JPH06507392A - 交感神経性の持続性疼痛の治療のための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 交感神経性の持続性疼痛の治療のための組成物および方法発明の背景 本願は、１９９１年２月２６日に出願された、表題が［交感神経性の持続性疼痛 の治療のための組成物および方法」である、米国特許出願第０７７６６１．５５ ４号の一部継続出願であって、この第０７／６６１．５ｓ４号は、１９９０年２ 月２６日に出願された、表題力（「交感神経性の持続性疼痛の診断および治療」 である、米国特許出願第０７７４８５．１５６号の一部継続出願である。

本発明は、交感神経遮断剤を用いる交感神経性の持続性疼痛の診断および治療に 関し、交感神経遮断剤Ｃよ、本明細書中では、末梢組織において交感神経機能を 妨害する力）また番よ交感神経機能に関連する薬物の作用を阻害する化合物とし て、定義される。

カウザルギーおよび交感神経反射性ジストロフィーナトノいくつかの慢性の非悪 性の疼痛症候群（よ、共通した１つの特徴を有する：罹患した身体領域における 交感神経支配の遮断（こより、疼痛が軽減し得る。疼痛は、骨、軟部組織、また （よ神経の損傷によって生じ得る。交感神経反射性ジストロフィー、ズーデック 萎縮、およびカウザルギーなどの用Ｓ吾（よ、すべてそのような患者に関して用 いられて０る。「交感神経性の持続性疼痛（ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃａｌｌｙ　 ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ　ｐａｉｎ）Ｊ　（ｒｓＭＰＪ　）という用語は、交感神 経遮断によって軽減され得るすべての疼痛症候群を含む。

ＳＭＰの患者は典型的には、刺激−非依存性（進行型）疼痛および刺激−依存性 疼痛（痛覚過敏）の両方を有する。痛覚過敏は、刺激一応答機能の左方向への移 動であると定義され、疼痛の閾値の低下および／または閾値を超える刺激に対す る疼痛の増加などが観察される。機械的刺激に対する疼痛の閾値の低下は、例え ば皮膚を軽くなでても疼痛を引き起こし得、この現象は時に、異痛症と呼ばれる 。

ＳＭＰに対する従来の治療は、反復した局所麻酔薬による交感神経遮断、経静脈 的な局所のグアネチジン／レセルピン遮断、外科的な交感神経切除、または経口 的な交感神経遮断療法を含む。しかしながら、これらの治療法はいずれもある程 度の危険、副作用および苦痛を伴う。

ＳＭＰの診断の１つの方法は、疼痛のある部分を司る交感神経節の局所麻酔薬に よる遮断（ＬＡＢＳＧ）の結果の評価による方法である。ＬＡＢＳＧの実施にお いて要求される技術的な熟練、およびＬＡＳＢに関連する潜在的な合併症のため に、ＳＭＰを診断するための他の試験法が検討されている。例えば、グアネチジ ンによる交感神経機能の経静脈的局所遮断（ＩＶＲＢ）が、ＳＭＰの診断および 治療の手段として用いられている。

ＬＡＢＳＧおよびＩＶＲＢの使用にはいくつかの潜在的な欠点がある。

局所麻酔薬が交感神経節を適切に麻酔しなければ、ＬＡＢＳＧは偽陰性の結果と なる。麻酔薬は神経根付近にある体性の心神経に到達し得、そして同時発生した 体性の遮断によって疼痛の軽減をもたらし得、さらにいくつかの心性物質は交感 神経性の遠心性物質と共に循環し得る。ある種の患者は、ＩＶＲＢに必要な止血 帯の適用に対して耐容性が乏しい。ＬＡＢＳＧは戦略的に注入前の針の位置確認 を必要とし、従ってＸ線透視検査がしばしば必要となる。ＩＶＲＢでは、グアネ チジンは全身循環中に漏出し得、全身性の不都合な作用を生じ得る。気胸、腎臓 の損傷、不注意による全身投与、を椎麻酔、出血などを含む、ＬＡＢＳＧの一連 の合併症が報告されている。ＬＡＢＳＧおよびＩＶＲＢはいずれも、ブラセボ応 答の評価が困難である。

従って、これらの困難を示さない診断および治療の方法を有することは、有利で ある。

いくつかの証明となる系が、末梢性アドレナリン作用性レセプターがＳＭＰに関 していることを示唆する。交感神経切除後のカウザルギー患者において、末梢性 の刺激は疼痛を再生するが、交感神経鎖の末端を切断された中枢性の刺激は疼痛 を再生しない。適切な交感神経節の局所麻酔遮断またはフエントラミンの経静脈 投与を介するアドレナリン遮断は、交感神経性−持続性疼痛および痛覚過敏を速 やかに廃止する。経静脈グアネチジン局所投与による末梢性カテコールアミンの 枯渇は、疼痛および痛覚過敏を軽減する。交感神経切除または交感神経遮断によ って軽減した患者において、ノルエピネフリンの皮内注射は疼痛および痛覚過敏 を再燃するが、正常な被験者においては疼痛も痛覚過敏も発生しない。非特異的 α−アドレナリン作用性アンタゴニストであるフエノキシベンザミンおよび特異 的α１−アドレナリン作用性アンタゴニストであるプラゾシンは、ＳＭＰの患者 の疼痛の軽減に有効であり得る。β−アドレナリン作用性アンタゴニストである プロプラノロールはＳＭＰにはほとんど効果がない。

従って、α−アドレナリン作用性遮断剤の投与は、ＳＭＰ患者の治療に有用であ り得るという可能性がある。例えば、フェントラミンおよびクロニジンなどのα −アドレナリン作用性化合物を治療に用いることは、当該分野で公知である。例 えば、米国特許第４．８０１．５８７号は不能症治療用の血管拡張剤としてのフ ェントラミンの使用を開示している。米国特許第４．３１０．５３５号は、免疫 反応の制御に用いるために他の薬物と組み合わせたフェントラミンの使用を開示 している。高血圧を制御するためのフェントラミンおよびクロニジンの使用が、 米国特許第４．２５０．１９１号に開示されている。α−アドレナリン作用性薬 物が眼内レンズの安定化に有用であることがわかり、米国特許第４．４４３．４ ４１号に開示されている。米国特許第４．２０１．２１１号は、中枢神経系刺激 剤として治療に用いるクロニジンパッチの使用を開示している。

従って、本発明の目的は、偽陽性および偽陰性の低い発生率を有する、交感神経 性の持続性疼痛を診断するための局所的な方法を提供することである。

本発明の他の目的は交感神経性の持続性疼痛を診断および治療するための、不都 合な反応の低い発生率を有する、比較的軽症の合併症を伴う局所的な方法を提供 することである。

発明の要旨 交感神経性の持続性疼痛は、α−アドレナリン作用性アンタゴニスト、α１−ア ドレナリン作用性アンタゴニスト、α２−アドレナリン作用性アンタゴニスト、 または交感神経末端からのノルエピネフリンの合成を抑制または遮断する他の薬 物などの交感神経遮断剤を、交感神経性の持続性疼痛が存在する部位に局所投与 することによって治療される。交感神経遮断剤の特定の化学式が開示される。

実施例は、フェントラミンまたはクロニジンの適用により疼痛が軽減することを 証明する。

発明の詳細な説明 交感神経性の遠心性神経繊維はノルエピネフリンを放出し、ノルエピネフリンは 、順にα−アドレナリン作用性レセプターを活性化する。ノルエピネフリンによ るα−アドレナリン作用性レセプターの活性化は、直接的または間接的に侵害受 容器を刺激する。侵害受容器の活性は次に疼痛を誘発し、さら（こ交感神経性の 遠心性神経繊維の活性を誘発する。このこと（ま、次に、侵害受容器のさらなる 放出を引き起こす。治療の目的は、侵害受容器におけるノルエピネフリンの作用 を遮断することである。α−アドレナリン作用性アンタゴニスト、α１−アドレ ナリン作用性アンタゴニスト、α２−アドレナリン作用性アンタゴニスト、それ らの組合せ、または他の交感神経末端においてノルエピネフリンの合成を抑制ま たは遮断する（本明細書中では集合的に「交感神経遮断剤（ｓｙｍｐａｔｈｏｌ ｙｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ）Ｊと称する）薬物の、交感神経性の持続性疼痛が存在 する部位への局所投与は、疼痛を軽減する。

交感神経遮断剤の局所投与はまた、皮膚血管における高α−アドレナリン作用性 状態によって特徴付けられる、凍傷、シーノー病、血栓静脈炎、および痙性末梢 血管障害などの末梢性血管障害の治療に用いられる。

本発明の方法に使用する化合物は、当該分野で公知である。

例えば、種々のクラスの化合物およびその実施例が、Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌｏ　ｔｅａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａ　ｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｇ１ １ｌ、　Ａ、Ｇ、、Ｔ、　Ｗ、Ｒａ１ｌＳＡ、Ｓ、　Ｎ１ｅｓＳＰ、　Ｔａｙｌ ｏｒ！、　（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｃ。

、、　Ｉｎｃ、、　ＮＹ　１９９０年）に記載されており、その教示は本明細書 中に援用されている。

いくつかの異なる構造のクラスの交感神経遮断剤が開発されており、交感神経性 の持続性疼痛の局所治療に使用する化合物がその中から選択され得る。例えば、 式Ｉで表され得る環式アミジン化合物のクラス、または薬学的に受容可能なそれ らの塩であって、α−１アドレルセブターアンタゴニスト活性、α−２アドレル セブターアンタゴニスト活性、あるいはその両方を組み合わせた活性を有する適 切な交感神経遮断剤が選択され得る： ここでＡが、アリール、アリールオキシ、アニリノ、ア１ノールアミノ、ジアリ ールアミ八ヘテロアリール、ヘテロア１ノールオキシ、またはへテロアリールア ミノから選択され、そしてアルキル、分岐アルキル、シクロアルキルアルコキシ 、シクロアルキルアルキル アリール、アルカノイル、アルコキシカルボニルシル、アミノ、シアノ、オキ゛ へ／ーロゲン、チオアルキルジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスル フィニルアルキルスルホニル、アリールスルフィニルルスルホニルから選択され る１つある（蒐番ヨそれ以上のラジカルで置換され得；Ｂが独立して、１力１ら ４個のメチレン単位を含有する直鎖アルキレン、分岐アルキレン、イミノ、また ＆よチオから選択され得；そして、ｎが２カ）また番±３である。

式１の化合物の好ましいクラス（±、Ａｌ１（、フェニル、置換フェニル、フェ ノキシ、置換フェノキシ、ナフチル、テトラヒドロナフチル、またはジアリール アミノであり；１３ｂ（メチレンまたは１−エチレンであり；ｎ力（２である、 イし合物力）らなる。

式ｌの化合物の特に好まい）クラス（よ、ＡｉＪ（置換フェニルであって、その フェニル環の２および６位力くヒト１ノド、クロロ、メチル、エチル、シクロプ ロピル、また（まチオメチルシカ）ら独立して選択されるラジカルで置換され、 モして３、４、および５位がヒドリド、２−プロピル、ｔｅｒｔブチル、ヒドロ キシル、トリフルオロメチル、クロロ、また（±フルオロカ）ら独立して選＾が フェノキシで置換されるとき１−メチレンであり；そして、ｎが２である、化合 物からなる。

式Ｉの化合物の他の特に好ましいクラスは、Ａがジアリールアミノであり、その 場合それぞれのアリール基が独立してヒドロキシルで置換され得；そして、Ｂが メチレンであり；そして、ｎが２である、化合物からなる。

式■の化合物のさらに他の特に好ましいクラスは、Ａが１−ナフチルまたはテト ラヒドロナフチルであり；そしてＢがゼロまたは１つのメチレン単位であり；そ してｎが２である、化合物からなる。

式！に含まれる特定の好ましい化合物のファミリーは、テトラヒドロゾリン、ナ ファゾリン、フェントラミン、デキスロフェキシジン、オキシメタゾリン、シラ ゾリン、キシロメタゾリン、およびトラジジンなどの化合物からなる。

他の化合物のクラスであって、交感神経性の神経伝達物質抑制活性あるいはα− １アドレルセブターアンタゴニスト活性を有する適切な交感神経遮断剤が選択さ れ得る化合物のクラスは、式１１で表される置換尿素の化合物であるか、または 薬学的に受容可能なそれらの塩である：ここでＡ２が、アルキル、分岐鎖アルキ ル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、またはへテロ環式部分から選 択され、そして、ハロゲン、低級アルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ ル、アミン、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキ ルスルホニル、アリールスルフィニルまたはアリールスルホニルから選択される １つあるいはそれ以上の置換基を持ち得，　Ｒ１およびＲ２が独立して、ヒドリ ド、低級アルキル、ヒドロキシルまたはシアノから選択され得，　Ｒ３およびＲ ４が、独立してヒドリドあるいは低級アルキルから選択されるか、または共にカ ルボニル部分を形成し得；Ｒ５が、ヒドリドまたは低級アルキルから選択され； そして、ｎがＯと４との間のいずれかの値を含む。

式Ｉ＋の化合物の好ましいクラスは　Ａ２が、低級アルキル、フェニル、置換フ ェニル、フェノキシ、置換フェノキシ、アニリノ、置換アニリノ、アザ環式、ベ ンゾジオキサン、および置換ジオキソランから選択される化合物であり，　Ｒ１ がヒドリド、メチル、またはヒドロキシルから選択され、そしてＲ２がヒドリド またはシアノから選択され，　Ｒ３およびＲ３が、独立してヒドリドあるいはメ チルであるか、または共にカルボニルを形成し，　ＲＳが水素であり；そして、 ｎが０から３のいずれかの値を含む、化合物からなる。

