JPH06507181A - ジフルオロメチレンアンドロステノン誘導体およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ジフルオロメチレンアンドロステノン 誘導体およびその調製方法 本発明は新しい６−シフルオロメチレンアンドロステノン、その調製方法、それ を含有する薬学的組成物、および治療薬、特に哺乳類におけるホルモンの依存性 疾患の治療における治療薬としてのその使用に関する。

基礎研究結果および臨床研究結果によれば、アンドロゲンの芳香族化代謝産物、 即ちエストロゲンは、乳癌、子宮内膜癌および卵巣癌のようなホルモン依存性癌 の生育に関わる病原性細胞変性に関与するホルモンである。

エストロゲンはまた、良性の前立腺肥大の病因にも関与している。

内因性エストロゲンは最終的には直前の前駆体としてのアンドロステネジオンま たはテストステロンのいずれかから形成される。重要な反応はステロイド環Ａの 芳香族化であり、これは酵素アロマターゼにより行なわれる。

芳香族化は独特の反応であり、エストロゲンの生合成の一連の段階の最終部分で あるため、芳香族化段階との相互作用が可能な化合物から生じるアロマターゼの 有効な阻害は、循環するエストロゲンの量、生殖におけるエストロゲン依存性過 程およびエストロゲン依存性腫瘍の制御のために有用であると考えられている。

アロマターゼ阻害作用を有すると報告されている知られたステロイド物質は、例 えば、△１−テストステロン（米国特許２．７４４．１２０号）、４−ヒドロキ シアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンおよびそのエステル（例えば米国 特許４．２３５．８９３号参照）　、１０−　（１，２−プロパジェニル）−ニ ストルー４−エン−３，１７−ジオン（米国特許４、２８９．７６２号’）　、 １Ｏ−（２−プロピニル）−ニストルー４−エン−３，１７−ジオン（Ｊ、＾ｍ ｅｒ、Ｃｈｅｔ　Ｓｏｃ、、１０３゜３２２１（１９８１）および米国特許４． ３２２．４１６号）、１９−チオアンドロステン誘導体（欧州特許出願１００． ５６６号）、アンドロスタ−４，６−ジエン−３，１フージエン、アンドロスタ −１，４，６−）クエン−３，１フージオン（英国特許出願２、１００．６旧＾ ）、アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ 、　（補遺＞　４２．３３２７（１９８２））、６−アルケニレン−アンドロス タ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（米国特許４．８０８．８１６号および 米国特許４．９０４．６５０号）および６−アルケニレン−アンドロスタ−１， ４−ジエン−１７−オル−３−オン誘導体（米国特許４．８７３．２３３号）で ある。

本発明は下記一般式（Ｉ） 〔式中記号−は二重結合または単結合であり：Ｒは水素またはＣ，−Ｃ４アルキ ルであり；そしてＡは〕Ｃ＝０、；ｃｏ−いＪＯｌｌまたは〉Ｃ■等ＯＲ，であ り、ここでＲ１はアシル基である〕の新しい化合物を提供する。

上記式（１）の範囲に属する化合物は、存在しうる全ての異性体、立体異性体お よびその混合物、および、式（Ｉ）の化合物の代謝産物または代謝前駆体または 生物前駆体である。本明細書の式において、黒色の太い線（〈）は置換基がβ型 であること、即ち環平面の上側にあることを示し、点線（−一）は置換基がα型 であることを示し、そして波線（噴）は置換基がα型、即ち環平面の下側にある ことを示すか、またはβ型であるか、またはその両方、即ち混合物であることを 示す。特に式（Ｉ）の化合物においてＡが／Ｃ■ヘハー０■であるかまたは／Ｃ ■へ八〇Ｒ，である場合は、０■またはＯＲ，ｆｉ置換基α型またはβ型または その両方、即ち混合物である。同様に、記号−が単結合の場合は、Ｒ置換基はα 型またはβ型またはその両方、即ち混合物である。

本発明は全ての存在しつる異性体、例えば式（Ｉ）の化合物の単独のｌα、　１ ７α：１α、１７β：１β、　１７αおよび１β、１７βエピマー、並びに全て の存在しつるその混合物、例えば１（α、β）９１７α：１（α、β）、１７β ；１α。

１７（α、β）；１β、１７（α、β）および１（α、β）、１７（α。

β）−異性体を包含する。従って本明細書に特定する本発明の化合物は、その立 体化学を示さない場合は、全ての存在しうる単独の異性体またはその混合物を示 すものとする。

