JPH06507885A - 血小板活性化因子レセプターアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼインヒビターとしてのネオリグナン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

血小板活性化因子レセプターアンタゴニストおよび５−リポキンゲナーゼインヒ ビターとしてのネオリグナン誘導体 発明の背景 発明の分野 本発明は、一般に、炎症およびアレルギー疾患を治療するための、血小板活性化 因子および５−リポキシゲナーゼの両方を阻害するネオリグナン（ｎｅｏｌｉｇ ｎａｎ）誘導体に関する。 先行技術の記載 血小板活性化因子（ＰＡＦ）は、血小板を活性化し、白血球および他の標的細胞 の機能を調節する、強力なエーテル結合リン膜！（１−０−アルキル−２−アセ チル−５ｎ−グリセロール−３−ホスホリルコリン）である。ＰＡＦは、関節炎 、急性の炎症、喘息、エンドトキンン性７ｇ、り、痛み、乾１、眼の炎症、虚血 、および胃腸の潰瘍形成を含む、種々の病理生理学的症状の媒介物であることが 知られている。ホスファチジルイノシトール代謝物と結合する特異的な膜認識部 位との相互作用は、ＰＡＦの生物学的活性を生じる。従って、ＰＡＦレセプター のブロックは、ＰＡＦに媒介される疾叡および障害を有するヒトおよび哺乳類に おいて、有益な医療上の結果をもたらし得る。 数種のＰＡＦアンタゴニストは、最近、合成されるかあるいは天然材料源から単 離された。例えば、５ｈｅｎら、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。 Ａｃａｄ、Ｓｅｔ、（Ｕ、Ｓ、Ａ、）、８２．　６７２−６７８　（１９８５） には、Ｐｉｐｅｒ　ｆａｔｕｋａｄｓｕｒａ　５ｉｅｂ　ｅｔ　Ｚｕｃｃ　（中 国産の草本植物）から単離されたネオリグナン誘導体であるカズレノン（１＋ａ ｄｓｕｒｅｎｏｎｅ）は、レセプターレベルにおいて、強力で特異的でそして競 合的なＰＡＦのインヒビターであることが報告されている。Ｂｉｆｔｕら、Ｊ。 Ｍｅｄ、Ｃｈｅ＋＋、２９．　１９１７　（１９８Ｂ）、および、Ｐｏｎｐｉｐ ｏｓ＋ら、Ｂｌｏｃｈｅｔ　Ｂｉｏｓｈｙｓ、Ｒｅｓ、　Ｃｏ＋＊ｍ、　１５０ ．　１２１３　（１９８８）では、２．５−シアＩＪ−ルテトラヒドロフランＬ −６５２，７３１およびｌ、−６５９，９１（両方ともネオリグナンの合成アナ ログである）のそれぞれは、強力なＰＡＦレセプターアンタゴニストであること が示されている。 Ｂｉｆｔｕらの米国特許第４．５３９．３３２号、および、ＢＬｆｔｕらの米国 特許４．５９５．６３９号は両方とも、２．５−ジアリールテトラヒドロフラン の使用およびＰ、ＡＦアンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。Ｇｒａｈ ａｍら、第１９７回　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、国際会議要旨、１９８ ９、ＭＥＤｌ、２５．　２０．　Ｃｏｒｅｙら、Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔ、、２９巻、 ２８９９−２９０２　（１９８８）、および５ｈｅｎらの米国特許第４．６５６ ．１９０号はそれぞれ、１．３−ノアゾールンクロペンタン、２．４−ジアリー ルジオキソラン、およびイノデン誘導体もまた、強力なＰＡＦレセプターアンタ ゴニストであることを示している。 ロイコトリエン、　ｌｋｅ　ＰＡＦは、局所および全身の種々の疾患ならびに障 害の、強力な脂質媒介物である。５−リボキンゲナーゼは、アラキドン酸の、ロ イコトリエンＢ４およびＣ４の前駆体であるロイコトリエンＡ４への転換を触媒 する。ロイコトリエンＢ４およびＣ４は、関節炎、喘息、乾１、および血栓症の ような炎症障害の病原に寄与する、酸素化された代謝物である。 ロイコトリエンは、細胞活性化により、共通のリン脂質前駆体由来の、ＰＡＦと 共に白血球から放出され、多くの生物学的モデルにおいてＰＡＦと相乗的に作用 する。ＰＡＦアンタゴニストとロイコトリエンイノヒビターとの物理的な組合せ は、動物モデルでの喘息治療において、いずれかの薬剤のみによるよりも、かな り有効であることが証明されている（　０’　Ｄｏｎｎｅ　Ｉ　ｌら、Ｔｈｅｒ ａｐｅｕｔｉｃ　Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ｄ ｉｓｅａｓｅｓ、Ｌｅｗｉｓ呟　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１ ９Ｈ，ｐｐ、＋６９−１９３を参照のこと）。 ５ｈｃｎら、ＰＡＦ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｌｉｐｉｄ　Ｍｅｄｉａｔｏｒ ｓ、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｕｂ、Ｎ、Ｙ、、１６４　（１９８７）、および、Ｐａｇ ｅら、Ｔｒｃｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃ。 １、　Ｓｃｉ、１０．　１　（＋９８９）は、ＰＡＦおよびロイコトリエン阻害 の二元的な阻害能力を有する単一化合物が、ＰＡＦとロイコトリエンイノヒビタ ーとの物理的組合せよりも、より大きな抗炎症活性を有することを指摘した。さ らに、ＰＡＦと５−リボキンゲナーゼとの１分子としての化学的な組合せの阻害 活性は、至適薬剤動力学、臨床上の応用、および開発コストの点から、薬剤の組 合せ物よりも利点がある。しかし、この二元的な阻害活性を有する化合物は、は とんど知られていない。Ｓｈ　ａｎら、ＰＡＦ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｌｉ ｐｉｄ　Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ、　Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｕｂ：　Ｎ、Ｙ、、　１５３ −１９０　（＋９８７１には、リグナンのテトラヒドロチオフェンアナログであ るＬ−６５３，１５０は、強力なアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼの 中程度のイノヒビターの両方であることが報告された。１９８９年１０月１３日 に提出されたＢｉｆｔｕの欧州特許出願第０、３６５．０８９号には、ロイコト リエンインヒビターおよび特異的ＰＡＦアンタゴニストとしてのテトラヒドロチ オフェンアナログの使用がまた開示されている。 ロイコトリエンおよびＰＡＦに媒介される多くの疾患および障害が存在するので 、ロイコトリエンあるいはＰＡＦ阻害活性を有する新規な化合物好ましくは、両 方の阻害活性を有する化合物の合成、および、いずれかのあるいは両方の阻害活 性を有する、現存の化合物の同定は、これらの疾患および障害の治療で社会に多 大の利益を提供する。 発明の要旨 従って、本発明の目的は、ＰＡＦアンタゴニストとして作用し、ならびに、５− リボ牛７ゲナーゼ経路によるロイコトリエンの生合成生産を阻害する、ネオリグ ナン誘導体を提供することである。 本発明の他の目的は、５−リボキンゲナーゼもまた阻害する、新規クラスの強力 なＰＡＰレセプターアンタゴニトスとして、新規２．４−ジアリール−１，３− ジチオランを提供することである。 本発明の他の目的は、ＰＡＦアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼインヒ ビターとしての２．４−ジアリール−１，３−ジチオランの使用方法を提供する ことである。 本発明の池の目的は、２，４−ジアリール−］、］３−ジチオラの光学異性体を 調製するための立体選択的方法を提供することである。 本発明のさらに他の目的は、二元的作用をなすＰＡＦアンタゴニストおよび５− リボキンゲナーゼインヒビターとしての、フトエノン（ｆｕｔｏｅｎｏｎｅ）お よびフトエノン誘導体の使用方法を提供することである。 本発明のさらに他の目的は、５−リポキシゲナーゼもまた阻害する強力なＰＡＦ レセプターアンタゴニストとしての新規フトエノンを提供することである。 本発明のさらに他の目的は、２，４−ジアリール−１，３−ジチオラ／およびフ トエノン誘導体のようなネオリグナン誘導体を二元的作用をなすＰＡＦアンタゴ ニストおよび５−リボキンゲナーゼインヒビターとして使用することにより、Ｐ ＡＦおよびロイコトリエノに媒介される疾患を治療する方法を提供することにあ る。 本発明に従って、多くの新規２．４−ジアリー／ｌノー　１　、３−ジチオラノ 化合物およびフトエ／ン誘導体化合物が合成された。化合物の多くはインビトロ において実験され、ＰＡＦおよび５−リボキンゲナーゼ阻害活性の両方を有する ことが示された。 本発明の化合物は、該化合物および受容可能な薬学的キャリアを含む薬剤として 使用され得る。このような薬剤組成物は、経口的に、局所的に（例えば、軟膏と して、ある１、／１１よ経皮バッチの手段による）、非経口的に（ｐａｒｅｎｔ ａｌｌｙ）　、鼻内に（例えば、吸入スプレー）、あるいは、直腸に投与され？ 与る。 本明細書に使用されている、用語「非経口的」（こ（よ、皮下注射、静脈内、筋 肉内、胸骨内注射、ある（Ａは注入注力（含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウ シ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒ トの治療に有効である。 上記活性成分を含有する薬剤組成物は、例丈ば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水 性あるいは油性懸濁液、分散し得る粉末あるいは顆粒、エマルジョン、ハードあ るいはソフトカプセル、または、ソロ１ブあるいはエリキシルのような、経口用 の使用に適切な形態であり得る。経口使用を意図した組成物は、薬剤組成物の生 産用の、当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そして、薬学的に的 確で風味のよい調製物を提供するために、このような組成物は、甘味剤、芳香剤 、着色剤、および防腐剤からなる群より選択される１種以上の薬剤を含有し得る 。錠剤は、錠剤の生産に適した、無毒で薬学的に受容可能な賦形剤と混合して、 活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリ ウム、ラクトース、リン酸カルシウム、あるいはリン酸ナトリウムのような不活 性希釈剤：コーンスターチあるいはアルギン酸のような顆粒化剤および崩壊剤； デンプン、ゼラチン、あるいは、アカシアのような結合剤、ならびに、ステアリ ン酸マグネシウム、ステアリン酸あるいはタルクのような潤滑剤であり得る。錠 剤は、被覆なしで、あるいは、胃腸管内で崩壊および吸収を遅らせ、そのことに より長期間にわたり持続性の作用を提供する、公知の方法により被覆され得る。 例えば、グリセリルモノステアレートあるいはグリセリルジステアレートのよう な遅延物質が使用され得る。それらはまた、米国特許第４．２５６．１０８号、 第４．１６６．４５２号および第４．２６５゜８７４号に記載の方法により被覆 され、制御放出用の浸透治療錠剤に形成され得る。 経口使用の処方剤もまた、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムある いはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合されるハードゼラチンカプセルと して、または、活性成分が、水媒体、あるいは、ビーナツツオイル、流動パラフ ィンあるいはオリーブオイルのような油性媒体と混合されるノットゼラチンカプ セルとして調製され得る。 水性懸濁液は、水性懸濁液の生産に適した賦形剤と混合して活性物質を含有する 。このよう賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル ピロリドン、トラガカントガム、および、アカシアガムのようなシ濁剤であり、 分散剤あるいは湿潤剤は、レクチンの、ような天体に存在するホスファチド、あ るいは、アルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合産物（例えば、ポリオキシエチ レンステアレート）、あるいは、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールと の縮合産物（例えば、ヘブタデカエチリンオキシセタノール）、あるいは、脂肪 酸およびヘキシトール由来の部分エステルと、エチレンオキサイドとの宿合産物 （例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、および、脂肪酸 およびヘキシトール無水物由来の部分エステルと、エチレンオキサイドとの宿合 産物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性Ｍ濁 液はまた、エチルあるいはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエートのような １種以上の防腐剤、１種以上の着色剤、１種以上の芳香剤、および、スクロース あるいはサッカリンのような１種以上の甘味剤を含有し得る。 