式！■の化合物の特に好ましいクラスは、Ａ２が、低級アルキル、２．６−ジク ロロフェニル、フェノキシ、（２．６−ジクロロ）フェノキン、（２．６−ジク ロロ）アニリノ、４−フェニル−１．　２．　３、トチトラヒドロピリジニル、 オクタヒドロ−１−アゾシニル、オクタヒドロ−２−アゾシニル、ベンゾジオキ サン−２−イル、または１，４−ジオキサスピロ［４．　５］ｄｅｃ−２−イル から選択され，　Ｒ１がヒドリド、メチル、またはヒドロキシルから選択され、 モしてＲ２がヒドリドまたはシアノから選択され；Ｒ３およびＲ３が、独立して ヒドリドあるいはメチルであるか、または共にカルボニルを形成し；Ｒ５が水素 であり；そして、ｎが０から３のいずれかの値を含む、化合物からなる。

式！■の化合物の特定の好ましいファミリーは、ベタニシン、グアンファシン、 グアノクロフィン、グアノキサン、グアネチジン、グアナシジン、グアノキシフ ェン、グアツクリン、グアツクチン、およびグアナシジンからなる。

他の化合物のクラスであって、交感神経性の神経伝達物質抑制活性、α−１アド レルセブターアンタゴニスト活性、α−２アドレルセプターアンタゴニスト活性 、あるいはこれらの作用の組合せを有する適切な交感神経遮断剤が選択され得る 化合物のクラスは、式ＩＩ＋で表される化合物、または薬学的に受容可能なそれ らの塩である： ここでＡ３が、アルキル、分岐鎖アルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロ アリール、またはへテロ環式部分から選択され、そしてハロゲン、低級アルキル 、アリール、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールア ミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニルまた はアリールスルホニルから選択される１つあるいはそれ以上の置換基を持ち得、 　Ｂ２が、隣接するチッ素と不飽和イミノ結合を形成する炭素か、または１−４ 個のメチレン単位の長さの直鎖あるいは分岐鎖アルキレン部分であり、Ｒ１およ びＲ２が式１１で定義された通りであり；そしてＲ６が、結合したチッ素が不飽 和イミノ結合に組み込まれていないとき、水素または低級アルキルから選択され る。

式ＩＩ＋の化合物の好ましいクラスは、Ａ３がフェニルまたは置換フェニルから 選択され、ｓ２＃、隣接するチッ素と二重結合で結合したイミノ部分を形成する 炭素であるか、またはＢ２が２メチレン単位の飽和長鎖アルキル鎖であり；そし てＲ１、Ｒ２、およびＲ６が水素である、化合物からなる。

式１１１の化合物の特に好ましいクラスは、Ａ３が、置換基がクロロまたはメチ ルから選択される２、６−ジ置換フェニル部分である、化合物からなる。

式ＩＩ＋の化合物の特定の好ましい群は、グアナベンズ、グアノキサベンズ、お よびグアノクロルからなる。

他の化合物のクラスであって、α−２アドレルセブターアンタゴニスト活性を有 する適切な交感神経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式＋Ｖで表される 化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である： ここでＡ′が、アリール、およびヘテロアリールから選択され得、そして、アル キル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロア ルキルアルキル、アルフキジアルキル、アリール、アルカノイル、アルコキシカ ルボニル、カルボキシル、アミ八　シアノ、ハロゲペチオアルキル、ジアルキル アミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリー ルスルフィニル、またはアリールスルホニルから選択される１つあるいはそれ以 上のラジカルで置換され得；ここでＸがチオ、イミノ、またはメチレンから選択 され；Ｒ７が水素、低級アルキル、または酸素−含有へテロ環から選択され；そ して、ｎが２かまたは３である。

式＋Ｖの化合物の好ましいクラスは、Ａ’がフェニルであり；Ａ４が置換フェニ ルであって、そのフェニル環の２および６位が独立して水素、クロロ、メチル、 エチル、またはシクロアルキルから選択されるラジカルで置換され得、そして３ ．４および５位が独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、また はシアンから構成される装置換され得、Ａｄが３−チェニルであって、その２お よび４位が独立して水素、クロロ、メチル、エチル、またはシクロアルキルから 選択されるラジカルで置換され；Ａ４が１−ナフチル、５．６．７．８−テトラ ヒドロナフト−１−イル、ピロリル、オキサシリル、イソキサゾリル、インドー ル−３−イル、インダゾール−３−イル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサ シリニル、ベンゾキサゾリル、およびベンゾチオフェン−３−イルであり；Ａ４ がピリミジン−４−イルであって、その３および５位が独立して水素、クロロ、 メチル、エチル、シクロアルキルまたはメトキシで置換され；Ｒ７が水素かまた はテトラヒドロピラン−２−イルであり；Ｘがチオまた（よイミノであり；そし てｎが２である、化合物からなる。

式１■の化合物の特に好ましいクラスは、Ａ′が、フェニル、２．６−ジクロロ フェニル、２．６−シメチルフエニル、Ｚ、ａ−ジエチルフェニル、３．４−ジ ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−６−メチルフェニル、２−クロロ−５−ト リフルオロメチルフェニルロロ−４−メチルフェニル、３−り四ロー４ーメチル チェンー３ーイル、５、６．７．８−テトラヒドロナフト−１−イル、および４ −クロロ−５−メトキシ−２−メチルピリミジン−４−イルから選択され，Ｒ７ 力（水素またはテトラヒドロビラン−２−イルであり；Ｘ力（チオまた番よイミ ノであり；そしてｎが２である、化合物からなる。

式１■の化合物の特定の好ましいクラスは、キシラジン、フルトニジン、モキソ ニジン、ドラマゾリン、トロニシン、ピクロニジン、チアメニジン、およびクロ ニジン力）らなる。

他の化合物のクラスであって、交感神経性の神経伝達物質抑制活性を単独で有す るか、あるいはα−２アドレルセブターアンタゴニスト活性との組み合せで有す る、適切な交感神経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式Ｖで表される化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である：ここでＹが，　１，２，３ ．４−テトラヒトロインキノリンまたは２．３−ジヒドロイソインドールから選 択される環状構造の残部を表し、そしてその残部はハロゲン、低級アルキル、ア ルコキシ、ヒドロキシル、オキ八　アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリ ールオキシ、シアン、アルコキシカルボニル、アミ７カルボニル、アルキルスル フィニル、アルキルスルホニル、アルカノイル、またはアルキルチオから選択さ れる１つあるいはそれ以上のラジカルで置換され得；そしてＲ１およびＲ２が式 Ｉ＋で定義された通りである。

式ｖの化合物の特に好ましいクラスは、Ｙがテトラヒドロキノリンで置換された 化合物であって、ここで好ましい置換基は、好ましくはテトラヒドロイソキノリ ン核の７位の水素またはハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２がともに水素である、 化合物からなる。

式Ｖの化合物の特定の好ましいクラスは、デブリソキンおよびグアニソキンから なる。

他の化合物のクラスであって、α−１アンタゴニスト活性を有する適切な交感神 経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式ＶｌおよびＶｌ＋で表される化合 物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である二 ここでＲ８が水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；Ｒ９およびＲ１２ が独立して水素、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、ジアルキルアミノ、ま たはアルキルチオから選択され、　Ｒ１１が水素、アルキル、またはアルコキシ から選択され；ＲＩ２およびＲ１３が独立して水素またはアルキルから選択され ；ｎｏおよびｎ“が独立して２から４を含む値を表し；そしてＺがアルキル、ア ルコキシ、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルコキシアルキル、ヒド ロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロアルキルから選択さ れ得る。

式Ｖｌの化合物の好ましいクラスが、Ｒ８が水素であり、Ｒ９およびＲＩＧＩが ともにアルコキシであり；Ｒ″が水素またはアルコキシから選択され；そしてＲ １２が水素またはアルキルから選択される、化合物からなる。

式’／ＩＩの化合物の好ましいクラスは、Ｒ８が水素であり、Ｒ９およびＲＩ９ がともにアルコキシであり；Ｒ１１が水素またはアルコキンから選択され；そし てｎｏおよびｎ”が独立して２かまたは３である、化合物からなる。

式Ｖ＋の化合物の特に好ましいクラスは　Ｒ９およびＨｌｉｌがともにメトキン であり；Ｒ目が水素またはメトキンから選択され；Ｒ１２が水素またはメチルか ら選択され；Ｒ１３が水素であり；そして２がエチル、プロピル、ブチル、２− メチルプロピル、１−メトキシエチル、２−（２−フロイル）−エチニル、２− テトラヒドロフラノイル、２−フロイル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル オキシ、２−ヒドロキシプロピル、および２−チオメチル−１，３，４−オキサ ジオゾール−４−イルから選択される、化合物からなる。

式Ｖｌｌの化合物の特に好ましいクラスは、Ｒ９およびＲ１９がともにメトキシ であり；Ｒ１１が水素またはメトキシから選択され；Ｚがエチル、プロピル、ブ チル、２−メチルプロピル、１−メトキンエチル、２−（２−フロイル）−エチ ニル、２−テトラヒドロフラノイル、２−フロイル、２−ヒドロキシ−２−メチ ルプロピルオキシ、２−ヒドロキシプロピル、および２−チオメチル−１，３， ４−オキサジアゾール−４−イルから選択され；そしてｎｏが２でありそしてｎ ”が２または３である、化合物からなる。

式ＶｌおよびＶｌ＋の化合物の特定の好ましいクラスは、アルフシジン、ブナゾ シン、ドキサゾシン、メタゾシン（ｍｅｔａｚｏｓｉｎ）、ネルダシシン、プラ ゾシン、テトラゾシン、トリマゾシン、チオダシシン、およびＭＹ−５５６１か らなる。

他の化合物のクラスであって、α−１アンタゴニスト活性ヲ有する適切な交感神 経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式Ｖｌｌ＋で表される化合物、また は薬学的に受容可能なそれらの塩である： ここでＮが、アリール、およびヘテロアリールから選択され得、モしてアルキル 、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキ ルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アルカノイル、アルコキシカルボ ニル、カルボキシル、アミノ、ンアノ、ハロゲン、チオアルキル、ジアルキルア ミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、了り−ル スルフイニル、またはアリールスルホニルから選択される１つあるいはそれ以上 のラジカルで置換され得；そしてＭがさらに以下のように定義され得る：ここで ＲＩ４およびＲＩ５が独立して、水素、アルキル、アルコキシ、またはヒドロキ シから選択され；Ｐが、ヘテロアロマティックまたは多環ヘテロアロマティック から選択され、そしてハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ、ンアノ、アル コキシカルボニル、アリールアルキル、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏ ｍｅｔｈｙｌ）、またはアワールオキシアルキルから選択される１つあるいはそ れ以上のラジカルで置換され得；そしてＱが酸素またはイミ／から選択される。

式Ｖｌ１１の化合物の好ましいクラスは、Ｎがフェニル、ピリジル、チェノピリ ジニル、インドリル、またはピリミジン−２−イルであり−Ｎがフェニルである とき、フェニル環が１つまたはそれ以上の、次の好ましいラジカルで置換され得 る：クロロ、メトキシ、／アノ、チオメチル、トリフルオロメチル；Ｒ１４がヒ ドロキシ、エトキシ、またはメトキシであり、　ＲＩ５が水素であり；そしてＰ が、３−ピリジル、１−ナフチル、２−キナゾリン−１，３−ジオン、６．７− メチレンシオキシインドールー２−イル、１．３−ピリミジン−２，４−ジオン −６−イル；　３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン−２−イル、１，２ ．４−）す’ｒクロロ４．３−ａｌピリジン−３（２１）−オン−２−イルから 選択される、化合物からなる。

式ＶＩＩ＋の化合物の特に好ましいクラスは、Ｎが、フェニル、３−クロロフェ ニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキ シフェニル、または３−インドリルから選択される、化合物からなる。

式’／Ｉｌｌの化合物の特定の好ましいクラスは、ウラピジル、ソリペルチン、 ナフトピジル、サテリノン、トラゾドン、ネファゾドン、チオスピロン、５ＧＢ −１５３４、およびＩＰ−６６からなる。

他の化合物のクラスであって、α−１アドレルセブターアンタゴニスト活性を有 する適切な交感神経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式ＩＸで表される 化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である： ここでＡ５がアリール、アリールオキ７、アリールアルキルオキシ、アリールア ミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリールカルボニル、アリール スルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールオキ シ、ヘテロアリールアミノ、およびヘテロアリールスルホニルから選択され、そ して、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ 、シクロアルキルアルキキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、シアノ、オキ ソ、ハロゲン、チオアルキル、ジアルキルアミノ、ヘテロ環式、アリールアミノ 、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、または アリールスルホニルから選択される１つあるいはそれ以上のラジカルで置換され 得；Ｋが長さがＯから６個のメチレン単位の直鎖アルキレン、分岐鎖アルキレン 、アルケニル、シクロアルキル、あるいはアリールアルキルから選択され；Ｒ１ ６およびＲｌ　７が独立して、水素、アルキル、了り−ル、アリールアルキル、 ヘテロアリール、アリールカルボニル、アリールアミノ、アリールカルボニルア ミノ、アリールスルホニルアミノ、カルボキシレート、アリールオキシカルボニ ル、あるいはへテロアリールカルボニルから選択され得；またはＲＩ６およびＲ １７がともに、隣接する置換炭素に結合した二重結合を表し；またはＲ１８およ びＲ１７がアリ環式あるいはへテロ環式環を形成するスピロ環式環結合を表し； Ｒ１８が水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールア ミノ、あるいはアリールカルボニルアミノから選択され得；そしてＮ°゛°が１ から３の値を表す。