Ｃ，−Ｃ４アルキル基は、好ましくはメチルまたはエチル基であり、より好まし くはメチル基である。アルキル基は分枝鎖または直鎖の基であってよい。

アシル基としてのＲ１は生理学的に許容しつる酸の残基であってよい。そのよう な酸の好ましい例は、Ｃ，−Ｃ４アルカン酸、特に酢酸、プロピオン酸および酪 酸である。

上記したとおり、本発明はまた式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される生物前駆 体（外にプロドラッグとして知られている）、即ち式（Ｉ）とは異る式で表わさ れるがヒトに投与した後にｉｎ　ｖｉｖｏで直接または間接的に式（Ｉ）の化合 物に変換される化合物も包含する。

本発明の好ましい化合物は、Ａが／Ｃ＝０またはＺＣｌヘハー〇■基であり；Ｒ は水素であり：そして記号二が単結合または二重結合である式（Ｉ）の化合物で ある。本発明の特定の化合物の例は、下記に示す化合物であり、これらは適切に はα−またはβ−エピマーまたはα、β−エピマー混合物であってよい。

６−シフルオロメチレンアンドロストー４−エン−３，１７−ジオン； ６−シフルオロメチレンアンドロストー４−エン−１７α−オル−３−オン； ６−シフルオロメチレンアンドロストー４−エン−１７β−オル−３−オン； ６−シフルオロメチレンアンドロスター１．４−ジエン−３，１７−シオン： ６−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−オル−３−オ ン；および ６−シフルオロメチレンアンドロスター１．４−ジエン−１７β−オル−３−オ ン。

本発明の化合物は、 ａ）下記式（■）： 〔式中Ｒは上記したとおりである〕の化合物を脱水素化フッ素反応させ、記号二 が単結合でありＡが′／：ＣＯ基である式（１）の化合物を得るか；またはｂ） 下記式（■）： 〔式中Ｒは上記したとおりである〕の化合物を脱水素して、記号二が二重結合で ありＡが〉ＣＯ基である式（Ｉ）の化合物を得るか；または Ｃ）下記式（■）： 〔式中Ｒおよび記号＝は上記したとおりである〕の化合物を選択的に還元して、 Ｒおよび記号＝が上記したとおりであり、モしてＡが〕Ｃ■ヘハーＯＨ基である 式（Ｉ）の化合物を得るか；または、 ｄ）下記式（Ｖ）： 〔式中Ｒおよび記号二は上記したとおりである〕の化合物をアシル化して、Ｒお よび記号＝は上記したとおりであり、そしてＡが〕Ｃ■ヘハー〇Ｒ，基（ここで Ｒ７はアシル基である）である式（Ｉ）の化合物を得：そして、所望により、式 （１）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、モして／または所望により、 式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離すること、からなる工 程により得ることができる。

式（ＩＩ）の化合物の脱水素フッ素反応はピリジンまたはＬｉＢｒ−Ｌｉ、Ｃ０ ３−ＤＩＩＦ混合物のような塩基性脱水素ハロゲン反応剤を用いて実施できる。

好ましくは脱水素フッ素反応はもとのステロイドを、中性または塩基性のアルミ ナ上で、溶離剤としてベンゼン、ジクロロメタンまたは酢酸エチルのような不活 性溶媒を用いたクロマトグラフィーに付すことにより行なう。

式（ｍ）の化合物の脱水素反応は、知られた方法、例えばり、ＷａｌｋｅｒとＪ 、Ｄ、ｌ１ｉｅｂｅｒｔによるＣｈｅｗ、Ｒｅｖ、６７、　１５６（１９６７） の記載に従ってＤＤＱによる処理により、または、二酸化セレン、クロラニルま たはベンゼンセレン酸による処理により行なってよい。好ましくは、反応は、約 ６０〜約１２０℃の温度で、約２〜約４８時間、クロロベンゼンまたは四塩化炭 素のような不活性有機溶媒中、無水ベンゼンセレン酸で処理することにより行な う。

式（ＩＶ）の化合物の選択的還元は知られた方法、例えばＣ，Ｄｊｅｒａｓｓｉ のステロイド反応（Ｓｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）（１９６３）記載の 方法によるか、またはＪ、　Ｆｒ１ｅｄのステロイド化学の有機反応（Ｏｒｇａ ｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ＳｔｅｒｏｉｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｖ ｏｌ、Ｉ　（１９７２）記載の方法により実施してよい。好ましくは還元は複合 化金属水素化物を用いて、特に好ましくはナトリウムボロハイドライドを用いて 、不活性有機溶媒中、特に好ましくはメタノール溶液中、約０〜約５０℃の温度 で行なう。