油性懸濁液は、活性成分を、ビーナツツオイル、オリーブオイル、ゴマ油、ある いは、ココナツツオイルのような植物油に墾濁させるか、または、流動パラフィ ンのような鉱油に墾濁させて処方され得る。油性懸濁液は、みつろう、／％−ド パラフインあるいは七チルアルコールのような増粘剤を含有し得る。前記のよう な甘味剤、および、上記のような芳香剤、および、芳香剤が、添加されて、風味 もよい経口調製物が提供され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような 抗酸化剤の添加により保存され得る。 水を添加すると水性懸濁液となる調製物に適した、分散し得る粉末および顆粒は 、分散剤あるいは湿潤剤、懸濁剤、および１種以」二の防腐剤との混合物として 、活性成分を提供する。適切な分散剤あるいは湿潤剤は、既に上記に例示されて いる。甘味剤、芳香剤および着色剤のような、さらなる賦形剤もまた存在し得る 。 本発明の薬剤組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。油相は、 オリーブオイルあるいはビーチ・ノンオイルのような植物油、あるいは、流動パ ラフィンのような鉱油、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、ア カノアガム、トラガカントガムのような天然に存在するガム類、大豆、レフイン 、および脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルあるいは部分エステル （例えば、ソルビタンモノオレエート）のような天然に存在するのホスファチド 、および上記部分エステ曽しとエチレンオキサイドとの宿合産物（例えば、ポリ 号キノエチリンソルビタ：／モノオレエート）であり得る。エマルジヲノはさら に旧味剤および芳香剤を含ｆ＃　Ｌ、得る。 ７０ノブおよびエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビト ールあるいはスクロースのような甘味剤と処方され得る。このような処方剤はさ らに、粘滑剤、防腐剤、ならびに、芳香剤および着ψ剤を含み得る。この薬剤組 成物は、ｆｔ１．ｍの注射用水性堅濁液水性−は油性懸濁液の形剪であり得る。 この懸濁液は、上記の適切な分散剤あるいはＭ／ｌｉｌ剤、れよび、！！濁剤を 用いて、公知の方法に従・プて処方され得る。滅菌注射用調製物はまた、１．３ −ブタンジオール中の溶液のような、無毒性の非経口的に受容可能な希釈剤ある いは溶媒中の、滅閑注射用溶液あるいはす１１１ｉ５液であり得る。 使用され得る受容可能なビークルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張 塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒あるいは＠濁 媒体として従来のように使用され得る。このＩＪ的のために、合成のモノグリセ リドあるいはジグリセリドを含む、任意の刺激のない不揮発性油が使用され得る 。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、注射用の調製物に使用される。 これらの化合物はまた、薬剤の直腸投与用の生薬の形態で投与され得る。これら の組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って、直腸内で 溶解して薬剤を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と混合して調製され得る。 このような物質は、ココナツツ／　＜ターおよびポリエチレングリコールである 。 局所用の使用には、該化合物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液、あるいは 、懸濁液などが使用される。 １日に体重１キログラムあたり、約０．０１ｍｇから約１５０ｍｇの範囲の投与 量レベルが、上記に表示の症状の治療ζこ有用である（平均体重が７０ｋｇのも 者には、１日あたり患者１人に１士して、約０．１ｍｇから約ｌｏｇｍ）。例え ば、炎症は、１日あ、たり、体重１キログラムにつき、約００１５から５ｏＩ１ ｇ　（１日あたり患者１人につに、約１０−ｇから約３．５Ｒ１１）の化合物の 投与（、二より効果的１こ治療され得る。好ましくは、１日に−）き、体ｉｉ１ キログラムあたり、約３ｍｇから約２０ｍｇ　（］口あたり患者１人（こつき、 約２０ｍｇから約１５ｇ冒）の投与量が良←Ｉな結果をもた−らしｉ辱る。 キャリア物質と組み合わされ得て単回投与形態（こ生産さｉｚる活性成分の量は 、治療されるホストおよび特定の（９与斤３態に依存して変化する。例えば、ヒ ト−６の経ロ投！多力量意図される処方剤は、総組酸物の約５から約９５〕（− セユ７トに変イヒ１．得る、適切で好都合な量のネヤリア物質と合わされた、約 ０．５ｍｇから約５ｇ−の活性薬剤を含み（７る。投与ユニ、・ト形態は、一般 ｒ１に、Ｖ］１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を念む。 しかし、任意の特定虫者にり１する特定の投与量レベルは、使用される特定の化 合物の活性、年齢、体重、全身な健康状態、性、食事、投与時間、投与経路、排 出速度、薬剤の組合せ、および、治療を受ける特定疾轡の重篤度を含む、種々の 因子に依存することが理解され得る。 図面の簡単な説明 前述および他の目的、局面、および利点は、図面を参考にし、て、以下の本発明 の好ましい実施態様の詳細な説明からよりよく理解される。 図１は、２．４−ノアリール−１，３−ジチオラン化合物の生産のための合成経 路を図示しだらのである。 図２は、図１に従って生産され得る多くの２．４−ジアリール−１，３−ジチオ ラン化合物の置換基、ならびに、数種の化合物に見られるＰ、ＡＦおよび５−リ ボオー／ゲナーゼアンタゴニスト活性を示す表である。 図３は、ジアリールテトラヒドロフランＬ−６５２，７３１のオキ／千オランア ナログを生産する合成経路を図示したものである。 図４は、２．４−ジアリール−１，３−ジチオラン化合物の１つの鏡像異性体を 生産するための合成経路を図示したものである。 図５３および５ｂは、二量体２．４−ジアリール−１，３−ジチオラン化合物の 化学構造であるつ 図６ａおよび６ｂは、それぞれに、図５８および５ｂに示す二量体化合物の化学 構造、ならびに、ＰＡＦアンタゴニスト活性を示す表である。 図７は、ツウトウ力ズラせン甘つ（Ｐｉｐｅｒ　ｆｕｔｕｋａｄｓｕｒａ）から のフトエノンおよび池の化合物の抽出を図示したものである。 図８ａおよび８ｂは、それぞれフトエノンおよびフト〕−ノン誘導体それぞれの 化学構造を示すものであり本発明の新規化合物同定に使用される番号づけを図示 したものである。 図９−１３は、フトエノン誘導体化合物の化学構造を図示

【またものである。 図１４３および１４ｂは、それぞれ、置換フトエノン化合物の化学構造、を示す 図、および、特定のフトエノン誘導体化合物のＰＡＦアンタゴニスト活性を示す 表である。 図１５ａおよび１５ｂは、それぞれ、置換フトエノン銹導体化合物の化学構造、 および、特定のフトエノン誘導体化合物のＰＡＦアンタゴニスト活性を示す表で あるっ図１６ａおよび１６ｂは、それぞれ、置換フトエノン誘導体の化学構造、 および、特定のフトエノン誘導体化合物の５−リボキンゲナーゼ阻害活性を示す 表である。 図１７および１８は、フトエノンおよびフトエノン誘導体化合物を生産するため の合成経路を図示し、たものである。 図】９は、２．４−ジアリール−１，３−ジチオラン化合物を生産するための一 般的な合成法を図示したものである。 図２０は、アリールアミノ官能性を有する、２．４−シアワール−１，３−ジチ オラン化合物を生産するための合成法を図示したものである。 図２１は、了り−ルヒドロキシウレア官能性を有する、２゜４−ジアリール−１ ，３−ジチオラン化合物の生産を図示したものである。 図２２は、置換アリールニソフ（ｎｉＮｕｅ）、カルボン酸あるいはメチルアミ ノ官能性を合する、２．４−シアソール−１，３−ジチオラン中間体の生産する ための合成法を図示したものである。　図２３は、ｐｌ置換アリールカルボン酸 あるいはアルキルチオ官能性を有する、２．４−ノアリール−１，３−ジチオラ ン中間生成体を生産するための合成法を図示したものである。 図２４は、Ｍ・置換アリールスルホニル官能性を有する、２．４−；γリールー １．３−’；ｆオラン中間体を生産するための合成法を図示

【５たものである。 図２５は、種々の置換アリールアミノエチルスルボニル官能性を有する、２．４ −；了り−ルー１．３−ジチオラン化合物を生産ｒるための合成法を図示したも のである。 図２（３は、４級アルキルピリジノ側鎖およびそのアナロクα能性を有４−る、 ２．４．Ｓ；アワールー１．３−ジチオラン化合物を生産するための合成法を図 示したものである。 図２７および２８は、アミド結合を有する、二量体２．４〜シフ　Ｕ−ルー１． ３−Ｌ；ｆｔラン化合物を生産するための一般的な合成法を図示したものである 。 図２９は、アミン結合を有する、二量体２．４−ジアリール−１，３−ジチオラ ン化合物を生産するための一般的な合成法を図示したものである。 本発明はまた、以下の表の範囲内で本明細書中に記載され表１は、ＰＡＦ誘導の 血小板凝集阻害、および、以下の構造式に作用する（ｄｕａｌ−ａｃｔｉｎｇ） の２，４−ジアリール−１，３−ジチオラン、および、それらのンス異性体によ る、ＬＴＢａ生合成阻害を示す。 表２は、ＰＡＦ誘導の血小板凝集阻害、および、ビフリルアミン側鎖を有する二 元的に作用する２、４−ジアリール−１，３−ジチオラン、および、以下の構造 式 （Ｒ’、Ｒ２およびＸは、表２に記載されている）、および、それらの７ス異性 体構造を有するものによる、ＬＴＢＡ生合成阻害を示す。 表３は、以下の構造式 （ｎは、表３に記載されている）を育する、二量体２，４−ジアリール−１，３ −ジチオランによる、ＰＡＦ誘導の血小板凝集阻害を示す。 本発明の好ましい実施態様についての詳細な説明種々の合成ネオリグナン誘導体 化合物のＰＡＦおよび５−リボキノゲナーゼ阻害活性を決定するために、インビ トロにおいて実験を行−）た。特に、新規化合物は、２．４−ジアリール−１， ３−ジチオランあるいはフトエノン誘導体のいずれかである。ＰＡＦアノタゴニ スト活性は、５ｈｅｎら、Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　社Ｄｌ説ｕ、　Ｖｏ１１８７、 ４４７−４４９　（＋９９０）の方法に従って決定した。この文献は、本明細書 に参考として援用されている。５−リボキンゲナーゼ阻害活性は、下記に述ベア ノセイに従って決定した。 以下に血小板凝集アッセイ法を概説する。血液は、１ｏ日間アスピリンおよびス テロイド薬剤を摂取していないヒトボランティアから得て、３．８％クエン酸三 ナトリウム抗凝血剤を加尤て保存する。ヘパリンは、血小板凝集を阻害するので 、抗凝血剤として使用しない。クエン酸添加血液を、室温で１０分間２２０ｇに て遠心して、高血小板血漿（ＰＲＰ）を得る。血小板の計数を行い、２．５　Ｋ 　１０’血小板／■１に調整する。低血小板血漿（ＰＰＰ）は、ＰＲＰを１００ ０１ｇにて２０分間遠心することにより調製する。ＰＰＰは、アブリボメーター を調整するために使用する。洗浄血小板懸濁液（ＩＦＰｓ）は、ＰＲＰをＦｉｃ ｏｌｌ−Ｐａｑｕｅの下に重層して（９：２、Ｖ／Ｖ）、室温で１５分間、７５ ０ｇで遠心して、ＰＲＰから調製する。血小板は、血漿と分離媒体との間にバン ドを形成し、注意深く採集して、タイロードｅ、（ｍＭで、ＮａＣ１，１３７： にＣ１゜２．７；　ＮＡＨＣＯ３，１１，９：　ＮａＮ３−ＰＯａ、　０．４２ ：　ＭｇＣｌ２．１．０；　ＣａＣｌ２゜ｔ、ｏ：　ＨＥＰＥＳ、　ｓ、ｏ；　 および、デキストロース、Ｉｇ／リッター、０２５駕ＢＳＡ、　ｖ／ｖ　ｐＨ７ ，４を添加）に懸濁する。プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）　（１ｎｇ／Ｉｌ） を、その懸濁液に添加して血小板活性化を阻害し得る。しかし、ＰＧＩ２の阻害 活性は、添加後１０分後に室温で完全に消滅することは理解されるべきである。 次に、＆Ｉ濁液を、１（ｌＱＯ［で１０分間遠心し、血小板凝集のためにベレッ トをタイロード緩衝液に懸濁させる。懸濁液を３７゛Ｃに維持し、１０００回転 ／分（ｒｐ＋ｇンで連続的に攪拌する。潜在的なＰＡＦアンタゴニスト（合成化 合物）の添加の３分から５分後に、０．１１ｇＭ　ＰＡＦのような、既知量のＰ ＡＦを懸濁液に添加する。ＰＡＦアンタゴニストの効果Ｉｆ、観察されるコント ロールの最大血小板凝Ｍ　（ＰＡＦのみが添加された懸濁液に観察される凝集） の阻害パーセントとして、あるいは、最大血小板応答の５０％減少する（通常Ｉ Ｃ５［１値と呼ばれる）アンタゴニスト濃度として表され得る。ＩＣ５ｅ値を得 るために、種々の濃度の潜在的なアンタゴニストをテスト懸濁液に加え、それぞ れのアンタゴニストの濃度に対して阻害パーセントを決定する必要がある。ＩＣ ５９値は、アンタゴニスト濃度に対する阻害パーセントのプロ・ノドから得られ る。 ５−ワボキ／ゲナーゼア／セイは、以下の方法に従って決定され得る。ヒト血液 は、以前の１０日間に薬剤を摂取していないボランティアから得た。ヒト多形核 （ＰＭＮ）白血球および単球は、５ｔｅｖｅｎ　Ｆｅｉｎｍａｒｋ、Ｍｅｔｈｏ ｄｓ　’ｎ　Ｅｎｚ　ｍｏｊｇｑ、Ｖｏｌ、１８７．５５９　（１９９０）の方 法に従って、単離した。