式ＩＸの化合物の好ましいクラスは、Ａ５が置換フェニル、ヘテロアロマティッ ク、あるいはへテロ環状構造から選択され；Ｋが長さが１から４のメチレン単位 の直鎖アルキレン鎖であり；ＲＩＬ３カ水素、フェニル、ｌｉ！換フェニル、ヘ テロアロマティック、アリールカルボニル、あるいはアリールカルボニルアミノ から選択され；Ｒ１７が水素あるいはメチルから選択され；またはＲＩ６および ＲＩ７がともに、置換炭素、好ましくはジアリール置換炭素に結合した二重結合 を表し；Ｒ１６およびＲＩ７がひとまとめで、好ましくは１．３−ジオキサン、 あるいは５．５−オキサゾリジン−３−オンから選択されるスピロ環式環部分に 結合する位置を表し：そしてＲＩ８が水素あるいはアリールカルボニルアミノか ら選択され得る、化合物からなる。

式ＩＸの化合物の特定の好ましいクラスは、ピペロキサン、プロロキサン、フェ ンスピリド、インドラミン、およびリダンセリンからなる。

他の化合物のクラスであって、α−１アドレルセブターアンタゴニスト活性を有 する適切な交感神経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式Ｘで表される化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である： ここでＡ６がアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキ シ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアルキル、およびヘテロアリ ールアルキルから選択され得、そして、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、ア ルキル、アミノ、アミノアルキル、アリールスルホンアミノ、アルキルスルホン アミノ、アミ７カルボニル、アミノスルホニル、チオール、アリール、ヘテロア リール、またはアルキルチオから選択される１つあるいはそれ以上のラジカルで 置換され得；Ｒ１９、Ｒ２２、およびＲ２３が独立して水素あるいはアルキルか ら選択され得；Ｒ２０が水素あるいはアルキルから選択され得；Ｒ２１がさらに 以下の式で表わされ得る：ここでＲ２４およびＲ２５が、独立して水素あるいは アルキルから選択され得、　Ａ７がアルキル、好ましくはフェニルあるいは置換 フェニルであり；そしてｎ””が０から４個のメチレン単位を表す。さらに、式 Ｘは、Ｒ２９およびＲ２＋が−まとめでピロリジンまたはピペリジンなどの環を 形成する接点を表し、それらがさらに置換され得る、化合物を表わす。

式Ｘの化合物の好ましいクラスは、Ａ６がフェニル、置換フェニル、カルボスチ リル、２．３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、およびチアゾール −２−チオから選択され；Ｒ１９が水素であり；Ｒ２３が水素またはメチルであ り；Ｒ２９が水素であり；Ｒ２′およびＲ２Ｓが独立して水素またはメチルであ り；そしてＡ７がフェニルである、化合物からなる。

池の好ましい式Ｘの化合物のクラスは、Ｒ２９およびＲ２＋がともにヒヘリジン 部分を形成し、それらがさらにフェニルメチル置換基で置換される、化合物から なる。

式Ｘの化合物の特定の好ましいクラスは、ラベタロール、アモスラロール、アロ チノロール、プレファノロール（ｂｒｅｆａｎｏ　−１ｏ１）、イフェンブロジ ルおよびチバロシンからなる。

他の化合物のクラスであって、不可逆性のα−１アドレルセブターアンタゴニス トとして適切な交感神経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式Ｘ！で表さ れる化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である：（以下余白） ここでＲ２６およびＲ２７が独立してアルキル、アリールアルキル、アリールオ キシアルキル、あるいはヘテロアルキルから選択され；またはＲ２８およびＲ２ ７が−まとめで環状構造を表し；そして、Ｇが、ハロゲン、アルキルスルホニル オキシ、あるいはアリールスルホニルオキシから選択される適切な脱離基置換基 を表す。

式ＸＩの化合物の好ましいクラスは、Ｒ２６およびＲ２７が独立してフェニルア ルキルまたはフェニルオキシアルキルから得られ、そしてＧがクロロである、化 合物からなる。

式ＸＩの化合物の特定の好ましいクラスは、フェノキシベンザミンおよびジベン ザミンからなる。

他の化合物のクラスであって、α−２アドレルセブターアンタゴニストとして適 切な交感神経遮断剤がその中から選択され得る化合物のクラスは、式Ｘｌｌで表 される化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である：ここでＡ９が、ア リールまたはへテロアリールから選択され、そして、アルキル、ハロゲン、アル コキシ、アルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アリールスルホニルアミノ、ま たはカルボキサミドから独立して選択される１つあるいはそれ以上のラジカルで 置換され得；そして、Ｒ２８が水素またはアルキルから選択される。

式Ｘｌｌの化合物の好ましいクラスは、Ａ８がフェニルまたは置換フェニルであ り、モしてＲ２８が水素またはメチルである、化合物からなる。

式ＸＩＩの化合物の特定の好ましいクラスは、ブトミジンおよびメデトミジンか らなる。

α−１アドレルセブターアンタゴニスト活性または交感神経性の神経伝達物質抑 制活性を有する適切な交感神経遮断剤はまた、一般にラウオルフィアアルカロイ ドとして知られる化合物の構造的なりラスから選択され得る。Ｂｕｒ　ｅｒ’ｓ 　Ｍｅｄｉａｉｎａｌ　Ｃｈｅｎｉｓｔｒ　４　、第１１１部、３０２−３０５ 頁および９３２−９３３頁　（Ｍ、　Ｅ、　Ｗｏｌｆｆ、　編、Ｗｉｌｅｙ−１ ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９８１年）に記載されるよう に、このクラスの化合物は公知の交感神経遮断剤である。このクラスの特定の好 ましい化合物は、レセルピン、メジオデスピジン、デセルピジン、ラウウルシン 、およびＲａｕｗｏｌｆｉａ　５ｅｒｐｅｎｔｉｎａ抽出物であるか；または薬 学的に受容可能なそれらの塩である。

α−１アドレルセブターアンタゴニスト活性を有する適切な交感神経遮断剤はま た、一般に麦角アルカロイドとして知られる化合物のクラスから選択され得る。

Ｂｕｒ　ｅｒ’ｓ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ　４　、第１１１部 、３１０頁　（Ｍ、　Ｅ、　Ｗｏｌ　ｆｆ、編、Ｗｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉ ｅｎｃｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ；　１９Ｂ１年）に記載されるように、このクラ スの化合物は公知の交感神経遮断剤である。このクラスから得られる特定の好ま しい化合物は、ニセルゴリン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリブ チン、ジヒドロエルゴクリブチン、アムスロシン、ＲＡＭ−１１２５、オよびエ ルゴトキシンアルカロイドの水素化誘導体の混合物である。

他の化合物のクラスであって、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼの阻害剤として 適切な交感神経遮断剤が選択され得る化合物のクラスは、式Ｘｌｌ＋で表される 化合物である：ここでＲ３２からＲ３５がそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキ ル、ハロアルキル、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アルフキ ジアルキルおよびシクロアルキルから選択され；Ｊが酸素原子および硫黄原子か ら選択され；Ｒ２９およびＲ３８が、それぞれ独立してヒドリドおよびアルキル から選択され、　Ｒ３１が、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリ ールアルキル、アリール、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルボキシル 、アミノ、シアノアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルス ルフィニルから選択される。

式Ｘｌｌ＋に含まれる他の好ましい化合物のクラスは、式Ｘ［Ｖの化合物からな る： ここでＲ３６、Ｒ３７およびＲ２ＯからＲ４３がそれぞれ独立して、ヒドリド、 ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールア ルキル、アリール、アルコキシ、アリールアルコキシ、アワールオキシ、アルコ キシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、アミン、モ ノアルキルアミノ（＋＊ｏｎａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）、ジアルキルアミノ、カル ボキシ、カルボキンアルキル、アルカノイル、アルケニル、シクロアルケニル、 およびアルキニルから選択され；ここでＲ３６およびＲ３７がともにオキソまた はチオを形成し得；ｒがＯから６より選択される数であり；Ｒ３８およびＲ３９ がそれぞれ独立して、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキ ル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アラルキル 、アリール、アルカノイル、アルコキンカルボニル、カルボキサミ、アミノ、シ アノアミノ、モノアルキルアミ八　ジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、およびアリールスルホニルから選 択される。

式ｘＩｖで示される化合物のさらに好ましいクラスは、Ｒ３６、Ｒ３ＴおよびＲ １からＲ４３のそれぞれが、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、フェ ナルキル、フェニル、アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、アルコキシア ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、アミノ、モノアルキルアミノ、シアルキル アミ／、カルボキシ、カルボキシアルキルおよびアルカノイルから選択され；ｒ がＯから４より選択される数であり；Ｒ３８およびＲ３９のそれぞれが、独立し て、ヒドリド、アルキル、アミノ、モノアルキルアミ／、ジアルキルアミノ、フ ェニルおよびフェナルキルから選択される、化合物からなる。

式ＸＮ’で示される化合物のさらにより好ましいクラスは、Ｒ３６、Ｒ３７およ びＲ４９のそれぞれが、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、アルコキ シ、アミノ、モノアルキルアミノ、カルボキン、カルボキシアルキルおよびアル カノイルから選択され；ｒが０から３より選択される数であり；Ｒ３８およびＲ ３９が、ヒドリド、アルキル、アミ／およびモノアルキルアミノから選択される 、化合物からなる。最も好ましくは、Ｒ４９からＲＡ３のそれぞれが、独立して 、ヒドリドおよびアルキルから選択され；Ｒ３６およびＲ３７のそれぞれが、ヒ ドリドであり；ｒが０．１および２から選択され；Ｒ３８がヒドリド、アルキル およびアミノから選択され、Ｒ３９がヒドリドおよびアルキルから選択される、 化合物である。このクラスでは特に好ましくは、５−ｎ−ブチルピコリン酸ヒド ラジド（フザリン酸ヒドラジド）化合物である。

他の化合物のクラスであって、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤活性を有 する適切な交感神経遮断剤が選択され得、共役体に第一残基を提供する、化合物 のクラスは、式ｘｖで表される化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩で ある。

ここで、ＲＡ４からＣ８のそれぞれが、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アル キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリール、アリ ールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アラルコキシ、アルフキジアルキル、 ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミ ノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ヒドロキシアミ八　カルボキ シル、カルボキシアルキル、アルカノイル、アルケニル、シクロアルケニル、ア ルキニル、シアノアミノ、カルボキシル、テトラシルイル、チオカルバモイル、 アミノメチル、アルキルスルフアンアミド、ニトロ、アルキルスルホニルオキシ 、ホルミルおよびアルコキシカルボニルから選択される。但し、Ｒ４４がらＲ４ ８の少なくとも１つが、以下の式で表される： ココテ、Ａ゛が、−Ｃｏ−Ｒ′９またｒ；１−ＮＲ５１Ｒ５２Ｔあり、Ｒ４９が 、ヒドリド、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチす、フェニル、フ ェノキ７、ベンジル、ベンジルオキシ、−０Ｒ５１′および−ＮＲ５３Ｒ５Ｊか ら選択され；Ｒ５１が、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、フェニルおよびベンジルから選択され、）（５１からＲ５′のそれぞ れが、独立して、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、 ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルフキジアルキル、アラルキル、ア ゾール、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、シアノ アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アル キルスルホニル、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニルから選択され ；ｔが、０がら４より選択される数である。

式ｘｖで示される好ましいファミリーの化合物は、以下の式ＸＶＩで示されるキ レート型阻害剤として特徴づけられる化合物ここて、Ｒｄ９からＲ５２のそれぞ れが、独立して、ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、フェニル 、ベンジル、アルコキシ、フェノキン、ベンジルオキシ、アルコキシアルキル、 ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル アミノ、アミド、アルキルアミド、ヒドロキシアミノ、カルボキシル、カルボキ シアルキル、アルカノイル、シアノアミノ、カルボキシル、チオカルバモイル、 アミノメチル、ニトロ、ホルモイル、ポルミルおよびアルコキンカルボニルから 選択され；Ｒ５３が、ヒドリド、アルキル、フェニルおよびベンジルから選択さ れる。

式ＸＶＩで示される特に好ましい化合物のクラスは、５−ｎ−ブチルピコリン酸 （フザリン酸）；５−ｎ−ブチルピコリン酸（フザリン酸）；ピコリン酸； ５−ニトロピコリン酸； ５−アミ７ピコリン酸； ５−Ｎ−アセチルアミ７ピコリン酸； ５−Ｎ−フロピオニルアミ７ピコリン酸；５−Ｎ−ヒドロキシアミ７ピコリン酸 ；５−ヨードピコリン酸； ５−ブロモピコリン酸； ５−クロロピコリン酸； ５−ヒドロキシピコリン酸； ５−メトキシピコリン酸； ５−Ｎ−プロポキシピコリン酸； ５−Ｎ−ブトキシピコリン酸： ５−ンアノピコリン酸； ５−カルボキシルピコリン酸； ５−ｎ−ブチル−４−ニトロピコリン酸；５−ｎ−ブチル−４−メトキシピコリ ン酸；５−ｎ−ブチル−４−エトキシピコリン酸ｔ５−ｎ−ブチル−４−アミノ ピコリン酸；５−ｒｉ−ブチル−４−ヒドロキシアミノピコリン酸；および５− ｎ−ブチル−４−メチルピコリン酸からなる。

式ｘｖＩの上記のクラスの化合物において、特に好ましくは、５−ｎ−ブチルピ コリン酸（フザリン酸）である。

他の化合物のクラスであって、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害活性を有す る適切な交感神経遮断剤が、選択され得る、化合物のクラスは、式ＸＶＩＩで表 される化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩である。