式（Ｖ）の化合物のアシル化は、約０〜約５０℃の温度で、塩基性試薬の存在下 、無水物またはハロゲン化物のような適当なカルボン酸の反応性誘導体と反応さ せることにより行なうことができる。好ましくは、アシル化はピリジンのような 有機塩基の存在下、対応する無水物と反応させることにより行なう。

異性体の混合物を分離して単一の異性体とすること、ならびに、式（Ｉ）の化合 物を変換して別の式（Ｉ）の化合物とすることは、知られた方法により行なって よい。例えば式（Ｉ）の化合物の１７β−ヒドロキシ誘導体は、例えばエタノー ルのような脂肪族アルコール中、例えば０．ＩＮ水酸化ナトリウムを用いた塩基 性触媒作用により対応する１７α−ヒドロキシ誘導体に変換してよい。

同様に、工程ｂ）、Ｃ）およびｄ）は式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物 へ任意に変換することと見なすことができる。実際、式（ｍ）の化合物は記号二 が単結合であり、Ａが）ＣＯであり、そしてＲがここに定義したとおりである式 （１）の化合物である。式ＯＶ）の化合物は、Ａが／ＣＯであり、そして、記号 二およびＲがここに定義したとおりである（Ｉ）の化合物であり；そして、式（ Ｖ）の化合物はＡが≧Ｃ１’１Ｍ−０Ｒであり、記号！およびＲがここに定義し たとおりである式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｕ）の化合物は、式（■）： 〔式中Ｒは上記したとおりである〕の化合物を酸化することにより得ることがで きる。

式（Ｖｌ）の化合物の酸化は、知られた方法により、例えばＦｉｅｓｅｒ　ａｎ ｄ　Ｆｉｅｓｅｒの有機合成試薬１　（Ｒｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒＯｒｇａｎｉ ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１）、　１４２（Ｗｉｌｅｙ　１９６７）に記載のＪ ｏｎｅｓ試薬による処理により行なうことができる。Ｊｏｎｅｓ試薬はクロム酸 と硫酸の水溶液である。酸化は、Ｊｏｎｅｓ試薬を用いて約−２０℃〜約３０℃ の温度で、アセトン中アルコール化合物の撹拌溶液を滴定することにより行なっ てよい。

Ｒが上記したとおりである式（Ｖｌ）の化合物は式（■）：〔式中Ｒは上記した とおりであり、Ｒ１はここで定義したとおりであり、好ましくは低級アルカノイ ル基であり、特に好ましくはアセチルである〕の化合物をケン化することにより 得られる。

ケン化は従来の方法で、例えばアルコール溶液中アルカリ金属水酸化物を用いた 処理により、好ましくはメタノールまたはエタノール中、水酸化カリウムを用い て、約り０℃〜還流温度の温度で処理することにより行なってよい。

ＲおよびＲ７が上記したとおりである式（■）の化合物は、〔式中ＲおよびＲ１ は上記したとおりである〕化合物から、例えば米国特許３．５０４．００２号に 記載の方法を用いて得てもよい。従って、式（■）の６−ケドステロイドを、溶 媒としてジ置換炭化水素アミドを用いながら、１５０℃〜２００℃の温度で、少 な（とも等モル量のトリブチルホスフィンおよびナトリウムクロロジフルオロア セテートで処理する。これはトリブチルホスフィンジフルオロメチレンの容器内 生成が関与するものと見られ、これは６−ケト基と反応する。あるいは、米国特 許４．５６７、０００号に記載されている方法を用いることもできる。即ち、Ｔ ＨＦ、ジオキサンまたはジグライムのような不活性溶媒中の保護された６−ケド ステロイドの溶液を約−６０℃〜約−８ロー８０（ジエチルホスフィニル）ジフ ルオロメチルリチウムの冷溶液に添加する。この試薬は、−７８℃でＴＨＦ中の リチウムジイソプロピルアミド１．１当量でジエチルジフルオロメチルホスホネ ートを処理することにより調製してよい。

ＲおよびＲ１が上記したとおりである式（■）の化合物は、式（■）： 〔式中ＲおよびＲ５は上記したとおりである〕の化合物の酸化により得ることが できる。この変換は、例えば上記した方法に従って、ステロイド化学におけるよ く知られた酸化方法により行なってよい。

ＲおよびＲ８が上記したとおりである式（ＩＸ）の化合物は、〔式中ＲおよびＲ ，は上記したとおりである〕の化合物における５β、６β−エポキシド環の解裂 により得ることができる。

