JPH09504524A

JPH09504524A - 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用なアミジノ誘導体

Info

Publication number: JPH09504524A
Application number: JP7512100A
Authority: JP
Inventors: エス．トヨエング，フォエ; エフ．フォック，カム; ウェバー，アール．ケイス
Original assignee: ジー．ディー．サールアンドカンパニー
Priority date: 1993-10-21
Filing date: 1994-10-18
Publication date: 1997-05-06
Also published as: ATE222100T1; EP0724435B1; EP0724435A1; ES2181726T3; PT724435E; DE69431194T2; CA2170735A1; DK0724435T3; AU8078394A; US5821267A; WO1995011014A1; DE69431194D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用なアミジノ誘導体に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用なアミジノ誘導体発明の背景本出願は、１９９３年１０月２１日付けで出願された米国特許出願ＳｅｒｉａｌＮｏ．０８／１３９，９７０の継続出願である。発明の分野本発明は、アミジノ誘導体、これらの誘導体の治療における使用、特にこれらの誘導体の酸化窒素（ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ）シンターゼ阻害剤として使用に関する。関連技術１９８０年代の初めから、アセチルコリンにより引き起こされる血管弛緩が内皮の存在に依存していること、およびまたこの活性が内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）と称される不安定ホルモン因子に帰因することが知られていた。酸化窒素（ＮＯ）の血管拡張物質としての活性は１００年以上も以前から周知であり、またＮＯは硝酸アミル、三硝酸グリセリルおよびその他のニトロ血管拡張物質の活性成分である。ＮＯとしてのＥＤＲＦの最近の同定は、ＮＯがアミノ酸Ｌ−アルギニンから酵素ＮＯシンターゼにより合成される生化学的経路の発見と一致する。ＮＯは可溶性グアニル酸シクラーゼの内因性刺激物質であり、中枢神経系における細胞−細胞連絡および食細胞の細胞毒性を包含する内皮依存弛緩に加えて、多くの生物学的作用に含まれる［モンカダ（Ｍｏｎｃａｄａ）等によるバイオケミカルファーマコロジイ（ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇ y），３８，１７０９〜１７１５（１９８９）およびモンダカ等によるファーマコロジカルレビュース（ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ），４３，１０９〜１４２（１９９１）参照］。現在、過剰のＮＯ産生は多くの症状、例えば毒性ショックおよびある種のサイトカインによる治療などによる全身性血圧低下を包含する症状に含まれることがあるものと考えられている。Ｌ−アルギニンからのＮＯ合成は、Ｌ−アルギニン類縁体であるＬ−Ｎ−モノメチル−アルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ）により抑制することができ、毒性ショックおよびその他の種類の全身性血圧低下の処置におけるＬ−ＮＭＭＡの治療的使用が提案されている（ＷＯ９１／０４０２４およびＧＢ−Ａ−２２４００４１）。Ｌ−ＮＭＭＡに加えて、ある種の別のＮＯシンターゼ阻害剤を同一目的で治療に使用することがまた、ＷＯ９１／０４０２４およびＥＰ−Ａ−０４４６６９９で提案されている。下記の少なくとも３種のＮＯシンターゼが存在することが最近に明らかにされた：（ｉ）内皮に存在する構成、Ｃａ⁺⁺／カルモジュリン依存性酵素、この酵素はレセプターまたは物理的刺激に応答してＮＯを放出する。（ｉｉ）脳に存在する構成、Ｃａ⁺⁺／カルモジュリン依存性酵素、この酵素はレセプターまたは物理的刺激に応答してＮＯを放出する。（ｉｉｉ）血管平滑筋、マクロファージ、内皮細胞および多くのその他の細胞が内毒素およびサイトカインにより活性化された後に誘導されるＣａ⁺⁺独立性酵素。この誘導ＮＯシンターゼは一度発現されると、長期間にわたりＮＯを合成する。構成酵素により放出されるＮＯは、数種の生理学的応答の裏に存在する変換メカニズムとして作用する。誘導酵素により産生されるＮＯは、腫瘍細胞および侵入微生物に対する細胞毒性分子である。過剰のＮＯ産生による有害な作用、特に病因性血管拡張および組織損傷が、この誘導ＮＯシンターゼによるＮＯ合成の作用にほとんど帰因することがあるものと見做される。ＮＯが関節炎などの或る症状で発症する軟骨の変質に含まれることがあることを証明する生長体（ｇｒｏｗｉｎｇｂｏｄｙ）がまた存在しており、またリュウマチ性関節炎においてＮＯシンターゼが増加することも知られている。従って、Ｌ−アルギニンからのＮＯ産生の抑制が有利である症状にはまた、自己免疫疾患および（または）関節を犯す炎症症状、例えば関節炎が包含される。Ｌ−アルギニンからのＮＯ産生の抑制が有利である症状には、広く種々の薬剤により、例えばＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２などにより、およびまた移植治療における短時間免疫抑制に係わるアジュバントとしての、サイトカインによる治療により誘発される毒性ショックおよび（または）敗血症に付随する全身性血圧低下が包含される。Ｌ−アルギニンからのＮＯ産生の抑制が有利である症状にはまた、自己免疫疾患および（または）関節を犯す炎症、例えば関節炎または炎症性腸疾患、心臓血管系虚血、糖尿病、痛覚過敏症［アロダイニア（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）］、脳虚血（病巣虚血、血栓症発作および心臓停止に対して二次的な全体的虚血の両方）およびまたその他のＮＯにより媒介されるＣＮＳ障害が包含される。従来治療用途に提案されているＮＯシンターゼ阻害薬、特にＬ−ＮＭＭＡは、非選択性であって、構成ＮＯシンターゼおよび誘導ＮＯシンターゼの両方を抑制する。このような非選択性ＮＯシンターゼ阻害剤を使用すると、高血圧症および発症する可能性がある血栓症および組織損傷を包含する、構成ＮＯシンターゼの過剰抑制による潜在的に重大な結果を回避するために格別な注意が必要である。特に、毒性ショックの処置にＬ−ＮＭＭＡを治療使用する場合には、この処置の全体をとおして患者の血圧を連続的に追跡することが推奨される。このように、非選択性ＮＯシンターゼ阻害剤は、適当な予防処置を講じないかぎり治療上の有用性を有していないが、構成ＮＯシンターゼに対してよりも格別に大きい程度で誘導ＮＯシンターゼを抑制するという観点で選択性であるＮＯシンターゼ阻害剤は、より大きくさえある治療上の利益をもたらし、かつまた容易に使用することができる。ＷＯ９４／１２１６５、ＷＯ９４／１４７８０、ＷＯ９３／１３０５５、ＥＰ０４４６６９９Ａ１および米国特許第５，１３２，４５３号には、酸化窒素合成を抑制し、好ましくは誘導イソ型の酸化窒素シンターゼを阻害する化合物が記載されている。これらの記載の全部を引用して、本明細書に記載されているものとして、ここに組入れる。発明の要旨広い態様において、本発明は酸化窒素合成の抑制または調節を必要とする対象に、構成イソ型の酸化窒素シンターゼよりも誘導イソ型の酸化窒素シンターゼを優先的に抑制または調節する化合物を投与することによって、酸化窒素合成を抑制または調節することに関するものである。本発明のもう一つの目的はまた、このような低下を必要とする対象における酸化窒素レベルを低下させることにある。本発明は、このような抑制を必要とする対象における酸化窒素合成の抑制方法に関し、この方法は治療有効量の下記式（Ｉ）で表わされる化合物およびその塩、ならびにその医薬として許容されるエステルおよびプロドラッグを投与することからなる：式中、Ａは、水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アルキルチオアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基、ビフェニルアルキル基、複素環状基、ビアリール基またはアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノなどの置換基により置換されていてもよく、そしてＲは、Ｈ、ＯＨまたは低級アルキル基である。