JPH07502759A

JPH07502759A - ６，７α−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体及び該誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH07502759A
Application number: JP6510629A
Authority: JP
Inventors: ブツエツテイ，フランコ; ロンゴ，アントニオ; デイ・サーレ，エンリコ
Original assignee: フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date: 1992-10-28
Filing date: 1993-10-18
Publication date: 1995-03-23
Also published as: GB9222669D0; WO1994010190A1; EP0620823A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】６．７ａ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体及び該誘導体の製造方法本発明は、新規な６，７ａ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン −３−オン、該化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物、及び特に哺乳動物のホルモン依存性疾病治療での該化合物の治療薬としての使用に関する。

基本データ及び臨床データは、アンドロゲンの芳香族化代謝物、即ちエストロゲンが、あるホルモン依存性ガン（例えば乳ガン、子宮内膜ガン及び卵巣ガン）の増殖と関連する病原性細胞変化に関与するホルモンであることを示している。

エストロゲンは良性前立腺過形成の病理発生にも関与する。

内在性エストロゲンは基本的に、直接の前駆体としてのアンドロステンジオン又はテストステロンから生成される。

重要な反応は、酵素アロマターゼによって起こるステロイド環Ａの芳香族化である。芳香族化はエストロゲンの生合成の一連の段階で単−且つ最後の反応なので、芳香族化段階と相互作用し得る化合物によるアロマターゼの効果的な阻害を有効に利用して、循環するエストロゲンの量、生殖でのエストロゲン依存性プロセス及びエストロゲン依存性腫瘍を制御できると考えられていた。

アロマターゼ阻害作用があると報告された既知のステロイド物質は例えば、Δ１ −テストロラクトン（米国特許第２゜７４４、１２０号）、４−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３，１７−ジオン及びそのエステル（例えば米国特許第４．２３５．８９３号参照）　、１０−　（１，２−プロパジェニル）−ニスドロー４−ニンー３．１７−ジオン（米国特許第４．２８９．７６２号）　、１０− 　（２−プロビニル）−ニスドロー４−エン−３，１７−ジオン（Ｊ。

＾ｍｅｒ、　Ｃｈｅ＋ｎ、　Ｓｏｃ、、　１０３．３２２１（１９８１）及び米国特許第４．３２２゜４１６号）、１９−チオアンドロステン誘導体（ヨーロッパ特許出願第１００．５６６号）、アンドロスタ−４，６−ノニン−３，１フージオン、アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３．１７−ジオン（英国特許出願第２．１００．６０１Ａ号）、アンドロスタ−１，４−ツエン−３，１７−ジオン（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、（Ｓｕｐｐｌ、）　４２．３３２７（１９８２））、　６−アルケニレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン（米国特許第４．８０８．８１６号及び米国特許第４゜９０４、６５０号）並びに６−アルケニレン−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−オール−３−オン誘導体（米国特許第４．８７３゜２３３号）である。

１７ａ−アセトキシ−６，７ａ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンは同化剤として米国特許第３゜４１４．５９２号に開示されている。

本発明は、アロマターゼ阻害剤として使用する医薬品の製造における、式（■）：Ｒは水素又はＣ，−Ｃ，アルキルであり、ＩＩ　１Ａは−Ｃ＝Ｏ１−ＣＨ〜ＯＨ又は−ＣＨやＯＲ’基（Ｒ’はアシル基である）である］で表される化合物の使用に関する。

本発明は更に、１７ａ−アセトキシ−６，７ａ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン以外の式（Ｉ）Ｒは水素又はＣ＋　Ｃａアルキルであり、Ａは−Ｃ＝０．−ＣＩ！、−０１１又は−ＣしＯＲ’基（Ｒ’はアシル基である）である］で表される化合物に関する。

本発明は更に、ヒト又は動物の体の治療方法で使用する１７σ−アセトキノ−６，７σ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−）エン−３−オン以外の式（Ｉ）で表される化合物に関する。

アロマターゼ阻害剤として使用する薬剤は式（Ｉ）の化合物を含んでいる。

式（１）の化合物は、エストロゲン依存性症状に羅患した又は羅患しやすい屯者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる前記症状の治療方法で使用され得る。

