JPH06507407A

JPH06507407A - エリスロマイシン誘導体

Info

Publication number: JPH06507407A
Application number: JP4511831A
Authority: JP
Inventors: ラーテイ，ポール・エイ; デニーノ，シヤリ; フエギー、レイミン
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1991-05-03
Filing date: 1992-04-09
Publication date: 1994-08-25
Also published as: IE921109A1; EP0583414A4; PT100442A; WO1992019247A1; CA2107793A1; US5217960A; EP0583414A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】エリスロマイシン誘導体発明の詳細な説明本発明は、抗菌活性を有し、細菌感染症の治療および予防に有用な半合成の新規マクロライド系物質に関する。特に、本発明は、（９Ｒ）−９−アミノ−９−デオキソエリスロマイシンのＣ−１２，２１−位を修飾した誘導体、その製造法、該化合物を含む組成物およびその使用法に関する。

エリスロマイシンＡ−Ｄは、下記式（１）で表される、周知の強力な抗菌剤である。

特に、エリスロマイシンＡは細菌感染症の治療および予防に広く使用される。しかし、他の抗生物質と同様に、エリスロマイシンに耐性を有するか、感受性が充分でない細菌菌株が認められている。従って、多くの研究者たちは、抗菌活性が変化または向上した類似体を得るために、エリスロマイシンの化学誘導体の合成を試みている。

そのような類似体の例としては、（９Ｒ）−９，９−ジヒドロ−９，１１−ジー０−チオカルボニルエリスロマイシンＡ（Ｈｌｕｔｋｃ　ｅｔ　ｔｌ、、１．　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、、４１ｈ５１３８　（１９８３））およびそれから合成した１２．１２’−アンヒドロ−（９Ｒ）−ヒドロキシ−９−デオキソエリスロマイシン誘導体（Ｈｓｕ＋ｋｓ、欧州特許出願Ｎｏ、３０３，４７１．１９８９年２月１５日公開）が挙げられる。後者の誘導体は、最終物賀または合成中に４′位に０２〜Ｃ４アルカノエートエステル、好ましくは４′−アセテート基が存在することを特徴とする。しかし、該置換基は、抗菌活性を低下させるとともに、４Ｉ−０２〜Ｃ４アル力ノエート部分を最後に除去する関係で、他の位置に置換可能な基の範囲を限定することになると考えられる。

エリスロマイシンの他の類似体としては、９位のケトンがアミンで置換された化合物、例えば米国特許第３．６５２．５３７号（ｌｊ■＋ｃ７　ｅｌ　＊１．、１９７２年３月２８日発行）に記載されている（９３）−９−アミノ−９−デオキソエリスロマイシンＡ（エリスロマイシルアミン）などが挙げられる。また、これらの類似体の９−Ｎ−置換誘導体も、欧州特許出願Ｎｏ。

２３８、　１７８　（Ｂｏｎｉｏｗｋｌｉ＊ｂ　ｅｌ　ｔｌ、、１９８７年９月２３日公開）、欧州特許出願Ｎｏ、３４５．　６２７　（Ｐｓ＋ｉ＋畠ｅｌ　＊１．。

１９８９年１２月１３日公開）およびＭ＊＋ｉＢ　ｔｌ　＊１．、２９ｔｈ　１ＣＡＣＣ，＾ｂｒｌｒ、１０２３−１０２５　（１９ｇ９１　（アザ環式誘導体を開示）なとで報告されている。しかし、Ｃ−１２およびｃ−２１をさらに修飾した９−Ｎ−置換誘導体についての示唆はない。

本発明は、下記式（１１）を有するエリスロマイシンの新規誘導体および薬剤的に許容されつるその塩を含む。

式（ＩＩ）ｌごおいて、Ｒは−ＮＲ’　Ｒ’であり、Ｒ４およびｌＲＧは独立して、水素、低級アルキルおよびアリールアルキルから成る群から選択されるか、Ｒ４およびＲ６が一緒になって窒素原子に結合する窒素含有へテロ環を形成する。また、式（１１）において、Ｒは水素または−ＯＨであり、Ｒ３は−ＣＨＯＨ，−ＮＲＲおよび−（ＣＨ２）　、ＮＲＲ（ｎは１〜４であり、ＲおよびＲ６は上記で定義した通りである。）から成る群から選択されるが、Ｒ２が一〇Ｈの場合、Ｒ３は−ＮＲ’　Ｒ’ではない。あるいは、Ｒ３がメチレンであり、Ｒ２が酸素であって、Ｃ−１２と一緒にエポキシドを形成してもよい。これらの化合物は、種々の病原体に対して抗菌活性を有することが示された。

本発明はまた、本発明化合物の合成法およびその合成に有用な下記式（ｍ）の新規中間体を含む。

式（■）において、Ｒ７は水素または適する第一保護基（カルボベンジルオキシカルボニルなど）であり；Ｒ８は水素または適する第二保護基（アセチルなど）であり；Ｒ９は水素または容易に脱離可能な第三保護基（ホルミルなど）であるが、Ｒ７、ＲおよびＲ９の少なくとも１個は水素以外でなければならない。また、式（ｍ）において、ＲおよびＲ１３が一緒になってＣ−１２に二重結合で結合する１個の炭素原子であってもよい。

あるいは、Ｒがメチレンであり、Ｒ１２が酸素であって、ｃ−１２と一緒にエポキシドを形成してもよい。

式（ＩＩ［）の中間体は、（９Ｒ）−エリスロマイシルアミンの種々の反応部位を選択的に保護し、脱水してＣ−１２，２に重結合を形成し、所望によりその位置でエポキシ化することにより合成する。これらの中間体は、保護基を脱離し、９および１２／２１位をさらに誘導修飾することにより容易に式（１１）の化合物に変えられる。

本発明化合物は、抗菌活性を有することから、薬剤または工業用消毒薬として有用であることが期待される。従って、本発明はまた、治療上有効な量の式（ＩＩ）の化合物を薬剤的に許容されうる担体とともに含む、細菌感染症の治療および予防に有用な組成物も含む。

さらに、本発明は、細菌感染症の治療を必要とするヒトおよび他の哺乳動物に、治療上有効な量の本発明化合物を所望の治療効果を達成するのに必要な時間投与することを含む、ヒトおよび他の哺乳動物の細菌感染症の治療および予防方法にも関連する。