本明細書に参考として援用されている、ＭｃＣｏｌｌら 、し」酊」を文迂佳屓、　Ｖｏｌ、３７８．４４４　（１９８６）の改変した方 法により、単離したＰＭＮおよび／または単球ベレットは、ハンクス平衡塩類溶 液（ＨＢＳＳ）に懸濁させ、氷水浴中で冷却する。種々の濃度の潜在的なアンタ ゴニスト（すなわち、合成化合物）を懸濁液を入れたチューブに添加する。す濁 液および潜在的な５−リボキ／ゲナーゼインヒヒターを十分に混合する。アラキ ドン酸を２つのコントロール（Ｏ″Ｃ）に添加し、直後に酢酸エチルでクエンチ する。次に、アラキドン酸（１０１溶液１０μｍ）を残りのチューブに添加し、 懸濁液と十分に混合して、その後、０℃のコントロール以外の全てのチューブ１ こカルシウムイオノフオアＡ２３１８７　（１層Ｍ溶液５μｍ）を添加し、チュ ーブを３７℃、２分間イン牛ユベーンヨンする。各チューブに酢酸エチルを添加 して反応をクエンチし、代謝物を抽出し、その後、全チューブを１０００ｇにて ５分間遠心分離した。この抽出により２層をなし、酢酸エチルの上層を分離し、 次いで、窒素気流中で乾燥して除去する。 残渣をメタノールに再溶解する。ロイコトリエンＢ４　（ＬＴＢａ）は、２８０ ｎ＋ｉの吸収で）ＩＰＬＣによりモニターした。ＬＢＴＪの保持時間は、Ｓｉｇ ｍａ　Ｃｈｅ璽１ｅａｌから購入し得るような純粋棟木により決定した。ＨＰＬ Ｃに注入する前に、試料を低温に維持することに注意がすべきである。ＬＴＢａ 生成に関連するビーク領域を、（好ましくは２回行って平均をとり）各試料につ いて決定し、イノヒビターの各濃度レベルに対する阻害パーセントは、式１に従 って算出した。 （３７℃コントロールの　−（アンタゴニスト平」１互：じ口肛積」−□−−初 ピークＪＴＬＩ！ｕ（３７℃コントロールの　−（０℃コントロールの平均ピー ク面積）　平均ピーク面積） 図を参考にして、さらに詳細には図１を参考にして、新規２．４−ジアリール− １，３−ジチオランをまず了り−ルアルデヒド（Ａ）をエボ牛ンド（Ｂ）に転換 することにより合成する。、：れに、ｔｅｒｔ−ブトルアノモニウムイオダイド （ＴＢＡＩ）、トリメチルスルホニウムイオダイド、および、水酸化ナトリウム を使用する。次に、エポキシド（Ｂ）は、二硫化炭素、水酸化カリウム、および 、メタノールと反応させ、４−アリール−１，３−ジチオラン−２−チオノ（Ｃ ）を生成し、次に、リチウムアルミニウム水素化物でＲ元して１−アＩノールー １．２−エタンジチオール（Ｄ）を生成する。次に、１−アリール−１，２−エ タノジチオールを、ビリジニウムバラートルエンスルホ不一ト（ｐｐＴｓ）ある いはカンファースル十ン酸と環状化させて、開始反応物質と同じであり得るアリ ールアルデヒド（Ｅ）と反応させる。環状化反応では、それぞれの触媒に依存し て、１１から３１／ス、トランス異性体混合物として、２．４−／′アリールー １．３−ジチオラン化合物（Ｆ）が生成される。ンスおよびトランス異性体は、 メタノール、ヘキサン／酢酸エチル、あるいは、ジクロロメタン／ヘキサン中で の再結晶により得られ得る。 以下の実施例では、生成された、特に図１の番号２４−４３で示される中間体、 および、番号１−２１で示される、生成された２゜４−ノアリール−１，３−ジ チオラン化合物などの多くの化合物を記載をする。さらに、図１のスキームに従 って合成され得る化合物についての説明も提供する。しかし本発明の範囲内の化 合物は、以下の実施例で［説されているもの以外の経路で合成され得ること、お よび、了り−ル環での異なる組合せの置換を宵する化合物は、本発明の範囲内で あること、そしてさらに、ノチオラノ環は、本明細書に参考として援用されてい る米国特許第４，５３９．３３２号の記載と同ヒ様式で、水素以外の部分、例え ば、ハロゲペ　ハロ低級アルキル、−ＣＯＮＲ２Ｒ３（コこで、Ｒ２およびＲ３ は独立して、Ｃ１−＋ｅのアルキル、および、水素をさす）、低級アルケニル、 −ＣＯＲ２、ＣＩ（２０Ｒ２、低級アルキニル、−ＣＨ２Ｃ１２Ｒ３あるいは− ＣＨ２ＳＲ”？？置換サす得ルコ（！：　ｉ！、理解されるべきである。 実施例　１ ７スおよびトランス−２，４−ｂｉｓ−（３，４，５−トリメトキンフェニル） −１，３−ジチオラン（化合物ｌ） 工程Ａ：　１−（３，４，５−トリメトキンフェニル）オキソシン（２８）の調 製 ３、４．５−　）リメトキンベンズアルデヒド（２４）　（９，８０ｇ、　５０ ．０ｍ＋＋ｏｌｅ）　’Ｆ：、２０ｍ＋＋７）ＣＨ２Ｃ１２中にテトラブチルア ンモニウムイオダイド（０，３９６ｇ、１．００　＋＊ｍｍｏｌｅ）ともに溶解 する。この溶液に、冷却５０％ＮａＯＨ溶液（Ｒ２０１０１１１中１０ｇ）Ｎａ ＯＨ）を加える。この混合物に、トリメチルスルホニウム（ｔｒｉｍｅｔｈｙｓ ｕｌｕｆｏｎｉｕｍ）イオダイド（１０，２０ｇ、５０．０５ｔｏｌｅ）を加え る。反応を、１５時間激しく攪拌しながら還流する。反応を８２０でクエンチし 、Ｃ）＋２ＣＩ２で抽出し、ブライ７で洗浄して、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、蒸発濃 縮して油状物を得（９，６９ｇ、８４％）、減圧下で２４時間後に白色固体を得 る。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１３）　２．７５．ｄｄ、ＩＪ（；３．１１．ｄｄ、ＩＫ； ３．Ｂｌ、ｄ、１町（、ＨＩ→竹　：（理誇復　、室刺復）　Ｃ（６２，１３５ ，６２，６３１；Ｈ（６，７１，６−”７６）。 Ｚ−チオン（３２）の調製 よびノエチルエーテｌしで洗浄して３８２ｇを得る（７６％）。 ＮＭＲ：　＋ＣＤＣｌ、］　３．８５．ｓ、３Ｈ；３．８Ｂ、ｓ、６Ｈ；３．９ ９．ｄｄ、ｌ）Ｉ；−ル（３８）の調製 リチウムアルミニウム水素化物（０，２０ｇ、　５．２７■■ｏｌｅ）を、１５ １の乾燥ジエチルエーテルに加える。このスラリーに、予め２０ｍ１の乾燥ＴＨ Ｆに溶解した４−＜３．４．５−１−ジメトキシフェニル）−１，３−ジチオラ ン−２−チオン（３２）　（１，０ｇ、　３．３１　ａｍｏｌｅ）を加える。反 応をＮ２雰囲気下に１２時間還流しておこなう。反応を０℃に冷却し、過剰の水 素化物をＮ２０で分解する。反応混合物を、１０％　ＭＣＩで酸性にし、直ちに 、ジエチルエーテルで抽出する。 有機層を８２０で洗浄してＭｇ５Ｏ−で乾燥し、濾過および蒸発濃縮し′Ｃ１白 色固体（９，８３６ｇ、　９７％）を得る。 ＮＭＲ：　（ＤＣＤＩ、）　２．３４．ｄ、ＩＨ；２．９５．ｍ、ＩＨ；３．０ ９．ｍ、ＩＨ；３．８４．ｓ、３１（；３．Ｂｌ、ｓ、６Ｈ；４．０３．ｍ、Ｌ Ｍ；６．５３．ｓ、２Ｈ。 Ｍ、Ｓ、（よりｕ）　２６１　（１００％ｌ、　ｈ！５．よ、　：　７２．５− ７３．５°Ｃ工程Ｄ：りスおよびトランス−２，４−ｂｉｓ−＜３．４．５−　 トリメエトキンフェニル）−１，３−ジチオラン（新規化合物１）のｗ４製１− （３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−エタンジチオール（３８）　 （０，５６ｇ、２．１５　＋＋＋＋ｏｌｅ）、３．４．５−　）リメトキンペン ズアルデピト’（２４）　（０，３５ｇ、１．７８　ＩＩｍｏｌｅ）、および、 ０．１７８ｇのピリジニウムバラトルエンスルホネートを、４０１の乾燥ベンゼ ンに加えて、２４時間、ベンゼン−水共沸混合物ｐ８３１−Ｓｔａｒｋ除去で還 流する。ベンゼンを減圧下で除去し、残留油を酢酸エチルに再溶解する。有機層 をＮ２０で洗浄して、Ｍｇ５Ｏａで乾燥して濾過し、減圧下で葎発濃縮して白色 固体を得、これを、溶離剤として１．１　へ牛すン／′酢酸エチルを用いたフラ ソ／ユカラムクロマトグラフィーにより精製する（０．６３０ｇ、　８１％）。 トランス異性体を、ｌ：１ジアステレオマ一混合物から、メタノールで３回再結 晶して単離する（　２５ｍｇ）。上記の反応を、触媒としてカンファースルホン 酸を用いて、４５°Ｃにて２５時間、減圧下で行うど、生成混合物は、ンス／ト ランス比３１でジアステレオマーを含有する。ノスノアステレオマーを、この生 成混合物から、メタノール、あるいは、ヘキサノ／酢酸エチルのいずれかから再 結晶して単離する。 トランスエピマー： ＮＭＲ：　ｆｃＤｃｌ、）：　３．５５−３．５８．ｄ、２Ｈ；３．８４−３． ８７．３ｓ、１８Ｍ；４．８４．ｃ、ＬＨ；５．７５．ｓ、ＬＨ；６．７５．ｓ 、２Ｈ；６．８６．ｓ、２Ｍ。 Ｍ、Ｓ、（Ｃ１ｌ：　４３９　ｎｏｏｕ　４１　、よ、：　１００−１０１’Ｃ Ｃ，Ｈ，Ｓ　Ｈ寸＃［：（理法Ｊ、％、ｌ・地）Ｃ（５７，５１，５７，４０１ ；　Ｈ（５，９７，６，００）；　Ｓ　（１４，６２，１４，６８＋。 実施例　２ ２−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル）−４−（３，４，５−ト リメトキノフェニル）−１，３−ジチオラン（化合物２）（Ｍ、Ｓ、　（ＣＩ） ＋　４２５．１９５　（１００％）。 ２−（３−ベンゾイルオキ／−４，５−ジメトキシフェニル）−４−（３，４， ｓ−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（化合物３）（Ｍ、Ｓ、（Ｃ Ｉ）：　５２９．１９５　＜１００％）：２−（３−メトキンメトキン−４，５ −ジメトキシフェニル）−４−（３，４，５−トリメト牛７フエニル）−１，３ −ジオラン（化合物４）（Ｍ、Ｓ、（ＣＩ）：　４６９．１９５　（１００％） ；トランス　２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−＜３ ゜４．５−）ＩＪメトキンフェニル）−１，３−ジチオラン（化合物５）（Ｃ， Ｈ，Ｓ分析（理論値、実測値）　Ｃ（５６，５８，５６，６８）、Ｈ（５゜７０ 、５．７１）、Ｓ　（１５，＋０．１５．０４１ニドランス　２−（４−ヒドロ キシ−３−二トロー５−メｉ・キシフエニｌし）−４−（３，４，５−）ジメト キシフェニル）−１，３−ジチオラン（化合物６）（Ｃ，Ｈ，Ｓ、分析（理論値 、実測値）　Ｃ（５１，９２，５２，０３）、Ｈ（４８２、４，１１６）、Ｓ　 （１４，５９，１４，５１）ニドランス　２−（４−ヒドロキシ−３−ヨード− ５−ジメトキシフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１， ３−ジチオラン（化合物（Ｃ，Ｈ，Ｓ分析（理論値、実測値）　Ｃ（４３，８５ ，４３，９３）、■（４０７、４，０９）、Ｓ　（＋２．３２．１２．４２）； トランス　２−（４，５−ジメトキシ−３−ヨードフェニル）−４−（３，４， ５−トリメトキノフェニル）−１，３−ジチオラン（化合物８）（Ｍ、Ｓ、（Ｃ Ｉ）＋　５３５，１９５　（１００％））。 トランス　２−（４−ビトロキン−３，５−ノメトキンフェニル）−４−＜３゜ ４．５−トリメトキノフェニル）−１，３−ジチオラン（化合物９）（Ｃ，１１ ，Ｓ分析（理論値、実測値）　Ｃ（６１，２０，６１，０８）、Ｈ（６，１６、 ６，２０）、Ｓ　（１６，３４，１６，４４）；およびトランス　２−（４−ヒ ドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−（３，４゜５−トリメトキンフェ ニル）−１，３−ジチオラン（化合物１ｏ）（Ｃ，Ｉｌ、　Ｓ分析（理論値、実 測値）Ｃ（６５，５１，６５，５０）、Ｉｌ（７，６１、７，６４）、Ｓ　（１ ３，４５，１３，５５）を、実施例１に記載の実質的に同じ方法で調製する。し かし、アリールアルデヒド（Ｅ）の構成要素は、新規化合物２−１０のそれぞれ で異なる。特に、２．４−ジアリール−１，３−ジチオラン（Ｆ）は、以下の構 成要素を有する： 化合物　Ａ　ＢＣ ２０ＨＯＣＨ３０ＣＨ３ ３０ＣＯＰｈ　０ＣＨ３０ＣＩ（＋ ４　０ＣＨａＯＣ１ｈ　０ＣＩＩ３　ＱＣＣ５００ＣＩ＋？、　ＯＨ０ＣＨ３ ６ＮＯ２０Ｈ０ＣＨｘ ７　１　０ＨＯＣＨ：＋ ８　１　０ＣＩＩ３　０Ｃ旧 ９　ＣＨ？　Ｏｆｌ　ＣＨ］ ＋０　１−ブチル　０Ｈｔ−ブチル 使用したアリールアルデヒド（Ｅ）は、商業的に入手可能であるか、あるいは公 知の方法により合成される。 実施例　３ トランス　２．トビスー（３，５−ジフトキン−４−ヒドロソフエニル）−１， ３−ジチオラン（化合物１１）、および、トランス２−（３，４，５−トリメト キシフェニル）−４−（３，５−ジフトキン−４−ヒドロキシフェニル）−１， ３−ジチオラン（化合物１２）は、図１に示ススキームに従って調製する。 工程Ａ：　１−（３，５−ジメトキシ−４−メトキンメトキンフェニル）オキソ シン（２９）の調製 ３．５−ジフトキン−４−メトキンメトキシベンズアルデヒド（２５）（５５２ １１−６６−Ｏｌ　（ＩＯ，８５ｇ、　４１１１．０　■ｏｌｅ）　を、２０１ のＣＨｚＣＬ２に、テトラブチルアンモニウムイオダイド（０，４０ｇ、　１． ００　ｗ＋ｍｏｌｅ）とともに溶解する。この溶液に、冷却５０％ＮａＯＨ溶液 （１０ｍｌのＯ２０中のＮａＯＨ１０ｇ）を加える。この混合物に、トリメチル スルホニウムイオダイド（１０，７７ｇ、５２．８１　ｍｍｏｌｅ）を加える。 反応を、激しく攪拌しながら４８時間還流して行う。反応をＯ２０でクエンチし 、Ｃ１１２ＣＩ２で抽出し、ブラインで洗浄して、Ｍｇ５Ｏｊで乾燥して蒸発濃 縮して油状物（９，６９ｇ、　８４％）を得る。その油状物は、ヘキサン／酢酸 エチルで結晶化され得る。 ＮＭＲ：　ｆｃＤｃｌ、）　２．７０．ｍ、ＬＨ；３．１０．ｍ、　ＩＨ；　３ ．６０．　ｓ、　３Ｈ；　３．９０．　ｓ、　６Ｍ；　５．０９．　ｓ、　２Ｈ ；　６．５０．　ｓ、　２Ｈ。 工程Ｂ：　４−（３，Ｓ−ジメトキ／−４−メトキシメトキンフェニル）−１， ３−ジチオシノー２−チオン（３３）の調製粉末水酸化カリウム（１，，７５ｇ 、３１．