前記式（Ｉ）の範囲に包含される化合物は、式（Ｉ）の化合物の考えられる全ての異性体、立体異性体及びこれらの混合物、代謝物、並びに代謝前駆体又は生前躯体（ｂｉｏ−ｐｒｅｃｕｒｓｅｒｓ）である。本明細書の式では、黒三角印− ）は、置換基がβ配置、即ち環平面の上方にあることを示し、破線（−−−）は、置換基がα配置、即ち環平面の下方にあることを示し、波線（、−）は置換基がα配置、即ち環平面の下方にあるか、β配置であるか又は両方、即ちこれらの混合物であることを示している。

式（Ｉ）の化合物でＡが −ＣＨ−ＯＨ又は−Ｃ１１情・ＯＲ１のときは、０１１又はＯＲ，置換基はα配置であってもよいし、β配置であってもよいし、両方、即ちこれらの混合物であってもよい。

従って、考えられる全ての異性体、（例えば単なる１７σ及び１７βエピマー）並びにその可能な混合物（例えば１７（ａ。

β））も本発明の目的である。

従って、本明細書で特に記載する化合物は立体化学を明記しない限り、考えられる全ての単一な異性体又はその混合物を示す。

アルキル基は分枝鎖であっても、直鎖であってもよい。

ＣＩ　Ｃ４アルキル基は好ましくはメチル又はエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。

アシル基としてのＲ１は、生理学的に許容できる任意の酸の残基であり得る。前記酸の好ましい例はＣ，−Ｃ，アルカン酸、特に酢酸、プロピオン酸及び酪酸である。

前述した如く、式（１）の化合物の（プロドラッグとしても知られている）医薬的に許容できる生前躯体、即ち前記式（Ｉ）とは異なる式で表されるが、ヒトに投与すると直接的に又は間接的に式（１）の化合物にｉｎ　ｖｉｖｏ変換する化合物も本発明の範囲に包含される。

本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）：（式中、Ａは一〇二〇基、−ＣＨ−０１１基又は−ＣＨ−ＯＣＯＣＩＩｓ基であり、Ｒは水素である）で表される化合物である。

本発明の特定化合物の例を以下に示す。これらの化合物は適宜、１７α−オール及び１７β−オールエピマーのａ、β−混合物であってもよい：６．７ａ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３゜１７−フォノ。

６．７σ−ノフルオロメチレンアンドロスター１．４−ジエン−１７ａ−オール −３−オン。

６．７ａ−ンフルオロメチレンアンドロスター１．４−ジエン−１７Ｂ−オール −３−オン。

１１ａ−アセトキン−６，７ａ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン；及び１７β−アセトキノ−６，７σ−ンフルオロメチレンアンドロスａ）式（■）。

（式中のＲ及びＲ゛の意味は先に定義した通りである）で表される化合物をジフルオロメチレン基生成試薬と反応させで、式（Ｉ）［式中、Ｒの意味は先に定義した通りであ■ す、Ａは−ＣＩｌ−ＯＲ’基（Ｒｌの意味は先に定義した通りである）である］で表される化合物を生成し、所望とあれば、（式中のＲ及びＲ′の意味は先に定義した通りである）で表される化合物を加水分解して、式（Ｉ）（式中、Ｒの意味は先に定義した通りであり、Ａは−ＣＪｉｍ　ＯＤＩ基である）で表される化合物を生成し、所望とあれば、（式中のＲの意味は先に定義した通りである）で表される化合物を酸化して、式（Ｉ）（式中、Ｒの意味は先に定義した通りであり、Ａは一〇−０基である）で表される化合物を生成し、且つ／又は所望とあれば式（Ｉ）で表される化合物を式（１）で表される他の化合物に変換し、且つ／又は所望とあれば式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分割することからなる方法で、本発明の化合物を製造することができる。

段階ａ）の式■の化合物とジフルオロメチレン基生成試薬との反応では、ジフルオロメチレン基生成試薬は例えばタロロンフルオロ酢酸ナトリウムであり得る。

例えばＪ、　＋１゜Ｆｒ１ｅｄ等がＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　１１．８６８（１９６ｇ）に記載した方法でこの反応を実施してもよい。ジフルオロメチレン基は、トリフルオロ酢酸又はクロロジフルオロ酢酸のアルカリ又はアルカリ土類金属塩から生成し得る。ＣＯ！の推移によって判明する分解温度よりも高い温度で反応させる。クロロンフルオロ酢酸ナトリウムの場合、約１５０°〜約１８０ °の温度を使用する。塩を溶解するのに十分な極性の不活性非水性溶媒中で反応させることが好ましい。有用な溶媒はエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はトリエチレングリコールジメチルエーテルである。