本発明の一つの発明では、下記式の化合物および薬剤的に許容されうるその塩を開示する。

［式中、Ｒは−ＮＲＲであり、Ｒ４およびＲ６は独立して、水素、低級アルキルおよびアリールアルキルから成る群がら選択されるか、ＲおよびＲ６が一緒になって窒素原子に結合する窒素含有へテロ環を形成し；Ｒ２は水素、−０ｆｆおよび酸素（Ｒ３がメチレンの場合で、エポキシドを形成する。）がら成ル群カラ選択され；Ｒは−ｃＨ２ｏＨ１−ＮＲ’　Ｒ６、−（Ｃ）ｉ　）　ＮＲ’Ｒ６およびメチレンＣＲ２が酸素の場合ｎで、エポキシドを形成する。）から成る群から選択され、ｎは１〜４であり、ＲおよびＲは上記で定義した通りであるが、Ｒ２が一〇Ｈの場合、Ｒ３は−ＮＲ’ 　Ｒ’ではなく；あるいは、ＲおよびＲが−緒になって”　ＣＨ２でもよい。］本発明化合物の代表例としては、下記化合物が挙げられる。

（９Ｒ）−９−デオキソ−！Ｊ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−１２，２１−エポキシエリスロマイシンＡ１（９Ｒ）−９−デオキソ−９−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２１−ヒドロキシエリスロマイシンＡ１（９Ｒ）−９−デオキソ−９ −（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２１−ヒドロキシエリスロマイシンＢ１（９Ｒ）−９−アミノ−２１−ベンジルアミノ−９−デオキソエリスロマイシンＡ１（９Ｒ）−９，２１−ジアミノ−９−デオキソエリスロマイシンＡ１（９Ｒ）−２１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−９−デオキソ−１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エリスロマイシン＾、（９Ｒ）−９−デオキソ−９−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２１−（Ｎ−メチルアミノ）−エリスロマイシンＡ１および（９Ｒ）−９，２１−ジー（Ｎ、Ｎ− ジメチルアミノ）−９＝デオキソエリスロマイシン八〇これらのうち、本発明化合物の好ましい例は（９Ｒ）−９−デオキソ−９−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−１２，２１−エポキシエリスロマイシン八である。

本発明のもう一つの発明は、上記化合物の合成に有用な中間体であり、下記式［式中、Ｒ７は水素または適する第一保護基であり、Ｒ８は水素または適する第二保護基であり、Ｒ９は水素または容易に脱Ｂ離可能な第三保護基であるが、Ｒ、ＲおよびＲ９の少なくとも１個は水素以外でなければならず；Ｒ１２およびＲ１３は各々酸素原子およびメチレンであってエポキシドを形成するか、ＲおよびＲが−緒になって＝ＣＨ２である。］本発明の中間体の代表例としては、下記化合物が挙げられる。

（９Ｒ）−９−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）−１２゜２１−デヒドロ− ９−デオキソエリスロマイシンＡ１（９Ｒ）−２’−０−アセチル−９−（Ｎ− カルボベンジルオキシアミノ）−１２，２１−デヒドロ−９−デオキソエリスロマイシンＡ１（９Ｒ）−２’−０−アセチル−９−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）−９ −デオキソ−１２，２１−エポキシエリスロマイシンＡ１および（９Ｒ）−９−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）−９−デオキソ−１２，２１−エポキシエリスロマイシンＡ０本明細書で使用する「薬剤的に許容されうる塩」は、慎重な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを受けることなくヒトおよび下等動物の組織に触れて使用するのに適しており、納得のいく損益比と釣り合っており、細菌感染症の化学療法および予防における目的用途に対して有効である塩を意味する。薬剤的に許容されつる塩は周知であり、例えば、Ｓ、　１４．　ＢｅＢｅ、ｅｌ　ｚｌ、は１．　Ｐｈ＊ｌＩ＊ｃｅｕｌｉｃ＊ｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ。

６６：ｉ１９　＋１９７７１で薬剤的に許容されつる塩を詳細に記載している。

薬剤的に許容されうる、毒性のない酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、もしくは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸およびマロン酸などの有機酸と共に、またはその分野で使用される他の方法（イオン交換など）により形成される、アミノ基の塩が挙げられる。他の薬剤的に許容されつる塩としては、硝酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ギ酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ショウノウ酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ニコチン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオチン塩、グリセロリン酸塩、ペクチン酸塩、ラウリル硫酸塩、アルギン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ヘミ硫酸、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、２− ナフタレンスルホン酸塩、バモエート、過硫酸塩、ピバレート、プロピオン酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられ、それらは常法により合成できる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩としては、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウムなどの塩が挙げられる。さらに別の薬剤的に許容されつる塩として、適切であれば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される第四アンモニウム塩化合物が挙げられる。

本明細書で使用する「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖および分岐鎖ラジカルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ− ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する「アリールアルキル」は、芳香族の単環式または二環式ラジカルを意味し、フェニル、１．−フェニル、２−フェニルなどで、上記で定義した低級アルキルが介入して結合するものが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する「ヘテロ環」は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１個または２個の環へテロ原子を含む５−１６−または７−員環を意味し、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。そのような基は、所望により、独立して、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素およびヨウ電など）、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ等から成る群から選択される１個または２個のラジカルで置換されてもよい。

本発明の別の発明では、治療−り有効な量の本発明化合物および薬剤的に許容されうる担体を含む薬剤組成物を開示する。本明細書で使用する「薬剤的に許容されうる担体」は、毒性のない不活性な固体、半固体もしくは液体のフィラー、希釈剤、カプセル材料またはあらゆる種類の製剤助剤を意味する。薬剤的に許容されうる担体として有用な材料の例としては、ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖類：コーンスターチおよび馬鈴薯澱粉などの澱粉：ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末Ｉ・ラガヵント；麦芽：ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤：ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コ・−ン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；寒天：水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱因子を含まない水：等張性食塩水；リンゲル溶液：エチルアルコール；およびリン酸塩緩衝液、ならびに製剤に使用される他の毒性のない相溶性物質が挙げられる。湿潤剤、乳化剤および潤滑剤（ラウリル硫酸ヅトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、保存剤および酸化防止剤も、製剤者の判断に従って組成物に存在させることができる。

経口投与用の液体投与形態としては、その分野で通常使用される水などの不活性希釈剤を含む薬剤的に許容されうるエマルジョン、微小エマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。そのような組成物はまた、湿潤剤などのアジュバント；乳化・懸濁剤；甘味剤および香味剤を含むこともできる。