本発明はまた、上記方法で使用するための、式（Ｉ）で表わされる化合物を含有する医薬製剤に関する。これらの化合物および組成物は、酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用性を有する。ＮＯ産生の抑制が有利である症状には、広く種々の薬剤により誘発される、例えばＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２などの、およびまた移植治療における短時間免疫抑制に対するアジュバントとしての、サイトカインによる治療において誘発される敗血症および（または）毒性ショックに付随する全身性血圧低下、自己免疫疾患および（または）関節が犯される炎症性疾患、例えば関節炎、糖尿病および炎症性腸疾患などが包含される。上記で定義した化合物および製剤は、酸化窒素シンターゼの阻害剤として有用性を有する。これらの化合物はまた、構成型に比較して少なくとも３倍、誘導型を優先的に阻害する。発明の詳細な説明本発明の好適態様は、下記式（Ｉ）で表わされる化合物を含有する医薬製剤を使用する方法にある：式中、Ａは、水素、炭素原子１〜約１０個を有する低級アルキル基、炭素原子２〜約６個を有する低級アルケニル基、炭素原子２〜約６個を有する低級アルキニル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルチオアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルスルホニルアルキル基、炭素原子３〜約８個を有するシクロアルキル基、炭素原子６〜約１０個を有するビシクロアルキル基、炭素原子３〜約８個を有するシクロアルケニル基、炭素原子４〜約１０個を有するシクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基、ビフェニルアルキル基、複素環状基、または複素環状基により置換されているアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上の炭素原子１〜約４個を有する低級アルキル、炭素原子１〜約４個を有する低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されていてもよく、そしてＲは、ＨまたはＯＨであるか、あるいは炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である。本発明のもう一つの好適態様は、下記式（Ｉ）で表わされる化合物にある：式中、Ａは、炭素原子２〜約１０個を有する低級アルキル基、炭素原子２〜６個を有する低級アルケニル基、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基、炭素原子７個を有するビシクロアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルチオアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルスルホニルアルキル基、複素環状基または複素環状基により置換されているアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上の低級アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロゲン、ニトロにより置換されていてもよく、そしてＲは、ＨまたはＯＨであるか、あるいは炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である。本発明は、塩形態の、特に酸付加塩の形態の式（Ｉ）で表わされる化合物を包含する。適当な塩には、有機酸および無機酸の両方から形成される塩が包含される。このような酸付加塩は通常、医薬として許容される塩であるが、医薬として許容されない塩も、当該化合物の製造および精製に有用であることがある。従って、好適塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、オキザロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸から形成される塩が包含される。式（Ｉ）で表わされる化合物の塩は、遊離塩基の形態の相当する化合物を適当な酸と反応させることによって製造することができる。式（Ｉ）で表わされる化合物はそのままの化学物質として投与することができるが、これらの化合物を医薬製剤として提供すると好ましい。もう一つの態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩、あるいはまたその溶媒和物を、１種または２種以上の医薬上で許容される製剤用担体およびまた場合により、１種または２種以上の別の治療成分とともに含有する医薬製剤を提供する。担体（１種または２種以上）は、製剤中の他の成分と適合することができ、かつまたその受容者にとって有害ではないという観点で「許容される」ものでなければならない。本発明の製剤は、経口投与、非経口投与（皮下、皮内、筋肉内、血管内および関節内を包含する）、直腸投与および局所投与（皮膚、頬内、舌下および眼内を包含する）に適する製剤が包含されるが、最適の投与経路は、例えば受容者の状態および障害に依存して変えることができる。これらの製剤は、単位剤型形態で好ましく提供することができ、調剤技術で周知の方法のいずれによっても調製することができる。これらの方法はすべて、式（Ｉ）で表わされる化合物またはその医薬として許容される塩あるいは溶媒和物（「活性成分」）を、１種または２種以上の補助成分を構成する担体と一緒に合わせる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、活性成分を液状担体または微粉砕した固形担体あるいはまたその両方と組合わせて、均一にかつまた緊密に混合し、次いで必要に応じて、この生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。経口投与に適する本発明の製剤は、それぞれが予め定められた量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの分離した単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液状エマルジョンまたは油中水型液状エマルジョンとして提供することができる。活性成分はまた、塊剤、舐剤またはペーストとして提供することもできる。錠剤は、任意に１種または２種以上の補助成分とともに、圧縮または成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態であって、場合により結合剤、滑剤、不活性稀釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合した、活性成分を適当な機械で圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性液体稀釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適当な機械で成型することによって調製することができる。これらの錠剤は所望により、被覆することができ、または刻み目を入れることができ、かつまた製剤中の活性成分の徐放または制御放出が得られるように処方することもできる。非経口投与用製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および当該製剤を意図する受容者の血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性および非水性の無菌注射溶液；およびまた懸濁剤および増粘剤を含有していてもよい水性および非水性の無菌懸濁液が包含される。これらの製剤は単位用量容器または多回用量容器、例えば密封アンプルまたはバイアルに入れて提供することができ、およびまた使用の直前に無菌液体担体、例えば塩類溶液、注射用水の添加のみを要する、凍結乾燥（真空凍結乾燥）した状態で保存することもできる。無菌の粉末、顆粒および前記の種類の錠剤から、その場で注射溶液を調製することもできる。直腸投与用製剤は、カカオ脂またはポリエチレングリコールなどの慣用の担体を用いる座薬として提供することができる。