解裂は、例えばＢ、Ｂ、Ｈｅｎｂｅｓｔ等（Ｊ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ。

１９５７、４７６５）の方法に従って、約り℃〜約５０℃の温度で、ベンゼンま たはエチルエーテルのような不活性有機溶媒中、３フッ化ホウ素−エーテル複合 体と反応させることにより行なってよい。５，６β−エポキシドの場合は、解裂 により２軸の５α、６β−フルオロヒドリンが得られる。

ＲおよびＲ２が上記したとおりである式（Ｘ）の化合物は、〔式中ＲおよびＲ， は上記したとおりである〕の化合物から、例えばＪ、Ｆ、Ｔｅｍｐｌｅｔｏｎ等 のＪ、Ｃｈｅｔ　Ｓａｃ、ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ、　１．１３６１（１９８７ ）の記載に従って、脱水素臭素反応により得てよい。即ち、ジクロロメタンまた はＴＨＦのような不活性有機溶媒中の５α、６β−ブロモヒドリンの溶液を室温 で塩基性アルミナとともに撹拌する。あるいは、５α、６β−ブロモヒドリンを 、例えばベルギー国特許６２５．６６９号に記載のとおり、約り０℃〜還流温度 で、アルコール溶液中、例えばメタノール中、酢酸ナトリウムのような弱塩基で 処理することができる。

ＲおよびＲ３が上記したとおりである式（Ｘ［）の化合物は、式（ＸＩ）： 〔式中ＲおよびＲ１は上記したとおりである〕の化合物から、例えばＪ、　Ｃｈ ｅｗ、　Ｓｏｃ、　１９５９．４１０８の記載に従って、約り℃〜室温の温度で 、水性ジオキサンまたは水性１．２−ジメトキシエタンのような水性混合溶媒中 、過塩素酸の存在下または非存在下、Ｎ−ブロモアセトアミドまたはＮ−ブロモ スクシンイミドのようなＮ−ブロモアミドで処理することにより得ることができ る。

式（Ｘ［）の化合物は、知られた化合物であるか、または知られた化合物から知 られた方法により得てよい。

本発明の新しい化合物において、そして、その中間体において、上記した反応に 付す前に保護する必要がある基が存在する場合は、それらは、有機化学における よく知られた方法で反応が起こる前に保護し、その後反応終了時に脱保護してよ い。

本発明の化合物はアンドロゲンからエストロゲンへの生物変換の抑制剤であり、 即ち、ステロイドアロマターゼ阻害剤である。

これらの化合物のアロマターゼ阻害活性は、酵素源としてヒト胎盤ミクロソーム 画分を用いるＴｈｏ園ｐｓｏｎとＳｉ　ｉ　ｔｅｒｉ　（Ｅ、＾、　Ｔｈｏ＊ｐ ｓｏｎおよびＰ、に、　５ｉｉｔｅｒｉ、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅ（２４９，５３６４，１９７４）の記載したｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験を用い ることにより示した。この試験では、アンドロステンジオンからエストロンへの 芳香族化速度は、酵素調製物とともにＮＡＤＰＨの存在下（１β−５Ｈ）アンド ロステンジオン（５０ｎｌｌ）をインキュベートシ、３７℃２０分のインキュベ ージコン中に形成した’Ｈ，０の量を測定することにより評価した。

種々の濃度でインキュベートした化合物は、対応するアロマターゼ阻害活性を示 した。

アロマターゼを阻害する能力および、その結果としてのエストロゲン濃度を低下 させる能力のため、本発明の化合物はヒトを含む哺乳類において、種々のエスト ロゲン依存性疾叡、例えば乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌および膵臓癌、女性化乳房 、良性孔部疾患、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患および早期成熟の治療および防 止に有用である。本発明の化合物の別の用途は、エストロゲン依存性の基質組織 の疾患である前立腺肥大の治療的および／または予防的治療への適用である。

本発明の化合物は、少精子症に伴う男性不妊の治療のため、および、排卵および 着床を抑制する能力を有することから女性の妊娠制御のためにも使用できる。

本発明の化合物は毒性が低いため、薬剤中安全に使用できる。例えば、漸増用量 を単回投与して投与後７日目に測定して調べたマウスにおける本発明の化合物の 急性毒性（ＬＤｓ、）は概ね無視できるものであった。

本発明の化合物は種々の剤型、例えば錠剤、カプセル、糖コーティングまたはフ ィルムコーティングされた錠剤、溶液または懸濁液として経口で廃剤の形態で直 腸内に、または非経腸的に、例えば筋肉内に、または静脈内注射または注入によ り投与できる。