注射用製剤、例えば、滅菌した注射可能な水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用し、公知技術に従って製剤化できる。滅菌した注射製剤はまた、毒性のない非経口的に許容できる希釈剤または溶媒における滅菌した注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョン（例えば、１゜３−ブタンジオールにおける溶液）であってもよい。許容できるビヒクルおよび溶媒のうち使用できるのは、水、リンゲル溶液（米国薬局方）および等優性塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒または懸濁媒体として、滅菌した固定油が通常使用される。この目的に対しては、マイルドな固体油であればどんなものでも使用でき、例えば合成モノ−またはジ−グリセリドが挙げられる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用製剤に使用される。

注射用製剤は、例えば、細菌保留フィルターにより濾過するか、使用直前に滅菌水または他の滅菌した注射可能な媒体に溶解または分散できる滅菌した固体組成物の形に滅菌剤を混入することにより、滅菌することができる。

薬物の効果を長く持続させるためには、薬物を皮下または筋肉内に注射して薬物の吸収を遅らせるのが望ましいことが多い。

これを達成するための最も一般的な方法は、溶解性の低い結晶性または非晶質の物質の懸濁物を注射することである。薬物の吸収速度は薬物の溶解速度に依存し、後者は薬物の物理的状態、例えば結晶の大きさおよび結晶の形に依存する。薬物の吸収を遅らせるための他の方法は、薬物を油状の溶液または懸濁液として投与することである。注射可能なデボ−製剤はまた、薬物および生分解性のポリマー（ポリラクチド−ポリグリコリドなど）のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作ることもできる。薬物対ポリマー比およびポリマーの組成に応じて、薬物の放出速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステルおよびポリ無水物が挙げられる。デポ−製剤はまた、薬物を、体組織と相溶性のリポソームまたは微小エマルジョン中に入れることにより作ることもできる。

直腸投与用の座薬は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って直腸で溶融して薬物を放出するココアバターおよびポリエチレングリコールなどの適する非刺激性賦形剤と混合することにより作ることができる。

経口投与用の固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、粒状および顆粒状が挙げられる。そのような固体投与形態では、活性化合物をシラ糖、ラクトースまたは澱粉などの少なくとも一種の不活性な希釈剤と混合することができる。また、そのような投与形態は、常法であるが、不活性な希釈剤以外の物質、例えば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど）をさらに含むことができる。また、カプセル、錠剤およびピルの場合は、緩衝剤を含むことができる。錠剤およびピルは、さらに、腸溶コーティングおよび他の放出調節コーティングして作ることができる。

同種の固体組成物はまた、ラクトース（乳糖）および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して軟質および硬質充填ゼラチンカプセルのフィラーとして使用することもできる。

また、活性化合物は、上記した１種以上の賦形剤とともにマイクロカプセルに詰めることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒状の固体投与形態は、製剤技術では周知の腸溶コーティングなどのコーティングおよび外皮とともに作ることができる。それらは所望により乳濁剤を含んでもよく、また、活性成分のみを、好ましくは腸管の一部で、所望により遅延放出により、放出する組成物であってもよい。使用できる埋め込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

本発明化合物の局所または経皮投与用の投与形態としては、軟膏、泥青、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤または膏薬が挙げられる。

活性化合物を、滅菌条件下で、薬剤的に許容されうる担体および必要とする場合は必要な保存剤または緩衝剤と混合する。眼製剤、耳の点滴剤、目の軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内であるとする。

軟膏、泥青、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物の他に動植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物などの賦形剤を含んでもよい。

粉末および噴霧剤は、本発明化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含んでもよい。噴霧剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通常の推進剤を含むことができる。

経皮的膏薬はさらに、化合物の体への放出を調節できるという利点を有する。そのような投与形態は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることにより作ることができる。また、吸収を高める物質を使用すると、化合物が皮膚を通って流動する量を増加させることができる。その速度は、速度調節膜を用意するか、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより調節することができる。

本発明のさらに別の発明では、細菌感染症の治療または予防を必要とするヒトまたは下等哺乳動物に、治療上有効な量の本発明化合物を所望の治療効果を達成するのに必要な時間投与することを含むヒトまたは下等哺乳動物の細菌感染症の治療および予防方法を開示する。「治療上有効な量」の本発明化合物とは、医療的治療に共通するそこそこの損益比で、細菌感染症を治療するのに充分な量の化合物を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の一日の総用量は、慎重な医噴判断の範囲内で担当の医師が決定するであろう。特定の患者に対する治療上有効な特定の投与レベルは、種々の因子、例えば治療すべき疾患および症状；使用する特定化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性および治療食；使用する特定化合物の投与回数、投与法および放出速度；治療期間；使用する特定化合物と併用して、または同時に使用する薬物；ならびに医療上周知の因子などに依存する。

ヒトまたは他の哺乳動物に１回または２回以上に分けて投与される本発明化合物の１日の総投与量は、例えば、０．０１〜５０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体重、またはより一般的には０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重となる。個々の投与組成物は、１日の投与量になるような量またはその酌量を含むことができる。一般に、本発明による治療養生は、該治療を必要とする患者に約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ／１日の本発明化合物を２回以上に分けて、または１回で投与することを含む。

本発明のさらに別の発明では、上記化合物の合成で有用な方法を開示する。一般に、９−Ｎ−保護基を有するエリスロマイシンの９−アミノ−９−デオキソ誘導体を、該誘導体の１１−第−保護化合物を生成し、その化合物を脱水してＣ−１２゜２に重結合を有する第二保護化合物を生成した後、第二化合物の保護基を脱離して、保護されていない１１−および４′−水酸基およびＣ−１２，２に重結合を有し、９−Ｎ−保護基を保持した第三の化合物を生成することにより処理する。得られる１１−および４″−ヒドロキシル中間体は容易に修飾を受け、本発明の抗菌化合物が得られる。

本発明の代表的な方法は、下記に示す反応図式Ｉ〜■で示される。反応図式Ｉでは、（９Ｒ）−９−アミノ−９−デオキソエリスロマイシンＡλの９−Ｎを活性カルボニル試薬により保護し、塩化メチレンまたは塩化エチレンなどの中性の不活性溶媒中、酸無水物で処理することにより選択的に２′−〇の保護を行う。次いで、得られるカルバメート旦の１１−および４′−水酸基を、ギ酸エステル（不活性溶媒中、塩基触媒下でギ酸無水物を使用する。）などの容易に脱離可能な基で保護する。