口内に、例えば舌下または頬内に局所投与するための製剤には、ショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの風味付与した基剤中に活性成分を含有するトローチおよびまたゼラチンとグリセリンまたはショ糖とアラビアゴムなどの基剤中に活性成分を含有するパスティルが包含される。好適単位剤型の製剤は、以下に示す有効用量またはその適当な一部分の量で活性成分を含有する製剤である。特に前記した成分に加えて、本発明の製剤は該当製剤の剤型に関連して当技術で慣用のその他の助剤を含有することができるものと理解されるべきであり、例えば経口投与に適する製剤は風味付与剤を含有することができる。本発明の化合物は、０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、経口投与によりまたは注射により投与することができる。ヒト成人に対する用量範囲は一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。分離した単位として提供される錠剤またはその他の形態の製剤は好ましくは、本発明の化合物をその用量で有効である量またはこの用量の多回投与分を含有することができ、例えば分離した単位剤型は５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常１０ｍｇ〜２００ｍｇ付近の量で本発明の化合物を含有する。式（Ｉ）で表わされる化合物は経口投与によりまたは注射（静脈または皮下注射）により投与すると好ましい。患者に投与される正確な用量は担当医師の責任である。しかしながら、使用される用量は、患者の年齢および性別、処置される正確な障害、およびその重篤度を包含する多くの因子に依存する。また、投与経路も症状およびその重篤度に依存して変えることができる。本明細書で単独でまたは組合わせて使用されているものとして、「低級アルキル」の用語は、炭素原子１〜約２０個、好ましくは１〜約１０個、さらに好ましくは１〜約６個を含有する非環状アルキル基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、オクチルなどが包含される。「低級アルケニル」の用語は、少なくとも１個の二重結合を含有する、多くの不飽和非環状炭化水素基を意味する。このような基は、炭素原子約２〜約２０個、好ましくは約２〜約１０個、さらに好ましくは２〜約６個を含有する。適当なアルケニル基の例には、プロペニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテン−１−イル、２−２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イル、ヘプテン−１−イルおよびオクテン−１−イルなどが包含される。「低級アルキニル」の用語は、１個または２個以上の三重結合を含有する、すべての不飽和非環状炭化水素基を意味する。このような基は、炭素原子約２〜約２０個、好ましくは約２〜約１０個、さらに好ましくは２〜約６個を含有する。適当なアルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、ペンチン−２−イル、３−メチルブチン− １−イル、ヘキシン−１−イル、ヘキシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル基などが包含される。「複素環状基」の用語は、炭素原子４〜約１０個、好ましくは約５〜約６個を含有する飽和または不飽和環状炭化水素基であって、その分子中に存在する１個〜約３個の炭素原子の代りに、窒素、酸素または硫黄を含有する基を意味する。この「複素環状基」は芳香族炭化水素基に縮合していてもよい。適当な例には、ピロリル、ピリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、チオフェニル、フラニル、テトラゾリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリンジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンズイミダゾニル、キノリニルなどが包含される。「アリール」の用語は、炭素原子４〜約１６個、好ましくは６〜約１２個、さらに好ましくは６〜約１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。適当な芳香族炭化水素基の例には、フェニル、ナフチルなどが包含される。「シクロアルキル」または「シクロアルケニル」の用語は、環中に炭素原子３〜約１０個、好ましくは３〜約６個を有する「脂環状基」を意味する。適当な脂環状基の例には、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−１−イルエニル、シクロヘキセニルなどが包含される。「アルコキシ」の用語は単独でまたは組合わされて、アルキルエーテル基を意味し、この場合のアルキルの用語は上記定義のとおりであり、好ましくは炭素原子１〜約４個を含有する。適当なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ −ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが包含される。「ハロゲン」の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。「プロドラッグ」の用語は、インビボでさらに活性にされる化合物を表わす。本明細書で使用されているものとして、患者の「処置」の用語は、予防を包含するものとする。本明細書に引用されている、米国または外国の刊行物、特許または特許出願はすべて、本明細書に記載されているものとして、引用してここに組み入れる。本発明を下記の例により説明する。記載されている化合物の一部は挙げられている供給源から公共的に入手できるものである。本発明のさらに別の化合物は指示されている刊行物に記載されているか、または本明細書に充分に開示されている化合物である。例１２−メチルスルホニルアセトアミジン塩酸塩２５０ｍｌフラスコに、２−メチルスルホニルアセトニトリル５ｇ（０．０４２モル）および無水エタノール７５ｍｌを加えた。この溶液を氷浴中で０℃に冷却させ、この間に無水ＨＣｌを泡立てて通し、飽和させた。この混合物を２４時間にわたり、一定の撹拌を行いながら、非常にゆっくりと温めた。この反応混合物を濃縮して、量を減少させ、エチルエーテルにより稀釈し、次いで濾過して、エチルイミデート５．５ｇを白色固形物として得た。このイミデートを、無水エタノール２０ｍｌに添加し、次いで０℃に冷却させた。この混合物に、無水アンモニアにより予め飽和されているエタノール８０ｍｌを添加した。この混合物の上をおおい、３日間撹拌した。この反応混合物を次いで濃縮して、量を減少させ、エチルエーテルにより稀釈し、次いで濾過し、２−メチルスルホニルアセトアミジン塩酸塩４．７ｇ（６５％）を白色固形物として得た。融点：１８６〜１９４℃。例２シクロプロピルカルバミジン；ランカスターシンテシス社（ＬａｎｃａｓｔｅｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓＩｎｃ．）例３イソプロピルカルバミジン；Ｃ．Ｒ．ハウザー（Ｈａｕｓｅｒ）およびＣ．Ｊ．エビイ（Ｅｂｙ）によるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７９，７２５〜７２７（１９５７）。例４１−プロピルカルバミジン；Ｒ．アルムクイスト（Ａｌｍｑｕｉｓｔ）、Ｒ．Ａ．ヒュギンス（Ｈｕｇｇｉｎｓ）およびＲ．Ａ．ウッドバリイ（Ｗｏｏｄｂｕｒｙ）によるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８９，２７１〜２８８（１９４７）。例５エチルカルバミジン；上記刊行物。例６２−メトキシアセトアミジン；ＢＥＬＧ．６４５０６２，１９６４。例７３−アミジノピリジン；ライアンサイエンティフィック（ＲｙａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。例８２−アミジノチオフェン；ライアンサイエンティフィック（ＲｙａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。例９２−アミジノフラン；Ｔ．Ｊ．シュワン（Ｓｃｈｗａｎ）およびＫ．Ｏ．エリス（Ｅｌｌｉｓ）によるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４（２），３３７〜３３８（１９７５）。例１０２−クロロアセトアミジン；トランスワールドケミカル社（ＴｒａｎｓｗｏｒｌｄＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｃ．）