段階ｂ）の式（ＤＩ）で表される化合物の加水分解は、慣用的な方法、例えば約２０℃から還流温度までの温度にて、アルカリ金属の水酸化物を含む無水又は水性アルコール溶液、好ましくは水酸化カリウムを含むメタノール又はエタノールで処理して実施してもよい。あるいは、アルカリ金属のアルコキシドを含む無水アルコール溶液、好ましくはナトリウムメトキシドを含むメタノールを用いて室温で加水分解してもよい。

方法（例えばＦｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　ＦｉｅｓｅｒがＲｅａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ↓、　１４２（Ｅｄｉｔｏｒ　Ｗｉｌｅｙ、１９６７）に記載したジョーンズ試薬での処理）で実施することができる。ジョーンズ試薬は、クロム酸及び硫酸の水溶液である。ジョーンズ試薬を用いて、アルコール性化合物をアセトン中で撹拌した溶液を約−２０８Ｃ〜約３０℃の温度で滴定して酸化してもよい。

異性体混合物の単一異性体への分割及び式（Ｉ）で表される化合物から式（Ｉ）で表される他の化合物への変換は既知の方法で実施してもよい。例えば、式（１）で表される化合物の１７β−ヒドロキシ誘導体を、例えば０．ＩＮ水酸化ナトリウムを含む脂肪族アルコール（例えばエタノール）を用いた塩基触媒作用で各１７σ一ヒドロキシ誘導体に変換してもよい。

同様に、段階ｂ）及びＣ）を、式（Ｉ）で表される化合物から式（Ｉ）で表される他の化合物への任意の変換とみなすことができる。実際、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（Ｉ）（式中、Ａは−Ｃ１ｌ塾ＯＲ’であり、Ｒ及びＲｏの意味は先に定義した通りである）で表される化合物である。

式（ＩＶ）で表される化合物は、式（■）（式中、Ａは−Ｃｌ（、ＯＨであり、Ｒの意味は先に定義した通りである）で表される化合物である。

式（Ｖ）：ｒ（式中のＲ及びＲｏの意味は先に定義した通りである）で表される化合物を脱臭化水素化して式（■）（式中のＲ及びＲｏの意味は先に定義した通りである）で表される化合物を製造してもよい。この除去反応は極性溶媒（例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及び無機又は有機塩基性剤を含む同等の物）中で実施してもよい。無機塩基性剤は、アルカリ金属のハロゲン化物とアルカリ金属の炭酸塩との混合物であり得る。好ましい例は、塩化リチウム、塩化ナトリウム、臭化リチウム又は臭化ナトリウムと炭酸リチウム又は炭酸ナトリウムとの混合物である。有機塩基性剤の好ましい例は、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）　、ジアザビシクロノネン（ＤＯＮ）、ピリジン、コリジン等である。反応は約り５℃〜約１５０℃、好ましくは約８０℃〜１２０℃の温度で実施し得る。

（式中のＲ及びＲ゛の意味は先に定義した通りである）で表される化合物をアリル臭素化して、式（Ｖ）（式中のＲ及びＲ゛の意味は先に定義した通りである）で表される化合物を製造してもよい。既知の手順で［例えば、不活性有機溶媒（例えば四塩化炭素）中にて、室温付近から還流温度までの温度で適切なＮ−ブロモアシルアミド（例えばＮ−ブロモアセトアミド又はＮ−プロモスクシンイミド）と反応させて］６β−臭素化してもよい。

式（ＶＩ）で表される化合物は既知の化合物であるか又は既知の化合物から既知の方法で製造され得る。

前述した反応を起こす前に保護しなければならない基が本発明の新規化合物及びその中間産物中に存在する場合は、有機化学でよく知られた方法に従って、反応が生起する前にこれらの基を保護し、反応終了後に脱保護してもよい。

本発明の化合物は、アンドロゲンからエストロゲンへの生転換（ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒａ＋ａｔｉｏｎ）の阻害剤であり、即ちこれらの化合物はステロイドアロマターゼ阻害剤である。

９７４）を用いて、これらの化合物のアロマターゼ阻害活性を実証した。このテストは、ヒト胎盤ミクロゾーム画分を酵素源として使用している。このテストでは、（ｌβ−３１）アンドロステンジオン（５０ｎＭ）を、ＮＡＤＰｌｌの存在下、酵素調製物と一緒にインキュベートし、３７℃で２０分間のインキュベーション中に生成した３Ｈ３０の量を測定して、アンドロステンジオンからエストロンへの芳香族化率を評価した。