２５　ｍ＋１ｏｌｅ）を３４０１のメタノールに溶解し、０°Ｃにて二 硫化炭素（２，８５ｇ、３７５璽胃ｏｌｅ）を加えた。反応を激；２く振盪し、 ３．５−ジフトキン−４−メトキシメトキノフｃニル埼キンラン（２９）　（３ ，０ｇ、　ｉ２．５　ｍｆｆ１ｏｌｅ）を加える。反応混合物を室温になるまで 放置し、その時点で反応の還流を始める。反応を室温で２４時間攪拌し、酢酸エ チルおよび１０％ＮａＯＨでクエンチする。有機層を、３　Ｘ　４０　ｍｌ　１ ．０％　Ｎａ０Ｈ２ＩＸ　３０　ｍｌ　Ｏ２０、２Ｘ　３０　ｗｌ　ｓｓ　Ｎａ Ｃ１で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、減圧下で蒸発濃縮して黄色の油状物を得る 。これを、２１へｔサノ、／酢酸エチルを用いたフラノシコカラムクロマトグラ フィーで精製する。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶した（４．５２ ｇ、　６３％収り３、Ｌ程　Ｂ２＋　４−（３，５−ジフトキン−４−ヒトロキ ／フエニル）−１，３−ジチオラン−２−チオン（３４）の調製粉末水酸化カリ ウム（３，５Ｇｇ、　６２．５０　ｍｍｏｌｅ）を６．０ｍｌのメｙ　ｙ　−ル ニｉｆＪ解Ｌ、０°Ｃニテ二ａ　化炭素（５，７０ｇ、７５．０５Ｉｌｏｌｅ） を加える。反応混合物を激しく振盪し、３．Ｓ−シメトキーンー４−メトキノメ トキンフェニルオキシラン（２９）　（６，０ｇ、　２５．０　＋ｎ＋ｏｌｅ） を加える。反応を室温になるまで放置し、その時点で反応の還流を始める。反応 液を室温で２４時間攪拌し、酢酸エチルおよび１０％Ｎ　ａ　Ｏｔｌでクエンチ する。有機層を、３　Ｘ　４０　ｍｌ　１０％Ｎａ０１（、ｌｘ　３０　ｍｌ　 Ｏ２０、および、２　ｘ　３０　ｍｌ　ｓｓ　ＮａＣ１で洗浄する。 酢酸エチルをＬＱｍｌに（７，５，０Ｍメタ／−ル性ＨＣＩをｌＧｍ１とともに ３０ｍ１メタノールを加える。３時間攪拌し、反応を１００１の）（２０でクエ ンチし、酢酸エチルで抽出して、Ｍｇ５Ｏｚで乾燥し１、減圧下で蒸発濃縮して 黄色の油状物を得る。これを、２・１ヘキサン／酢酸エチルを用いたフラノノ； カラムクロマトグラフィーで精製する。生成物を、ヘキサン／酢酸エチルから再 結晶する（４．５２ｇ、　６３％収ｊｌ）。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１，）　３．９１．ｓ、６Ｍ；３．９７．セ、ＩＨ；４．１ ６．ｊ、ＩＨ；５．５１３．ｄｄ、ＬＨ；５．６０．ｓ、ＩＨ；６．７１．ｓ、 ２Ｈ。 Ｍ、Ｓ、：　＋ｃ工）２８９　（１００％１．　４ｔ　＆、　：　５６−９７０ ｃＣｔＨｐ”’　ｅＡ　：　Ｌ　理ｇＧ＋（、）　ｔ　’ｊｌ’ＪＩｉ　’Ｃ（ ４５，Ｅ］１，４５．９１）；　Ｈ（４，１９，４，２２１；　５（３３，３５ ，３３，２５）。 工程Ｃ１：　Ｉ−（３，５−ジフトキン−４−メト・キ／メトキンフェニル）− １，２−エタンジチオール（３９）の：Ａ製すチウムアルミニウム水素化物（０ ，６２２ｇ、　１６．３８　ｇ＋＋＋ｏｌｅ）を、６０ｍ１の乾燥ジエチルエー テルに加える。このスラリーに、予め３５ｆｆｉ１の乾燥ＴＩＩＦに溶解した４ −（３，５−ジメトキ／−４−メトキシメトキシフェニル）−１，３−ジチオシ ノー２−チオン（３３）　（３，４０ｇ。 １０．２４５ｔｏｌｅ）を滴下する。反応を、Ｎ２雰囲気下で、溶液が無色なる まで（４時間）攪拌する。反応液を０℃に冷却し、過剰の水素化物を８２０で分 解する。反応混合物を１０％ＩＩｃＩで酸性化し、直ちに、ジェチルエーテで抽 出する。有機層をＢ２０で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥して濾過し、蒸発濃縮して 白色固体（２，４７ｇ、８４％）を得る。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣＩ３＋　２．：３３．ｄ、ＬＭ；２．９０．ｍ、ＩＨ；、３ ．１０．ｍ、１Ｍ；３．５９．　Ｓ、　３Ｈ；　３．Ｂ５．５．６Ｈ；　４．０ ３．ｍ、　ＩＨ；５．１０．　ｓ、　２Ｈ；　６．５３．　ｓ、　２ＨＪ１１　 屯：　Ｂ４−ｅｓＱｃ Ｃ，Ｊ（、Ｓ　／ｄ１７　：　（理庖迫　２１に罪障ｃ　ｆ４９．６３ｒ４９． ５２）；　Ｈｆ６．２５，６．２８＞；　Ｓ　（２２，０Ｂ、２２．１６）。 工程Ｃ２：　ｌ−＜１．５−ジメドキンー４−ヒドロキシフェニル）−１，２− エタンジチオール（４０１の調製 リチウム゛γルミニウム水素化物（０，５５３ｇ、　１４．５８　ｖ＋＋ｏｌｅ ）を、１０１の乾燥ジエチルエーテルおよびｌＯ＋＋１の乾燥丁）ＩＰに加える 。 このスラリーに、予め４０　ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した４−（３，５−ジメト 牛／−４リニドロキノフェニル）−１，３−ジチオラン−２−チオン（３４）　 （２，００ｇ、６．９４　ｍｍｏｌｅ）を滴下する。反応液を、窒素（Ｎ２）雰 囲気下で、溶液が無色なるまで（１時間）攪拌する。反応を０°Ｃに冷却−過剰 の水素化物をＢ２０で分解する。反応混合物を１０％ｌ’ｌｃｌで酸性化し、直 ちに、ジェチルエーテで抽出する。有機層を８２０で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ−で乾燥 して濾過し、蒸発濃縮して白色固体（１，６４ｇ、９５ｚ）を得る。 ＮＭＲ：　（ＣＯＯユ、）　２．３３．ｄ、１Ｍ；２．９３．ｍ、ＬＭ；３．１ ０．ｍ、１３（；３．９０．ｓ、９Ｈ；４．０３．ｍ、ＩＨ；５．５０．ｓ、Ｌ Ｈ；６．５４．ｓ、２Ｈ。 Ｍ、Ｓ、（ＣＸｒ：　２４７，２１３　（１００％）工程Ｄ１ニドランス−２， ４−ｂｉｓ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジチ オラン（化合物１１）の調製１−４３．５−ジフトキン−４−ヒドロキシフエニ ル）−１，２−エタンジチオール（４０）　（２，４６ｇ、　１０．０　ｍ＋＋ ｏｌｅ）、３，５−ジメ；・キシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（図１中で はアリールアルデヒドＥとして表示されている）（１，３２ｇ、７．２０５ｎｏ ｌｅ）、および、１．００ｇのピリジニウムバラトルエンスルホネートを、５０ ＋＊ｌの乾燥ベンゼンに加え、−夜、ベンゼン−水共沸混合物Ｄｅａｎ−Ｓｔａ ｒｋ除去により還流する。ベンゼンを減圧下に除去し７、残った油状物をジクロ ロメタンに再溶解する。有機層を１０％　ＮａＨＣＯ３および８２０で洗浄する 。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥して濾過し、減圧下で蒸発濃縮して白色固体を得、 これをメタノールから再結晶する（　２．５１０ｇ、８５％）。トランス異性体 （０，６８３ｇ）を、メタノールからの再結晶により単離する。 ＮＫＲ：　＋ＣＤＣｌ、）　３．４５．ｄａ、ＩＨ；３．６１．ｄａ、ＬＨ；３ 、９１．　ｓ、　６Ｈ；　３　、９２．　ｓ、　６Ｈ；５．０７．　ｄｄ、　Ｉ Ｈ；５．５０．　ｄ、　２）！；５．８３．　ｓ、　ｌ）I； Ｔ程Ｄ２　：　２−＜３．４．５−　トリメトキンフェニル）−４−（３，５− ジメトキ／−４−ヒドロキシフェニル）−１，，３−ジチオラン（化合物１２） の調製 １−（３，５−ノメト牛ン−４−とドａキ／フェニル）−１，２−エタノジチオ ール（４０）　（２，１０ｇ、　８．５４　ｍｍｏｌｅ）、３．４．５−１−リ メトキシベ／ズアルデヒド（２４）　（１，２８ｇ、　６．５７　ｍｍｏｌｅ） 、および、０．８５７ｇのピリジニウムバラトルエンスルホネートを、６０ｍ１ の乾燥ベンゼンに加え、−夜、ベンゼン−水共沸混合物Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ除 去により還流する。ベンゼンを減圧下に除去し、残った油状物を１０％　Ｎ５ｒ ）Ｈに抽出し、ジエチルエーテルで洗浄した。塩基性＠を１０％ｌｌＣｌで再度 酸性化し、所望の生成物を酢酸エチルに抽出する。有機層をＭｇ５ＯＡで乾燥し 、濾過して、減圧下に蒸発濃縮してＭ〕状物を得る。、これを、溶離剤ど（、て ２１−Ｓキづン酢酸エチルを用いｔニフラノ／ユ９７ラムクロマトグラフイー７ により精製する。生成混合物は、最初の再結晶後には、１．ｏ／１２　／ス・′ トラ・ス比を何する（　１．２８７ｇ、５９％）。トランス異性体は、メタバー ・しがら６回再結晶して単離する。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣＩ３）　３．５０．ｄｄ、ＬＭ；３．６１．ｄｄ、１）’、 ；３．８４．ｓ、３Ｈ；３．８９．ｓ、６Ｈ；　３．９１．ｓ、６Ｈ；　５．０ ６．ｄｃｌ、ＬＨ；５．５１．ｓ、ＩＨ；５．８２．ｓ、ユ七６、’７３．Ｓ、 ２Ｈ；６．８３．Ｓ、２Ｈ。 Ｍ、Ｓ、：　（ＣＩ）　４２５　（Ｚｏｏ％＋　２１２．　Ｌｒ、、Ｌ、　：　 ｘ２９−ｏｏ口ｃ。 Ｃ・Ｓ　′δ゛　４：（１−喘イＪ　、　Ｑ、２千ｊ決）Ｃ（５６，５Ｂ、５６ ．５２〉；　Ｈ（５，７０，５，７４）、実施例　４ トランス−２−Ｈ，５−ジチオメチル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジ チオラン（化合物１３Ａ（図１およびｌ）　）本明細書に参考として援用されて いる、１９８８年７月１２日にのＧｒｅｅｎ　ＣｒｏＳｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ ｏｎの欧州特許出願系０１３１９．９４７号に記載されている、３．５−ジチオ メチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２６）　（０，８２２ｇ、　３．８ ４　ｌｌｍｏｌｅ）、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−エ タノジチオール（３８）　（１，２０ｇ、　４．６１　ｍ１ｏｌｅ）、および、 ０．４６０ｇのピリジニウムバラトルエンスルホネートを、４５鶏１の乾燥ベン ゼンに加え、−夜、ベンゼン−水共沸混合物のＤｅａｎ−Ｓｔａｒ）、除去によ り還流する。ベンゼンを減圧下に除去し、残った油状物を酢酸エチルに再溶解す る。有機層を１０％　ＮａＨＣＯ３および＋１２０で洗浄する。有機層をＭｇＳ Ｏ４で乾燥し、濾過して、減圧下に蒸発濃縮して油状物を得る。これを、溶離剤 として２．１へ牛サン／酢酸エチルを用いたフラノノコカラムクロマトグラフィ ーで精製する。６２１＋＋Ｈの生成物を、１．４／１．０　１−ラノス／ンス混 合物とし、てカラム分画から結晶化する。　（総収量＝　１．４２８ｇ、　８２ ％）。トランスエピマーは、６／１トランス／シス混合物として単離する。 トランスエピマー： ｔａ伝：　（ＣＤＣＩ、ｌ　２．４２．Ｓ、６Ｈ；３．４−７．ｄｄ、２）（； ３．６５．ｄｄ、　２Ｈ；　３．８４．　ｓ、　３Ｈ；　３．８Ｂ、　ｓ、　６ Ｍ；　５．０６．ｄｄ、　ＬＨ；５．７９．　ｓ、　１Ｍ；６．７２．ｓ、２Ｈ ；７．０Ｂ、ｓ、ＩＨ；７．４Ｂ、ｓ、２Ｈ１Ｍ、Ｓ、　（ＣＩ）：　４５７　 （１００％）　紅　占　：　１４４−１４５°ＣＣ，Ｈ，５分析　＝（工【山（ Ｌ　・家Ｊ・１住）Ｃ（５２，６０，５２，５９１；　Ｈ（５，３０，５，３４ ）；　Ｓ　（２８，０８，２７，９Ｂ１゜２．４−ビス−（３，５−ジチオメチ ル−４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジチオラン（図２の化合物１３ｂ）、 ２．４−ビス−（３，５−ジチオメチル−４−メトキンフェニル）−１，３−ジ チオラン（図２の化合物１３ｃ）、および、２−（３，Ｓ−ジチオメチル−４− メトキンフェニル）−４−（３，５−ジチオメチル−４−ヒドロキシフェニル） −１，３−ジチオラン（図２の化合物１３ｅ）は、いまだに調製されていないが 、出発物質として３．５−ジチオメチル−４−メＩ・キンメトキシベンズアルデ ヒド（２７）を使用して、上記のように調製され得る。同様に、２−く３．５− ジチオメチル−４−ヒドロ＋７フエニル）−４−（３，５−ジチオメチル−４− メトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（図２の化合物１３ｄ）は、まだ調製 されていないが、出発物質として３．５−ジチオメチル−４−ヒドロキノベンズ アルデヒドを使用して、上記のように調製され得る。 実施例　５ トランス−２−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−５−メトキン−４ −プロポキンフェニル）−４−（３，４，５−）リメトキノフェニル）−１，３ −ジチオラン（化合物１４） 工程Ａ：３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−５−メトキン−４−プロポキシベ ンズアルデヒドの調製 ５−ヨード−３−メトキシ−４−プロポキシベンズアルデヒド（６゜１６６ｇ、 　１９．２７５ｔｏｌｅ）、銅粉末（１０，４１ｇ、　１６３．７８　＋ｉｍｏ ｌｅ）、および、４５１のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を、Ｎ２Ｗ囲気下１ ４０℃にて３時間、激しく攪拌する。このスラリー（こ、予め１０１Ｉ　ＤＭＦ 中に溶解した２−ヒドロキシエチルジスルフィドｇ、３０．８　ｕ＋ｏｌｅ）を 加える。反応を１４０°Ｃ（こて−夜攪拌する。 銅をセライトを通して吸引濾過して除去する。