。例１１２−メチルメルカプトアセトアミド；ＧＥＲ．２，９２８，１８５，Ｆ．モーラー（Ｍａｕｒｅｒ）およびＩ．ハーマン（Ｈａｍｍａｎｎ）（１９０１）。例１２イソブチルカルバミジン塩酸塩；Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．１４，２８０〜２９１（１９４４）。例１と同様にして、イソバレリルニトリルから製造し、標題の化合物を白色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）０．９（ｄ，６Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄ，２Ｈ）；質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ−１０１；元素分析：Ｃ５Ｈ１３Ｎ２Ｃ１２＋１／１０Ｎ１Ｈ４Ｃ１１として、計算値：Ｃ，４２．３０；Ｈ，９．５１；Ｎ，２０．７２実測値：Ｃ，４２．４５；Ｈ，９．４７；Ｎ，２０．６９。例１３ベンジルチオアセトアミジン塩酸塩；Ｆｒ．１，４２９，２７９例１と同様にして、ベンジルチオアセトニトリルから製造し、標題の化合物をオフホワイト色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）３．３５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ）；質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ＝１８１。例１４ヘプチルカルバミジン塩酸塩；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．４１：５４６８ｉ例１と同様にして、ヘプチルシアニドから製造し、標題の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ＝１４３。例１５ヘプタデシルカルバミジン塩酸塩；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７３８〜７４２（１９４７）。例１と同様にして、ヘプタデシルシアニドから製造し、標題の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ＝２８３。例１６ウンデシルカルバミジン塩酸塩;Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔ．５１：１２８０８ｉ例１と同様にして、ウンデシルシアニドから製造し、標題の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ＝１９９。例１７１−ブロモ−６−カルバミジルヘキサン塩酸塩；例１と同様にして、１−ブロモ−６−シアノヘキサンから製造し、標題の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ＝２０７。例１８Ｘ−１０１９１１−クロロ−４−カルバミジルブタン塩酸塩例１と同様にして、１−クロロ−４−シアノブタンから製造し、標題の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ＝１３５。例１９２−カルバミジル−３−ブロモチオフェン塩酸塩例１と同様にして、２−シアノ−３−ブロモチオフェンから製造し、標題の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ＝２０５。例２０２−アミジル，３，４−ジメチル，５−カルバミジルチオフェン塩酸塩例１と同様にして、２−アミジル，３，４−ジメチル，５−シアノチオフェンから製造し、標題の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ＝１９８。例２１スチリルカルバミジン塩酸塩；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７８，１４３４〜７（１９５６）例１と同様にして、シンナモニトリルから製造し、標題の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ＝１４７。例２２２−カルバミジルノルボルナン塩酸塩例１と同様にして、２−ノルボルナンカルボニトリルから製造し、標題の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ＝１３９。例２３２−クロロ−５−カルバミジルノルボルナン塩酸塩例１と同様にして、２−クロロ−５−シアノノルボルナンから製造し、標題の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ＝１７３。例２４２−フェニルブチルアミジン塩酸塩；Ｃｏｍｐｔ．Ｒｅｎｄ．２４６，２９０５〜６（１９５８）例１と同様にして、２−フェニルブチロニトリルから製造し、標題の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ＝１６３。例２５２，６−ジメチル，７−カルバミジルヘプタ−２−６−ジエン塩酸塩例１と同様にして、２，６−ジメチル，７−シアノヘプタ−２−６−ジエンから製造し、標題の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ＝１６７。例２６２−メチル，２−ニトロ，４−カルバミジルブタン塩酸塩例１と同様にして、２−メチル，２−ニトロ，４−シアノブタンから製造し、標題の化合物を白色固形物として得た。質量スペクトル、Ｍ＋Ｈ＝１６０。例２７アセトアミジン；アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）例２８３−（２−クロロ，６−フルオロフェニル），４−カルバミドキシム，５−メチルイソキサゾール；メイブリッジケミカル社（ＭａｙｂｒｉｄｇｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．Ｌｔｄ．）例２９２−カルボキシアミドキシミルチオフェン；Ｂｏｌｌ．ｓｃｉ．ｆａｃ．ｃｈｉｍ．ｉｎｄ．Ｂｏｌｏｇｎａ１５（３），５７〜６２（１９５７）。例３０３−（２，６−ジクロロフェニル），４−カルバミドキシム，５−メチルイソキサゾール；メイブリッジケミカル社（ＭａｙｂｒｉｄｇｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．Ｌｔｄ．）例３１５−カルボキシアミドキシミルイソキサゾール；メイブリッジケミカル社（ＭａｙｂｒｉｄｇｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．Ｌｔｄ．）例３２３，５−ビストリフルオロメチルスチリルカルボキシアミドキシム；メイブリッジケミカル社（ＭａｙｂｒｉｄｇｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．Ｌｔｄ．）例３３ｔ−ブチルスルホニルアセトアミドキシム；メイブリッジケミカル社（ＭａｙｂｒｉｄｇｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．Ｌｔｄ．）例３４フェニルアセトアミドキシム；アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）例３５ホルムアミドキシム；アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）生物学的データ上記に列挙した化合物のＮＯシンターゼ阻害剤として活性を、下記の試験法により測定した：酸化窒素シンターゼのシトルリン試験法酸化窒素シンターゼ活性は、［３Ｈ］−アルギニンの［３Ｈ］−シトルリンへの変換を走査することによって測定した。マウス誘導酸化窒素シンターゼ（ｍｉＮＯＳ）は、ＬＰＳ−処理したＲＡＮ２６４．７細胞の抽出物から調製し、ＤＥＡＥ−セファロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）クロマトグラフイによって部分的に精製した。ラット脳構成酸化窒素シンターゼ（ｒｎＮＯＳ）は、ラット小脳の抽出物から調製し、ＤＥＡＥ−セファロースクロマトグラフイによって部分的に精製した。酵素と阻害剤とは、反応を開始させるために、下記成分を添加して、１００μｌの反応容積中で、３７℃において１５分間インキュベートした：５０ｍＭトリス（Ｔｒｉｓ）（ｐＨ７．