次に、保護された物質まを、有機塩基（例えば、トリアルキルアミンまたはトリベンジルアミンなどのアリールアルキルアミンなど）の存在下、塩化スルホニルまたは塩化チオニルなどの活性試薬で処理して、Ｃ−２１位の活性水酸基を脱離することにより１２．２１−二重結合の生成を行う。次いで、この物質の２′、４″および１１位の保護基を脱離して中間体５の精製を容易にする。

２′−水酸基を再び保護した後、得られる化合物見を不活性溶媒中、過酸化物などのエポキシ化酸化剤で処理し、次いでトリフェニルホスフィンなどの温和な還元剤により、酸化剤の存在下で生成した３’−Ｎ−オキシドをアミンに戻す。次に、エポキシド７をＮ−アルキル化条件下（例えば、アルデヒドの存在下）で長時間接触水素化して、９−Ｎ−保護基の脱離および９−アミンのアルキル化を行う。該反応をエステル交換条件下（例えば、低分子量アルコールの存在下）で行うならば、２′−ヒドロキシル保護基の脱離が付随して生じる。アルデヒドの選択により、物質８の９−アミンに置換するアルキル基が決まる。例えば、ホルマリンを選択すると、Ｃ−９位にはＮ、Ｎ−ジメチル基が置換し、Ｃ（０）Ｈ−Ｘ −Ｃ（０）Ｈの構造のジアルデヒドを選択すると、〔式中、Ｘは介在するアルキル鎖またはへテロ置換アルキル鎖であって、直鎖または分岐鎖のいずれでもよい。］の構造を有するヘテロ環９−アミンが生成する。

本発明の他の化合物は、反応図式ＩＩに従って合成できる。ここては、２′−保護された上記中間体旦の二重結合の酸化を、例えば、Ｏ２０によるオスミル化またはＫ　Ｍ　ｎ　Ｏ４による処理の後、メタノール中で還流するなどの、温和な条件下で２′−〇−アセテートを脱離することにより行う。次いで、得られるホウ素化した後、酸化条件下で２１位に水酸基を選択的に導入することにより処理してもよい。次いで、この物質は、温和条件下で２′　−保護基を脱離する前に部分精製を行い、その後、その物質を再び部分精製し、９−Ｎ−保護基を脱離するとともの化合物が反応図式■に従って合成できる。中性条件下、メタノールを用いて還流することにより２′−〇−アセテート保護はルイス酸による触媒下、アミン、カルバニオンまたはチオールなどの適当な核試薬で処理してエポキシ環を開環する。例えば、１２をアルミナ触媒下、ベンジルアミンにより位置選択的に開環すると、Ｃ−２１ベンジルアミン誘導体１３が得られる。　Ｃ−９およびＣ−２１位に同一のアミノ置換基を導入したい場合は、中間体１３を長時間、水素添加分解して９−Ｎ−ペンジルオキシカルボニルおよび２ｌ−Ｎ−ベンジル保護基の両方を脱離する。次いで、脱保護した第一級アミン１５を、例えばアルデヒドまたはジアルデヒドの存在下で接触水素添加することにより、還元的にアルキル化して、各アミンに同一のアルキル基または環式置換基を有する物質１８を生成する。あるいは、中間体１３の水素添加分解処理時間を短くすると、部分的に脱保護された２ｌ−Ｎ−ベンジル物質１４が良好な収率で得られ、次いでこれを還元的にアルキル化すると、不整のアミノ−置換物１ｔ１６が得られる。所望により、次いでＮ−ベンジル基を脱離すると物質１７−が得られ、あるいは、２１−アミンをさらにアルキル化してもよい。

灰ん口氏１に実施例を記載するが、以下の実施例は説明のためのものであり、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

実施例１（９Ｒ）−２’−０−アセチル−９−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）−９ −デオキソエリスロマイシンＡＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（７，１ｇ、２８．６１ミリモル）を室温で（９Ｒ）−エリスロマイシルアミン旦（２０ｇ、２７．　２５ミリモル）のＣＨ２ＣＩ　２　（２００ｍ　ｌ）溶液に添加した。１．５時間後、その溶液は凝固して白色の塊になった。その溶液を２００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２で希釈すると、４時間後に薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が反応の終了を示した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍ　ｌ）　、ＣＪ　Ｃ１２（２００ｍ　ｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）を添加し、攪拌して、不溶物質を濾別した。

濾液を濃縮し、残りの水層をＣＨ２Ｃｌ、（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせてブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水乾燥して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ１０，５％ＮＨ４０ＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液、次いで１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　１％ＮＨ４ＯＨのＣＨＣ１２溶液）にかけると、所望の９−カルボベンジルオキシアミノ中間体が２２．４ｇ　（９４％）得られた。

その中間体の一部（２１ｇ、０．　０２４モル）を脱水した４００ｍ１のＣＨ２Ｃｌ　２に溶解し、無水酢酸（２，５ｍｌ。

０．０２７モル）を室温で添加した。反応物を４時間攪拌し、ＣＨＣ１２を真空除去した。過剰の無水酢酸を高真空ポンプで除去すると、１９ｇ（８７％）の化合物点が白色の泡状物質として得られた。融点＝１４９〜１５１℃；　〔α〕、ニー４９．６°　（ｃ　１　、　Ｏ、ＣＨＣｌ　ｓ　）　；　Ｍ　Ｓ　：　ｍ　／　Ｃ９１１（Ｍ　＋１）；元素分析（Ｃ４７Ｈ７８Ｎ２０１５・２Ｈ２０）Ｃ，Ｈ，Ｎｏ実施例２（９Ｒ）　−２’　−Ｑ−アセチル−９−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ） −９−デオキソ−４’、１１−０−ジホルミルエリスロマイシンＡ化合物点（１６，６ｇ、１７．７ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）における溶液を０℃で攪拌し、これにジメチルアミノピリジン（４，３ｇ、３５．４ミリモル）を添加した。

ギ酸酢酸無水物（２，８ｍ１．３５．４ミリモル）を滴下した。

１５分後、溶液を室温に温め、４８時間攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）により停止し、ＣＨ２Ｃｌ２　（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄して脱水乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ−、ソノ溶液を濃縮した。粗残渣をＣＨＣ１に再び溶解し、１０％のＭＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水層のｐＨをＮ　Ｈ４０Ｈテ９１：調整し、ＣＨ２Ｃｌ２　（３Ｘ５０ｍｌ）’ｔ？抽出した。

ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を一緒にして脱水乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ、濃縮した。粗残渣を最少量のＴＨＦに再溶解し、５％のＮａＨ２ＰＯ４溶液で希釈した。