濾液を減圧下に濃縮して油状物に し、次に、ジクロロメタンに再溶解〜する。 有機層をＩ（２０で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下に濃縮して油 状物にする。これを、溶離剤と１２て１：１ヘキサン／酢酸エチルを用いたフラ ッジ１カラムクロマトグラフイーにより精製して、明黄色の油状物を得る（　４ ．　ＯＯｇ、７７％）。 Ｍ．Ｓ．　（ＣＩ）：　２７１　（１００％）。 工程Ｂ：　２−（３−（２−ヒドロキシエチルチオチオ）−５−メトキシ−４− プロポキンフェニル）−１．３−ジオキづランの調製３−＜２−ヒドロキシエチ ルチオ−３−メトキン−４−プロポキンベンズアルデヒド（０．７３８ｇ、２． ７３　ｍｍｏｌｅ）、エチレンジ１ノコール（０．６７８ｇ，　１０．９２　１ ｏｌｅ）　、　ＰＰＴＳ　（０．２７４ｇ，　１．０９　ｕ＊ｏｌｅ）　、　お よび、４０　ｍｌの乾燥ベンゼンを、ベンゼン−水共沸混合物のＤｅａｎ−Ｓｔ ａｒｋ除去により、５時間還流する。ベンゼンを減圧除去して、残−〕た油状物 をＣＨ２Ｃｈに再溶解し、ＮａＨＣＯｉ、Ｎ２０Ｔ洗浄して硫酸す）　１７ウム で乾燥する。溶媒を減圧除去して、油状物を、溶離剤としで２１ヘキサノ７・′ 酢酸エチルを用いたフラッジ１カラムクロマトグラフイーにより精製して、明黄 褐色ノ油状物を得る（０．６＋６１，、７１％）。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣＩ，）　１．０３，亡，３Ｈ；１．８４，ｍ，２Ｈ；３．０ ５，ｔ，２Ｈ；３、　６６、　ｕ，　２Ｈ，　３．８５，　Ｓ，　３Ｈ；　３． 　９５，　ｔ＋　２Ｈ，　４．０７，　ｍ，　４Ｈ，　５．７１，　Ｓ，　P） ！。 ６、９３，ｄ，ＩＨ，７．０Ｂ，ｄ，１上１。 より　Ｃ：　３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−５−メトキン−４＝プ ロボキ／ベンズアルデヒドの調製 ２−（３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−５−メトキン−４−プロポキンフェ ニル）−１．　３−ジオキサラン（２．１１ｇ，　６．７０　＋ａｍｏｌｅ）を 、１５１のＣＨ２Ｃ１２に溶解し、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却する。この溶液に 、８０％メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）　（３．３２ｇ，　１５、４１　 ｍｌｉ。 ｌｅ）を、さらに追加の１０１１のＣ）１２ｃＩ２とともに、徐々に加える。 反応を、６時間の間室温になるまで放置する。ｍ−クロロ安息香酸の沈澱を、吸 引濾過で除去し、濾液をＮａＨＣＯ３およびＮ２０で洗浄する。ａ接層を２０ｖ ｌの１０％　ＭＣＩに加え、混合物を一夜、激しく攪拌する。有機層を分離し、 ＭｇｓＯａで乾燥し、蒸発濃縮して粗白色固体を得る。これを、溶離剤として２ ：１へ牛サン７／酢酸エチルを用いたフラッジ１カラムクロマトグラフイーによ り精製して、白色固体を得る（１．２０ｇ、６０％）。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１，ｌ　１．０３，！，３Ｈ；１．８８，ｍ，２Ｍ；２．７ ０，ｂｒｓ，１町３、６５，セ，　２Ｈ；３　、　９６，　ｓ，　３Ｈ；３．９ Ｂ，　ｔ，　２Ｈ；　４．２４，ｔ，　２Ｈ；　７．　６Ｂ，ｄ，ＩＨ；　７@ 。 ８０、ｄ，ＬＭ；９．９３，ｓ，ＬＨ。 Ｍ．Ｓ．　（よりｕ）　３０２　（１００％）、　融，；、　：　１１１−１１ ２’ｃＣ，　Ｈ，　Ｓ　ノア？≧Ｆｌｙ：＜ｒｌｉ４≧ｉべ１；、　、　０１） Ｊ！　）Ｃ　（５１．６４，５１．６７）；　Ｈ　（６．００，５．９９）；　 Ｓ　（１０．６０，１０．５２＋。 工程Ｄ：　２−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−５−メトキシ−４ −プロポキシフェニル）−４−４３．　４．　５−　）リメトキシフェニル）− １．　３−ジチオラン（図２の化合物１　４　）１−＜３−（２−ヒドロキシエ チルスルホニル）−５−メトキン−４〜プロボキシベノズアルデヒド（０．４０ ９ｇ，　１．Ｊ５　ｔ＋＋ｏｌｅ）、ｌ−（３．　４．　５−トリメトキシフェ ニル）−１．　２−エタンジチオール（０．５０ｇ，　２。 ０３　慎ｍｏｌｅ）　ｓ　および、０．２０３ｇのビリジニウムバラトルエンス ルホ不−トを、４５１の乾燥ベンゼンに加え、ベンゼン−水共沸混合物のＤｅａ ｎ−Ｓｔａｒｋ除去により、−夜還流する。ベンゼンを減圧除去して、残った油 状物をジクロロメタンに再溶解する。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３およびＮ２０ で洗浄する。有機層をＭｇＳ０−で乾燥し、濾過して、減圧下に蒸発濃縮して油 状物得る。 これを、溶離剤として２：１へ牛サン／酢酸エチルを用いたフラッシュカラムク ロマトグラフィーにより精製する。生成混合物（白色の泡）は、１．０／１．２ 　／ス／トランス比を有する（０３７０ｇ，　５２％）。トランス／シスエビマ ー：ＮＭＲ：　（ＣＤＣＩ，）　１．０４，ｔ，６Ｈ；１．８７，ｍ，４Ｍ；３ ．４５−３．６０，ｍ，４Ｈ；３、　６４，　ｔ，　４Ｈ；３．　９２，　ｓ， 　１２Ｈ；　３．９５，　ｓ，　６Ｈ；３．９７，　ｔ，　４Ｈ；　４．１２， 　ｔ，　４g； ７．８０．ｄ、１）（、Ｍ、Ｓ、　（よりｕ）：　５４４　（１００％ＩＣ（５ ２，９２，５２，７２１；　Ｈ（５，９２，５，８９）；　Ｓ　Ｆ１７．５６， １７．５３）。 実施例　７ 実施例６に記載の方法と実質的に同じ方法に従って、２−４３−メチルスルホニ ル−５−メトキノ−４−プロポキシフェニル）−’４−（３、４，Ｓ−トリメト キンフェニル）−１，３−ジチオラン（図２の化合物Ｉｓ）　（Ｃ，Ｈ，Ｓ分析 （１１ｍ４１１、実測値）　Ｃ（５３，６７、５３，７５）；　Ｈ（５，１１８ ，５，９３）：　Ｓ　（１ｇ、６９．　１８．７５））、２〜（４，５−ジメト キシ−３−（２−ヒドロキノエチルスルホニル）フェニル）−４−（３，４，５ −トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（図２の化合物１５）　（Ｍ、 ５（ＩＢｕ）５１７．２６３　（２００％））、オヨび、２−（３−（２−（ｐ −＝　）　ＣＪ　ヘンゾ丁−ト）℃チルスルーニル ル）−４−（３．　４．　５−　トリメトキンフェニル）−１．３−ジチオラン （図２の化合物１７）を、調製する（　Ｃ．　Ｈ．　Ｓ分析（理論値、実測値） Ｃ　（５３．６７、　５３．７５）：　Ｈ　（５．Ｏｇ，　５．１０）：　Ｓ　 （１３．８６．　１３．７８））。 実施例　８ トランス−２−（３．５−４ジメト牛／−４−（２−ヒドロキシエトキンン）− ４−（３．４．５−トリメトキシフェニル）−１．　３−ジチオラン（図２の化 合物］８） 工程Ａ：３、５−ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシエトキン）ベンズアルデヒ ドの調製 シリングアルデヒド（１．０ｇ，　５．４９　ｍｍｏｌｅ）、２−ヨード−１− エタノール（１．９０ｇ，　１０．９８　ｓｔｏｌｅ）、および、炭酸カリウム （１９０ｇ、１３．７７　ｍｍｏｌｅ）を、１．５ｍｌの乾燥ＤＭＦに加λ．、 アルゴン雰囲気下で２４時間、８０℃にて攪拌する。反応混合物を、１００ｍｌ のＦ１２０に加え、１０％）ＩＣＩで酸性化する。生成物をＣＨｃｌｔで抽出し 、ＭｇＳＯＪで乾燥し、減圧濃縮して油状物を得る。残った油状物を、溶離剤と して１．１へ牛づン／酢酸エチルを用いたフラノシ二カラムクロマトグラフイー により精製する（　１．　００９ｇ。 ８１％）。 ＮにＲ：　（ＣＤＣユ＞＞　３−２３ｒｔ−ｔＩＨ；３．７３，ｍ，２）１；３ ．９３，ｓ，６Ｈ；４、２０ル，　２）Ｉ；　７．１３，　ｓ，　２Ｈ；　９． ８７，　ｓ，　ＩＭＭ．Ｓ．　（（Ｊ）：　２２７　（１００％）。 工程Ｂニドランス−２−（３．５−ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ ））−４−Ｈ，４，Ｓ−トリメトキシフェニル）−１．　３−ジチオランの調製 ３、５−ジメトキ／−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（２． １４ｇ、９．４７　＋＊ｍｏｌｅ）、１−　（３．　４．　５−　）リメトキ／ フェニル）−１．　２−エタンジチオール（２．５４ｇ、９．７７　ｍｍｏｌｅ ）、および、１００ｇのピリジニウムバラトルエンスルホネートを、７５■ｌの 乾燥ベンゼンに加え、ベンゼン−水共沸混合物のＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ除去によ り、２４時間還流する。ベンゼンを減圧除去し、残った油状物を酢酸エチルに再 溶解する。有機層を１０％ＨＣＩおよびｔｈＯで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥（７、濾過して、減圧濃縮して油状物を得る。これを、溶離剤として１・ ２へ牛すン／酢酸ｊーモルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより 精製する。生成混合物（白色の泡）を、ジエチルエーテル中で、粉砕して固体に する（　３．　Ｌｏｇ、７０％）。トランス異性体は、Ｃｌ１２Ｃ１２から３回 再結晶して単離する。 ｈＪＭＲ二　（ＣＤＣＩ，）　３．４０，ｔ，ＩＨ：３．’４Ｂ，ｄｄ，ＩＨ： ３．６４，ｄｄ；３、７２，ｍ，　２Ｈ；　３．８Ｌ　ｓ，　３Ｈ；　３．８Ｂ ，　ｓ，　６Ｈ；　３．９０，　ｓ，　６Ｈ；　４．１３，　ｔ，　２Ｈ；５@ 。 ０６、ｃｉｄ、ＬＨ；５．８３，ｓ，ＬＭ；６．７２，ｓ，２Ｈ；６．８５，ｓ ，２Ｈ。 Ｈ．Ｓ．　（Ｃ　工１：　４６９　（１００　％）、　＄ｑ．　υ，　二　１２ １−１２２’Ｃ実施例９ 実８ｉ！例８に概要を述べた手順と実質的に同じ手順に従い、２−（３，Ｓ−、 ；メトキン−４−（３−ブロモプロポキンフェニル）−４−（３。 ４、　５−　トリメトキンフェニル）−１．　３−ジチオラン（化合物１９）　 （ＭＳ．　（ＣＩ）　５４７．１９５　（１００％））、２−（４．　５−ジメ トキシ−３−（２−ヒドキ／エトキ／フェニル）−４−（３．　４．　ｓ−　ト リメトキシフェニル）−１．　３−ジチオラン（化合物２０）　（Ｍ．Ｓ．　（ ＣＩ＞　４６９，　１９５．　８４　（１００％〉）、および２−（４．５−ジ メト牛）−３−（３−ヒトキンプロポキシフェニル）−４−（３，　４．　５− 　トリメトキシフェニル）〜１．３ージチオラン（化合物２１）　（Ｍ．Ｓ．　 （ＣＩ）　４８３．　１９５．　８４　＜１００％））を調製する。 図１および２の両図を参照すると、多くの２．４−ジアリール−１、３−ジチオ ラン化合物が、図１に示されたおよび実施例！から９で議論されたスキームに従 って合成され、そして多くの他の化合物が、同一のスキヘムを経由して容易に合 成可能である。 これら化合物のいくつかを、上記の手順に従って、ＰＡＦ誘導された血小板凝集 に対するそのアンタゴニスト活性およびＰＭＮ白血球および単球における５−リ ポキシゲナーゼ経路を経由するロイコトリエン生産のその阻害について試験した 。図２は、これら化合物が低濃度でＰＡＦ血小板凝集および５−リポキシゲナー ゼ経路の両方を阻害し得ることを示し；それ故、これら化合物がロイコトリエン およびＰＡＦによって仲介される多くの疾患および障害の治療に有益である。 図３は、ジアリールテトラヒドロフランＬ−６５２，　７３１のオキサチオラン 　（Ｆｏ）アナログの調製のための合成ルートを示す。この化合物は、そのアン タゴニスト活性を、ジアリールテトラヒドロフラノＬ−６５２，７３１のジチオ ランＣＦ）アナログである本発明の化合物１と比較する目的で合成された（図１ および２）。３、　４．　５−　トリメトキンスチレン（Ｂ′）は、３，　４． 　５−　ｈリメトキシベンズアルデヒド（Ａ′）およびメチルトリフェニルホス ホニウムブロマイドからｒＨｔｉｇ反応により合成する。メチル７　（Ｂ’　） ハ、１１Ｂｓおよび湿潤ＤＭＳＯを用いてブロモヒドリン（Ｃｏ）に転換する。 ブロモヒドリン（Ｃｏ）はチオ尿素を用いてチオウロニウム塩（Ｄ°）に転換し 、引き続いて水酸化３−　）リウムを用いて加水分解しヒドロキシチオール（Ｅ ゛）を生成する。図１と同様に、ヒドロ＋７チオール（Ｅ゛）を、酸で触媒され るチオケタール環状化で３、４．５−　トリメトキノベンズアルデヒドと反応さ せオキサチオラン　（Ｆ゛）を生成する。重要なことには、オキサチオラン（Ｆ ゛）が、１ＭＭ以下の１Ｌ１５ａ値を持つ相当するジチオラン化合物よりかなり 微弱なＰＡＦ誘導血小板凝集のアンタゴニストであることが見い出された。 図４は、化合物７のＲ，Ｓ−エナンチオマーを調製する手順を示す（図１および ２は、化合物）のラセミ混合物、特定すれば、（＋１．Ｓ）−トランス−２−（ ４−ヒドロキシ−５−ヨード−３−メトキンフェニル）−４−（３，４，５−） リメトキンフＳニル）−１，３−ジチオランの調製を示す。そのラセミツクおよ びエナンチオメリック型両方の潜在する薬剤を試験する重要性が、サイエンスコ ミュニイテイにおいて増加する注目を受けている。Ｊａｍａｌｉらは、■、山ｒ ｓ、　Ｓｃｉ、、　７８．６９５　（１９８９）において、ラセミツクな薬剤の 薬物速度論的および薬物動力学的相互作用が個々のエナンチオマーの寄与の合計 より複雑であることを示している。