用量は患者の年齢、体重、症状および投与経路により異り、例えば、成人に経口 投与する場合は、約１０ｍ９から約１５０〜２００すの範囲で、１日当り１〜５ 回投与する。

本発明は薬学的に許容される賦形剤（担体または希釈剤など）とともに本発明の 化合物を含有する薬学的組成物を包含する。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は通常は以下に示すような従来の方法で調 製し、医薬に適する形態で投与する。

例えば、固体経口剤型は、活性化合物とともに、希釈剤、例えば乳糖、デキスト ロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたは馬鈴薯殿粉；潤滑剤 、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステ アリン酸カルシウム、および／または、ポリエチレングリコール；結合剤、例え ば殿粉類、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセル ロースまたはポリビニルピロリドン；凝集防止剤、例えば殿粉、アルギン酸、ア ルギネートまたはナトリウム殿粉グリコレート：発泡性混合物；染料、甘味料； 湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；および、一 般的には、製剤で用いられる非毒性で薬理学的に不活性の物質を含有してよい。

このような製剤は知られた方法、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティング 、またはフィルムコーティング法により製造してよい。経口投与のための分散液 は、例えば、シロップ、乳液および懸濁液である。

シロップは、担体として、例えば、サッカロース、またはサッカロースとグリセ リン、および／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含有してよい 。

懸濁液および乳液は担体として、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム 、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニル アルコールを含有してよい。

筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物とともに、薬学的に許容される 担体、例えば滅菌水、オリーブ油、エチルオレエート、グリコール類、例えばプ ロピレングリコールおよび所望により適量の塩酸リドカインを含有してよい。静 脈内注射または注入のための溶液は、担体として、例えば滅菌水を含有してよく 、これらは好ましくは滅菌、水性、等強性の食塩水の形態であってよい。

廃剤は活性化合物とともに薬学的に許容される担体、例えばカカオバター、ポリ エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの界面活性 剤またはレシチンを含有してよい。

本発明はまた、ヒトまたは動物を治療する方法における使用、特にアロマターゼ 阻害剤としての使用のための式（１）の化合物を提供する。

本発明はまた、アロマターゼ阻害剤として使用するための薬剤の製造における式 （Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物の有効量を適用することを包含するヒトを含む 哺乳類におけるアロマターゼを阻害する方法を提供する。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を含有するアロマターゼ阻害剤を提供する。

以下の実施例により本発明を更に説明する。

実施例Ｉ ＣＩ　、　Ａ　＝　；ｃ＝ｏ、　Ｒ＝　Ｈ，＝単結合）３酸化クロム２．６７２ ｇを濃硫酸２．３ｗ＋１に溶解し、水で１０ｍ１にまで希釈することにより先ず Ｊｏｎｅｓ試薬を調製した。

次に、アセトン（３０ｔｌ）中の６−ジフルオ口メチレン−５α−フルオロアン トロスタン−３，１７−ジオール（３５８ｍｖ。

１ミリモル）の撹拌溶液にＪｏｎｅｓ試薬２Ｉｌｌを冷却しながら少しずつ添加 した。、１０−１５℃で１７２時間、次いで２０〜２５℃で更に１／３時間撹拌 したのち、メタノール（１ｍｌ／）を添加して過剰の試薬を分解した。得られた 緑色の溶液を濾過してクロム塩を除去し、次いで、水で慎重に希釈して粗製の６ −シフルオロメチレンー５α−フルオロアントロスタン−３，１７−ジオンを得 た。沈殿を濾過し、乾燥し、ベンゼン（１０＋＋ｊり中に溶解し、塩基性アルミ ナカラム（２０９）に吸着させた。最後に、ベンゼン／エーテルにより溶離し、 純粋な６−フルオロメチレン−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（１ ６７講９．収率５０％）を得た。

分析値（Ｃｔ。Ｔｏ４Ｆ２０２として）理論値：　Ｃ７＋、８３　Ｈ７，２３Ｆ 　１１．３６実測値：　Ｃ７１，７１Ｈ７，１１Ｆ　１１．４２ＩＲｃｍ−’　 ：　１７４０（１７−ＣＯ）、１７２５（Ｃ＝ＣＦｚ）、１６７０（３−ＣＯ） 。

１６２０（△４） ＭＳ（ｎ／ｚ）　＋　３３４ 実施例２ （１，Ａ＝、、Ｃ＝０．Ｒ＝Ｈ，−二重結合）クロロベンゼン（３０モル）中の ６−フルオロメチレンアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン（３３４１１ ９，１ミリモル）および無水セレン酸ベンゼン（３６０ミリモル）の溶液を９０ 〜１００℃で４時間加熱した。次に溶媒を真空下に除去し、残留物を、溶離剤と してベンゼン／エーテル混合物を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに付し 、純粋な６−シフルオロメチレンアンドロスター１．４−ジエン−３，１７−ジ オン（２６６寵９．収率８０％）を得た。