この均一溶液（ｐ　Ｈ＝　５　）を室温で２０分間攪拌し、ＣＨ２ＣＩ　２で希釈し、抽出（３×５０ｍ１）した。有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シて濃縮すると化合物迭が白色の泡状物質として１５．０ｇ　（８８％）得られた。〔α〕、ニー５９．０°　（Ｃ３，４，ＣＨＣｌ３）；ＭＳ：ｍ／ｅ９６７（Ｍ　＋１）　。

実施例３（９Ｒ）−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）’−１２゜２１−デヒドロ −９−デオキソエリスロマイシンＡ化合物４　（２，０ｇ、２．０７ミリモル）の脱水した酢酸エチル２０ｍ１における溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１゜１５ｍ１，８．２８ミリモル）を添加した。塩化チオニル（０，１７ｍ１．２．２８ミリモル）をスポイトにより急速に添加した。０℃で３０分後、反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液により停止し、ＣＨ２Ｃｌ２　（３Ｘ２０ｍｌ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）で順次抽出した。抽出物を合わせてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　して、濾過・濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１へキサン／アセトン）にかけると、２’ 　−０−アセテート保護された中間体が白色の泡状物質として１．２９ｇ　（５５％）得られた。その中間体の一部（６００ｍｇ、０．６３３ミリモル）を１０ｍ１のＭ　ｅ　ＯＨに溶解し、この溶液にトリエチルアミン（０，４４１ｍ１，３．１７ミリモル）を添加した。その溶液を加熱還流し、１８時間攪拌して室温に冷却し、真空濃縮した。

粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％Ｍ　ｅ　ＯＨ１０，５９６ＮＨ４０Ｈ（７）ＣＨ２Ｃ１２溶液、次いで６％ＭｅＯＨ１０，５％ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）にかけると、所望の中間体旦が泡状物質として４０７ｍｇ　（７６％）得られた。（ａ）ｏ　：　３９−　６°　（ｃ　１．３．ＣＨＣ１３）；ＭＳ＋ｍ／ｅ　８５１　（Ｍ　＋１）：元素分析（Ｃ４５Ｈ７４Ｎ２０１３・Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎｏ実施例４（９Ｒ）−２’−０−アセチル−９−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）−１２，２１−デヒドロ−９−デオキソ−エリスロマイシンＡ化合物５　（３１７ｍｇ、０．３７３ミリモル）の脱水したＣＨ２０１２８ｍ１における溶液に、無水酢酸（３５ｔｉｌ。

０．３７３ミリモル）を添加した。反応物を２０時間攪拌し、生成物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ１０，５％ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）にがけると、化合物点が白色の泡状物質として３６５ｍｇ　（８９％）得られた。〔α）　ニーａｓ、５３°　（ｃ　１．２．ＣＨＣ＋３）；ＭＳ　：ｍ／ｅ　８９５　（Ｍ　＋１）；元素分析（Ｃ４７Ｈ７６Ｎ２０１４・Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ０実施例５（９Ｒ）−２’−０−アセチル−９−（Ｎ−カルポベンジルオキシアミノ）−９ −デオキソ−１２，２１−エポキシ−エリスロマイシンＡ化合物６　（３３６ｍｇ、０．３７７ミリモル）のＣＨ２ＣＩ　２　（８ｍｌ　）における溶液に、室温で、メタクロロ過安息香駿（７３％）（２６７ｍｇ、１．１３ミリモル）を添加した。

溶液を４時間攪拌し、過剰の酸化剤はシクロヘキセン（７６μｌ、０．７５４ミリモル）により制止した。溶液を１５分損拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応を停止してＣＨ２ＣＩ　２　（３×２５ｍ　ｌ　）により抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シて、溶液を濾過・濃縮した。

粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ１０，５％ＮＨＯＨのＣＩＩ　Ｃ１２溶液、次いで１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　１％ＮＨＯＨのＣＨＣ１２溶液）にかけると、２７１ｍｇ　（７８％）の白色泡状物質が得られた。その白色泡状物質（２９３ｍｇ、０．３１７ミリモル）のＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（１０における溶液を室温で攪拌し、これにトリフェニルホスフィン（５８１ｍｇ、２．２２ミリモル）を添加した。

反応物を２４時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応を停止した。混合物をＣＨＣｌ　２　（３×２５　ｒｎ　ｌ　）および酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水乾燥（ＭｇＳ０４）して、濾過・濃縮【また。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ１０，５％ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）にかけると、化合物７が白色の泡状物質として２３１ｍｇ　（８０％）得られた。（ｆｆ）　ニー４３．３° 　（ｃ　１　、　２　、ＣＨＣｌ　３　）　；ＭＳ：ｍ／ｅ　（Ｍ＋）；元素分析（Ｃ４７Ｈ７６Ｎ２０１５　”Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎｏ実施例６（９Ｒ）　−９−デオキソ−９−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−１，２，２１− エポキシエリスロマイシンＡ化合物″７　（１３９ｍｇ、０．１６１ミリモル）、のＭ　ｅ　ＯＨ（５ｍ　ｌ）における溶液に、ホルマリン（３７％）（４５μ ！。

１．６ミリモル）を添加した。パラジウム／炭素触媒（１０％）（５０ｍｇ）を添加し、混合物を１気圧で５時間水素添加した。

反応混合物に窒素を流し、セライトの栓を通して濾過し、触媒をＣＩ（２Ｃ１２およびＭｅＯＨで繰り返し洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて濃縮し、残渣壱シリカゲルクロマトグラフィー（１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　１％ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）にかけると、所望の化合物足が６４ｍｇ　（５３％）１尋られた。

〔α）　ニー５１．８５°　（ｃＬ　４．ＣＨＣｌ３）；ＭＳ：ｍ／ｅ　７６１　（Ｍ　＋１）；元素分析（Ｃ３９Ｈ７２Ｎ２０１２・Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｉ−Ｌ　Ｎｏ実施例７（９Ｒ）−２’−０−アセチル−９−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ室温で、四酸化オスミウム溶液（　ｔ−Ｂ　ＩＩ　Ｏ　Ｈの２。５％溶液）（１．７８ｍｌ，０．１４２ミリモル）を添加した。溶液をよび過剰の固体のジチオン酸ナトリウムを添加し、混合物を２時間攪拌した。溶液をさらに３３ｍｌの水で希釈し、ｐＨをＮＨ　ＯＨにより９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ　（３Ｘ３０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水乾燥（ＭｇＳＯ　）して濃縮した。残渣をシリカゲルりロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ１０．０５％ＮＨ４０ＨのＣＨ２Ｃ１２溶液）にかけると、２′　−〇ーアセチル化中間体が白色固体として５０ｍｇ　（４２％）得られた。その中間体の一部１２０ｍｇ　（０．１２９ミリモル）を５ｍｌのＭｅ　ＯＨ中で加熱還流し、２４時間攪拌した。次いで、その溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ１０．５％ＮＨＯＨのＣＨ２Ｃ１２溶液、次いで１，０％Ｍ　ｅ　Ｏ　Ｈ　／　１％ＮＨＯＨのＣＨ　Ｃ１２溶液）にかけると、物質旦が７４ｍｇ（６５％）得られた。（α）　ニー３９．０°　（ｃｌ．４。