種々の濃度でインキュベートした化合物は適切なアロマターゼ阻害活性を示した。

アロマターゼ阻害能力、従ってエストロゲン量の抑制能力のため、本発明の化合物は、哺乳動物（例えばヒト）の種々のエストロゲン依存性疾病（即ち乳ガン、子宮内膜ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、女性化乳房、良性乳房疾患、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患及び早熟思春期）の治療及び予防で有用である。本発明の化合物は他に、エストロゲン依存性基質組織の疾患である前立腺過形成の治療及び／又は予防に適用される。本発明の化合物は更に、精液過小症に関連する男性不妊症の治療や、排卵及び卵着床を抑制できるため女性の受胎力コントロールにも使用できる。本発明の化合物は毒性が低いために、薬剤で安全に使用することができる。例えば、本発明の化合物を、用量を増しながらマウスに１回投与し、処理から７日後に測定した急性毒性（ＬＤ、。）の概算値は取るに足りないものであることが判明した。

本発明の化合物は種々の剤形で投与することができ、例えば錠剤、カプセル、糖衣錠、フィルムコーティング錠、液体溶液又は呼濁液の形態で経口投与するか、生薬形態で直腸投与するか、非経口投与（例えば筋肉注射又は静脈注射若しくは注入）することができる。

用量は、患者の年齢、体重、症状及び投与経路に依存する。例えば成人への経口投与に適した用量は１回当たり約１０１１１ｇから約１５０〜２００ｍｇであり、これを日に１〜５回投与する。

本発明は、本発明の化合物と、医薬的に許容できる賦形剤（例えば担体又は希釈剤）とを含む医薬組成物を包含する。

本発明の化合物を含む医薬組成物は通常、以下に示す慣用的な方法で調製し、医薬的に適切な形態で投与する。

例えば、固体経口剤は、活性化合物の他に、希釈剤（例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はジャガイモデンプン）、潤滑剤（例えばンリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール）、結合剤（例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン）、分離剤（例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はナトリウムスターチグリコレート）、飽和剤、染料、甘味料、湿潤剤（例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート）及び一般には医薬配合物で使用する医薬的に不活性な無毒性物質を包含し得る。前記医薬調製物は公知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣化又はフィルムコーティングプロセスで調製され得る。経口投与用の液体分散液は例えば、シロップ、乳濁液及び懸濁液であり得る。

シロップは担体として、例えばサッカロースを単独で又はグリセリン及び／若しくはマンニトール及び／若しくはソルビトールと一緒に含み得る。

懸濁液及び乳濁液は、例えば天然ゴム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを担体として含み得る。

筋肉注射用懸濁液又は溶液は、活性化合物の他に、医薬的に許容できる担体［例えば滅菌水、オリーブ油、エチルオレエート、グリコール（例えばプロピレングリコール）、及び所望とあれば適量のりドカインヒドロクロライド］を含み得る。

静脈注射又は注入用溶液は、例えば滅菌水を担体として含み得るか、又は好ましくは滅菌等張食塩水の形態であり得る。

生薬は、活性化合物の他に、医薬的に許容できる担体（例えばココア脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチン）を含み得る。

以下の実施例で本発明を非制限的に説明する。

１７β−アセトキシ−６，７σ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（Ｉ、Ｒ＝Ｈ，＾＝　−ＣＨｊＯＣＯＣＨ３）。

１７β−アセトキシアンドロスタ−１，４，６−１リエンー３−オン（３，２６４ｇ、　ＩＯｍｍｏｌ）をジエチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍｌ）中で穏やかに還流させて撹拌した溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１５，２ｇ、　１００ｍｍｏｌ）をジエチレングリコールジメチルエーテル（７５ｍｌ）に溶解した溶液を３時間で滴下した。

反応が実質的に終了するまで混合物を還流させた。反応の終了はＴＬＣの監視で決定した（１７４時間）。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発乾固し、残留物を、ジクロロメタン／エタノール０〜４％の勾配溶離を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、純粋な表題化合物を４０％の収率（１，４９４ｇ）で得た。融点１５７℃。

Ｃ２ｚＨ２＠Ｆ２Ｏ３計算値：　Ｃ７０，１９１１６，９６ＦＩｏ、　０９測定値：　Ｃ７０，１５１１６，９３Ｆ　９．９８Ｍ５　ｍＨｚ　３７６ＩＲｃｍ−１（ＸＢｒ）：１７３５（酢酸塩）、　１６５０（ケトン）、　１６１５（二重結合）前述した手順に従って、一般式（ｎ）の１７σ−アセトキノ化合物から１７０−アセトキシ−６，７ａ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−）エン−３−オンを製造することが６．７ａ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オール−３−オン（１，Ｒ＝Ｉｌ、Ａ＝−ＣＩＩ−Ｏｌｌ）。