ここで、Ｒ５５が、ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、アミノおよびアルコキン であり；Ｒ５６が、ヒドリド、ヒドロキシおよびアルキルから選択され；Ｒ５７ およびＲ５Ｂのそれぞれが、独立して、ヒドリド、アルキルおよびフェナルキル から選択され；Ｒ５９が、ヒドリドならびにアルキル、フェニルおよびフェナル キルから選択されるＲ６９を有するＲ６９Ｃ−から選択され；Ｕが、１から３の 数であり；Ｖが、０から２の数である。

式ＸＶＩ＋で示される化合物の好ましいクラスは、Ｒ５５がヒドロキシおよび低 級アルコキシから選択され；Ｒ５６がヒドリドであり；Ｒ５７がヒドリドおよび 低級アルキルから選択され；Ｒ５８がヒドリドであり；Ｒ５９がヒドリドならび に低級アルキルおよびフェニルから選択されるＲ６１ａを有するＲ６９Ｃ−から 選択され；Ｕが２であり；Ｖが０から２の数である、化合物である。

式ｘｖ目で示されるより好ましい化合物のクラスは、以下の式ＸＶＩＩ＋で示さ れる化合物からなる：ここで、Ｒ６１が、ヒドロキシおよび低級アルキルから選 択され；Ｒ５７が、ヒドリドおよび低級アルキルから選択され；Ｒ５９が、ヒド リドならびに低級アルキルおよびフェニルから選択されるＲ６１１を有するＲ８ ［ＩＣ−から選択され；Ｖが、０から２の数である。

式ＸＶＩＩ＋で示されるより好ましい化合物のクラスは、Ｒ６１がヒドロキシで あり；Ｒ５７がヒドリドまたはメチルであり；Ｒ５９がヒドリドまたはアセチル であり；ｎが０から２の数である、化合物からなる。

式ＸＶＩＩ！で示される化合物のクラスで最も好ましくは、１−（３−メルカプ ト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリンおよび１−（２−メルカ プトアセチル）−Ｌ−プロリン（カプトプリルとしても知られている）である。

式１から式Ｘ’／Ｉ目には含まれないが、適切な薬剤が選択され得る特に好まし い交感神経遮断作用化合物には、交感神経伝達物質抑制剤であるプレチリウムお よびＭＪ−１０４５９、ならびにα−１アドレナリン作用性アンタゴニストメチ ルアポガランタミンが含まれる。

α−アドレナリン作用性遮断薬は、α−クラスのアドレナリン作用性レセプター に選択的に結合し、それによって、交感神経アミンの能力に干渉し、これらの部 位で作用を開始する。

α−アドレナリン作用性遮断は、これらの薬物がα−レセプターに直接作用する ことに起因し、アドレナリン作用性ニューロンまたはエフェクター細胞の基本的 な応答メカニズムに対する何の効果とも無関係である。β−アドレナリン作用性 レセプターは、現在使用されているいかなるα−遮断剤を従来の投与量で投与し ても影響されない。

α−アドレナリン作用性アンタゴニストの例として１ヨ、フエノキシベンザミン 、ジベンザミン、フエントラミン、トラ゛／リンおよびプラゾシンが挙げられる 。フエノキシベンザミンおよびジベンザミンは、α−レセプターに共有結合し、 遮断の不可逆型を示す。フエントラミン、トラゾリンおよびブラ゛／シンは、可 逆的に結合し、交感神経アミンの作用を競合的に弱める。交感神経アミンの効力 を弱めるα−アドレナリン作用性遮断薬の相対能力は、α−レセプターの２つの サブタイプζこおいて、αｔ−レセプターおよびα２−レセプターで差異力（あ る。

フェノキシベンザミンのα１−（シナプス後部の）レセプター遮断は、　（神経 の伝達物質の放出を改変する）α２−レセプター遮断の約１００倍強力である。

プラゾシンもまた、選択性の高いα１−！！断剤であるが、これに対して、フエ ントラミンは、α２−アドレナリン作用性レセプターよりもα１−アドレナリン 作用性レセプターに対して、わずか３倍から５倍強力なだけである。対照的に、 ヨヒンビンは、選択的α２−遮断剤であり、全身性クロニジンの抗高血圧効果を 妨げることが示されている。フェントラミンは、現在のところ、好ましいα−ア ドレナリン作用性アンタゴニストである。

（以下余白） これらの化合物は以前は、経口あるいは注射のいずれかにより全身投与された。

全身投与には用量が多く要求されるので、従って、全身的な副作用（例えば、体 位性低血圧症、頻脈、鼻詰まり、頭痛）が、それらの有用性を制限する。本明細 書に記載されている方法においては、化合物は、多くは当業者に公知である適切 な薬学的キャリア中で、局所投与される。このキャリアは、ローション液、軟膏 、液剤、あるいは、経皮的防剤の形態であり得る。さらに、局所投与には、電流 が、薬学的に受容可能な塩のようなイオン形態で、薬剤を皮膚中に運ぶイオン浸 透療法も含まれる。局所適用は、かなりの量を全身投与をすることなく、所望の 標的に高濃度の薬剤を到達させ得る。従って、全身投与後に観察される、これら の化合物の多くの副作用が、局所投与により避けられる。

もう一つの薬剤クラスのα２−アゴニスト、好ましい例である、中枢および末梢 α１−およびα２−アドレナリン作用性レセプターの両方を刺激する抗高血圧剤 であるクロニジンはまた、ノルエピネフリンの効果と拮抗する。このことは、交 感神経末端が、活性化されたときには、ノルエピネフリンの放出を遮断するα２ −レセプターを有するからである。従って、クロニジンのようなα２−アゴニス トが、ノルエピネフリンの放出を阻害することにより、間接的にα１−レセプタ ーに拮抗する。

有効薬剤の第三クラスは、交感神経末端からフルエピネフリンを枯渇させる薬剤 である。このクラスの原型薬剤は、グアネチジンである。他の例には、プレチリ ウム、ベタニシン、デブリソキン、およびレセルピンがある。

さらなる化合物は、カテコールアミン合成の特異的阻害剤およびモノアミンオキ シダーゼ阻害剤である。

これらの化合物は、本明細書では、薬学的に受容可能な局所用キャリア中あるい は上記のようなイオン浸透療法により投与されるが、通常は全身投与（経口的に あるいは静脈内注射により）される。

これらの化合物の有効投与量は、疾患部位への化合物の投与量の適用、および、 局所血管拡張の観察により決定される。

血管拡張は、レーザードツプラー７０−測定あるいは皮膚温度の局所的な上昇を 測定することにより決定され得る。

実施例１：遮断剤の静脈内投与による効果の実証末梢α−アドレナリン作用性レ セプターが完全に遮断されていれば、皮膚温度は中心部の温度に近づく。このよ うな遮断が、ひどい低血圧症および反射性頻脈を引き起こす。従って、心拍数が １分間あたり１５０拍を超えないように、そして血圧に対する影響が穏和である ような、フェントラミンの累積投与が選択された。この投与量は、３０分間かけ ての３５ｍｇから４５１ｇの範囲であった。予備実験では、この量の７エントラ ミンがＳＭＰ患者の痛みを効果的に軽減した。

典型的な患者において、フェントラミンによりもたらされた収縮期および拡張期 の血圧変化である心拍数は、比較的穏やかであった。最初の７人の患者には、フ エントラミンのみが投与された。心拍数は次第に増加した。次の段階で、１−２ Ｂのプロプラノロールで前処置した患者は、脈拍数の最少増加を示【７た。患者 は仰向けに維持されていたので、プロプラノロールを与えたか否かには関わりな く、血圧にはほとんど影響はなかった。

１人の１８才の女性患者の右足の激痛を処置した。その患者は徹底的な検査を受 けたが、痛みの明らかな開始原因は判明しなかった。その患者は激痛のために不 興になり歩行が出来なかった。徹底的な神経学的検査は、数種の試験に一致した 、足底の表面に痛覚過敏の限られた領域を明らかにした。学校で活動している他 の正常な生産的な学生には、精神医学上の問題はなかった。

その患者はＳＭＰであると診断され、次に、局所ＬＡＢＳＧを受け、静脈内注射 によるフエントラミンの全身投与を受けた。

擬薬投与は、通常の生理食塩水を注射したときに、患者が痛みの変化を示さない ことを示【また。

フェントラミンの、静脈内注射による１５分間かけての２５Ｂ累積投与は、視覚 的な分析スコアによる測定で、痛みの８０％軽減をなし、そして、別の研究にお いては、ＬＡＢＳＧが、痛みの５０％軽減をなした。

刺激に非依存的な痛みの評価は、フエントラミンの投与開始後１０分間は、変化 がなかった。フエントラミンの最初の４ポーラス（総投与量＝　１５ｍｇ）では 、徐々に、痛みの約５０％軽減が得られた。さらに各１０ｍｇの２回の注射で、 患者の痛みの８０％以上が軽減された。痛みの軽減のゆるやかな経過は、総累積 投与量が適切な投与量パラメーターであることを示唆する。

最後のフェントラミン投与の５分後、０．５ｍｇのプロプラノロールを静脈内に 投与し、患者を不快にしはじめていた頻脈を和らげた。これには、α−アドレナ リン作用性遮断によりすでに達成された無痛覚に、評価し得るほどの加えるもの はなかった。プロプラフ０−ルは、患者の痛みに影響を及ぼさないことが示され た。患者の痛みは、フェントラミンの血漿半減期が約２０分間にもかかわらず、 この低レベルが約２時間にわたり維持された。痛みは、約３時間経過して次第に 戻った。

ＬＡＢＳＧ法は、長時間の軽減はなさず、患者は次に外科手術による腰椎交感神 経切除術を受けた。患者はこの方法により完全な痛みの軽減を得て、術後１５ケ 月間痛みのない状態を持続した。

１７人の患者が、フェントラミンおよびＬＡＢＳＧ法の両方を受けた。刺激によ り引き起こされた痛みの最大軽減の時間は、刺激に非依存的な痛みの最大軽減が ある時間に非常に相関した。

全ての瘤みのスファは、パーセント痛みの軽減に変換した。

ＬＡＢＳＧの刺激に非依存的な痛みの軽減ピークは、フェントラミン遮断により 得られた軽減ピークに匹敵する。両方法に対する軽減ピークの範囲は、ゼロ付近 から１００％におよんだ。両方法により５０％以下の痛みの軽減を有する患者は 、ＳＭＰに非依存性の痛みを有すると判断された。この２つ方法の結果には高度 の相関性が存在した（ｒ＝０．７８）。このことは、ＬＡＢＳＧから実質的な痛 みの軽減を経験した患者はまた、フェントラミンから実質的な痛みの軽減を得る ことを示す。

フェントラミン遮断が５ｏｚ以上の痛みの軽減を与えた５人の患者では、痛みの 軽減持続が数時間維持された。痛みは、２時間から７時間以内にベースラインの ７５％以内に戻った。

１人の患者のみ、ＬＡＢＳＧにより痛みの軽減が最大軽減の４５％が得られたが 、フェントラミン遮断では軽減が得られなかったことが報告された。

ＬＡＢＳＧＩｍ比較して、フェントラミンによる結果にはよす大キな特異性があ ることが示唆された。ＬＡＢＳＧ後に５０％以上の痛みの軽減を有する患者には 、フェントラミンでの平均痛みの軽減は、ＬＡＢＳＧに対して、７５％対６０％ であった。

上記に考察されている血流力学的変化以外の、フェントラミン投与に関連する副 作用は、最少であった。観察された基本的な副作用は、鼻詰まり（１２患者）、 頭痛（３患者）、および、めまい（２患者）であった。ＬＡＢＳＧ合併症には、 軽い頭痛、軽いめまい、針による背中および首の痛み、側頭部不全麻痺、ならび に、併発性体性遮断（従って、ＬＡＢＳＧを無効にする）および他の方法の要求 が包含された。患者に２つの交感神経遮断のいずれを好むかを尋ねたといきには 、患者はフェントラミン遮断を選択する。

実施例２　：　ＳＭＰ軽減のためのクロニジン局所投与座骨神経傷害の患者が、 腰椎交感神経遮断に基づいて、ＳＭＰと診断された。その患者は持続的な痛みを 有し、痛みの領域に機械的刺激および冷却刺激の両方に対して激しい痛覚過敏を 有した。クロニジンを、痛覚過敏の領域に、７．０あるいは１０．５ｃｍ２のバ ッチ（Ｃａｔａｐｒｅｓ−ＴＴＳ；　Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）により経皮的に投 与した。これらのバッチは、７日間、１日当り０．２ｍｇあるいは０．３ｍｇの クロニジンを送達した。一連の６個のパッチを異なる部位に連続して貼付け、各 々を２−１ｏ日間その位置においた。

薬剤を貼付ける前、貼付けっている間、および、その後に、心拍数および血圧を 測定し、知覚テストを実施した。機械的刺激および冷却刺激により引き起こされ た痛みを０から１０のスケールで評価した。

パッチが取りつけられた下の皮膚の痛覚過敏の完全な軽減は、各クロニジンバッ チから達成された。有害な副作用、あるいは、心臓血管パラメーターには変化は なかった。パッチの周囲の皮膚には、パンチの縁に隣接する領域ですら痛覚過敏 が残っていた。各バッチ部位では、強い圧力、軽いブラッシング、あるいは、冷 却による刺激で引き起こされる痛みは、２４−３６時間以内に軽減し、バッチを 貼り付けた４８時間後には完全になくなっていた。この効果はパッチを取り除い た後２４時間以上持続した。バッチは、（１）患者における機械的刺激に対する 検出閾値を変化させないが、あるいは、（２）正常な被験者における機械的刺激 に対する検出闇値あるいは痛みの閾値を変化させないので、局所麻酔効果はあり そうにない。

