｓｗ・け−哨ゎ一１１１１１１式（り１１−ｐ ｓｕ２ｇαシ１１国際調査報告 ：＝、、：＋、□ｉｅ□Ｈ，，〒°”１′＝＝゛ｊ“　〒°”。

フロントページの続き （７２）発明者　クラウドプルスト、クラウス　ディーチルノールウェー　スタ ベツク　エフ−１３２０トルドフアングフアイエン　３５シー （７２）発明者　キム、スークーフイ 米国　カリフォルニア州　９４０４０　マウンテンウェー　ナンバー　１０６． ファイエツト　ドライブ　２６８０ （７２）発明者　ロンフェト、ベル ノールウェー　へルフィク　エフ−１４５フホフデンスフアイ　１１ （７２）発明者　クラ−ベネス、ジョーノールウェー　オス口　２　エフ−０２ フ６スコイエン　テラッセ　１５ （７２）発明者　ダグスタッド、ハラルドノールウエー　オス口　５　エフ−０ ５フ６トレ　フンズ　ファイ　６

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも１種の製剤用担体または賦形剤と一緒に、少なくとも２個のコン トラスト増強原子を含む生理的に許容される多核錯化合物を含有する診断造影用 コントラスト媒体。
2. ２．前記の多核錯化合物が、共有結合した非金属架橋原子を互して相互に結合し ている少なくとも２個のコントラスト増強原子を含む、請求の範囲第１項に記載 の媒体
3. ３．前記の多核錯化合物が、配位子により品位結合されている少なくとも２個の コントラスト増強原子を含む、請求の範囲第１項または第２項に記載の媒体。
4. ４．前記の多核錯化合物が、次式 （ＭａＢｕＡｖ）×Ｌｗ（Ｘ） （式中、ＭｎＢｕＡｖは多核本体であり；各Ｍは同一でも異なってもよく、少な くとも１個の原子Ｂに共有結合しているコントラスト増強原子であり；各Ｂは同 一でも異なってもよく、少なくとも２個の金属原子Ｍに共有結合している架橋原 子であり； 各Ａは同一でも異なってもよく、原子Ｍに共有結合している非架橋原子であり； 各Ｌは同一でも異なってもよく、少なくとも１個の金属原子Ｍに配位結合してい る配位子であり； ｎおよびｕは値２以上の正の整数であり；ｘおよびｗは正の整数であり； Ｖは正の整数である）で表わされる錯化合物、または生理的に許容されるその塩 である、請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の媒体。
5. ５．各ＭがＷまたはＭｏであり、各ＡおよびＢがＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅまたはプロ トン化もしくは置換された窒素原子または燐原子であり、ｎが２〜６である、請 求の範囲第４項に記載の媒体。
6. ６．多核本体が式Ｍ２（μ２Ｂ）２Ｂ２で表わされ、この式中名ＢがＯまたはＳ であり、各ＭがＷまたはＭｏである、請求の範囲第５項に記載の媒体。
7. ７．多核本体が次式 Ｍ３（μ３Ｂ）（μ２Ｂ）３、 Ｍ４（μ３Ｂ）４または Ｍ６（μ３Ｂ）６ （式中、各ＭはＷまたはＭｏであり、各ＢはＯ、Ｓ、Ｓｅ、Ｔｅ、またはプロト ン化または置換された窒素原子または燐原子である）で表わされる単位を含む、 請求の範囲第５項に記載の媒体。
8. ８．前記の多核錯化合物が、ポリアミンキレート化剤との錯化合物である、請求 の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の媒体。
9. ９．前記のキレート化剤がアミノポリカルボン酸またはそのエステルもしくはア ミドであるか、あるいは大環状ポリアシル化ポリアミンである、請求の範囲第８ 項に記載の媒体。
10. １０．遊離キレート化剤、あるいはこれと生理的に許容される金属イオンとの生 理的に許容される塩または弱い錯化合物をさらに含有する、請求の範囲第１項〜 第９項のいずれかに記載の媒体。
11. １１．診断に使用するための多核錯化合物。
12. １２．タングステンおよび／またはモリブデンの錯化合物である、請求の範囲第 １１項に記載の錯化合物
13. １３．ヒトまたはヒト以外の動物の造影に用いられるコントラスト媒体を製造す るための多核錯化合物の使用。
14. １４．ヒトまたはヒト以外の動物の身体に、生理的に許容される多核錯化合物を 投与し、該身体の少なくとも一部の像を生じさせることを含む、ヒトまたはヒト 以外の動物の身体の像を生じさせる方法。