ＣＨＣＩ　）；ＭＳ＋ｍ／ｅ８８５　（Ｍ＋）；元素分析（ＣＨ７６Ｎ２０１５・Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。

実施例８（９Ｒ）−９−デオキソ−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２１−ヒドロキシエリスロマイシンＡ化合物９　（４７ｍｇ，０．０５３ミリモル）のＭｅＯＨ２ｍ１における溶液に、室温で、ホルマリン（３７％）　（１　５ｍ　ｌ。

０、５３２モル）を添加した。パラジウム／炭素（１０％）（５０ｍｇ）触媒を添加し、混合物を１気圧で５時間水素添加した。混合物をセライト床を通して濾過し、ＣＨ　Ｃ１２およびＭｅＯＨで充分洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて濃縮し、残渣を５％のＮａ２ＨＰｏ３緩衝液（ｐＨ＝５）ｌ：溶解した。５分後、溶液のｐＨをＮＨ４ＯＨにより９に調整し、酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（５０ミリ）で洗浄し、脱水乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　シて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ１０，５％ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液、次いで１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　１％ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）にかけると、化合物１１が白色固体として２５ｍｇ（６１％）得られた。（α〕　ニー４４．９０°　（ｃｌ、ｅ、ＣＨＣｌ３）。

ＭＳ　：ｍ／ｅ　７７９　（Ｍ＋１）。

実施例９（９Ｒ）−９−デオキソ−！ＩＪ−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２１−ヒドロキシエリスロマイシンＢ化合物６　（２５５ｍｇ、０．２８６ミリモル）のＴＨＦ　（６ｍｌ）における溶液を０℃で攪拌し、これにボラン−ＴＨＦ（ＬＭのＢＨ３／ＴＴ１Ｆ溶液）（２，９ｍｌ、２．８６ミリモル）を添加した。溶液を室温に温め、１８時間攪拌した。反応を１５ｍ１の水で注意深く停止し、１０％のＫＯＨ溶液を滴下してｐＨを８にした。過酸化水素（３０重量／体積％）（０，２９ｍ１．２．８６ミリモル）をスポイトで添加し、その溶液を２時間攪拌した。その溶液をさらに２０ｍ１の水で希釈し、ｐＨ＝９．５に調整した。水溶液をＥｔＯＡｃ　（３Ｘ２０ｍ　ｌ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（５０ミリ）で洗浄した。有機層を脱水乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、溶液を濃縮した。

得られた残渣をＭｅＯＨに再溶解し、２０時間加熱還流してメタノールを真空除去した。残渣をシリカゲルに付着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ１０，５％Ｎ　Ｈ４０ＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）にかけると２種類の物質の混合物が１６０ｍｇ得られ、その混合物を使用してさらに反応を行りた。

上記の物質の混合物（１６０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を窒素下で攪拌し、これにパラジウム／炭素触媒（１０％）（５０ｍｇ）を添加した。フラスコを排気し、混合物の水素添加を１気圧で３０分間行って濾過し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで充分洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液、次いで２ｏ％Ｍ　ｅ　ＯＨ／２％ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）にかけると、所望の中間体を含む混合物が８０ｍｇ得られた。その中間体（８０ｍｇ。

０．１０８ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍ　ｌ）溶液を室温で攪拌し、これにホルマリン（３７％）（１６２ｍ１．２．１７モル）を添加した。パラジウム／炭素触媒（１０％）（５０ｍｇ）を窒素下で添加し、フラスコを排気した。その溶液を１気圧の水素下で５時間攪拌した。触媒を濾別し、ＣＨ２ＣＩ　２およびＭ　ｅ　ＯＨで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７％ＭｅＯＨ１０，５％ＮＨＯＨのＣＨ，、ＣＩ２溶液）にかけると、化合物１↓が白色固体として５５ｍｇ　（３工程を合わせて２５％）得られた。〔α）　ニー４１．７°　（ｃｏ、９．ＣＨＣｌ３）；ＨＲＭＳ：Ｃ３Ｃ５９Ｈ７４Ｎ２０１２（）としての計算値：？６３．５３２０．実測値＋７６３．５３２１実施例１０（９Ｒ）−９−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）−９−デオキソ−１２，２１−エポキシーエリスロマイシンＡ実施例５の生成物７　（３１６ｍｇ、０８３４８ミリモル）を５ｍｌのメタノールに溶解して加熱還流し、その溶液を一夜攪拌した。溶液を減圧濃縮し、直ちにシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ１０，５％ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）にかけると、化合物１２が２９４ｍｇ　（９８％）得られた。

（α）　ニー３９．６１°　（ｃＯ，９５，ＣＨＣｌ　３）；　ＭＳ：ｍ／ｅ　８６７（Ｍ＋１）実施例１１（９Ｒ）−２１−（Ｎ−ベンジルアミノ）−１−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）−９−デオキソエリスロマイシンＡ化合物１２　（２５６ｍｇ、０．２９５ミリモル）を５ｍｌのメトキシエタノールに溶解して室温で攪拌し、これに中性アルミナ（９２２ｍｇ）を添加した。ベンジルアミン（３２４μｍ。

２．９６ミリモル）を添加し、その溶液を加熱還流した。−夜攪拌後、溶液を室温に冷却し、５％のＮａＨ２ＰＯ４溶液（２０ミリ）で希釈した。層を分離し、水層を塩化メチレン（３Ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（ＩＸ２５ｍｌ）で洗浄し、脱水乾燥（ＭｇＳ０４）して減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ１０，５％ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）ニカケルと、化合物−し」−が１９８．５ｍｇ　（７０％）得られた。