６）、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、１ｍＭＤＴＴ、２ｍＭＣａＣｌ２、１０μＭＦＡＤ、１０μＭテトラヒドロビオプテリン、Ｌ−［２，３−３Ｈ］−アルギニンを３００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの量で含有する３０μＭＬ−アルギニンおよび１ｍＭＮＡＤＰＨ。構成ＮＯＳの場合にはまた、５０ｎＭカルモジュリンをた添加した。反応は、１０ｍＭＥＧＴＡ、１００ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ５．５および１ｍＭシトルリンを含有する冷たい停止緩衝液の添加により停止させた。［３Ｈ］−シトルリンを、ドーベックス（Ｄｏｗｅｘ）５０ＷＸ−８カチオン交換樹脂上でのクロマトグラフイにより分離し、放射能を液体シンチレーションカウンターにより測定した。ＲＡＷ細胞ニトライト試験法ＲＡＷ２６４．７細胞を、９６個のウエルを有する組織培養プレートに薄く塗布し、誘導ＮＯＳに対するＬＰＳの存在の下に、一夜にわたり（１７時間）密集増殖させる。３〜６のウエル列は未処理のままにし、非特異的背景を控除するための対照として使用する。各ウエルから培養液を分離し、次いで細胞を２ｍｇ／ｍｌグルコース含有クレブス−リンゲルス−ヘペス（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒｓ−Ｈｅｐｅｓ）（２５ｍＭ、ｐＨ７．４）により２回洗浄する。これらの細胞を次いで、氷上に置き、次いでＬ−アルギニン（３０μＭ）＋／−阻害剤を含有する緩衝液５０μｌとともに１時間インキュベートする。試験は、このプレートを水浴中で３７℃において１時間加温することによって開始させる。細胞内ｉＮＯＳによるニトライトの産生は、経過時間に対して直線状である。この細胞のプレートを氷上に置いて細胞試験を停止させ、ニトライト含有緩衝液を採取し、以前に公開されているニトライトに係わる蛍光測定法を用いて、ニトライトについて分析する。数値はすべて、三重ウエルの平均値であり、これらの数値を背景値を控除して誘導された細胞セットに対して比較する（１００％値）。前記記載から、当業者は本発明の基本的特徴を容易に確認することができ、かつまた本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明を変更および修正して、本発明を種々の用途および条件に適合させることができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１０月９日【補正内容】（１）式中、Ａは、水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アルキルチオアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基、ビフェニルアルキル基、複素環状基、アリール置換複素環状基、ビアリール基またはアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアノなどの置換基により置換されていてもよく、そしてＲは、Ｈ、ＯＨまたは低級アルキル基である。請求の範囲１．広く種々の薬剤、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２などのサイトカイン類による治療により誘発される敗血症および（または）毒性ショックに付随する全身性血圧低下；自己免疫疾患および（または）関節を犯す炎症疾患、例えば関節炎、糖尿病および炎症性腸疾患を包含する各疾患において、酸化窒素合成の抑制を必要とする対象における酸化窒素合成を抑制するための医薬を製造するための下記式を有する化合物およびその塩、ならびにその医薬として許容されるエステルおよびプロドラッグの使用：式中、Ａは、水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アルキルチオアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基、ビフェニルアルキル基、複素環状基またはアリール置換複素環状基、ビアリール基またはアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノなどの置換基により置換されていてもよく、そしてＲは、Ｈ、ＯＨまたは低級アルキル基である。２．Ａが、水素、炭素原子１〜約１０個を有する低級アルキル基、炭素原子２〜約６個を有する低級アルケニル基、炭素原子２〜約６個を有する低級アルキニル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルチオアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルスルホニルアルキル基、炭素原子３〜約８個を有するシクロアルキル基、炭素原子６〜約１０個を有するビシクロアルキル基、炭素原子３〜約８個を有するシクロアルケニル基、炭素原子４〜約１０個を有するシクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基、ビフェニルアルキル基、複素環状基、またはアリール置換複素環状基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上の炭素原子１〜約４個を有する低級アルキル、炭素原子１〜約４個を有するアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されていてもよく、そしてＲは、ＨまたはＯＨであるか、あるいは炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である、請求項１に記載の使用。３．Ａが、炭素原子２〜約１０個を有する低級アルキル基、炭素原子２〜６個を有する低級アルケニル基、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基、炭素原子７個を有するビシクロアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルチオアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルスルホニルアルキル基、複素環状基またはアリール置換複素環状基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上の低級アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロゲン、ニトロにより置換されていてもよく、そしてＲは、ＨまたはＯＨであるか、あるいは炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である、請求項１に記載の使用。４．化合物が、シクロプロピルカルバミジン；イソプロピルカルバミジン；１−プロピルカルバミジン；エチルカルバミジン；２−メトキシアセトアミジン；３−アミジノピリジン；２−アミジノチオフェン；２−アミジノフラン；２− クロロアセトアミジン；２−メチルメルカプトアセトアミド；イソブチルカルバミジン塩酸塩、ベンジルチオアセトアミジン塩酸塩、ヘプタデシルカルバミジン塩酸塩、ウンデシルカルバミジン塩酸塩、１−ブロモ−６−カルバミジルヘキサン塩酸塩、１−クロロ−４−カルバミジルブタン塩酸塩、２−カルバミジル−３ −ブロモチオフェン塩酸塩、２−アミジル，３，４−ジメチル，５−カルバミジルチオフェン塩酸塩、スチリルカルバミジン塩酸塩、２−カルバミジルノルボルナン塩酸塩、２−クロロ−５−カルバミジルノルボルナン塩酸塩、２−フェニルブチルアミジン塩酸塩、２，６−ジメチル，７−カルバミジルヘプタ−２−６ −ジエン塩酸塩、２−メチル，２−ニトロ，４−カルバミジルブタン塩酸塩、アセトアミジン、３−（２−クロロ，６−フルオロフェニル），４−カルバミドキシム，５−メチルイソキサゾール、２−カルボキシアミドキシミルチオフェン、３−（２，６−ジクロロフェニル），４−カルバミドキシム，５−メチルイソキサゾール、５−カルボキシアミドキシミルイソキサゾール、３，５−ビストリフルオロメチルスチリルカルボキシアミドキシム、ｔ−ブチルスルホニルアセトアミドキシム、フェニルアセトアミドキシム、およびホルムアミドキシムからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。５．