ラセミツク混合物において、不活性なエナン チオマーは薬理学的および／または毒物学的活性を作用（ａｇｏｎｉｚｅ）また は拮抗（ａｎｔａｇｏｎｉｚｅ）　Ｌ得る。故に、治療用途には単一のエナンチ オマーを使用するのが好ましい。実施例１０は、図４に示される合成プロセスを ３己載する。 実施例ｉ。 （Ｒ，Ｓ）−トランス−２−（４−ヒドロキシ−５−ヨード−３−メトキシフェ ニル）−４−（３，４，５−）リメトキ／フェニル）−１，３−ジチオラン工程 Ａ：２−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エタノン（Ａ”） の調製 新たに粉砕した臭化銅（１５，００ｇ、　６７．８２　ｍｍｏｌｅ）を、５０ｍ １クロロホルム中で還流し、５０１クロロホルム中に予め溶解した３゜４、５− 　トリメトキシアセトフェノン（７，５０ｇ、　３５．６７ｍｍｏｌｅ）を添加 しそして反応液は一晩還流した。臭化鋼は、セライトを通じる濾過により除去し 、溶媒は、減圧下、除去し、暗黄褐色の油状物を生じた。この油状物の結晶化は 不成功に終わりそして生成物を溶離液として２：１へ牛サン（ｈｅｘ）／酢酸エ チルを用いるフラッシュ力ラムクロマトグラフィーで精製する（７．９０ｇ、７ ７％）。１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，２−ジブロモエタノ ンを少量の副成物として単離する。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣＩ、＞　３．９３．ｓ、６Ｈ；、３．９４．ｓ、３Ｈ；４． ４１．ｓ、２Ｈ；７．２４．ｓ、２ＨＡ！　、１−、　：　６７−６８＠Ｃ 王程Ｂ：（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキンフェニル）エタ ノール　ＣＢ−） ２−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキンフェニル）エタノン（ＡＩ）（７ ，９０ｇ、２７．３３　ｍｍｏｌｅ）を５０１の乾燥ＴＨＦ中に溶解しモしてＮ ２雰囲気下で一２０°Ｃまで冷却する。この溶液に、５０ｍ１の乾燥ＴＨＦに予 め溶解した（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフエイルボラン（１４９０ｇ、４ ６．５０　ｍ＋ｍｏｌｅ）を添加する。反応液を一２０°Ｃで６時間撹拌する。 ＴＩＩＦを減圧下、除去し、そして残存する油状物をジエチルエーテル中に再溶 解した。この溶液にジェタノールアミン（７３３ｇ、　６９．７５ｍｍｏｌｅ） を添加しそして一晩撹拌する。固形物を濾過により除去し、濾液をＮ２０で洗浄 し５、’ｇｓＯａ上で脱水し、濾過しそして減圧葎留して層状物を得た。この層 状物は、ピネン副成物を除去するために２１へキ叶ノ／酢酸エチルを溶離液と（ 、で用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製する　（６，２６ ８ｇ、７９％［α］２１Ｄ・−２８，０’　１％ＣｌＩＣ１３）。エーテル／− ・キ号ンからの一回の再結晶化の後旋光度が［α］２１Ｄ・３０．４０°１％Ｃ ＨＣｈに増加した（５．５０ｇ、　６９％）。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１，＋　２．７１．ｄ、２８；３．５１．ｄｄ、１Ｍ；３． ６２．ｄｄ、ＩＨ；３．８２．ｓ、３Ｈ；３．８６．ｓ、６Ｈ；４．８５．ｄｃ ｉｄ、ＬＭ；６．６０．ｓ、２Ｈ。 Ｍ、Ｓ、：　（ＩＢｕ）　２９２，２９０，２７３．　７）−占　：　７９−８ ０’ＣＣ，Ｈ，Ｂｒ　５　Ａ　：　（ＪＴ　ｉ＆　ｉ！　−’Ｕ：ｉ！’Ｈ＋Ｌ 　ＩＣ＋４５．３８，４５．４４）、　Ｈ＋５．１９，５．２２１．　Ｂｒ　（ ２７，４５，２７，３６）。 （Ｒ）−２−ブロモ−１−（３，４，５−トリメトキンフェニル）エタノールの Ｍｏ５ｈｅｒエステル誘導体（Ｃ゛）を、光学的純度を測定するために以下のよ うに調製した。（Ｒ）−２−ブロモ−１−（３，４，５−１−リメトキ／フェニ ル）エタノール（Ｂ”）（０，０２５ｇ、　０．０８６　■ｏｌｅ）、（Ｒ）（ 十トα−メトキ／−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸クロライド（０， ０２４ｇ、　０．０９４１ｏｌｅ）、ジメチルアミニピリジン（ｄｉ＋＋ｅｔｈ ｙｌａｍｉｎｉｐｙｒｉｄｉｎｅ）（０，００１ｇ、　０．１１当量）、トリエ チルアミン（０，０２２ｇ、　０．２１５　ｍ５ｏｌｅ）および５ｍｌの乾燥ノ クロロメタンを室温で１２時間撹拌する。溶媒を減圧下、除去し、そして残存油 状物を００２５■ｌの酢酸エチル中に再溶解した。この溶液を、使い捨てのパス ツールピペットで、微小フラッシュシリカカラムに添加し、そして生成物を２， １へ牛サン／酢酸エチルで溶離した（０．０４０ｇ、　９２％）。’ＩＩ−ＮＭ Ｒｉ、：より、Ｒ１１／ＲＳジアステレオマーの比は６７／１−９７％ｅｅであ る。 工程Ｃ：　（Ｓ）−４−（３，４，５−トリメトキンフェニル）−１，３−ジチ オシノー２−チオン（Ｄｌ）の調製水酸化リチウム１水和物（０，６ｇ、　１． ２７ｇ＋ｍｏｌｅ）を８５１の二硫化炭素および０．２ｍｌのＤＭＦに添加し、 そして還流下で１５分間撹拌する。この混合液に、（Ｒ）−２−ブロモ−１−（ ３，４，５−）リメトキ／−フェニル）エタノール（Ｂ”）（０，１ｇ、　０． ３４４ｍｍｏｌｅ）を添加する。反応混合液をＮ２雰囲気下で２４時間還流する 。溶媒を減圧下、除去し、そして残存する油状物を酢酸エチル中に再溶解し、１ ゜％ＮａＯＨおよびＮ２０で洗浄する。宵接層をＭｇ５Ｏａ上で脱水し、濾過し 、そして減圧蒸留し油状物を得る。この油状物は、１：１ヘキサン／酢酸エチル を溶離液フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する（０．０３４ｇ、３３ ％・［α］”Ｄｇ＋９０．５゛１％ＣｌＩＣｌ５）。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１，）　３．８５．ｓ、３Ｈ；３．１３Ｂ、ｓ、６Ｈ；３． ９９．ｄｄ、Ｉ均４．１７．ｔ、　ＬＭ；５．５７．ｄｄ、　ＩＨ；６．７０． 　ｓ、２Ｍ。 工程Ｄ　：　＜５）−１−（３，４，５−）リメトキンフェニル）−１，２−エ タンジチオール（Ｅ”　）の調製 ＩＪ　ｆラムアルミニウム水素化物（０，１４６ｇ、　３．８４ｍ＋＋ｏｌｅ） を２０ｍ１の乾燥ジエチル１−チルに添加する。このスラリーに、３０謹ｌの乾 燥ＴＲＦ中に予め溶解した（Ｓ）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル） −１，３−；＋チオランー２−チオン（Ｄ”　）　（０，７２５ｇ、　２．４０ 　ｍｍｏｔｅ）を添加する３７反応液を室温でＮ２雰囲気下２４時間撹拌する。 この反応液を０°Ｃまで冷却ｌ１、そして過剰の水素化物をＮ２０で分解する。 反応混合液を１０％ＨＣＩで酸性とし、そして直ちにジエチルエーテルで抽出す る。有機層をＮ２０で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で脱水し、濾過しそして白色固体ま で減圧蒸留する（０．５１４ｇ、　８２％）１、 〔α〕２１Ｄ睡＋４２’、３″ｌ〜ＣＨＣｌ、。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣユ、）　３．Ｂ４．ｓ、３Ｈ；３．８１．ｓ、６Ｈ；３．９ Ｂ、ｄｄ、ＩＨ；４、ユ３．ｄｃｉ、ＩＦ、；５．５Ｂ、ｄｄ、ＬＨ；６．６９ ．ｓ、２）ｔ。 （Ｓ）−１−＜３．４．５−トリメトキシフェニル）−１，２−エタンジチオー ルのＭｏ５ｈｅｒエステル誘導体（Ｆ”）を以下の様に作製した。（Ｓ）−１（ ３，４，５−トリメト本ソフェニル）−１，２−エタンジチオール（Ｅ”＞（０ ，００４ｇ、０．０１５＋ｖｏｌｅ）、（Ｒ）（＋）−ｔｘ−メトキシ−α−（ ）＋Ｊフルオロメチル）フェニル酢酸クロライド（０，０１２ｇ、　０．０４ｍ ｍｏｌｅ）、ジメチルアミノピリジン＜０．００１ｇ）、トリエチルアミン（０ ，００４ｇ、　０．０４　■ｏｔｅ）および４■１の乾燥ジクロロメタンを室温 で５時間撹拌する。溶媒を減圧下、除去し、そして残存する油状物を０．５＋＋ １の酢酸エチル中で再溶解する。この溶液を使い捨てのｒ４スツールピペットで 微小フラッシュノリカカラムに添加し、そして生成物を１・１ヘキサン／酢酸エ チルで溶離する（０．００８ｇ。 ９０％）。’）Ｉ−ＮＭＲによって、ＲＲ／ＲＳノアステレオマ−の比は１１１ （８４％ｅｅ）口 ＮＭＲ：　（ＣＤＣユ、） （：／ア７、ケ、オアーＩＮゴレな惣　）　３．２〜３．４．ｍ、２均３．５５ −３．７０．ｍ、２）ｉ；　３．３０．ｄ、３Ｈ；３．４４．ｄ、３心３．４Ｂ 、ｄ、３Ｍ；３．５１．ｄ、３Ｂ；３．７４．ｓ、６Ｍ；３．８０、ｓ、　３Ｈ ；３．［３１，ｓ、　６Ｈ；３．８３．　ｓ、　３Ｍ；４　、６３．　ｃｉｔ、 　２Ｈ；　６．４３．　ｓ、　２Ｈ；　６．４６．　ｓ、　２Ｈ；７．２９−７ ．５４．ｍ、　１０Ｍ。 Ｍ、Ｓ、：　（よりｕ）　６９３　（ｂａｓａｌ、生４３．３９１゜工程Ｅ　： 　（Ｒ，５）−２−（３−ヒドロキシ−５−ヨード−４−メトキシフェニル）− ４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（Ｇ”）の： Ａ製（Ｓ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−エタンジチ オール（Ｅ”　）　（０，５００ｇ、１．９２５ｔｏｌｅ）、４−ヒドロキシ− ５−ヨード−３−メトキンベンズアルデヒド（０，４８６ｇ、　１．７５＋ａｍ ｏｌｅ）および０．１７６ｇのビリジニウムパラトルエンスルホ不一トを５０ｍ １の乾燥ベンゼンに添加し、そしてべ／ゼンー水共沸混合物のＤｅａｎ−Ｓｔａ ｒｋ除去を用いて１２時間還流する。ベンゼンを減圧下、除去し、そして残存す る油状物を・′クロロメタン中に再溶解する。有機層ヲ１０％ＮａＨＣＯ３およ び）＋２０で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下 、減圧蒸留し油状物を得る。この油状物を２１へキサン／酢酸エチルを溶離液と して用いるフラノシコカラトクロマトグラフイーにより精製する。生成混合物は 、１．０／’１．２　／ス／′トランス比を含む（０，８００ｇ、８８％）。ト ランス異性体をｔｐｔ−ルから４回の再結晶化の後単離する（（１，１００ｇ） 。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣユ、＞　３．４９．ｄｄ、ユ）ｉ；３−６４．ｄｄ、ユＪ（ ｔ　３−８４ｐ　Ｓ／　３Ｈｒ３．８Ｂ、　！、　６Ｈ；　３．９３．　ｓ、　 ３Ｈ；５．０３．ａｄ、　ＬＨ；５．７６、　ｓ、　１Ｈ；　６．１１．　ｓ、 　ＬＨ；６．７２．ｓ、２Ｈ；７，１０．ｄ、ＩＨ；７．５０．ｄ、ＩＨ。 図５２および５ｂは、二量体２．４−ノアリール−１，３−ジチオラン化合物の 化学構造を示す。Ｅｒｅｚらは、Ｌ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　２５．８４７ −８４９　（１９８２）で、特定の生物系で２原子価リガンドの結合活性がその モノマー相対物に対して増加することを報告している（特に、オピオイドレセプ ター。いくつかの二量体２．４−ジアリール−１，３−ジチオラン化合物が合成 され、そしてこれら二量体化合物の置換基を図６３および６ｂに示す。両図はそ れぞれ・図５ａおよび５ｂに示す二量体化合物に関連する。さらに、二量体化合 物の一つのＰＡＦ誘導血小板凝集活性を上記の手順に従つて試験した。二量体化 合物のほんの低濃度がＰＡＰ誘導血小板凝集を阻害するのに必要であることに注 目されたしく図６ｂは、化合物２２ｄが９μＭのＩｃ５ｌｌ値を持つことを示す ）。 実施例１１は、二量体２．４−ジアリルルー１，３−ジチオラン化合物の合成を 記載する。 実施例１１ Ｚス書よびト乞２ノニた℃ヱ丑」ｊ二←よドロキン−５−メｉ・キシ（Ｉ）（図 ２０） 工程Ａ７リメトキンフエニルオキシランの−（３７）　（図１９） ３、４．５−　）リメトキンヘンズアルデヒド（９，８０ｇ、５０．０　＋ｕ＋ ｏｌｅ）を２０ａｌｔＤ　ＣＨ２Ｃｌ２中にヨウ化テトラブチ）Ｌｔ７７モニウ ム（０，３９６ｇ、１．００　ｍｍｏｌｅ）と共に溶解した。この溶液に冷却し た５０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＩ）＋２０中の１０ｇ　Ｎａ０Ｈ）を添加した。 この混合液にヨウ化トリメチルスルホニウム（１０，２０ｇ、　５０．０　ｍ１ ｏｌｅ）を添加した。反応液を激しく撹拌しながら１５時間還流した。反応をＮ ２０で停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾 燥しそして減圧蒸留し油状物を得た（９．６９ｇ、　８４％＞。この油状物は減 圧下、２４時間後に白色固体に固化した。 Ｎ×只　（口ＤＣ１３１２７５−ｄｄ　、ＩＨＨ３１１、ｄｄ　、ＩＨ：　３　 ８１　、ｄ　、ｌＩ’！；　３．８２　、ｓ　１３ＨＨ３．８５．ｓ、６ＦＩ； 　６．５０．ｓ、２ＨＭ、５．　（Ｃｒｌ　２１１　（１００ｚ）、　ｓ＋を占 、　５４．５−５６Ｃ（、、トイ、４ｏ、ｐ）６１＝ト「Ｃ１コｉ、１：Ｃ，６ ２，８５：Ｈ，６，７６，９）ｙＣ，６２，６３゜Ｌ−−テニす−７ＯＪｌ、！ ！（３１’＞　（図１９）粉末化した水酸化カリウム（２，４０ｇ、　４２．