（α）　ニー３６．８°　（ｃ　２．３．ＣＨＣＩ　３　）　；　ＭＳ　：ｍ／ｅ　９７４　（Ｍ＋１）：元素分析（ＣＳ２Ｈｓ３Ｎ　３０１４）　Ｃ。

Ｈ，Ｎ。

実施例１２（９Ｒ）−９−アミノ−２１−ベンジルアミノ−９−デオキソエリスロマイシンＡおよび（９Ｒ）−９，２１−ジアミノ−９−デオキソエリスロマイシンＡ化合物１３　（１２８ｍｇ、０．１３２ミリモル）のＭｅＯＨ３ｍｌにおける溶液を窒素雰囲気下、室温で攪拌し、これにパラジウム／炭素触媒（１０％）を添加した。溶液を４時間水素添加し、その反応の完了をＴＬＣでモニターした。触媒を窒素下で濾別し、過剰のＭ　ｅ　ＯＨおよびＣ１Ｉ２Ｃ１２で繰り返し洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて濃縮し、残渣を水に再溶解した。次いで、その溶液のｐＨをＮＨ４ＯＨで９に調整した。

水溶液を酢酸エチル（３Ｘ２０ｍｌ）および塩化メチレン（１５ｍ　ｌ）で抽出した。抽出物を合わせてブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、脱水乾燥（ＭｇＳ０４）して濃縮した。粗混合物（９０ｍｇ、７８％）をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　１％ＮＨＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液、次いで２０％Ｍ　ｅ　Ｏ■ｌ　／　２％ＮＨＯＨのＣ１１２Ｃ１２溶液）にかけると、３４．５ｍｇ　（３１％）の（９Ｒ）−９−アミノ−２−４０，４３°　（ｃ　１．９．ＣＨＣ１３）　；　ＭＳ　＋ｍ／ｅ　８４０　（Ｍ＋１）：元素分析（ｃ４４Ｈ７７Ｎ３ｏ１２）Ｃ，Ｈ，Ｎ）および４３．５ｍｇ　（４４％）の（９Ｒ）−９，２１−ジアミノ−９−デオキソ−エリスロマイシンＡ１５　（〔α〕Ｄ　＝ −２９，０８°　（ｃ　０．９５．ＭｅＯＨ）；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ７５０（Ｍ＋１））が得られた。

実施例１３（９Ｒ）　−２１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−９−デオキソ−９− （Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−エリスロマイシンＡ化合物１４　（６８ｍｇ、０．０８１ミリモル）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を室温で攪拌し、これに氷酢酸（１１８μｌ）を添加した。ホルマリン（３７％）（１２１μｌ）をスポイトで添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ。

１．２２ミリモル）を添加し、反応物を一夜攪拌した。混合物をＭ　ｅ　Ｏ！（で希釈し、シリカゲル（２００ｍｇ）を添加した。

溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルカラムに充填して５％ＭｅＯＨ１０，５％ＮＨＯＨのＣＨ２ＣＩ　２溶液、次いで１０９６　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　１％ＮＨＯＨのＣ■１２Ｃ１２溶液で溶離すると、化合物１６が６６ｍｇ（９２％）得られた。〔α〕Ｄ＝−３８，２°　（ｃｌ、２．　ＭｅＯＨ）　；ＭＳ：ｍ／ｅ　８８２（Ｍ＋１）実施例１４（９Ｒ）−９−デオキソ−９−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２ｉ（Ｎ−メチルアミノ）−エリスロマイシンＡ化合物１６　（４６ｍｇ、０．０５２ミリモル）のＭ　ｅ　ＯＨ（５ｍｌ）溶液を攪拌し、これに、窒素雰囲気下で水酸化パラジウム（５０ｍｇ）を添加した。容器を水素でパージし、その溶液を１気圧の水素下で５時間攪拌した後、中身をケイソウ土により濾過して、過剰のＣＨＣ１２およびＭｅＯＨで繰り返し洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて濃縮した後、５％のＮａＨＰＯ溶液に再溶解した。その溶液のｐＨをＮ　Ｈ４０Ｈで９．５に調整し、酢酸エチル（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、脱水乾燥（ＭｇＳ０４）して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　１％Ｎ　Ｈ４０Ｈ）ＣＨ２ＣＩ　２溶液）にかけると、２５ｍｇ　（６１％）の化合物１ユが得られた。〔α）Ｄ　ニー３４．６°　（ｃ　１．２．ＭｅＯＨ）：ＭＳ　＋ｍ／ｅ　７９３　（Ｍ＋１）実施例１５（９Ｒ）−９，２１−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−９−デオキソエリスロマイシンＡ化合物１５　（５０ｍｇ、０．０ロアミリモル）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を攪拌し、これに氷酢酸（９８μＩ。

１、　３４　ミＩＪ　モル）およびホルｖ’Ｊン（１００ｕＩ、１．３４ミリモル）を添加した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８８ｍｇ、１．３４ミリモル）を添加し、その溶液を室温で２４時間攪拌した。メタノール（５ｍｌ）をシリカゲル（２００ｍｇ）とともに添加し、溶液を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムに充填して５％ＭｅＯＨ１０，５％ＮＨ４ｏＨのＣＨ２Ｃｌ　２溶液、次１．ｆｌＯ％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　１％ＮＨ４０Ｈ１７）ＣＨ２ＣＩ　２溶液で溶離すると、一部精製された物質が５８ｍｇ得られた。その物質を再びシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯ）（１０，５％ＮＨ４０）（のＣ１−１２Ｃ１２溶液）にかけると、１０ｍｇ　（１８％）の化合物−Ｌ」−が得られた。〔α〕Ｄ　＝−４９，２８°　（ｃ　１−　５　、ＣＨＣｌ　３　）　；　Ｍ　Ｓ　＋　ｍ　／　ｅ８０６　（Ｍ＋１）実施例１６抗菌活性のｉｎ　ｖｉｔｒｏ分析本発明の代表化合物に対して、抗菌活性のｉｎ　ｖｉｔｒ。

分析を次のように行った。試験化合物を水で順次希釈したものを１０ｍ１の滅菌した脳−心臓浸出物（ＢＨＩ）寒天培地（Ｄｉｌｃｏ　０４１８−０１−５　）と混合して含む１２枚のベトリ皿を用意した。各平板に、１：１００（成長の遅いＭｉｅ＋ｏｃｏｃｃｕ＋およびＳｌ＋ｅｐｌｏｃｏｃｃｍｓなどの菌株の場合は１：１０）に希釈した３２種類までの微生物を　５ｔｅｅｒｓｒｅｐｌｉｃａｔｏｒ　ｂｌｏｃｋを使用して接種した。接種した平板を３５〜３７℃で２０〜２４時間インキュベートした。