広く種々の薬剤、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２などのサイトカイン類による治療により誘発される敗血症および（または）毒性ショックに付随する全身性血圧低下；自己免疫疾患および（または）関節を犯す炎症疾患、例えば関節炎、糖尿病および炎症性腸疾患を包含する各症状において、構成型ＮＯシンターゼにより産生される酸化窒素合成の抑制に比較して誘導ＮＯシンターゼにより産生される酸化窒素合成を選択的に抑制することが必要な対象における、このような選択的抑制を生じさせる医薬を製造するための下記式を有する化合物およびその塩、ならびにその医薬として許容されるエステルおよびプロドラッグの使用：式中、Ａは、水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アルキルチオアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基、ビフェニルアルキル基、複素環状基またはアリール置換複素環状基、ビアリール基またはアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノなどの置換基により置換されていてもよく、そしてＲは、Ｈ、ＯＨまたは低級アルキル基である。６．Ａが、水素、炭素原子１〜約１０個を有する低級アルキル基、炭素原子２〜約６個を有する低級アルケニル基、炭素原子２〜約６個を有する低級アルキニル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルチオアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルスルホニルアルキル基、炭素原子３〜約８個を有するシクロアルキル基、炭素原子６〜約１０個を有するビシクロアルキル基、炭素原子３〜約８個を有するシクロアルケニル基、炭素原子４〜約１０個を有するシクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基、ビフェニルアルキル基、複素環状基、またはアリール置換複素環状基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上の炭素原子１〜約４個を有する低級アルキル、炭素原子１〜約４個を有するアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されていてもよく、そしてＲは、ＨまたはＯＨであるか、あるいは炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である、請求項５に記載の使用。７．Ａが、炭素原子２〜約１０個を有する低級アルキル基、炭素原子２〜６個を有する低級アルケニル基、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基、炭素原子７個を有するビシクロアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルチオアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルスルホニルアルキル基、複素環状基またはアリール置換複素環状基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上の低級アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロゲン、ニトロにより置換されていてもよく、そしてＲは、ＨまたはＯＨであるか、あるいは炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である、請求項５に記載の使用。８．化合物が、シクロプロピルカルバミジン；イソプロピルカルバミジン；１−プロピルカルバミジン；エチルカルバミジン；２−メトキシアセトアミジン；３−アミジノピリジン；２−アミジノチオフェン；２−アミジノフラン；２− クロロアセトアミジン；２−メチルメルカプトアセトアミド、イソブチルカルバミジン塩酸塩、ベンジルチオアセトアミジン塩酸塩、ヘプタデシルカルバミジン塩酸塩、ウンデシルカルバミジン塩酸塩、１−ブロモ−６−カルバミジルヘキサン塩酸塩、１−クロロ−４−カルバミジルブタン塩酸塩、２−カルバミジル−３ −ブロモチオフェン塩酸塩、２−アミジル，３，４−ジメチル，５−カルバミジルチオフェン塩酸塩、スチリルカルバミジン塩酸塩、２−カルバミジルノルボルナン塩酸塩、２−クロロ−５−カルバミジルノルボルナン塩酸塩、２−フェニルブチルアミジン塩酸塩、２，６−ジメチル，７−カルバミジルヘプタ−２−６− ジエン塩酸塩、２−メチル，２−ニトロ，４−カルバミジルブタン塩酸塩、アセトアミジン、３−（２−クロロ，６−フルオロフェニル），４−カルバミドキシム，５−メチルイソキサゾール、２−カルボキシアミドキシミルチオフェン、３ −（２，６−ジクロロフェニル），４−カルバミドキシム，５−メチルイソキサゾール、５−カルボキシアミドキシミルイソキサゾール、３，５−ビストリフルオロメチルスチリルカルボキシアミドキシム、ｔ−ブチルスルホニルアセトアミドキシム、フェニルアセトアミドキシム、およびホルムアミドキシムからなる群から選択される、請求項５に記載の使用。９．広く種々の薬剤、ＴＮＦ、ＩＬ−１およびＩＬ−２などのサイトカイン類による治療により誘発される敗血症および（または）毒性ショックに付随する全身性血圧低下；自己免疫疾患および（または）関節を犯す炎症疾患、例えば関節炎、糖尿病および炎症性腸疾患を包含する各症状において、酸化窒素レベルの低下を必要とする対象における酸化窒素レベルを低下させるための医薬を製造するための下記式（Ｉ）を有する化合物およびその塩、ならびにその医薬として許容されるエステルおよびプロドラッグの使用：式中、Ａは、水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アルキルチオアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基、ビフェニルアルキル基、複素環状基またはアリール置換複素環状基、ビアリール基またはアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノなどの置換基により置換されていてもよく、そしてＲは、Ｈ、ＯＨまたは低級アルキル基である。１０．Ａが、水素、炭素原子１〜約１０個を有する低級アルキル基、炭素原子２〜約６個を有する低級アルケニル基、炭素原子２〜約６個を有する低級アルキニル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルチオアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルスルホニルアルキル基、炭素原子３〜約８個を有するシクロアルキル基、炭素原子６〜約１０個を有するビシクロアルキル基、炭素原子３〜約８個を有するシクロアルケニル基、炭素原子４〜約１０個を有するシクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基、ビフェニルアルキル基、複素環状基、またはアリール置換複素環状基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上の炭素原子１〜約４個を有する低級アルキル、炭素原子１〜約４個を有するアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されていてもよく、そしてＲは、ＨまたはＯＨであるか、あるいは炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である、請求項９に記載の使用。１１．Ａが、炭素原子２〜約１０個を有する低級アルキル基、炭素原子２〜６個を有する低級アルケニル基、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基、炭素原子７個を有するビシクロアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルチオアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルスルホニルアルキル基、複素環状基またはアリール置換複素環状基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上の低級アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロゲン、ニトロにより置換されていてもよく、そしてＲは、ＨまたはＯＨであるか、あるいは炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である、請求項９に記載の使用。１２．