１７β−アセトキン−６，７σ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（３，７６０ｇ、　ＩＯｍｍｏｌ）を無水メタノール（４０ｍｌ）に溶解した溶液にナトリウムメトキシド（１，０８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。真空濃縮１＆、溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。

有機相を重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、真空下で蒸発乾固した。エタノール／ヘキサンがら残留物を結晶化させて、純粋な表題化合物（２，３４０ｇ、７０％の収率）を得た。融点２１５℃。

Ｃ２ｏＬＪｔ０２　計算値　Ｃ７１，８３１１７，２３ＦＩｌ、３６測定値：　Ｃ７１，７５１１７，１５ＦＩｏ、　９５Ｍ５　ＩＩＨｚ　３３４ＩＲｃｍ−’（ＫＢｒ）：３４００（引１）、１７３５（０＾ｃ）、１６５０（Ｃｏ）、１６１５（Ｃ＝Ｃ）。

前述した手順に従って、一般式（ｌＩ［）の１７α−アセトキン化合物から６．７σ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−■、４−ジエンー１７１１−オール− ３−オンを製造することかできる。

実施例３６．７σ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３゜１７−ジオン（１，Ｒ＝Ｈ，＾＝−Ｃ＝０）６．７ａ−ジフルオロメチレンアンドロスタ− １，４−ジエン−１７β−オール−３−オン（３，３４４ｇ、ｌＱｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍｌ）に溶解した溶液に、０〜５℃の冷却下でジョーンズ試薬（１０ω１）を滴下し、０〜５℃で１／２時間撹拌を継続した。次いで、イソプロパツール（１０ａ＋１）を加えて酸化をクエンチングし、混合物を水で希釈した後に酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸塩溶液及び水で洗浄し、乾燥し、真空蒸発させた。溶離剤としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを７；３で使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで残留物を処理して、純粋な表題化合物（２，４９０ｇ、収率７５％）を得た：融点２１６℃。

Ｃ２６Ｈ２１Ｆ１０２　計算値：　Ｃ７２，２６Ｈ６，６７Ｆｌｌ、４３測定値：　Ｃ７２，１５Ｈ６，６７Ｆｌｌ、５９１１Ｓ　＋ｅ／ｚ　３３２ＩＲｃｍ−’　（ＫＢｒ）　：１７２５（ＣＯ）、　１６５５（Ｃｏ）、　１６１５．１６００（Ｃ＝Ｃ）。

実施例４１７β−アセトキシアンドロスタ−１，４，６−１−クエン−３−オン（Ｉｌ、Ｒ＝　Ｈ，Ｒ’　＝　Ｃ０ＣＨｓ）１７β−アセトキン−６−プロモアンドロスター１．４−ジエン−３−オン（４，０７４ｇ、　１０ｍ１ｏｌ）を無水ＤＭＦ　（１００ｍ１）に溶解した溶液に、炭酸リチウム（３，６８ｇ）及び塩化リチウム（４，２２ｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２．５時間撹拌しながら加熱し、室温に冷却し、４倍容量の水に滴下した。

得られた沈殿物を濾過して採取し、洗浄し、９０’Ｃで真空乾燥した。未精製の産物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な表題化合物（２，２８５ｇ、　７０％）を得た。融点１５１−３℃。

Ｃ２１Ｈ２８０３計算値・Ｃ７７、２７Ｈ８，０３測定値：　Ｃ７７、２０１１７，９９Ｍ５国／ｚ　３２６ＩＲｃｒ　’　（ＫＢｒ）　：１７３５（ＣＯ）、　１６５０（ＣＯ）、　１６２０．１６００（Ｃ＝Ｃ）。

実施例５１７β−アセトキシ−６−プロモアンドロスター１．４−ジエン−３−オン（Ｖ　、　Ｒ＝　Ｈ，Ｒ’　＝　ＣＯＣＨｍ）１７β−アセトキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（３，２８５ｇ、　１０＋ｕ＋ｏｌ）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２，６７ｇ５１５ｍｍｏｌ）と、ベンゾイルペルオキシド（０，１２１ｇ、　０．５ｍｍ０１）と、四塩化炭素（２５０■ｌ）との混合物を４時間還流加熱した。室温に冷却後、沈殿物を濾過し、残留物を四塩化炭素で洗浄し、合わせた濾液を真空蒸発させた。ベンゼン／エチルエーテルを溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで残留物を処理して、純粋な表題化合物（２゜８５ｇ、７０％）を得た：融点１４２−４℃。