さらに、試験化合物を含まないＢＨＩ寒天培地を使用して対照の平板を用意し、各テストの始めと終わりにインキュベートした。

テストする微生物に対する感受性パターンが既知であり、試験化合物と同じ種類の抗生物質に属する化合物を含む別の平板も用意し、別の対照として、またテスト相互間の比、φ 較のためにインキュヘー＝■ツする。この目的には、エリスロマイシンＡを使用した。

インキュベーション後、各ディスクの読み取りを行った。成長対照と比較して、接種を行った箇所でコロニーが全く成長しないか、わずかに濁るか、単離されるコロニーがまばらにしか生じないような、薬物の最小濃度を最小抑制濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ）と定義する。この分析結果を下記表１および２に示すが、これらの結果は、本発明化合物が抗菌剤として有効であるという結論を支持するものである。

９−ト、□針ｇ２−−Ｎｇ語し８ま、□８邑。し邑８８−　、Ａ、ｏ、ヵ。＾− ０ｌ”１１”ｌ。。。＾カー。−１−＾。＾４＾ＸηΣＳョシート≦−は粍”！ −８ｙ＋　”２　’！　’！−６ｙ＋報８開鍔Σ−−ヘ一　−円＾ｉ０ロロロロロ＾ヘーロＮ１３ｎ−へ１＾−＾＾−＾−冨、、コトーコ：＝邑〜召−沢チ言。

ｎ８舶。８邑８軸開督２−−＾ゆｆｉ　＋　＋−へリロＭ＋Ｏロローーーーー哨 −＾−＾−＾＾−＾以上の実施例により、本発明を特定の態様について詳細に記載したが、これらの態様は説明のために記載したに過ぎず、本発明は必ずしもこれらに限定されるものではない。当業者であれば、本明細書の記載から、本発明の請求の範囲内での改良または変形は容易であろう。

フロントページの続き（７２）発明者　フエギー、レイミンアメリカ合衆国、イリノイ・６００３１、ガ一二−、シェフイールド・４４１４

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は−ＮＲ４Ｒ６であり、Ｒ４およびＲ６は独立して、水素、低級アルキルおよびアリールアルキルから成る群から選択されるか、Ｒ４およびＲ６が一緒になって窒素原子に結合する窒素含有ヘテロ環を形成し；Ｒ２は水素、−ＯＨおよび酸素（Ｒ３がメチレンの場合で、エポキシドを形成する。）から成る群から選択され；Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲ４Ｒ６、−（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒ６およびメチレン（Ｒ２が酸素の場合で、エポキシドを形成する。）から成る群から選択され、ｎは１〜４であり、Ｒ４およびＲ６は上記で定義した通りであるが、Ｒ２が−ＯＨの場合、Ｒ３は−ＮＲ４Ｒ６ではなく；あるいは、Ｒ２およびＲ３が一緒になって＝ＣＨ２でもよい。］を有する化合物および薬剤的に許容されうるその塩。
２．Ｒ１が−Ｎ（ＣＨ３）２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
３．Ｒ２が酸素であり、Ｒ３がメチレンであってエポキシドを形成することを特徴とする請求項２に記載の化合物。
４．Ｒ２が−ＯＨであり、Ｒ３が−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
５．下記化合物：（９Ｒ）−９−デオキソ−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１２，２１−エポキシエリスロマイシンＡ、（９Ｒ）−９−デオキソ−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２１−ヒドロキシエリスロマイシンＡ、（９Ｒ）−９−デオキソ−９− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２１−ヒドロキシエリスロマイシンＢ、（９Ｒ） −９−アミノ−２１−ベンジルアミノ−９−デオキソエリスロマイシンＡ、（９Ｒ）−９，２１−ジアミノ−９−デオキソエリスロマイシンＡ、（９Ｒ）−２１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−９−デオキソ−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エリスロマイシンＡ、（９Ｒ）−９−デオキソ−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２１−（Ｎ−メチルアミノ）−エリスロマイシンＡ、および（９Ｒ）−９，２１−ジ−（Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノ）−９−デオキソエリスロマイシンＡから成る群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
６．化合物が、（９Ｒ）−９−デオキソ−９−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１２，２１−エポキシエリスロマイシンＡおよび（９Ｒ）−９，２１−ジ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−９−デオキソエリスロマイシンＡから成る群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の化合物。
７．下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ７は水素または適する第一保護基であり、Ｒ８は水素または適する第二保護基であり、Ｒ９は水素または容易に脱離可能な第三保護基であるが、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１個は水素以外でなければならず；Ｒ１２は酸素原子、かつＲ１３はメチレンであってエポキシドを形成するか、Ｒ１２およびＲ１３が一緒になって＝ＣＨ２である。］を有する中間体。
８．第一保護基がカルボベンジルオキシカルボニルであり、第二保護基がアセチルであり、第三保護基がホルミルであることを特徴とする請求項７に記載の中間体。
９．Ｒ１２およびＲ１３が一緒になって＝ＣＨ２であることを特徴とする請求項７に記載の中間体。
１０．下記化合物：（９Ｒ）−９−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）−１２，２１−デヒドロ− ９−デオキソエリスロマイシンＡ、（９Ｒ）−２′−Ｏ−アセチル−９−（Ｎ− カルボベンジルオキシアミノ）−１２，２１−デヒドロ−９−デオキソエリスロマイシンＡ、（９Ｒ）−２′−Ｏ−アセチル−９−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）−９ −デオキソ−１２，２１−エポキシエリスロマイシンＡ、および（９Ｒ）−９−（Ｎ−カルボベンジルオキシアミノ）−９−デオキソ−１２，２１−エポキシエリスロマイシンＡから成る群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の中間体。
１１．９−Ｎ−保護基を有するエリスロマイシンの９−アミノ−９−デオキソ誘導体から請求項１に記載の化合物を合成する方法において、下記工程：（ａ）該誘導体の１１−および４′′−水酸基を容易に脱離可能な保護基で保護して第一保護中間体を形成する工程、（ｂ）第一保護中間体を脱水して、Ｃ−１２，２１二重結合を含む、第二保護中間体を形成する工程、および（ｃ）第二中間体の保護基を脱離して、保護されていない１１−および４′′−水酸基、Ｃ− １２，２１二重結合および９−Ｎ−保護基を有する第三中間体を形成する工程を含むことを特徴とする方法。
１２．治療上有効な量の請求項１に記載の化合物および薬剤的に許容されうる担体を含むことを特徴とする薬剤組成物。