８ ５５ｔｏｌｅ）を１０．　（ｌａｌのメタノールに溶解し、モして二硫化炭素（ ３，１０醜１．５１．４３■５ｏｌＣ）を０℃でＮ２雰囲気下で添加した。反応 混合液を激しく撹拌しそして１−（３，４，５−トリメトキノフェニル）オキシ ラン（３））（図１９）　（３，５０ｇ、ｌｓ、６６　ｍｍｏｉｅ）を添加した 。反応液を室温まで暖め、そこで反応液の２０分間の還流を開始した。引続き、 反応液を室温で一晩撹拌した。黄色の沈澱物を吸引濾過により単離しそして）＋ ２０およびジエチルエーテルで洗浄し３．８２ｇ（７６％）を生じた。 プニ：−ハー］朶」閂り製（３９）　（図１９）リチウムアルミニウム水素化物 （０，２０ｇ、　５．２７　ｍｍｏｌｅ）を１５−１の乾燥ジエチルエーテルに 添加した。このスラリーに、２０鶴１の乾燥ＴＨＦ中に予め溶解した４−（３， ４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン−２−チオン（３ｇ）（ １，０ｇ、　３．３４　ｍｍｏｌｅ）　（図１９）を添加した。反応液をＮ２雰 囲気下で１２時間還流し、た。反応液をＯ″Ｃまで冷却しそして過剰の水素化物 をＮ２０で分解した。反応混合液を１０％Ｉ（Ｃ１で酸性にし直ちにジエチルエ ーテルで抽出した。有機層をＮ２０で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾燥し、そして濃 縮して白色固体（０，８３６ｇ、　９７％）を得た。 ０・ｌ′ｌＬ　Ｃ，５０，８５；　ａ、　６．２０．　Ｓ、　２４．５３゜ＴＪ ＬＤ　シスおよびトランス　２−ｉ４−ヒドロ士シーヒムエ土上−５−ニトロフ ェニル−４−３４５−トリメトキシフ五三酉云上３−ジチオランの−−（１）　 （図２０）１、−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−１，２−エタンジチ オール（３９）　（図１９）　＜２５．４ｇ、９７．７　ｍｍｏｌｅ）、５−ニ トロノ〈二重ノン（１６，７３ｇ、　８４．９　ｍｍｏｌｅ）、ビリジニウムノ くラートルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）（ｌ１５２ｇ、　３３．９　ｍｍｏｉ ｅ）および１００＋＊ｌ乾燥ベンゼンをアルゴン雰囲気下でベノゼノー水共沸混 合物のＤｅａｎ−３ｔａｒｋ除去を用いて１２時間還流する。反応液を室温まで 冷却１７そして沈澱１−たＰＰＴＳを減圧濾過により除去した。ヘキサン（１０ ０ｍｌ）を濾液（こ添加しそＩ、て沈澱物を減圧Ｉ！！！過により集めた。黄色 の固体を冷水、次いで最小量の冷メタノールそして最終的に冷ジエチルエーテル で洗浄し、２Ｌ６２ｇの１．１３ンスハランス比生成物を得た。酢酸エチル／ヘ キサンから６回の再結晶化により４．３ｇの純粋な）・ランスジアステレオマー を得た。母液中に残存スる物質からの上記結晶化プロセスの繰り返しによりさら （こ２゜４ｇのトランス生成物が得られる。６．７ｇのトランス生成物力（単１ １して、直ちに０．３１５ｇの７スジアステレオマーを上記力）らの母液を果め て再結晶化することにより単離Ｉ、た。 ４．００．ｓ、ＪＨ；　５．０５．ｄｄ、ｉＦ（；　５．８０．！１．ＩＨ：　 ６．７２．Ｓ、２Ｈ；　７．４１．ｄ、ＩＨ；Ｍ、Ｓ、　（ＩＢｕ）　４４０　 （！ＯＯｊ’、）融占、　１４９−１５１ＣＣ＋、Ｈｌ−９ＯＩＳ、Ｎ　ａ’ａ ｑＮＬｖ−：　Ｃ１５１，９２；　Ｈ，４，８２，Ｓ、　１４．５９゜を千１俳 ：　Ｃ９５２，０：１．　Ｈ，４，８６，Ｓ、　１４．５１実施例１２ 一イー不−１４スワ■ｔ−ラヱＪ二？−二恨□−（、−二了萄／−」工先−肚匠 二上」已ｊ−１＝譚ヒ）１租−３−、４，ｊニナ−ＩＪ　Ｊ　円−−７−五−子 ヱと■二Ｌ」二」とｆ−庄二ｉユニ藍弓周」９（２）（図２０） Ａｌｄｒｉｃｈ　ｄｉａｚａｌｄ　ｋｉｔを用い、１００＋ｓｌのジエチルエー テル中に予め溶解したジアザルド（ｄｉａｚａｌｄ）（１３，Ｏｇ、　６０．７ ｍｍｏｌｅ）を水性の水酸化カリウム溶液（エタノール、　２７ｓｌ；Ｎ２０． ２１＋ｍｌ；および水酸化カリウム、　＋３Ｊｇ）に６５°Ｃで滴下して添加し た。ジアゾメタン／エーテル蒸留液を、０℃で、２５＋＊ｌのクロロホルムおよ び５０ｍ１のメタノール中に予め溶解したトランス−２−（４−ヒドロキシ−３ −メトキ／づ一ニトロフェニル）−４−（３，４，５−トリメト牛シーフェニル ）−１，３−ジチオラン（１）（図２０）溶液に添加した。 反応液を撹拌し完全に反応液を均一にしそして次いで室温でアルゴン雰囲気下５ 時間放置した。溶媒を減圧下、除去しそして残存する油状物を１０１のジエチル エーテル中に溶解；５た。 生成物をエーテル溶液から結晶化し、３．２８５ｇ（９８％）の淡い黄色の結晶 を得た。 ３．９６．ｓ、３Ｈ；　３．９７．ｓ、３Ｈ；　５．０４．ｄｄ、ｌＨ；　５． ７Ｂ、ｓ、ＩＦＩ：　６．７１．ｓ、２ＥＩ；７．３２．ｄ、１！（、７，５８ ，ｄ、ＩＦＩ。 Ｍ、Ｓ、（ＣＩＩ　４５４　（１ｏｏｚ）、　ｌ！＋！　す　１３３−１：１４ ａｃ。 Ｃ，。Ｈ，ＩＯ，Ｓ、／Ｊ　轡、’？　舊ずｔ１＋Ｊ　：　Ｃ，５２，９７，Ｈ ，５，１１，Ｓ、１４．１４；　Ｎ。 ３．０９　史Ｊｌ（ｊ　：　Ｃ，５２，９２，Ｌ　５．０６．　Ｓ、　１４．０ ６８　Ｎ、３．］Ｊ。 ンス生成物を、／スー２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロフェニ ル）−４−（３，４，５−１−リメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（１ ）（図２０）から出発して、上記と同じ方法で得ることが出来／スエビマー ■：「χ１３）コ５５．ｄ、２Ｈ；　３．８４．ｓ、３Ｈ；　３．８８．ｓ、６ Ｆ！；　３．９３．ｓ、３ＦＩＨ３，９７４，３１（：　４．８８．ｔ、ＩＨ； 　５．７０．ｓ、ＩＨＨ６，７３，ｓ、２Ｆ！Ｈ７４０，ｄ、ＩＥＢ　７．６５ ．ｄ、ｌＨ。 Ｍ、Ｓ、（ＣＩＩ　４５４　（１ｏｏｚ）　＃ｌｔ　、占　９９−１００°Ｃ１ ＣＪ、Ｈ，、Ｏ１２，Ｎ　１１Ｂｉｇｊｉ（ｉ　＋　Ｃ，５２，９７ンＨ，５， １１；　Ｓ、　１４．１４ｉ　Ｎ。 ３．０９．　＄ｑ４：ｃ、５３．０８；　Ｈ，５，０９ＸＳ、１４．０４；　Ｎ 、　３．１０゜実施例１３ （工、＠−よ−Ｑ　’；　ｊ：／　７．　Ｈ２−ニー（ｆ２．−７　Ｅ　、／　 −３，（−２７−）　ｈ　＋　’／　７　ニー’　）ｋ　）＝３ニー（ネ凡−が 一上一失４−トー夫Ｚ−−乙−五−モノとつニー１．−影−企ξｊ−１（且■（ ３）（図２０） トランス−２−（３，４−ジフトキン−５−ニトロフェニル）−４（３，４゜５ −Ｈｌ））トキ〕、−’７　ｊ、　；　、’し）−１，３−ジ千ｔう７（２）（ 図２０）　（３，１Ｂｇ、　６．１１４　■ｏｌｅ）を３３１の無水エタノール に予め溶解した。この溶液に、予め７１の１１２０に溶解したカルシウムクロラ イド（０７２１ｇ、　６．５０ｍ閣。ｌｅ）、次いで新たに活性化された亜鉛粉 末（１，００ｇ、　１９５　ｍｍｏｔｅ）Ｅ添加Ｉ５た。反応液を１２時間還流 した。固形分をｔ５４）を通じる減圧濾過により除去しそして酢酸エチルで洗浄 しまた。、ｉ＋ｌをＴｏｕテ洗浄１７、ＭｇＳＯｘ上で乾燥（７、ソシテ減ＦＬ 下、減圧蒸留し白色の泡状物を得た（２．５２ｇ、　８’Ｈ）。 ＮＫＲ：　＋ＣＤＣ１コ）　３．４５．ｄｄ、ｌＨ＋　３．６３．ｄｄ、ＩＨ； 　３．８１．ｓ、３Ｆ！；　３．８４．ｓ、３Ｈ；３　日７．ｓ、３Ｈ；　３． ８Ｂ、ｓ、６ＦＩ；　５．０４．ｄｄ、ＩＨ；　５．７５．ｓ、ＩＨ；　６．５ ６．ｄ、ＩＨＢ６．６５．ｄ、ＩＨＢ　６．７２．ｓ、２ＬＭ、Ｓ、　（ｒＢｕ ）：　４２４．２２７．１９５　（１００％）、　ｋ、！、　４８−５１’Ｃ（ ｆｏａｍ）。 Ｃ，＃Ｈ纏Ｏ覧Ｓ、ＦＪＰ１ノ分析ｉ↑直（Σ　・　Ｃ，５６，７２，Ｆｌ、　 ５．９５．　Ｓ、１５．１４．　Ｎ。 ３、コ１．　吹子Ｉｌｌ　ｃ、５６．７９．　Ｈ，５，９６，Ｓ、１５．０４． Ｎ、３．３５゜シス生成物を、ンスー２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフ ェニル）−４−（３，４，５−１−リメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン （２）（図２０）から出発して、上記と同じ方法で得ることが出来る。 実施例１４ α貴重（４）（表１） トランス−２−（５−アミノ−３，４−ジメトキンフェニル）−４−＜３．４゜ ５−トリメト牛ンーフェニル）−１，３−ジチオラン　（３）（図２０）　（２ ゜０７ｇ、４．８９　ｍｍｏｔｅ）、氷酢酸（５７μＬ、　１．０　ｍｍｏｌｅ ）、３１％ホルムアルデヒド（７５ｚｚ　１．、１．０　ｍｍｏｌｅ）および乾 燥アセトニトリル（３Ｏａ上）を室温でアルゴン雰囲気下で５分間撹拌した。こ の溶液にナトリウム／アノボロ水素化物（０，０６９ｇ、　１．１５ｔｏｌｅ） を添加し、そして反応液を室温で４８時間撹拌した。沈澱物を濾過により除去し 、そして濾液をｌ（Ｈ炭酸カリウムで抑制し、そしてジクロロメタンで抽出した 。有機層を胞■］食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そｌ−で減圧下、濃 縮して油状物を得た。この油状物は、２１ヘキづン／酢酸エチルを溶離液として 用いるフラ、ンユカラムク口マトグラフィーにより精製した（０．４００ｇ、　 ９１％）。 過剰の第１アミンを９２％の収率で回収した。 ６．５１．ｄ、ＩＨ；　６．５９．ｄ、ｌＨ；　６．７：１．ｓ、２Ｒ；Ｍ、Ｓ 、　（ＣＸＩ：　４３８　（１００％）乙−人生代物を、＞：（−２−（５−ア ミノ−３，４−ジメトキンフエニル）−４−（３，４，５−トリメトキンフェニ ル）−１，３−ジチオラン（３）（図２０）から出発して、上記と同じ方法で得 ることｈτ出来る。 実施例１５ ’−，、’　、１．７４−ｊニールー−Ｌ　５　’／　：”＝＝２．ｆｌ、４− 　’；　Ｊ　ｈ二九’ｙづ二犯１に’、；　ｌ　ｆ　ＪＬ＝Pユ イー７−−−−ざ−ぞ−−ノ１１−Ｘ二１４、二Ａ−≦」、じ５二上−１」ヱと 五二二世乙Δ既製（５）（図２０） トランス−２−（５−アミノ−３，４−ジメトキンフエニル）−４−（３，４゜ ５−トリメトキンフェニル）−１，３−ジチオラン　（３）（図２０）　（０， ０３１ｇ、０．０７３　ｍｍｏｌｅ）、３７％ナルムアルデヒド　（６０ｕＬ） 、およびナトリウム／アノボロ水素化物（０，０１４ｇ、０．２２０　ｍｍｏｌ ｅ）を乾燥アセトニトリル２ｍｌ中に溶解した。この溶液に室温でアルゴン雰囲 気下で氷酢酸（８３μ１．）を添加した。反応液を室温で２４時間撹拌した。 沈澱物を濾過により除去し、そして濾液を１０％炭酸ｊｌｌウムで停止し、そし てジクロロメタ／で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ上で乾 燥し、そして減圧下、濃縮して油状物を得た。この油状物を２：ｌへ牛サン／酢 酸エチルを溶離液とする。フラッジ】カラムクロマトグラフィーで精製した（０ ．０１７ｇ、５２％）。化合物はヘキサン／酢酸エチルから再結晶化され得、白 色の固体を得た。 ＞ｘ生成物を、Ｌ不−２−（５−アミノ−３，４−ジメトキンフェニル）−４− （３，４，５−トリメトキンフェニル）−１，３−ジチオラン（３）（図２０） から出発して、上記と同じ方法で得ることが出来る。 実施例１６ ＬＡＪ弓−ｋｕｌ−ランフ、−１１’二上工ｏ　−ｔ−ンに７Ｎ’　−１＋　ル ーＮヨ１」ニエノー」ヨ１乞−ｉ：１ｌ−Ｕ４５−　ｈユノ」−土’ｙ二ｚ−旺 乞Ｌ３３二とｆ　±５三沙旧クエニノｂ尿、ｊＬ旦剥玉（６）（図２１．）旦７ ２−２−（５−アミノ−３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３，４゜５−ト リメトキンフェニル）−１，３−ジチオラン　（３）（図２０）　（０，１５０ ｇ、０．３５５　ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（５０μＬ）、トリホスゲ７ （０，０３５ｇ、　０．１１８　ｉｍｏｌｅ）、および２０ｍ１の乾燥ジクロロ メタンを、アルゴン雰囲気下で２時間還流した。すべてのアミンがＴＬＣにより イソンア不−トに転換したとき、反応液を室温まで冷却し、そして５ｍｌのＴ肝 に予め溶解したＮ−メチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（０，０４４ ｇ、　０．５３３　ｍｍｏｌｅ）、７Ｓｕ　Ｌ、のトリエチルアミン、および０ ５１のＩｈＯを添加した。反応液をアルゴン雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶 媒を減圧下、除去し、残存する油状物をジクロロメタン中に再溶解した。有機層 を８２０で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ＊上で乾燥し、そして減圧下、濃縮して油状物を得 た。この油状物を２．１ヘキサン／酢酸エチルを溶Ｍ液として用いるフラッシュ カラムクロマトグラフイーによりＰ４製した（１１２Ｉ１ｇ、　６４％収率泡状 物質）。生成物はヘキサン／酢酸エチルから結晶化し得、白色固体を得た。 ６．７２．ｓ、２Ｈ；　６．９０．ｄ、ＩＨＨ８，１５，ｄＪＨ；　８．５２． ｓ、１！（。 ｚ−人生酸物を、＞Ｘ−２−（Ｓ−アミノ−３，４−ジメトキシフェニル）−４ −（３，４，５−）ジメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（３）（図２０ ）から出発して、上記と同じ方法で得ることが出来る。 