実施例３：クロニジン局所投与と、α−アドレナリン作用性アゴニストの皮肉注 射が続（クロニジン局所投与との比較方法 、　の゛　とコントロールの　：慢性の持続性の痛みおよび軟部組織あるいは神 経傷害後の機械的刺激および冷却刺激に対して皮膚の痛覚過敏を有する、６人の 正常血圧の患者を試験した。全ての患者は、前もって交感神経遮断（すなわち、 適切な交感神経節の局所麻酔遮断）を受け、痛みの症状に交感神経が関連するか を検定した。さらに、１人（症例２）を除く全ての患者において、フエントラミ ンの静脈内投与により、α−アドレナリン作用性遮断を実施した。６人のうち４ 人の患者（症例１−４）は、遮断後７０−１００％の痛みの軽減を経験し、ＳＭ Ｐを有すると判断された。残りの２大患者（症例５．６）は、かれらの痛みが、 局所麻酔による交感神経節遮断あるいはフェントラミン遮断に影響されなかった ので、交感神経非依存性の痛み（ＳＩＰ）を有すると判断された。

５人の正常な被験者をコントロールとして使用した。１人は、正常な皮膚（すな わち、足の甲）上のクロニジンの効果を評価するために使用した。残りの４人の 被験者は、正常な皮膚における皮肉ノルエピネフリンおよびフェニレフリンの効 果を検定するために使用した。

敬服ム三三乏ヱ：クロニジンを、７．０あるいは１０．　Ｓｃ＋＊パッチ（Ｃａ ｔａｐｒｅｓ−ＴＴＳ”２およびＴＴＳＲ−３，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｉｎｇ ｅｌｈｅｉｍ）により、痛覚過敏の皮膚に投与した。これらのパッチは、それぞ れ、最大７日間、０．２＊ｇおよび０．３Ｉ１ｇクロニジン／日（すなわち、３ ０μｇ／ｃ１１２７日）の全身投与量を送達する。一連の２−７個のパッチは、 痛覚過敏の領域内の異なる部位に連続して貼りつけた。各バッチは、２−１ｏ日 間痛覚過敏の領域内に置かれた。薬剤の貼り付は前、貼り付けている間、および 、取り外した直後に、以下のパラメーターをモニターした：心拍数、血圧、持続 性の痛み、ならびに、機械的刺激および冷却刺激に対する痛み。

短！二五上：クロニジンの局所および全身効果を検定するために、バッチを貼り 付ける前、および、取り外した直後に、以下の測定を使用した。１）持続性の痛 み：刺激非依存性の痛みは、視覚的なアナログスケール（ＶＡＳ）で検定した。

スケールは、スケールのそれぞれの左端および右端に、「痛みなし」および「最 も激しい痛み」を表示した１０ｈｍの直線からなる。

２）機械的刺激および冷却刺激に対する痛覚過敏：機械的刺激および冷却刺激に 引き起こされた痛みは、ｏ（「痛みなし」）から１０（「最も激しい痛み」）ま でのスケールで口頭により　−評価した。機械的な刺激には、ラクダの毛のブラ シによる無害なブラッシング、および、重さ２０６ｇ、直径１３ｍｍ　（すなわ ち、２Ｎ）の真ちゅうのプローブによる無害な圧力が含まれた。機械的刺激に対 する痛みの閾値は、換算ｖｏｎ　Ｆｒｅｙフィラメントを用いて、パッチ部位内 および周辺領域について測定された。

冷却刺激は、患者の皮膚上に小さなアセトン滴を軽くのせることからなった。Ｓ ＭＰ患者は、典型的には、１−２°Ｃの温度の低減でこのような刺激に誘発され た痛みを感じた。３）触覚の感受性：局所麻酔効果を除外するために、検出（接 触）閾値は、換算ｖａｎ　Ｆｒｅｙフィラメントを用いて、選択された周辺パッ チ部位内の領域について測定された。さらに、ピンの先端が鋭いのもから鈍いも のを区別する患者の能力もまた検定した。

患者は、痛覚過敏およびｗｏｎ　Ｆｒｅｙ閾値試験法の間、目を閉じるように指 導された。

ノルエピネフリンおよびフェニレフリンの　：２人の患者において、パッチを除 いた直後のパッチ部位に、非特異的α−アドレナリン作用性アゴニストであるノ ルエピネフリン（１０μｌの通常生理食塩水中の５μｇ）、あるいは、α−アド レナリン作用性アゴニストであるフェニレフリン（１ｏｕｌの通常生理食塩水中 の１０μｇ）の皮肉注射を行った。ノルエピネフリンおよびフェニレフリン注射 は、その患者の正常な足のコントロール部位に、および、４人の健常なコントロ ール被験者の正常な皮膚にも行った。同様の注射部位を、コントロールの被験者 および患者において選択した。全ての注射は、単一盲検様式で行った。患者およ びコントロールの被験者には、口頭スケールの０から１０で、引き起こされた痛 みおよび得られた痛覚過敏の程度を評価することが指導された。

結果 コントロールの被験者および６人の患者におけるクロニジン適用の結果は、表１ にまとめられている。最初の患者は、広範囲に研究され、実施例に示すように詳 細に示されている。

表　ｌ二個別の症例結果のまとめ 症例番号 ＳＭＰ　ＳＭＰ　ＳＭＰ　ＳＭＰ　ＳＩＰ　ＳＩＰ年齢／性： ３ｏ／Ｆ　４５／Ｆ　３５／Ｍ　ｓ２／Ｆ　５２／Ｍ　４２／Ｆ症状の期間（年 ）： ３　１．５　１８　２　７　０．５ 疾患した四肢： 下肢　下肢　下肢　顔　上肢　下肢 機械的痛覚過敏： クロニジン前 接触検出閾値： クロニジン前（バール） ４　１　１．５０．５　１　２ クロニジン後（バール） ４　１　１．５　０．５　１　２ ＳＭＰ・交感神経性の持続性疼痛 ＳＩＰ・交感神経に非依存性の疼痛 ＋＝あり、−；なし、ｎｔ＝試験しなかった症ｍ二 患者は、３０才の正常血圧を有する白人女性であった。研究にはいる３年前の股 間部交換手術による座骨神経傷害にかかっていた。後に、患者には、左足の膝か ら足にかけての前外側に持続性の痛みと痛覚過敏とが広がった。サーモグラフィ ーでは、この領域のほとんどは、対側性の足の対応部分に比較して１−２℃冷た いことを示した。疾患領域内には、激しい持続性の痛みを経験し、機械的刺激に 非常に過敏であった。軽い機械的刺激（例えば、軽いブラッシングあるいは軽い 圧力）が、激しい痛みを引き起こした。冷却刺激（例えばアセトン）は、疾患領 域のある部分に適用されたときには検出されず、他の部分に適用されたときに痛 みが感じられた。局所麻酔による交感神経節遮断、および、［、Ｖ、フェントラ ミン遮断の結果は、彼女の持続性の痛みおよび痛覚過敏が、交感神経により維持 されることを確実にした。

この患者は一連の７個のクロニジンパッチを受けた。このバッチは、ブラッシン グ、圧力および冷却の刺激に対して以前から痛覚過敏であった皮膚の領域に、３ ６時間貼付けられた。

バッチの除去後、この領域に適用された機械的（ブラシ、圧力）および冷却（ア セトン滴）刺激は、これらの刺激が近隣の皮膚に適用されたときには痛みを増し たにもかかわらず、検出はされたが痛みは感じなかった。パッチ部位の内外での 機械的検出の閾値は、同じであり、対側性の足と同様であった。パッチ部位内で は、ｖａｎ　Ｆｒｅｙフィラメントに対する痛みの閾値は、対応の対側性の部位 の患者の「正常」の痛みにほぼ一致し、機械的検出閾値をはるかに超えた。鈍い 刺激がら鋭い刺激を区別する能力は、バッチを除去した後にこの部位では影響さ れなかった。パッチ部位の外側では、痛みの閾値は低く、検出閾値に近づいた。

患者の刺激非依存性の痛みの評価は、パッチには影響されなかった。

患者はパッチにより達成された軽減に快くしたが、処置はそのパッチが皮膚を刺 激し始めたときには継続されなかった。

クロニジンの最終処置の６ケ月後に、彼女は腰椎交感神経切除手術を受け、彼女 の痛みおよび痛覚過敏は完全に除がれた。

。−クロニジンによる　みおよび　゛、゛の　：症例＃１について定量的な知覚 テストを実施した、クロニジンパッチの４つの結果のまとめを表２に示す。各ク ロニジンパッチは、機械的刺激に対する患者の痛覚過敏を、徐々に、そして多く の場合に、完全に除去した。検出閾値が変化しなかったので、局所麻酔効果を混 同しなかった。各バッチの効果の時間経過は定量的に評価されなかった。しかし 、皮膚へ　−のバッチを貼り付けた後の３６−４８時間以内に、患者は、機械的 な痛覚過敏の軽減に気付いた。パッチを除去した後、痛覚過敏は、少なくとも１ ２時間なかった。典型的には、患者の痛覚過敏は、パッチ適用の１週間未満以内 に戻った。

ＳＭＰを有すると診断された残りの３人の患者は、接触検出閾値になんの変化も 伴わずに、クロニジンの局所適用後に痛覚過敏の軽減が達成された（表１；症例 ２−４を参照のこと）。これらの患者のうちの２人（症例２．３）のもとの痛覚 過敏領域は、より下肢の半分よりは広く含んだ。これらの患者については、局所 クロニジンのみが薬剤を適用した部位あるいは近くで、痛覚過敏を除去し、これ らの部位の外では刺激により引き起こされた痛みは変化しなかった。さらに、こ れらの患者は、刺激に非依存的な痛みの全レベルにおける軽減は報告しなかった 。症例＃４において、痛みおよび痛覚過敏の領域は、上顎の神経分布中で赤唇縁 上を小さな領域から左右に広がった。

上唇へのクロニジン適用後、全疾患領域にわたって、痛覚過敏の完全な軽減が得 られた。患者の持続性の痛みは５Ｇ−７５％軽減され、唇の上に極小さな領域に 限られた。

ＳＩＰを有すると診断された患者の１人（表１；症例５を参照のこと）は、左手 の正中神経分布に痛みおよび痛覚過敏を有した。患者の痛覚過敏および持続性の 痛みのいずれもが、手掌側へのクロニジン適用によっては改善されかった。ＳＩ Ｐを有すると診断された第二の患者（症例６）は、足に痛みと痛覚過敏を有して いた。クロニジンパッチを、足置に適用し、持続性の痛みおよびブラシ刺激に対 する機械的痛覚過敏の両方において、極わずかの軽減（約３５％）のみが得られ た。冷却刺激に対する痛覚過敏は、クロニジンパッチソチにより影響されな力１ った。

副！Ｌ里： これらのタロニシンバッチからの副作用は重要ではなかった。患者は、ときには 、眠気感、喉の渇き感および／またはドライアイであることを訴えた。いくつか のバッチの適用後に、バッチ部位の周囲に紅斑性発疹が認められた。これは、２ 人の患者（症例１．４）において問題になり、痛覚過敏の良好な軽減にもかかわ らず、さらなる処置は継続されなかった。

いずれの患者においても、血圧あるいは心拍数には明白な変化は現れなかった。

−な　における。−クロニジンの　： クロニジンの局所麻酔効果をさらに排除するために、正常な被験者の足の甲にク ロニジンバッチを貼り付け、そして、バッチの貼り付ける前および貼りつけた４ ０時間後に、知覚テストを実施した。痛みおよびｖｏｎ　Ｆｒｅｙフィラメント に対する検出閾値のいずれもが、この被験者においては影響されなかった。機械 的および冷却刺激は検出されたが、クロニジンが適用された前あるいは後には、 痛みはなかった。

ノルエピネフリンおよびフェニレフリンの　；クロニジンが、ノルエピネフリン 放出の減少により末梢で作用するという仮説を試験するために、クロニジンで効 果的に処置される以前からの痛覚過敏部位（症例１）に、ノルエピネフリンの陵 内注射（１０μｌ生理食塩水中に５μｇ）を行った。

クロニジンパッチの除去後および注射の直前では、この部位での軽いブラッシン グは、わずかな痛覚過敏（１０段階のうちの１の評価）のみが存在した。しかし 、この部位では、処置されていない皮膚のブラッシングで、１０段階のうち４と して評価された痛みの感覚が引き起こされた。ノルエピネフリン注射は、激しい 焼は付くような痛みの感覚を引き起こし、４分後に治まった。注射の２５分後に 、患者のバッチ部位の機械的痛覚過敏は、再発し、１０段階のうちの３．５の評 価がなされた。この患者の正常な足、および、他のＳＭＰ患者（症例４）の正常 な足へのノルエピネフリン注射もまた、激いＡ痛みを引き起こしたが、痛覚過敏 にはならなかった。反対１こ、４人のコントロール被験者の足へのフルエピネフ リンの皮肉注射番よ、軽（１短時間の痛みを引き起こしたが、痛覚過敏１よな力 ）うた。α２−アドレナリン作用性アゴニストの局所適用番±痛覚過敏を軽減し 、非特異的アゴニストは痛覚過敏を再発したので、α１−アドレナリン作用性レ セプターはＳＭＰにお一寓て重要な１１割を果たすことが仮定された。この仮説 を直接試験するために、クロニジン処置の３日後に、ＳＭＰ患者（症例＃４）の クロニジン１＜・ノチ部位および正常な部位（手掌前腕）（こ、特異的α１−ア ドレナリン作用性アゴニストであるフェニレフリンを陵内注射（１０μｌ生理食 塩水中に１０μｇ）を行った。顔の小さな領域に集中している患者の痛みおよび 痛覚過敏は、クロニジンＥよ’）軽Ｍされた。クロニジンツイツチ部位でのフェ ニレン１ノン注射Ｃヨ、激しい刺すような痛みを引き起こし、注射の約３分後（ こ治まった。注射の約２５分後に、患者の機械的刺激（こ対する痛覚過敏が戻っ た。このときに、彼女の持続性の痛みのレベルカ（実質的に増大した。この患者 のコントロール部位でのフェニレフリン注射は、より短時間のおだや力）な痛み を弓１き起こした。