分析値（Ｃ，。［２！ｈＯ！として） 理論値：　Ｃ７２，２７８６，６７Ｆ　１１．４３実測値：　Ｃ７２，１５８６ ，５５Ｆ　１１．３５ＩＲｃｍ−’　：　１７３５（１７−Ｃｏ）、１７２０（ Ｃ＝ＣＦり、１６５０（３−Ｃｏ）。

１６１０（Δ４） 璽Ｓ（−／Ｚ）：　３３２ 実施例３ （１，Ａ＝／ＣＩ’１−ＯＦＩ、Ｒ＝Ｈ，−単結合あるいは二重結合） メタノール（２０ｔ１）中の６−シフルオロメチレンアンドロストー４−エン− ３，１７−ジオン（３３４す、１ミリモル）の撹拌溶液に０℃で１０分間かけて ナトリウムポロハイドライド（５７１１９，１，５ミリモル）を添加し、撹拌を ０℃で１時間継続した。酢酸数滴を添加した後、混合物を真空下に濃縮し、水で 希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナ トリウム上で乾燥し、真空下に蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラ フィーに付した。ベンゼン／エーテル濃度勾配混合物で溶離し、純粋な６−シフ ルオロメチレンアンドロストー４−エン−１７β−才ルー３−オン（２０２菖９ ．収率６０％）を得た。

分析値（Ｃ，。ｎ、、ｐ２ｏ、として）理論値：　Ｃ７１，４０Ｈ７，７９Ｆ　 １１．３０実測値：Ｃ７１，３１Ｈ７，６８Ｆ　１１．１５ＩＲｃｍ−’　＋　 ３４１０（ＯＨ）、　１７２０（Ｃ＝ＣＦｔ）、１６７５（３−Ｃｏ）、１６２ ５（△４） １１ｓ（ｍ／ｚ）：　３３６ 上記した方法に従い、式（ＩＶ）の適切な化合物を出発物質として、下記の生成 物を単独の異性体ならびにその１７α、１７β混合物を調製した。

６−シフルオロメチレンアンドロストー４−エン−１７α−オル−３−オン； ６−シフルオロメチレンアンドロスター１．４−ジエン−１７α−オル−３−オ ン；および ６−′）フルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オル−３− オン。

実施例４ 水酸化カリウム（３３６ｍｖ、６ミリモル）を含有するメタノール（＋、５．／ ）中の３β、１７β−ジアセトキシ−６−シフルオロメチレンー５α−フルオロ アンドロスクン（４４２ｍｇ、ｌミリモル）の溶液を４時間還流した。反応混合 物を真空下に濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。

合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発さ せた。残留物をアセトン／ヘキサンから結晶化し、純粋な６−シフルオロメチレ ンー５α−フルオロアンドロスクン−３，１７−ジオール（３２３Ｗ９、収率９ ０％）を得た。

分析値（Ｃ，。＋（、、Ｆ、０□として）理論値・Ｃ６７，０２Ｈ８，１５Ｆ　 １５．９０実測値：　Ｃ６７，１０Ｈ８，０５Ｆ　１５．８１Ｍ５（復／Ｚ）： 　３５８ ＩＲｃｍ−’　＋　３３５０（ＯＨ）、１７２０（Ｃ＝ＣＦｔ）実施例５ Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２鱈ｌ）中の３β、１７β−ジアセトキシ−５α −フルオロアントロスタン−６−オン（４０８ｍｇ、ｌミリモル）およびトリブ チルホスフィン（３４４ｍｇ、　１．７　ミリモル）の溶液を１８０℃に加熱し た。この溶液に、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（６ｆｆ１７り中のクロロジフル オロ酢酸ナトリウム（４０１＋＋ｖ、　３．３ミリモル）の溶液を４０分間かけ て滴加した。冷却後反応混合物をベンゼンに溶解し、溶液をカラムクロマトグラ フィーに付した。ベンゼン／エーテル濃度勾配混合物により溶離し、出発物質以 外に、所望の３β、１７β−ジアセトキシ−６−シフルオロメチレンー５α−フ ルオロアントロスタン（１３３＋＋ｖ、収率３０％）を得た。