Ｃ２１Ｈ２ｔＢｒＯｓ　計算値：　Ｃ６１，９２Ｈ６，６８Ｂｒ１９．６２測定値：　Ｃ６１，８８Ｈ６，５５Ｂｒ１９．３２Ｍ５　ｗ／ｚ　４０７実施例６２５ｍｇの活性物質を含む、各重量が０．１５０ｇの錠剤を以下の方法で調製した；（錠剤１０．０００錠分の）組成：６．７σ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン　２５０ｇラクトース　８００ｇトウモロコシデンプン　４１５ｇタルク粉末　３０ｇステアリン酸マグネシウム　５ｇ６．７ａ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンと、ラクトースと、半分のトウモロコシデンプンとを混合した。次いでこの混合物を、メツシュ寸法が０．５ｖ＋ｍの篩に通した。トウモロコシデンプン（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸濁させ、得られたペーストを使用して、粉末を顆粒化した。

顆粒を乾燥し、メツシュ寸法がｌ、４１の篩で粉末化し、次いで残りの量のデンプンと、タルクと、ステアリン酸マグネシウムとを加え、注意しながら混合し、錠剤に加工した。

実施例７２０１ｇの活性物質を含む、各重量が０．２００ｇのカプセルを調製した。

（カプセル５００錠分の）組成；６．７ａ−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オール −３−オン　１０ｇラクトース　８０ｇトウモロコンデンプン　５ｇステアリン酸マグネシウム　５ｇ２つの部分からなる硬質ゼラチンカプセルにこの配合物をカプセル当たり０．２００ｇ封入した。

Claims

【特許請求の範囲】１．アロマターゼ阻害剤として使用する医薬品の製造における、式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ａは▲数式、化学式、表等があります ▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ 基（Ｒ′はアシル基である）である〕で表される化合物の使用。２．請求項１に記載の式（Ｉ）：（式中、Ａは−▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼基であり、Ｒは水素である）で表される化合物の使用。３．式（Ｉ）で表される化合物が、６．７α−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン；６．７α−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７α−オール −３−オン；６．７α−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オール −３−オン；１７α−アセトキシ−６，７α−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン；又は１７β−アセトキシ−６，７α−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンである請求項１に記載の使用。４．１７α−アセトキシ−６，７α−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４ −ジエン−３−オン以外の請求項１に記載の式（Ｉ）［式中、Ｒは水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ′はアシル基である）である］で表される化合物。５．請求項４に記載の式（Ｉ）：（式中、Ａは−▲数式、化学式、表等があります▼基又は▲数式、化学式、表等があります▼基であり、Ｒは水素である）で表される化合物。６．６，７α−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７− ジオン；６，７α−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１．４−ジエン−１７α−オール −３−オン；６，７α−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オール −３−オン；及び１７β−アセトキシ−６，７α−ジフルオロメチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンからなる群の中から選択される化合物。７．請求項４に記載の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中のＲ及びＲ′の意味は請求項４に記載した通りである）で表される化合物をジフルオロメチレン基生成試薬と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｒの意味は先に定義した通りであり、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼基（Ｒ′の意味は請求項４に記載した通りである）である］で表される化合物を生成し、所望とあれば、ｂ）式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中のＲ及びＲ′の意味は先に定義した通りである）で表される化合物を加水分解して、式（Ｉ）（式中、Ｒの意味は請求項４に記載した通りであり、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼ 基である）で表される化合物を生成し、所望とあれば、ｃ）式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中のＲの意味は請求項４に記載した通りである）で表される化合物を酸化して、式（Ｉ）（式中、Ｒの意味は請求項４に記載した通りであり、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼基である）で表される化合物を生成し、且つ／又は所望とあれば式（Ｉ）で表される化合物を式（Ｉ）で表される他の化合物に変換し、且つ／又は所望とあれば式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を単一異性体に分割することからなる方法。８．医薬的に許容できる担体及び／又は希釈剤と、活性主成分としての請求項４に記載の式（Ｉ）で表される化合物とを含んでなる医薬組成物。９．アロマターゼ阻害剤として使用する請求項４に記載の化合物。