フントロール被験者へのフェニレフリン注射でＩｔ　、短時間’）軽い痛みの感 覚のみが引き起こされ、痛覚過敏は引き起こされなかった。

まとめとして、クロニジンの局所適用は、ＳＭＰ患者における薬剤投与部位の機 械的および冷却痛覚過敏を有意に軽減した。

接触検出閾値は、患者およびコントロール被験者において、クロニジン処置によ り変化しなかったので、痛覚過敏の減少は、局所麻酔効果によるものではなかっ た。広範囲の痛覚過敏領域を有する患者の薬剤適用領域の外の痛覚過敏には変化 がなかった。さらに、持続性の刺激に非依存的な痛みは、これらの患者において は、クロニジンパッチにより影響されなかった。クロニジンは、痛みが交感神経 に非依存的である（症例５および６）患者において、痛みおよび痛覚過敏にはほ とんど影響しなかった。ＳＭＰ患者の疾患した皮膚への、アドレナリン作用性ア ゴニストの局所投与は、正常な被験者に引き起こされる痛みに比較して、異常な 持続性の激しい痛みが引き起こされた。これらの観察は、ＳＭＰにおける末梢α １−アドレナリン作用性レセプターの重要な役割を示す。

上記の実施例に基づいて、任意のα−アドレナリン作用性アンタゴニスト、α− １−アドレナリン作用性アンタゴニスト、α２アドレナリン作用性アゴニスト、 あるいは、交感神経ノルエピネフリンを枯渇する他の薬剤、例えば、プレチリウ ム、レセルピン、フェノキシベンザミン、あるいは、グアネチジンが、本発明に 従った方法によりＳＭＰを軽減する。さらに、これらの化合物に関する、多くの 副作用および短期間の効力半減期のため、これらの化合物の局所投与が好ましい 。

本発明の組成物および使用方法の改変および変形は、前出の詳細な説明がら当業 者には明らかである。このような改変および変形は、添付の請求の範囲内である こが意図される。

手続補正書 、、、、えエ　”且“ル９週 １、事件の表示 ＰＣＴ／υ５９２１０１５４３ 平成４年特許願第５０７３９２号 ２、発明の名称 交惑神軽性の持続性疼痛の治療のための組成物および方法３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　アメリカ合衆国　メリーランド　２１０９３．ルーサービルヒルステ！ド 　ドライブ　７０７ 名称　エイアールン−１１インフーボレイテツド４、代理人 住所　〒５４０　大阪府大阪市中央区域見−Ｔ目２番２７号５補正の対象 請求の範囲および明細書 ６、補正の内容 Ｌ」　請求の範囲を別紙の通り補正する。

Ｌｌ　明細書を以下のように補正する。

山　明細書第５頁第２行から第３行、および、同頁第２０行から２１行の「α２ −アドレルナリン作用性アンタゴニスト」を「α２−アドレナリン作用性アゴニ スト」に補正する。

６、２．２　明細書第６頁第１７行、第１Ｏ頁第第１４行から第１５行、第１１ 頁策２２行から第２３行、および第１３３［第２３行から東２４行［α−２アド レルセプターアンタゴニスト活性」を「α−２アドレルセブターアゴニスト活性 」に補正する。

６、２．３　明細書第７頁第４行の「分岐アルキル」を「分岐鎖アルキル」に補 正す６、２．４　明細書第７頁第４行の「シトロキシル」を「ヒドロキシル」に ？ｌｉ正する。

Ｌｌ　明細書第７頁第１２行の「分岐アルキレン」を「分岐鎖アルキレン」に補 正する。

６、２．６　明細書第８頁第１２行の「フェントラミン」を「フェントールアミ ン」に補正する。

Ｌｌユ　明細書第８頁第１８行の「置換尿素の化合物ｊを「置換された尿素化合 物」に補正する。

６、２．８　明細書第１５頁第１Ｏ行の［ｎ゛およびれ”が独立して２から４を 含む値を表し：」をｒｎｓｎおよびｎ゛が独立して２から４を含む値を表し；」 に補正する。

する。

６、２．１１　明細書第２３頁第１３行から第１４行の「α−２アドレルセブタ ーアンタゴニスト」を［α−２アドレルセプターアゴニスト」に補正する。

虹ＬＨ明細書第２８頁第１９行の「ポルミルＪを「ポルモイルＪに補正する。

虹ｇ　明細書第４６Ｊｊ″Ｉ！Ｅ１２行から第１３行の「症例ｔ１について定量 的な知覚テストを実施した、クロニノンパッチの４つの結果のまとめを表２に示 す。」を「症例＃１について定置的な知覚テストを実施した。」に補正する。

請求の範囲 １．末梢ｍ織内の交感神経性の機能障害の治凍思μ」レジしｚ次！あって、α− １アドレルセブターアノタゴニスト、α−２アドレ／レセプターアゴニスト、お よび、交感神経末端でのフルエピネフリンの合成を抑制また１１駈−工の　口　 な　゛　剤からなる群から選択され邊３↓４匣且［＆Ｕ工の　−　に　のに　な ２Ｊ記交感神経遮【剋証、ロー／マンｌ、軟膏、液剤、および経皮的貼剤からな る群から選択される　の　・に　０口゛なキャ亀ア　れＬ請求項１に記載曵星剋 徂底隻。

３」記交惑神経遮Ｗ、次式を有する環式アミジン化合物、または薬学的に受容可 能なそれらの塩で　°　１に！　の　：ここで、Ａが、アリール、アリールオキ シ、アニリノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロア リールオキヱ、亙１区二テロアリールアミノからなる群から選択され、Ａが、ア ルキル、分岐鎖アルキル、／クロアルキル、ヒドロキシル、アルフキ／、ノクロ アルキルアルキル、アルコキンアルキル、アリール、アルカノイル、アルフキ７ カルボニル、カルボキシル、アミノ、グアノ、オキソ、ハロゲン、チオアルキル 、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホ ニル、アリールスルフィニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択さ れた１つあるいはそれ以上のラジカルによって置換され、Ｂが、１から４個のメ チレノ単位を含有する直鎖アルキレン、分岐鎖アルキレノ、イミへおよびチオか らなる群から選択され工ｉ立工、ユが、２から３の範囲であ虻 ４　前記環式アミツノ化合物か、テトラヒト０／す／、ナファノツノ、フェノト ールアミノ、デキスロフェキ／、；）、オキ／メタ／す／、／う／ツノ、キ／口 メタゾリン、およびトラｚｚＺからなる群から選択される、請求項３に記載ｑ薬 剋組双血０ ＳＪＬ記交感神経遮翫剋Ｅ、次式を有する置換された尿素化合物、または薬学的 に受容可能なそれらの塩で　る　！、１にｔ　の　：ここで、Ａ２が、アルキル 、分岐鎖アルキル、アリール、アリールオキシ、−テロアリール、およびヘテロ 環式部分からなる群から選択され、これらが、／Ｎロゲン、低級アルキル、アリ ール、アルフキ／、ヒドロキシル、アミ／、アルキルアミノ、アリールアミノ、 アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、およヒ了 り−ルスルホニルからなる群から選択される１つあるいはそれ以上の置換基を有 し、Ｒ１およびＲ２が、ヒドリド、低級アルキル、ヒドロキシル、あるいはグア ノからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ′が、ヒドリド、低級アルキル、およ びカルボニルからなる群から選択され：Ｒ５が、ヒドリドおよび低級アルキルか らなる群から選択され工ｉ旦二、二が、Ｏカラ４　ノＮ囲’ｔ’Ｊ五Ｌ６　前記 化合物が、ベタニノノ、グア／フ１ツノ、グアノクロフイノ、グアノキサン、グ ア不チジノ、グアナシノン、グア／牛／フェノ、グアツクチン、グアツクチン、 およびグアナシノンからなる群から選択される、請求項５に記載」剋瓜底玄０ ７」記交感神経、Ｉ！ｍ、次式を有する化合物、または薬学的に受容可能なそれ らの塩で　−ｌにｔ　の′ ここで、Ａｓか、アルキル、分岐鎖アルキル、アリール、アリールオキ／、ヘテ ロアリール、およびヘテロ環式部分からなる群から選択され、これらが、ハロゲ ン、低級アルキル、アリール、アルコキン、ヒドロキシル、アミ／、アルキルア ミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール スルフィニル、および了り−ルスルホニルからなる群から選択される１つあるい はそれ以上の置換基を有し、Ｂ２が、炭素、ｌから４個のメチレン単位の直鎖ア ルキレフ部分、およびｌから４個のメチレン単位の分岐鎖アル牛レン部分からな る群から選択され、Ｒ１が、ヒドリド、メチル、およびヒドロキシルからなる群 から選択され；Ｒ２が、ヒドリドおよびグアノからなる群から選択され：および Ｒ８が、水素および低級アルキルからなる群から選択され鉦８、前記化合物が、 グアナシンズ、グアノキサベンズ、および、グアノクロルからなる群から選択さ れる、請求項７に記載二墓剋鳳底惣。

９Ｊ紀交感神経遮【剋た、次式を有する化合物、または薬学的に受容可能なここ で、Ａ′が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらが 、アルキル、分岐鎖アルキル、／クロアルキル、ヒドロキシル、アルコキン、／ クロアル半ルアルキル、アルコキンアルキル、アリール、アルカノイル、アルコ キンカルボニル、カルボキシル、アミノ、グアノ、ハロゲン、チオアルキル、ジ アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル 、アリールスルフィニル、および了り−ルスルホニルからなる群より選択される 置換基を有し；Ｘが、チオ、イミノ、およびメチレンからなる群から選択され； Ｒ７が、水素、低級アルキル、および酸素を含有したヘテロ環からなる群から選 択され工＋Ｌ工、且が、２から３の範囲であ鉦１０、Ｍ？＋記化金化合物キンラ ジ／、フルトニジン、モキソニノン、ドラマシリ／、トロ二ノノ、ビクロ二ジノ 、チアメニジン、およびクロニジンからなる群から選択される、請求項９に記載 盆ｌ剋徂戊（８）。

１１Ｊｌｕ記交感神経遮【剋が、次式を有する化合物、または薬学的に受容可能 なそれらの塩で　！　に　の　： ここで、Ｙが、１，２．３．４−テトラヒドロイソキノリンおよび２．３−ジヒ ドロインインドールからなる群から選択され、これらが、ハロゲン、低級アルキ ル、アルコキン、ヒドロキシル、オキソ、アミン、ジアルキルアミノ、アリール 、アリールオキ／、グアノ、アルコキンカルボニル、アミノカルボニル、アルキ ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルカメイル、およびアルキルチオから なる群より選択される置換基を有する、環状構造物の残部であり；Ｒ１およびＲ ２が、ヒドリド、低級アルキル、ヒドロキシル、およびグアノからなる群から選 択され鉦 １２、　ｆｌ記化合物が、デブリソキンおよびグアニソキンからなる群から選択 される、請求項１１に記載Ωｍ那に １３Ｊ記交ダ神経遮Ｗ、次　か゛なる　か゛　れ　化合物、または薬学的に受容 可能なそれらの塩で　！　ｌに管　の・　：ここで、Ｒ＆が、水素、アルキル、 および／クロアルキルからなる群より選択され、Ｒ９およびＲ１１が、水素、ア ルキル、アルフキ／、ア／ルオキ／、ジアルキルアミノ、およびアルキルチオか らなる群から選択され；Ｒ１１が、水素、アルキル、およびアルコキノからなる 群より選択され、　Ｒ＋　２およびＲ１ｆｆが、水素およびアルキルからなる群 から選択され；　ｎ、ｎ’　、およびｎ“が、２から４の範囲にあり４ＬＴ　Ｚ 工が、アルキル、アルコキン、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルフ キ／アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ アルキルからなる群から選択されｉ。

１４　前記化合物が、アルカ／イル、ブナゾ／ン、ドキサゾ／ン、メタゾンン（ −ｅｔａｚｏｓｔｎ）、不ルダゾンン、ブラゾンノ、テラ／ノン、トリマゾンン 、チオダシ／／およびＭＹ−５５６１からなる群から選択される、請求項１３に 記載色薬剋柾成立。

１５」記交感神経ＪＬ駈剋友、次式を有する化合物、または薬学的に受容可能な それらの塩で　ｔ　１に書　の〜　・ここで、Ｎが、アリールおよびヘテロアリ ールからなる区り五遣択され、ここで、置換基が、アルキル、分岐鎖アルキル、 ／クロアルキル、ヒドロキシル、アルフキ／、／クロアルキルアルキル、アルコ キンアルキル、アリール、ヱｙＬｒｈ／４ｋ。

アルフキ／カルボニル、カルボキシル、アミノ、ンア／、ハロゲン　ｆ　ｔ　７ 　／ｌ／土土、ジアルキルアミ八アへ−ルアミ八アへキルスルフィニル、アルキ ルスル十ニル、アリールスルフィニル、または、アリールスルホニルからなる群 から選択されるラジカルであり、およびＭが、次式からなる群から選択され：こ こて、Ｒｌ　ｍおよびＲ１５が、水素、アルキル、アルコキノ、およびヒドロキ シからなる群から選択され；Ｐが、ヘテロアロヱニエエクおよ堕芝瑠二テロアロ ７ｆエエクからなる旺虹ｉ選択され上ｅＬ互、衾が、酸素およびイミノからなる 群がら選択されｉ。