化合物が、シクロプロピルカルバミジン；イソプロピルカルバミジン；１−プロピルカルバミジン；エチルカルバミジン；２−メトキシアセトアミジン；３−アミジノピリジン；２−アミジノチオフェン；２−アミジノフラン；２− クロロアセトアミジン；２−メチルメルカプトアセトアミド、イソブチルカルバミジン塩酸塩、ベンジルチオアセトアミジン塩酸塩、ヘプタデシルカルバミジン塩酸塩、ウンデシルカルバミジン塩酸塩、１−ブロモ−６−カルバミジルヘキサン塩酸塩、１−クロロ−４−カルバミジルブタン塩酸塩、２−カルバミジル−３ −ブロモチオフェン塩酸塩、２−アミジル，３，４−ジメチル，５−カルバミジルチオフェン塩酸塩、スチリルカルバミジン塩酸塩、２−カルバミジルノルボルナン塩酸塩、２−クロロ−５−カルバミジルノルボルナン塩酸塩、２−フェニルブチルアミジン塩酸塩、２，６−ジメチル，７−カルバミジルヘプタ−２−６− ジエン塩酸塩、２−メチル，２−ニトロ，４−カルバミジルブタン塩酸塩、アセトアミジン、３−（２−クロロ，６−フルオロフェニル），４−カルバミドキシム，５−メチルイソキサゾール、２−カルボキシアミドキシミルチオフェン、３ −（２，６−ジクロロフェニル），４−カルバミドキシム，５−メチルイソキサゾール、５−カルボキシアミドキシミルイソキサゾール、３，５−ビストリフルオロメチルスチリルカルボキシアミドキシム、ｔ−ブチルスルホニルアセトアミドキシム、フェニルアセトアミドキシム、およびホルムアミドキシムからなる群から選択される、請求項９に記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/44 ＡＤＰ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/44 ＡＤＰＡＧＢ 9454−4ＣＡＧＢ // Ｃ０７Ｃ 257/14 9451−4ＨＣ０７Ｃ 257/14 Ｃ０７Ｄ 213/58 9164−4ＣＣ０７Ｄ 213/58 261/18 9051−4Ｃ 261/18 307/68 7822−4Ｃ 307/68 333/24 9455−4Ｃ 333/24 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フォック，カムエフ. アメリカ合衆国 63146 ミズーリ州セントルイス，ストロベリーウエイ 13196 (72)発明者ウェバー，アール．ケイスアメリカ合衆国 63376 ミズーリ州セントピーターズ，フェアーウッドフォレストドライブ 1702

Claims

【特許請求の範囲】１．酸化窒素合成の抑制を必要とする対象における酸化窒素合成の抑制方法であって、治療有効量の下記式（Ｉ）で表わされる化合物およびその塩、ならびにその医薬として許容されるエステルおよびプロドラッグを投与することからなる抑制方法：式中、Ａは、水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アルキルチオアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基、ビフェニルアルキル基、複素環状基、ビアリール基またはアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノなどの置換基により置換されていてもよく、そしてＲは、Ｈ、ＯＨまたは低級アルキル基である。２．Ａが、水素、炭素原子１〜約１０個を有する低級アルキル基、炭素原子２〜約６個を有する低級アルケニル基、炭素原子２〜約６個を有する低級アルキニル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルチオアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルスルホニルアルキル基、炭素原子３〜約８個を有するシクロアルキル基、炭素原子６〜約１０個を有するビシクロアルキル基、炭素原子３〜約８個を有するシクロアルケニル基、炭素原子４〜約１０個を有するシクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基、ビフェニルアルキル基、複素環状基、または複素環状基により置換されているアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上の炭素原子１〜約４個を有する低級アルキル、炭素原子１〜約４個を有するアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されていてもよく、そしてＲは、ＨまたはＯＨであるか、あるいは炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である、請求項１に記載の酸化窒素合成の抑制方法。３．Ａが、炭素原子２〜約１０個を有する低級アルキル基、炭素原子２〜６個を有する低級アルケニル基、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基、炭素原子７個を有するビシクロアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルチオアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルスルホニルアルキル基、複素環状基または複素環状基により置換されているアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上の低級アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロゲン、ニトロにより置換されていてもよく、そしてＲは、ＨまたはＯＨであるか、あるいは炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である、請求項１に記載の酸化窒素合成の抑制方法。４．化合物が、シクロプロピルカルバミジン；イソプロピルカルバミジン；１−プロピルカルバミジン；エチルカルバミジン；２−メトキシアセトアミジン；３−アミジノピリジン；２−アミジノチオフェン；２−アミジノフラン；２− クロロアセトアミジン；２−メチルメルカプトアセトアミド；イソブチルカルバミジン塩酸塩、ベンジルチオアセトアミジン塩酸塩、ヘプタデシルカルバミジン塩酸塩、ウンデシルカルバミジン塩酸塩、１−ブロモ−６−カルバミジルヘキサン塩酸塩、１−クロロ−４−カルバミジルブタン塩酸塩、２−カルバミジル−３ −ブロモチオフェン塩酸塩、２−アミジル，３，４−ジメチル，５−カルバミジルチオフェン塩酸塩、スチリルカルバミジン塩酸塩、２−カルバミジルノルボルナン塩酸塩、２−クロロ−５−カルバミジルノルボルナン塩酸塩、２−フェニルブチルアミジン塩酸塩、２，６−ジメチル，７−カルバミジルヘプタ−２−６ −ジエン塩酸塩、２−メチル，２−ニトロ，４−カルバミジルブタン塩酸塩、アセトアミジン、３−（２−クロロ，６−フルオロフェニル），４−カルバミドキシム，５−メチルイソキサゾール、２−カルボキシアミドキシミルチオフェン、３−（２，６−ジクロロフェニル），４−カルバミドキシム，５−メチルイソキサゾール、５−カルボキシアミドキシミルイソキサゾール、３，５−ビストリフルオロメチルスチリルカルボキシアミドキシム、ｔ−ブチルスルホニルアセトアミドキシム、フェニルアセトアミドキシム、およびホルムアミドキシムからなる群から選択される、請求項１に記載の酸化窒素合成の抑制方法。５．構成型ＮＯシンターゼにより産生される酸化窒素合成の抑制に比較して誘導ＮＯシンターゼにより産生される酸化窒素合成を選択的に抑制することが必要な対象における、このような選択的抑制方法であって、治療有効量の下記式（Ｉ）で表わされる化合物およびその塩、ならびにその医薬として許容されるエステルおよびプロドラッグを投与することからなる上記選択的抑制方法：式中、Ａは、水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アルキルチオアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基、ビフェニルアルキル基、複素環状基、ビアリール基またはアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノなどの置換基により置換されていてもよく、そしてＲは、Ｈ、ＯＨまたは低級アルキル基である。６．