分析値（Ｃ２＜ＨｓｓＦ３０４として）理論値：　Ｃ６５，１４１−１７，５２ Ｆ　１２．８８実測値・Ｃ６５，０５Ｈ７，４４Ｆ　１２．７５璽Ｓ（■／Ｚ） ：　４４２ ＩＲｃｍ−’　＋　１７４０（−０ＣＯＣＨｓ）、　１７２５（Ｃ＝ＣＦｔ）実 施例６ アセトン（２（１＋／）中の３β、　１７β−ジアセトキシ−５α−フルオロア ントロスタン−６β−オール（４０８寓９゜１ミリモル）の溶液に、１０〜１５ ℃で冷却しなからＪｏｎｅｓ試薬（１ｍ／）を少しずつ添加した。１０〜１５℃ で１八時間、次いで２０〜２５℃で更に’／ｘ時間撹拌を継続した。メタノール （１ｍｌ）を添加した後、緑色の混合物を濾過し、濾液を水で慎重に希釈して粗 製の生成物を沈殿させた。これを濾過し、溶離剤としてベンゼン／エーテル濃度 勾配混合物を用いながらシリカゲルクロマトグラフィーに付した。これにより純 粋な３β、１７β−ジアセトキシ−５α−フルオロアンドロスクン−３−オン（ ３２７ｍｇ、収率８０％）を得た。

分析値（ＣｚｓＨｓ３ＦＯｉとして） 理論値：　Ｃ６７，６２８８，１４Ｆ　４．６５実測値：　Ｃ６７，４５Ｈ８， ０５Ｆ　４．５７ｍ５（■／Ｚ）　：　４０８ ＩＲｃｍ−’　：　１７３５（アセテート）　、１７０５（６−ケトン）実施例 ７ ベンゼン（２０ｓｔ’）中の３β、１７β−ジアセトキシ−５，６β−エポキシ アントロスタン（３８９１１９，１ミリモル）の溶液を、１７２時間２０〜２５ ℃で３フツ化ホウ素エーテレート（２２７■９．１．６ミリモル）で処理した。

溶液を水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させた。残留 物を通常通りクロマトグラフィーに付し、純粋な３β、１７β−ジアセトキシ− ５α−フルオロ−アントロスタン−６β−オール（３０８１１９，収率７５％） を得た。

分析値（ＣｘｓＨｓｓＦＯｓとして） 理論値：　Ｃ６７，２９Ｈ８，５９Ｆ　４．６３実測値：　Ｃ６７，１５Ｈ８， ４６Ｆ　４．５５Ｉｓ（ｗ／ｚ）　：　４０８ ＩＲｃｍ−’　：　３３５０（ヒドロキシ）　、１７３５　（アセテート）実施 例８ 塩基性アルミナ（３ｇ）を含有するジクロロメタン（２５ｍ／）中の５α−ブロ モ−３β、１７β−ジアセトキシアントロスタン−６β−オール（４７１１１９ ，１ミリモル）の溶液を２０〜２５℃で２時間撹拌した。アルミナを濾去し、残 留物をジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を真空下に蒸発させた。残留物を ジクロロメタン／アセトンから結晶化させ、純粋な３β、１７β−ジアセトキシ −５，６β−エポキシアントロスタン（２３３＋＋ｇ、収率６０％）を得た。

分析値（Ｃｚ３ＦＩｓｓＯｓとして） 理論値：　Ｃ７０，７４Ｈ８，７８ 実測値：　Ｃ７０，５５Ｈ８，６５ 璽Ｓ（ｍｌｚ）：　３９０ ＩＲｃｃ’　：　１７３５（アセテート）実施例９ ジオキサン（５ｆｆ１１）中の３β、１７β−ジアセトキシアンドロスト−５− エン（３７９ｕｙ、１ミリモル）の溶液を２０〜２５℃でＩ／、時間、Ｎ−ブロ モアセトアミド（１９３■９．１．４ミリモル）、過塩素酸７０％（０，ｂ＋１ ）および水（Ｉ　ｍｌ）で処理した。混合物を水で希釈し、ベンゼンで抽出した 。

有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に蒸発させた。

残留物をクロロホルム／ヘキサンから結晶化させ、純粋の５α−ブロモ−３β、 １７β−ジアセトキシアントロスタン−６β−オール（３０６ｍｗ、収率６５％ ）を得た。

分析Ｗｌ　（Ｃ２ｓＬｓＢｒＯｓとして）理論値：　Ｃ５８，６０Ｈ７，４８Ｂ ｒ　１６．９５実測値：　Ｃ５ｇ、３０　Ｈ７，３５Ｂｒ　１６．６０Ｉｓ（ｍ ｌｚ）　：　４７１ １Ｒｃｍ−’　：　３３５０（ＯＲ）、１７３５（アセテート）実施例１Ｏ 活性物質２５Ｎ９を含有する各々重量０．１５０９の錠剤を下記のとおり調製し た。