１６、前記化合物が、ウラピジル、ソリペルチン、ナフトビジル、サテリノン、 トラ／トン、ネファ／トン、チオスピロ／、５ＧＢ−１５３４およびＵＰ−６６ からなる群から選択される、請求項１５に記載！肘組底訪。

１７Ｊ記交感神経、ｌ！駈！、次式を宵する化合物、または薬学的に受容可能な それらの塩で　る　′　ｌに豐　の　：ここで、Ａ５が、アリール、アリールオ キ／、アリールアルキルオキシ、アリールアミノ、ンクロアルキル、ンクロアル キルオキ／、アリールカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテ ロアリールカルボニル、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、および ヘテロアリールスルホニルからなる群から選択され；Ｋが、０から６個のメチレ ン単位を有する直鎖アルキレン、分岐鎖アルキレン、アルケニル、／クロアルキ ル、およびアリールアルキルからなる群から選択され；Ｒ１′およびＲ１７が、 水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アリールカル ボニル、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミ ノ、カルボキンレート、アリールオキシ力ルボニル、およびヘテロアリールカル ボニルからなる群から選択され；Ｒ１８とＲＩ７との間の結合が、二重結合およ びスピロ環式環結合からなる群から選択され、Ｒ１９が、水素、アルキル、アル フキ／、了り−ル、アリールオキシ、アリールアミノ、およびアリールカルボニ ルアミノからなる群から選択され、およびｎ゛°゛　が、■から３の範囲二五玉 。

１８、前記化合物が、ビペロキサノ、プロロキサン、フェンスピリド、イントラ ミノ、およびリダノセツノからなる群から選択される、請求項１７に記載０粂剋 徂収惣・ １９Ｊ記交感神経遮【剋が、次式を有する化合物で　！　１に雪　のｌ剋徂底− 二 ここで　Ａ６が、アリール、アリールオキ／、ヘテロアリール、ヘテロアリール アミノ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアルキル、およびヘテロ アリールアルキルからなる群から選択され；Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３が、水 素およびアルキルからなる群から選択され；Ｒ２Ｏが、水素およびアルキルから なる群から選択され：Ｒ２１が、次式を宵し： ここで、Ｒ３４およびＲ２５が、水素およびアルキルからなる群から選択され； Ａ７がアリールであり、およびｎ　°が、０から４個のメチレノ単位であ鉦２０ 、前記化合物が、ラベタローノペアモスラロール、アロチンロール、フ゛レフア ノロール（ｂｒｅｆａｎｏｌｏｌ）、イフエ／ブロカレ、およびチｒ＜ロンノか らなる群力１ら選択される、請求項１９に記載塁ｌ剋址広玄。

２１」記交感神経遮駈剋り、次式を有する化合物、または薬学的（こ受容可能な それらの塩で　る　！　ｌ（２の　：ここで、Ｒ−６およびＲ”か、アルキル、 アリールアルキル牛ル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され，Ｇが、 〕１０ゲノ、アリールスルホニルオキ／、およびアリールアルキルオキ／からな る群から選択され奏。

２２　Ｊｉ？ｉ記化合物化合物ェノキ／ベノザミ／およびジヘノザミンｈ）らな る群力）ら選択される、請求項２１に記載２１剋繊底抱。

２３Ｊｌｕ記交感神経遮１ｆｌｆｌか、次式を有する化合物、または薬学的に受 容可能なそれらの塩で　る　ｔ　■に雪　の　。

ここで、八〇が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され，Ｒ２ １が、水素およびアルキルからなる群から選択されｉ。

２４、前記化合物が、ブトミジンおよびメデトミジンからなる群から選択される 、請求項２３に記載Ω薬剋組広惣。

２５、前記交感神経遮ｍ、ラウオルフイアアルカロイドである、請求項１：こｇ 己載曵ｌ剋組級窃。

２６、前記交感神経９駈ＩＭ、麦角アルカロイドである、請求項１に記載」紐旦 広血０ ２７」記交略神経遮Ｗ、次式を宵する化合物で　・　１に蕾　の羨た組成ニー ここで、Ｒ　２　２、Ｒ３２、Ｒ３′、およびＲ３５が、ヒドリド、アルキル、 ハロアルキル、メルカプト、アルキルチオ、ンアノ、アルコキン、アルコキシア ルキル／クロアルキルからなる群から選択され；Ｊが、酸素および硫黄からなる 群力）ら選択され：Ｒ２９およびＲ３ｆ１が、ヒドリドおよびアルキルからなる 群から選択され：およびＲ１１が、ヒドリド、アルキル、／クロアルキル、ヒド ロキシアルキＪし、ハロアルキル、／クロアルキルアルキル、アルフキ／アルキ ル、アリールアルル、アリール、アルカ／イル、１丑二」−ヴ７　Ａ　＋！　＝ 　ｒｌｔ，カルヂキ／ル、アミノ、ンアノアミ／、モジアルキルアミノ、ジアル キルアミノ、およびアルキルスルフィニルからなる群から選択され虹 ２８」記交感神経Ｊ！Ｌ駈剋が、次式を有する化合物で　る　−１に１　の菓剋 組底蜜！ ココテ、Ｒ２６、Ｒ３？、Ｒ′ｓ、　ＲＪＩ、Ｒｄ　２、およびＲ４３が、ヒＦ ’ＪＦ　ｈｌ’ｏ＋＆。

アルキル、ノクロアルキル、／クロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリ ール、アルフキ／、アリールアルキル合物リールオキシ、アルフキ／アルキル、 ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、／アノ、アミノ　％／？ｈ＃−ｔｂ 乙主ニジアルキルアミノ、カルホキ／、カルボキンアルキル、アルカノイル、ア ルケニル、／クロアルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され；ｒが 、０から６の範囲にあり；および、Ｒ１８およびＲ２９が、ヒドリド、アルキル 、／クロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、／クロアルキルアルキ ル、アルコキンアルキル、アラルキル、アリール、アルカノイル、アルフキ７カ ルボニル、カルボキシル、アミ／、／アノアミノ、モノアルキルアミノ、ジアル キルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニ ル、おヨヒアリールスルホニルからなる群より選択され鉦２９、前記交感神経遮 Ｗ、５−ｎ−ブチルピコリン酸ヒドラジドである、請求項１に記載ｑ墓剋旦広官 。

３０」記交感神経、Ｉ！析剋り、次式を有する化合物で　る　！　ｌに曹　の、 ′　て　って ごこで、Ｒｊ　４、Ｒ４５、Ｒ４′、Ｒ４？、およびＲ４８が、ヒドリド、ヒド ロキシ、アルキル、／クロアルキル、ンクロアルキルアルキル、アラルキル、ア リール、アリールオキシ、アルコキン、アルキルチオ、アラルコキン、アルコキ ンアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、／アノ、アミ／、モジ アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ヒドロキシアミ ノ、カルボキシル、カルボキンアルキル、アルカノイル、アルケニル、／クロア ルケニル、アルキニル、／アノアミノ、カルボキシル、テトラシルイル、チオカ ルノ（モイル、アミノメチル、アルキルスルファノアミド、−トロ、アルキルス ルホニルオキシ、ホルモイル、およびアルコキノカルボニルからなる群から選択 される１該化合物が、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤であるｆｌ九。

３１、Ｊｌ記交感神経遮Ｉ、次式を有する化合物で　る　ｔ　１に管　ので　っ て： ここで、ＲＪ　９、Ｒｏｌｌ、Ｒ５１、およびＲ６２が、ヒドリド、ヒドロキシ 、アルキル、／クロアルキル、フェニル、ベンジル、アルコキン、フェノキシ、 ペンジルオキシ、アルコキンアルキル、ヒドロキシアルキル、ノー口、ファン、 アミ／、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ヒ ドロキシアミノ、カルボキシル、カルボキンアルキル、アルカノイル、ノア／ア ミノ、カルボキシル、チオカルバモイル、アミノメチル、ニトロ、ホルモイル、 ホルミル、およびアルフキ７カルボニルからなる群から選択され：Ｒ５３が、ヒ ドリド、アルキル、フェニル、およびベンノルからなる群から選択され虹次化合 物が、キレートタイプの阻害剤であるｍ３２、前記化合物が、５−ｎ−ブチルビ フリ／酸（フザリン酸）；５−ｎ−ブチルピコリン酸くフザリン酸）；ピコリン 酸；５−ニトロピコリン酸；５−アミ７ピコリン酸；５−Ｎ−アセチルアミ７ピ コリン酸１５−Ｎ−プロピオニルアミノピコリン酸：５−Ｎ−ヒドロキシアミ７ ピコリン酸；５−ヨードピコリン酸；５−プロモビコツノ酸；５−クロロピコリ ン酸＝５−ヒドロキシピコリン酸；５−メトキノビコリノ酸、５−Ｎ−プロポキ ンピコリン酸；　５−Ｎ−ブトキンビコツノ酸：５−７アノビコリノ酸；５−カ ルボキシルビコリン酸；５−ｎ−ブチル＝４−ニトロピコリン酸；５−ｎ−ブチ ル−４−メトキ／ピコリン酸：５−ｎ−ブチル−４−エトキ／ピクリン酸１５− 〇−ブチルー４−アミノピコリン酸；５−ｎ−ブチル−４−ヒドロキシアミ７ピ コリン酸；および５−ｎ−ブチル−４−メチルビフリン酸からなる群より選択さ れる、請求項３１に記載の薬工皿虱玄。

３３」記交感神経ｊｌ！凱剋か、次式を有する化合物、または薬学的に受容可能 なそれらの塩である、Ｉ　ｌにｔ　の　：ここて、Ｒ５５が、ヒドリド、互エロ キン、アルキル、アミ八およびアルコキシからなる群から選択され；Ｒ５６が、 ヒドリド、ヒドロキシ、およびアルキルチオ）らなる群から選択され：Ｒ５７お よびＲ５＠が、ヒドリド、アルキルキルからなる群から選択され；Ｒ５９が、ヒ ドリドおよびＲ６１１Ｃ−力）らなる群力）ら選択され；ここで、Ｒ１１′が、 アルキル、フェニル、およびフェナルキルカ）らなる群から選択され，Ｕが、１ から３の範囲であり上天上ｒｖ６（、θカ）ら２の範囲であ至。

３４」記交感神経，！！訴剋が、次式を有する化合扮工ある、清水３ｕ」」碍１ ｑｉ剋徂底窃工 ここて、Ｒ　６　１が、ヒドロキシおよび低級アルキルからなる群から選択され ；Ｒ５７が、ヒドリドおよび低級アルキルからなる群から選択され；Ｒ５９が、 ヒドリドおよびＲ６１ＩＣ−からなる群から選択され．ここで、Ｒ６ｅが、低級 アルキルおよびフェニルからなる群から選択され：および■が、０から２の範囲 であ五。

３５、前記化合物が、ｔ−（ａ−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル ）−Ｌ−プロリンおよびｌ−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−プロリンからな る群から選択される、請求項３４に記載ｑ羨剋徂氏窃。

３６、前記交感神経末端剋が、プレチリウムである、請求項１に記載例薬剋緻収 惣０ ３７、前記交感神経遮ｍ、メチルアポガランタミンである、請求項１に記載ｑ粂 剋阻底窃。

３８、交感神経性の持続性疼痛を軽減または診断するための局所組成物であって 、 α−１アドレナリノ作用性アンタゴニスト、α−２アドレナリン作用性アゴニス ト、および交感神経末端でのフルエビネフツノの合成を抑制また這り駈する薬剤 からなる群から選択される化合物を、患者に対して局所投与するように薬学的に 受容可能なキャリア内に有効な量含有し、該化合物が交感神経遮ｍある、局所組 成物。

３９Ｊ記化合物が、ロー／ヨＺ丘，軟膏、液剤、および経皮的粘剤からなる群か ら選択される　８　に　７０　なキャリア　に　される、請求項３８に記載ｑ呈 五柾戊物。

４０、前記化合物が、イオン浸透療法により投与される、請求項３８に記載立麹 所瓜戊閥０ 国際調査報告 一〇、ａ、ｅ２１１ｍ、”ゴ／ＵＳ９２１０Ｉ５４３フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，”　識別記号　庁内整理番号／／　ＣＯ７Ｄ　２０ ７１０８　８２１７−４Ｃ２０７／１６　８２１７−４Ｃ ２１３１５４８２１７−４Ｃ ２１３／７９　８２１７−４Ｃ ２１３／８３　８２１７−４Ｃ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＣＡ、 ＪＰ Ｉ