Ａが、水素、炭素原子１〜約１０個を有する低級アルキル基、炭素原子２〜約６個を有する低級アルケニル基、炭素原子２〜約６個を有する低級アルキニル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルチオアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルスルホニルアルキル基、炭素原子３〜約８個を有するシクロアルキル基、炭素原子６〜約１０個を有するビシクロアルキル基、炭素原子３〜約８個を有するシクロアルケニル基、炭素原子４〜約１０個を有するシクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基、ビフェニルアルキル基、複素環状基、または複素環状基により置換されているアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上の炭素原子１〜約４個を有する低級アルキル、炭素原子１〜約４個を有するアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されていてもよく、そしてＲは、ＨまたはＯＨであるか、あるいは炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である、請求項５に記載の方法。７．Ａが、炭素原子２〜約１０個を有する低級アルキル基、炭素原子２〜６個を有する低級アルケニル基、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基、炭素原子７個を有するビシクロアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルチオアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルスルホニルアルキル基、複素環状基または複素環状基により置換されているアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上の低級アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロゲン、ニトロにより置換されていてもよく、そしてＲは、ＨまたはＯＨであるか、あるいは炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である、請求項５に記載の方法。８．化合物が、シクロプロピルカルバミジン；イソプロピルカルバミジン；１−プロピルカルバミジン；エチルカルバミジン；２−メトキシアセトアミジン；３−アミジノピリジン；２−アミジノチオフェン；２−アミジノフラン；２− クロロアセトアミジン；２−メチルメルカプトアセトアミド、イソブチルカルバミジン塩酸塩、ベンジルチオアセトアミジン塩酸塩、ヘプタデシルカルバミジン塩酸塩、ウンデシルカルバミジン塩酸塩、１−ブロモ−６−カルバミジルヘキサン塩酸塩、１−クロロ−４−カルバミジルブタン塩酸塩、２−カルバミジル− ３−ブロモチオフェン塩酸塩、２−アミジル，３，４−ジメチル，５−カルバミジルチオフェン塩酸塩、スチリルカルバミジン塩酸塩、２−カルバミジルノルボルナン塩酸塩、２−クロロ−５−カルバミジルノルボルナン塩酸塩、２−フェニルブチルアミジン塩酸塩、２，６−ジメチル，７−カルバミジルヘプタ−２−６ −ジエン塩酸塩、２−メチル，２−ニトロ，４−カルバミジルブタン塩酸塩、アセトアミジン、３−（２−クロロ，６−フルオロフェニル），４−カルバミドキシム，５−メチルイソキサゾール、２−カルボキシアミドキシミルチオフェン、３−（２，６−ジクロロフェニル），４−カルバミドキシム，５−メチルイソキサゾール、５−カルボキシアミドキシミルイソキサゾール、３，５−ビストリフルオロメチルスチリルカルボキシアミドキシム、ｔ−ブチルスルホニルアセトアミドキシム、フェニルアセトアミドキシム、およびホルムアミドキシムからなる群から選択される、請求項５に記載の酸化窒素合成の抑制方法。９．酸化窒素レベルの低下を必要とする対象における酸化窒素レベルを低下させる方法であって、治療有効量の下記式（Ｉ）で表わされる化合物およびその塩、ならびにその医薬として許容されるエステルおよびプロドラッグを当該対象に投与することからなる上記低下方法：式中、Ａは、水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アルキルチオアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルスルホニルアルキル基、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基、ビフェニルアルキル基、複素環状基、ビアリール基またはアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノなどの置換基により置換されていてもよく、そしてＲは、Ｈ、ＯＨまたは低級アルキル基である。１０．Ａが、水素、炭素原子１〜約１０個を有する低級アルキル基、炭素原子２〜約６個を有する低級アルケニル基、炭素原子２〜約６個を有する低級アルキニル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルチオアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルスルホニルアルキル基、炭素原子３〜約８個を有するシクロアルキル基、炭素原子６〜約１０個を有するビシクロアルキル基、炭素原子３〜約８個を有するシクロアルケニル基、炭素原子４〜約１０個を有するシクロアルキルアルキル基、フェニルアルキル基、フェニルアルケニル基、ビフェニルアルキル基、複素環状基、または複素環状基により置換されているアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上の炭素原子I〜約４個を有する低級アルキル、炭素原子１〜約４個を有するアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、カルボキシル、カルボキシアミド、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されていてもよく、そしてＲは、ＨまたはＯＨであるか、あるいは炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である、請求項９に記載の方法。１１．Ａが、炭素原子２〜約１０個を有する低級アルキル基、炭素原子２〜６個を有する低級アルケニル基、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基、炭素原子７個を有するビシクロアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルチオアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルオキシアルキル基、炭素原子２〜約６個を有するアルキルスルホニルアルキル基、複素環状基または複素環状基により置換されているアリール基であり、これらの基はそれぞれ、場合により、１個または２個以上の低級アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロゲン、ニトロにより置換されていてもよく、そしてＲは、ＨまたはＯＨであるか、あるいは炭素原子１〜約６個を有する低級アルキル基である、請求項９に記載の方法。１２．化合物が、シクロプロピルカルバミジン；イソプロピルカルバミジン；１−プロピルカルバミジン；エチルカルバミジン；２−メトキシアセトアミジン；３−アミジノピリジン；２−アミジノチオフェン；２−アミジノフラン；２− クロロアセトアミジン；２−メチルメルカプトアセトアミド、イソブチルカルバミジン塩酸塩、ベンジルチオアセトアミジン塩酸塩、ヘプタデシルカルバミジン塩酸塩、ウンデシルカルバミジン塩酸塩、１−ブロモ−６−カルバミジルヘキサン塩酸塩、１−クロロ−４−カルバミジルブタン塩酸塩、２−カルバミジル−３ −ブロモチオフェン塩酸塩、２−アミジル，３，４−ジメチル，５−カルバミジルチオフェン塩酸塩、スチリルカルバミジン塩酸塩、２−カルバミジルノルボルナン塩酸塩、２−クロロ−５−カルバミジルノルボルナン塩酸塩、２−フェニルブチルアミジン塩酸塩、２，６−ジメチル，７−カルバミジルヘプタ−２−６− ジエン塩酸塩、２−メチル，２−ニトロ，４−カルバミジルブタン塩酸塩、アセトアミジン、３−（２−クロロ，６−フルオロフェニル），４−カルバミドキシム，５−メチルイソキサゾール、２−カルボキシアミドキシミルチオフェン、３ −（２，６−ジクロロフェニル），４−カルバミドキシム，５−メチルイソキサゾール、５−カルボキシアミドキシミルイソキサゾール、３，５−ビストリフルオロメチルスチリルカルボキシアミドキシム、ｔ−ブチルスルホニルアセトアミドキシム、フェニルアセトアミドキシム、およびホルムアミドキシムからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。