組成物＜　ｔｏ、　ｏｏｏ錠相当） ６−シフルオロメチレンアンドロスト ＝４−エン−３，１７−ジオン　２５０ｇ乳糖　８００ｇ コーンスターチ　４１５゜ タルク粉　３ｈ ステアリン酸マグネシウム　５ｇ ６−シフルオロメチレンアンドロストー４−エン−３，１７−ジオン、乳糖およ び半分量のコーンスターチを混合し、混合物を強制的に０．５■寓メツシユサイ ズのふるいに通した。コーンスターチ（１０９）を温水（９（１＋／）に懸濁し 、得られたペースト状物を用い粒状にした。この粒状物を乾燥させ、■、４■メ ツシュサイズのふるいで粉砕し、残りの量のスターチ、タルクおよびステアリン 酸マグネシウムを添加し、慎重に混合して錠剤を成形した。

実施例１１ 各々活性物質２０ｍｇを含有する０、　２００９のカプセルを以下のとおり調製 した。

カプセル５００錠の組成物 ６−シフルオロメチレンアンドロスト ー４−エン−１７β−オル−３−オン　１０９乳糖　８０９ コーンスターチ　５゜ ステアリン酸マグネシウム　５ｇ この組成物は２ピース型のハードゼラチンカプセルに充填し、各カプセルを０． ２００９とした。

悶野！１１１１着告 、　ＰＣＴ／ＥＰ　９３１００１０５ フロントページの続き （７２）発明者　クルニョーラ、アンジエロイタリア国　２１１００　ヴアレー ゼ、ヴイアルツジエロセツテイーモ３０ （７２）発明者　ディ・サルレ、エンリーコイタリア国　２０１２４　ミラン、 ヴイアーレアンドレアドーリア５

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．下記一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中記号■は二重結合または単結合 であり；Ｒは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そしてＡは▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式 、表等があります▼であり、ここでＲ１はアシル基である］の化合物。
2. ２．Ａが▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり ます▼基であり；Ｒは水素であり；そして記号■が単結合または二重結合である 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
3. ３．６−ジフルオロメチレンアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン； ６−ジフルオロメチレンアンドロスト−４−エン−１７α−オル−３−オン； ６−ジフルオロメチレンアンドロスト−４−エン−１７β−オル−３−オン； ６−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン； ６−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−オル−３−オ ン；および ６−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オル−３−オ ン から選択され、適切にはα−エピマーまたはβ−エピマーまたは、α，βエピマ ー混合物であってよい化合物。
4. ４．ａ）下記式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中Ｒは請求項１で定義したとお りである］の化合物を脱水素化フッ素反応させ、記号■が単結合でありＡが▲数 式、化学式、表等があります▼であるような式（Ｉ）の化合物を得るか；または ｂ）下記式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中Ｒは請求項１で定義したと おりである］の化合物を脱水素して、記号■が二重結合でありＡが▲数式、化学 式、表等があります▼基であるのような式（Ｉ）の化合物を得るか；または ｃ）下記式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中Ｒおよび記号■は請求項１で 定義したとおりである］の化合物を選択的に還元して、Ｒおよび記号■が請求項 １で定義したとおりであり、そしてＡが▲数式、化学式、表等があります▼基で ある式（Ｉ）の化合物を得るか；または、 ｄ）下記式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中Ｒおよび記号■は請求項１で定 義したとおりである］の化合物をアシル化して、Ｒおよび記号■は請求項１で定 義したとおりであり、そしてＡが▲数式、化学式、表等があります▼基（ここで Ｒ１はアシル基である）である式（Ｉ）の化合物を得；そして、所望により、式 （Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し、そして／または所望により、 式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離すること からなる、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
5. ５．薬学的に許容される担体および／または希釈剤および活性成分として、請求 項１記載の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物。
6. ６．ヒトまたは動物の治療方法における使用のための請求項１記載の式（Ｉ）の 化合物。
7. ７．アロマターゼ阻害剤として使用するための請求項１記載の式（Ｉ）の化合物 。
8. ８．アロマターゼ阻害剤として使用するための薬剤の製造における請求項１記載 の式（Ｉ）の化合物の使用。
9. ９．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を哺乳類に投与することからなる 、哺乳動物におけるアロマターゼを阻害する方法。
10. １０．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を含有するアロマターゼ阻害剤。