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. １．末梢組織内の交感神経性の機能障害の治療方法であって、α−１アドレノレ セプターアンタゴニスト、α−２アドレノレセプターアゴニスト、および、該障 害を相当に軽減する、交感神経末端でのノルエピネフリンの合成を抑制または阻 害する薬剤からなる群から選択される、交感神経遮断薬を、有効な量、患者の該 障害部位に投与する工程を包含する、治療方法。
2. ２．桑学的に受容可能なキャリア内の前記交感神経遮断薬が、ローション剤、軟 膏、液剤、および経皮的貼剤からなる群から選択され、局所外用薬として投与さ れる、請求項１に記載の方法。
3. ３．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する環式 アミジン化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ａが、アリール、アリールオキシ、アニリノ、アリールアミノ、ジアリ ールアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアミノか らなる群から選択され；Ａが、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヒ ドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリ ール、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、シアノ、 オキソ、ハロゲン、チオアルキル、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキ ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、およびアリール スルホニルからなる群から選択された１つあるいはそれ以上のラジカルによって 置換され；Ｂが、１から４個のメチレン単位を含有する直鎖アルキレン、分岐鎖 アルキレン、イミノ、およびチオからなる群から選択され；およびｎが、２から ３の範囲である、方法。
4. ４．前記環式アミジン化合物が、テトラヒドロゾリン、ナファゾリン、フェント ールアミン、デキスロフェキシジン、オキシメタゾリン、シラゾリン、キシロメ タゾリン、およびトラジゾンからなる群から選択される、請求項３に記載の方法 。
5. ５．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する置換 された尿素化合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ａ２が、アルキル、分岐鎖アルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテ ロアリール、およびヘテロ環式部分からなる群から選択され、これらが、ハロゲ ン、低級アルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルア ミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール スルフィニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択される１つあるい はそれ以上の置換基を有し；Ｒ１およびＲ２が、ヒドリド、低級アルキル、ヒド ロキシル、あるいはシアノからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４が、ヒドリ ド、低級アルキル、およびカルボニルからなる群から選択され；Ｒ５が、ヒドリ ドおよび低級アルキルからなる群から選択され；およびｎが、０から４の範囲で ある、方法。
6. ６．前記化合物が、ベタニジン、グアンファシン、グアンクロフィン、グアノキ サン、グアネチジン、グアナゾジン、グアノキシフェン、グアノタリン、グアノ クチン、およびグアナドレルからなる群から選択される、請求項５に記載の方法 。
7. ７．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化合 物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ａ３が、アルキル、分岐鎖アルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテ ロアリール、およびヘテロ環式部分からなる群から選択され、これらが、ハロゲ ン、低級アルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルア ミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリール スルフィニル、およびアリールスルホニルからなる群から選択される１つあるい はそれ以上の置換基を有し；Ｂ２が、炭素、１から４個のメチレン単位の直鎖ア ルキレン部分、および１から４個のメチレン単位の分岐鎖アルキレン部分からな る群から選択され；Ｒ１が、ヒドリド、メチル、およびヒドロキシルからなる群 から選択され；Ｒ２が、ヒドリドおよびシアノからなる群から選択され；および Ｒ６が、水素および低級アルキルからなる群から選択される、方法。
8. ８．前記化合物が、グアナベンズ、グアノキサベンズ、および、グアノクロルか らなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
9. ９．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化合 物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ａ４が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これ らが、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ 、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アルカノイル、ア ルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、チオアルキル 、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホ ニル、アリールスルフィニル、およびアリールスルホニルからなる群より選択さ れる置換基を有し；Ｘが、チオ、イミノ、およびメチレンからなる群から選択さ れ；Ｒ７が、水素、低級アルキル、および酸素を含有したヘテロ環からなる群か ら選択され；およびｎが、２から３の範囲である、方法。
10. １０．前記化合物が、キシラジン、フルトニジン、モキソニジン、トラマゾリン 、クロニジン、ピクロニジン、チアメニジン、およびクロニジンからなる群から 選択される、請求項９に記載の方法。
11. １１．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｙが、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよび２，３−ジヒ ドロイソインドールからなる群から選択され、これらが、ハロゲン、低級アルキ ル、アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、ジアルキルアミノ、アリール 、アリールオキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキ ルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルカノイル、およびアルキルチオから なる群より選択される置換基を有する、環状構造物の残部であり；Ｒ１およびＲ ２が、ヒドリド、低級アルキル、ヒドロキシル、およびシアノからなる群から選 択される、方法。
12. １２．前記化合物が、デブリソキンおよびグアニソキンからなる群から選択され る、請求項１１に記載の方法。
13. １３．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ８が、水素、アルキル、およびシクロアルキルからなる群より選択さ れ；Ｒ９およびＲ１０が、水素、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、ジアル キルアミノ、およびアルキルチオからなる群から選択され；Ｒ１１が、水素、ア ルキル、およびアルコキシからなる群より選択され；Ｒ１２およびＲ１３が、水 素およびアルキルからなる群から選択され；ｎ、ｎ′、およびｎ′′が、２から ４の範囲にあり；およびＺが、アルキル、アルコキシ、アルキルアリール、アル ケニルアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロ アリール、およびヘテロアルキルからなる群から選択される、方法。
14. １４．前記化合物が、アルフゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシン、メタゾシン（ ｍｅｔａｚｏｓｉｎ）、ネルダゾシン、プラゾシン、テラゾシン、トリマゾシン 、チオダゾシンおよびＭＹ−５５６１からなる群から選択される、請求項１３に 記載の方法。
15. １５．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｎが、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで 、置換基が、アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アル コキシ、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アルカノリ イ（ａｌｋａｎｏｌｙ）、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アミノ、シア ノ、ハロゲン、チアルキル（ｔｈｉａ１ｋｙｌ）、ジアルキルアミノ、アリール アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、 または、アリールスルホニルからなる群から選択されるラジカルであり；および Ｍが、次式からなる群から選択され： ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、表等があります▼ここで 、Ｒ１４およびＲ１５が、水素、アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシから なる群から選択され；Ｐが、ヘテロアロマチックおよびポリ環式ヘテロアロマチ ックからなる群より選択され；およびＱが、酸素およびイミノからなる群から選 択される、方法。
16. １６．前記化合物が、ウラピジル、ソリベルチン、ナフトピジル、サテリノン、 トラゾドン、ネファゾドン、チオスピロン、ＳＧＢ−１５３４およびＩＰ−６６ からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
17. １７．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ａ５が、アリール、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリー ルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリールカルボニル、アリ ールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール オキシ、ヘテロアリールアミノ、およびヘテロアリールスルホニルからなる群か ら選択され；Ｋが、０から６個のメチレン単位を有する直鎖アルキレン、分岐鎖 アルキレン、アルケニル、シクロアルキル、およびアリールアルキルからなる群 から選択され；Ｒ１６およびＲ１７が、水素、アルキル、アリール、アリールア ルキル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、アリールアミノ、アリールカル ボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルボキシレート、アリールオキシ カルボニル、およびヘテロアリールカルボニルからなる群から選択され；Ｒ１６ とＲ１７との間の結合が、二重結合およびスピロ環式環結合からなる群から選択 され；Ｒ１８が、水素、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ア リールアミノ、およびアリールカルボニルアミノからなる群から選択され；およ びｎ・・・が、１から３の範囲にある、方法。
18. １８．前記化合物が、ピペロキサン、プロロキサン、フェンスビリド、インドラ ミン、およびリタンセリンからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法 。
19. １９．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ａ６が、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール オキシ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールアルキル、およびヘテロ アリールアルキルからなる群から選択され；Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３が、水 素およびアルキルからなる群から選択され；Ｒ２０が、水素およびアルキルから なる群から選択され；Ｒ２１が、次式を有し：▲数式、化学式、表等があります ▼ ここで、Ｒ２４およびＲ２５が、水素およびアルキルからなる群から選択され； Ａ７が、アリールであり、およびｎ・・・・が、０から４個のメチレン単位であ る、方法。
20. ２０．前記化合物が、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロール、ブレフ ァノロール（ｂｒｅｆａｎｏｌｏｌ）、イフェンプロジル、およびチバロシンか らなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
21. ２１．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ２６およびＲ２７が、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシ アルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され；Ｇが、ハロゲン、ア ルキルスルホニルオキシ、およびアリールスルホニルオキシからなる群から選択 される、方法。
22. ２２．前記化合物が、フェノキシベンザミンおよびジベンザミンからなる群から 選択される、請求項２１に記載の方法。
23. ２３．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ａ８が、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２ ８が、水素およびアルキルからなる群から選択される、方法。
24. ２４．前記化合物が、デトミジンおよびメデトミジンからなる群から選択される 、請求項２３に記載の方法。
25. ２５．前記交感神経遮断薬が、ラウオルフィアアルカロイドである、請求項１に 記載の方法。
26. ２６．前記交感神経遮断薬が、麦角アルカロイドである、請求項１に記載の方法 。
27. ２７．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ３５が、ヒドリド、アルキル、ハロ アルキル、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アルコキシ、アルコキシアルキ ル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；Ｊが、酸素および硫黄から なる群から選択され；Ｒ２９およびＲ３０が、ヒドリドおよびアルキルからなる 群から選択され；およびＲ３１が、ヒドリド、アルキル、シクロアルキル、ヒド ロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル 、アリールアルキル、アリール、アルカノイル、アロキシカルボニル（ａｌｏｘ ｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、カルボキシル、アミノ、シアノアミノ、モノアルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、およびアルキルスルフイニルからなる群から選択され る、方法。
28. ２８．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３が、ヒドリド 、ヒドロキシ（ｄｙｄｒｏｘｙ）、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アリールアルキル、アリール、アルコキシ、アリールアルコキシ、ア リールオキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ 、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ（ｍｏｎａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）、ジア ルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルカノイル、アルケニル、 シクロアルケニル、およびアルキニルからなる群から選択され；ｒが、０から６ の範囲にあり；および、Ｒ３９およびＲ３９が、ヒドリド、アルキル、シクロア ルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコ キシアルキル、アラルキル、アリール、アルカノイル、アルドキシカルボニル、 カルボキシル、アミノ、シアノアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、および アリールスルホニルからなる群より選択される、方法。
29. ２９．前記交感神経遮断薬が、５−ｎ−ブチルピコリン酸ヒドラジドである、請 求項１に記載の方法。
30. ３０．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、およびＲ４８が、ヒドリド、ヒドロ キシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリ ール、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アラルコキシ、アルコキシ アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、モノア ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ヒドロキシアミノ 、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルカノイル、アルケニル、シクロアル ケニル、アルキニル、シアノアミノ、カルボキシル、テトラゾルイル、チオカル バモイル、アミノメチル、アルキルスルファンアミド、ニトロ、アルキルスルホ ニルオキシ、ホルモイル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され る；および、該化合物が、ドーパミンβ−ヒドロキシラーゼ阻害剤である、方法 。
31. ３１．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、およびＲ５２が、ヒドリド、ヒドロキシ、ア ルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、アルコキシ、フェノキシ、ベン ジルオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、アミノ 、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ヒドロキ シアミノ、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルカノイル、シアノアミノ、 カルボキシル、チオカルバモイル、アミノメチル、ニトロ、ホルモイル、ホルミ ル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；Ｒ５３が、ヒドリド 、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択され；および該化合 物が、キレートタイプの阻害剤である、方法。
32. ３２．前記化合物が、５−ｎ−ブチルピコリン酸（フザリン酸）；５−ｎ−ブチ ルピコリン酸（フザリン酸）；ピコリン酸；５−ニトロピコリン酸；５−アミノ ピコリン酸；５−Ｎ−アセチルアミノピコリン酸；５−Ｎ−プロピオニルアミノ ピコリン酸；５−Ｎ−ヒドロキシアミノピコリン酸；５−ヨードピコリン酸；５ −ブロモピコリン酸；５−クロロピコリン酸；５−ヒドロキシピコリン酸；５− メトキシピコリン酸；５−Ｎ−プロポキシピコリン酸；５−Ｎ−ブトキシピコリ ン酸；５−シアノピコリン酸；５−カルボキシルピコリン酸；５−ｎ−ブチル− ４−ニトロピコリン酸；５−ｎ−プチル−４−メトキシピコリン酸；５−ｎ−ブ チル−４−エトキシピコリン酸；５−ｎ−ブチル−４−アミノピコリン酸；５− ｎ−ブチル−４−ヒドロキシアミノピコリン酸；および５−ｎ−ブチル−４−メ チルピコリン酸からなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
33. ３３．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ５５が、ヒドリド、ヒドロキシ、アルキル、アミノ、およびアルコキ シからなる群から選択され；Ｒ５６が、ヒドリド、ヒドロキシ、およびアルキル からなる群から選択され；Ｒ５７およびＲ５８が、ヒドリド、アルキル、および フェナルキルからなる群から選択され；Ｒ５９が、ヒドリドおよびＲ６０Ｃ−か らなる群から選択され；ここで、Ｒ６０が、アルキル、フェニル、およびフェナ ルキルからなる群から選択され；ｕが、１から３の範囲であり；およびｖが、０ から２の範囲である、方法。
34. ３４．請求項１に記載の方法であって、前記交感神経遮断薬が、次式を有する化 合物、または薬学的に受容可能なそれらの塩であり： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ６１が、ヒドロキシおよび低級アルキルからなる群から選択され；Ｒ ５７が、ヒドリドおよび低級アルキルからなる群から選択され；Ｒ５９が、ヒド リドおよびＲ６０Ｃ−からなる群から選択され；ここで、Ｒ６０が、低級アルキ ルおよびフェニルからなる群から選択され；およびｖが、０から２の範囲である 、方法。
35. ３５．前記化合物が、１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル ）−Ｌ−プロリンおよび１−（２−メルカプトアセチル）−Ｌ−プロリンからな る群から選択される、請求項３４に記載の方法。
36. ３６．前記交感神経遮断薬が、プレチリウムである、請求項１に記載の方法。
37. ３７．前記交感神経遮断薬が、メチルアボガランタミンである、請求項１に記載 の方法。
38. ３８．交感神経性の持続性痔痛を軽減または診断するための局所組成物であって 、α−１アドレナリン作用性アンタゴニスト、α−２アドレナリン作用性アゴニ スト、および交感神経末端でのノルエピネフリンの合成を抑制または阻害する薬 剤からなる群から選択される化合物を、患者に対して局所投与するように薬学的 に受容可能なキャリア内に、有効な量含有し、該化合物が交感神経遮断薬である 、局所組成物。
39. ３９．薬学的に受容可能なキャリア内の前記化合物が、ローション剤、軟膏、液 剤、および経皮的貼剤からなる群から選択され、局所外用薬として投与される、 請求項３８に記載の方法。
40. ４０．前記化合物が、イオン浸透療法により投与される、請求項３８に記載の方 法。