実施例＋７ トランスー２−（Ｓ−アミノ−３，４＝ジメトキ７フエニル）−４−（３，４゜ ５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン　（３）（図２０）　（２５ １ｇ）を５ｕｌの乾燥ジクロロメタン中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下で０ ゛Ｃまで冷却した。この溶液に無水酢酸（１１μＬ）、次いで１ｉ１１ｉの氷酢 酸を添加した。反応液を一晩放置し室温に戻した。この反応液を１０％ＮａＨＣ Ｏｘで停止しそしてジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇ５Ｏｊ上で乾燥し 、そして濃縮して油状物を得た。この油状物を２＝１へキサン／酢酸エチルを溶 Ｍ液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（２４１ ｇ、８９％収率）。 トランスエビマー ３．８７．ｓ、３Ｈ；　３．８Ｂ、ｇ、６Ｈ；　３．９１．ｓ、３Ｈ；　５．０ Ｂ、ｄｄ、ＩＨ；　５．８２．ｓ、ＩＨ；６．７２．ｓ、２Ｈ；　６．９７．ｄ 、ｌｉ（；　７．７Ｂ、ｂｓ、１８；　Ｂ、８．２４．ｄ、１！（。 Ｍ、Ｓ、（ＣＩ）　＝　４６６、　１１７　（１０ＯＸ＞。 ４ス生成物ヲ、’ｙ１．−２−（５−アミノ−３，４−ジメトキシフェニル）− ４−（３，４，５−トリメトキンフェニル）−１，３−ジチオラン（３）（図２ ０）から出発して、Ｌ記と同じ方法で得ることが出来る。 実施例１８ ご−不−、／）−ラーー−・−不−二？ニー（灸−／−ｊ−±−４Ｅ４ニーＡ呪 −ずヨ±−ど二）二三ヒー１−−２二五、己酌」−（上４−、−５１−１−ツー −＝−１−±−７乙フーＬ三−ｌリニ１−ジージチオΣ７　（８）　（表１） Ｊニー程　♂（ジニノ（工１」士二−イＩ」←二子−ｐ、ａ−二Ｊ−二≦どｐ− ″！上／ゴー≧１２９−ア〕ｌにｊ−竺」聯凋−製（４０）　（図−−−−）Ｓ −＝１・０バニリ７　（２，５０ｇ、　１２．６９　ｍｍｏｌｅ）お誹び新たに 粉末化した炭酸カリウム（５，２５ｇ、　３８．０７１ｍｏｌｅ）を４０ｍ１の 乾燥ＤＭＦに添加し、そして室温で５分間撹拌した。ヨウ化プロピル（４，３１ ｇ、、　２５．３８　ＩＩｍｏｌｅ）を反応混合液に添加しＮ２雰囲気下６０° Ｃで３６時間撹拌した。この反応混合液を１２５ｍ１の１１２０で停止し、そし てジクロロメタ／て抽出した。有機層を５ｓＮａｃｌで洗浄し、Ｍｇ５ＯＡ上で 乾燥しそして溶媒を減圧上、除去し黄色の油状物を得た（１．７１ｇ、　５６％ ）。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ３　）　１．０３　、ｔ　、３Ｈ；　１．８１９ｍ　、２ Ｈ；　３．９７　ｌｓ　−３Ｈ；　４−２１．ｔ　、　２ＨG ７．５９．ｄ、ＩＨＨ７，８０，ｄ、ＩＨ；　９．９０．ｓ、ＬＨ。 Ｍ、Ｓ、：　（ＩＢｕ）２４０　（１００％）。 １ヱ聯１玉（８）（表１） １−（３，４，５−）ジメトキシフェニル）−１，２−エタンジチオール（３９ ）　（図１９）　（０，６９８ｇ、２．６５　ｍｓ＋ｏｌｅ）、３−メトキ／− ５−二トロー４−プロポキシベンズアルデヒド（４０）　（図−ｊ　＜０．６３ ３ｇ、　２．６５　ＩＩｍｏｌｅ）および０．２６６ｇのピリジニウムバラート ルエンスルホ不一トを５０ｍ１の乾燥ベンゼンに添加し、そしてベンゼン−水共 沸混合物のＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ除去を用いて２４時間還流する。ベンゼンを減 圧下、除去し、そして残存油状物をジクｉｆｆロメタン中に再溶解し、そして９ ・１へ牛サン／酢酸エチルを溶Ｍｌとして用いるフラッシュカラムクロマトグラ フィーにより精製した。 生成混合物は、１／１　ンス／トランス比（０，６００ｇ、　４７％）苓含む。 ４企五１止５７ノ、エピマー： Ｍ：（■Ｃ１３）　０．９Ｂ、ｔ、６Ｆ！、　１．７６、ｍ、４１（；　３．４ ６．ｄｄ、１）！；　３．５２．ｄ、２８゜１６２、ｄｄ、ＩＨＨ３，８１，！ １．６Ｈ；　］Ｊ４．ｓ、１２Ｆ（；　３．９Ｂ、ｓ、３Ｈ；　３．９１．ｓ、 ３８；４、Ｏ５，ｔ、４Ｈ；　４．８６．ｔ、）Ｈ；　５．０３．ｄｄ、ＩＨＨ ５，６７、ＩＨ；　５．７６、ｓ、ＩＨ；　６．７０．ｓ、２Ｉ（G ６．７２．！＋、２Ｈ；　７．２Ｂ、ｔ、２Ｆ！Ｈ７，５３，ｄ、ＩＨ；　７． ６０．ｄ、１Ｍ。 Ｍ、Ｓ、　（ＣＩｌｊ　４８２．２８８．２６８．２４０　（１００％）、　２ ２７．１９Ｂ。 実施例１９ ノス　トランス−２−５−アミノ−３−メトキシ−４−プロポキンフェニル−４ −３４５−トリメトキシフェニル−１３−ジチオランの−く９）　（表１） ｔ：ｔ　乙スムＬ１ヱλ−２−（３，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）− ４−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン　（８）（表 １）（０，４０ｇ、０．８３２　＋ｎｏｌｅ）、カルシウムクロライド（０，０ ８８ｇ、０゜７９０５Ｉｌｏｌｅ）、新たに活性化した亜鉛粉末（１，７０ｇ、 　３３．２６　ｍｍｏｌｅ）および３０ｍ１の８３％エタノールを４時間還流し た。固形分を減圧濾過により除去し、モして濾液を減圧下、濃縮して油状物を得 た。この油状物をジクロロメタン中に再溶解し、Ｍｇ５ＯＡ上で乾燥し、そして ２１ヘキづン／酢酸エチルを溶離液として用ζＡるフラッシュカラムクロマトグ ラフィ一により精製した。生成混合液（泡状物質）は１．０／１．０シス／トラ ンス比（０，３０２ｇ、　８１％）を含む。 乙スＬＬム乙五エピマー： ６．７１．ｓ、２Ｈ；　６．７５．＋、２Ｆ（Ｍ、Ｓ、　（ＣＩ）＋　４５２． １９５　（１００％）。 実施例２０ ヨ仏ヒ１浮」ユＬαｌ工り二≦ゴ止工辷辷たα１’／　７　ｘ−丑上二七−匹旦 二しリメトキ／フェニル−１３−ジチオラーと９１」製（１０）　（表１） １１Ｚ−乙１」ユ乏」りＸ−２−４５−アミノ−３，４−ジメトキシフェニル） −４−（３，４，５−トリメトキンフェニル）−１，３−ジチオラン　（９）（ 表１）　（０，１００ｇ、０．２２２ｍ５ｏｌｅ）、３７％ホルムアルデヒド（ １７７μＬ）、およびナトリウム／アノボロ水素化物（０，０４４ｇ、０．７０ ０−ｍｏｌｅ）を乾燥アセトニトリル（４ｍｌ）中に溶解した。この溶液に室温 アルゴン雰囲気下で氷酢酸（２５０μＬ）を添加した。反応液を室温で２４時間 撹拌した。沈澱物を濾過により除去しそして濾液を１０２炭酸カリウムで停止し 、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａ 上で乾燥し、そして減圧下、濃縮して油状物を得た。この油状物を２：１へキサ ン／酢酸エチルを溶離液として用いるフラ、ンユカラムクロマトグラフイーによ り精製した。生成混合液（油状物）は、１．０／１．０９スム）５二乙ｌ、比（ ０，０５０ｇ、　４７駕）を含む。 ＺλＬヒ５’Ｊ五エピマー： ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ２）　１．０１．ｔ、３Ｆ！；　１．７６、ｒｎ、４Ｈ； 　２．８２．ｓ、３Ｈ；　２．８３．ｓ、３ＨＨ３，４６，ｄｄ、ＩＨ；　３． ６２．ｄ、２Ｈ；　３．６６、ｄｄ、ＩＨ；　３．８４−３．８８，４！Ｉ、　 ２４Ｆ！；　４．８３．ｔ、hＨＨ ５，０７，ｄｄ、ＩＦＩＨ５，７５，ｓ、ＩＨ；　５．８３．ｓ、ＩＨＨ６，７ ３，ＳｊＪ　６．７６、ｓ、３Ｈ；６．８２．ｄｄ、ＩＨ，６，８４，ｄｄ、Ｉ Ｆ！。 Ｍ、Ｓ、　（（Ｊ）＋　４８０．１９５　（１’ｏｏ％）。 実施例２１ ンス　トランス−２３−ジメトキ／づり３−３４５−トリメトキシフェニル−２ ４−ジチオラニル　フェニルカル本゛ン　１１１’ＪＩＪ３．　Ａ　ＬＡ−ノメ ドキンー５−ヨードベンズアルデヒドの（４１）　（図２２） ５−ヨードバニリン（６，０ｇ、２１．５８　ｍｍｏｌｅ）、炭酸カリウム（５ ゜９６ｇ、４３．１６５Ｉｌｏｔｅ）、ヨードメタン（９，０６ｇ、６４．７７ ｍｍｏｌｅ）および乾燥ＤＭＦ（５０＋＊ｌ）を室温アルゴン雰囲気下で一晩撹 拌した。反応液を２５０ｍ１のＨ２Ｏで停止し、そしてジエチルエーテルした。 有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下、濃縮して油状物を得、この油状 物を３１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とし，て用いるフラノノ二カラムカロマ トグラフイーにより精製した。カラムにより、５．　８１４ｇ（９２％）の白色 固体を得た。 上脳−ｌΩ】玉（４２）　（図２２） ３、４−ジメトキ／ー５ーヨードベンズアルデヒド　（４１＞　（図２２）（５ ．　８１４ｇ．　１９．　９　ｗｈｏｌｅ）、１．３−ブロノぐンジオール（６ ．１３ｇ，　７９．６ｇｍｏｌｅＬ　トリジニウム　、＜ラートルエンスルホネ ート（２．０ｇ。 ７、９６　ＩＩｍｏｌｅ）および１００＋ｓｌの乾燥ベンゼンを、ベンゼン−水 共沸混合物のＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ除去を用（１て一晩還流した。ベンゼンを減 圧下、除去腰そして残存する油状物をジエチルエーテル中に再溶解し、そして１ ０％ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥Ｉ，、 そして減圧下、濃縮して白色固体（６、　８２３ｇ．９８％）を得た。この固体 は、ヘキサン／酢酸エチｌレカ）ら再結晶化し得る。 Ｃ，　４１．３０，　Ｈ，　４．３３．　Ｉ，　３６．１５。 二　Ｃ　２３−ジメトキンー５ーホルミル　、の−　ｉ（４３）　（図２２） ２−（３．　４−ジメトキ／−５−ヨードフェニル）−１．３−ジオキサン　（ ４２）（図２２）　（１。７ｇ，　４．８６　ＩＩｔｏｌｅ）を４０ｍｌの乾燥 ＴＨＦ中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下で一７８°Ｃまで冷却した。ｎ−ブ チルリチウム（１．２５Ｍ溶液の４．　３ｍｌ）を添加し、そして反応液を０℃ まで暖め、そしてさらにその温度で４５分間撹拌した。アリールリチウム溶液を 次いで無水ジエチルエーテルで被覆された固体二酸化炭素上に注いだ。すぐに白 色の沈澱物が形成された。水を添加しそして次いで有機溶媒を減圧下、除去した 。残存する水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を、５１ｆｔ硫酸ｔ　）　Ｉ Ｉ　ラム、水で洗浄し、そして次に等容量の１０％ＨＣＩ上で一晩激しく撹拌し た。有機層を分離し、そして生成物を１０％に２ＣＯ３に抽出した。塩基性溶液 を１０％ＩＩｃＩで酸性にしそして生成物をクロロホルムに抽出した。有機層を ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下・濃縮して白色固体（０．４１２ｇ．４０ ％）を得た。固形分をヘキサン／酢酸エチルから再結晶化し得る。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ２）　３．９９．ｓ、３Ｈ；　４．１９．ｓ、３１（；　 ７．６７、ｔ、ＩＨ；８．２３．ｓ、１１Ｌｔ）ｌ（Ａ　：　Ｃ，５７，０６； 　Ｈ，４，８４゜工Ｊ−，，Ｑ、−一ど−ヱ＝７−１−２−７　Ｘ−二１４号り 二、イー／、上チー、イー±」Ｊ二二ＩＪニニ上−シＬ４−二し二ζ千丘」→ｔ に２±才」三ゴ四！エニルカルボン　の間髪（１，１）（表１） ２．３−ジメトキ／−５−、＋ルミル安息香酸（４３）　（、図２２）　（１， ７７５ｇ、８．４５ｍｍｏｌｅ）、１−（３，４，５−トリメトキノフェニル） −１，２−エタンジチオール（２，５１ｇ、　９．６５＋ｕ＋ｏｌｅ）０９）　 （図１９）、ピリジニウムバラ−トル１．　：／　スルホネート（０，８４８ｇ 、　３．３１１　ｍ５ｏｌｅ）および１００ｗ１の乾燥ベンゼンをアルゴン雰囲 気下ベンゼンー水共沸混合物のＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ除去を用いて７時間還流し た。ベンゼンを減圧下、除去し、そして残存する油状物を２．１酢酸エチル／ヘ キサノをｍＷｉｎとして用いるフラノツユカラｌ、クロマトグラフィー＋：ヨリ ｌ１ｌＪした。コノカラムハ、２．９０ｇ（７６％、１＋Ｉ　７ス／トランス） の無色の油状物を生成し、この油状物を冷メタｌ−ル中に滴下して白色固体を生 成した。この固体はへ牛サン／酢酸エチルから再結晶化し得る。 乙ジｌｐ５乙冬エピ７−： Ｓ、ＯＥ！、ｄｄｊＨ；　５．７３．ｓ、ＩＨ；　５．８２．ｓ、ＩＨ；　６． ７２．ｓ、２ＨＨ６，７６、ｓ、２ＨＨ７，３９，ｄ、ＩＨ；　７．４２．ｄ、 ＩＨＨ７，９０，ｄ、ＩＨ；　８．０．ｄ、ＩＨ；　１１．３．ｂｓ、ＩＨ。 Ｍ、Ｓ、　（Ｃ工）：　４５３　（ｘｏｏｚ）　ｋ点、　１３０−１３２’Ｃ。 実施例２２ エニルアミドの既製（＋２１　（表１）１：ｌ　乞１１上ｊ」タネ−２，３−ジ メトキ７−５−［３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ノチオ ラニル］フェニルカルボン酸（１１）く表１）　（０，６５０ｇ、１．４４　ｍ ｍｏｌｅ）、乾燥ＤＭＦ　（ｌｉｔμＬ）および２０ｍ１の乾燥ジクロロメタン を、アルゴン雰囲気下で０°Ｃまで冷却した。オキサリルクロライド（３１４μ Ｌ、　３．６＋＊ｍｏｌｅ）を添加しそして反応液を０℃で２時間撹拌した。こ の酸性のクロライド溶液を次いでＴＨＦ（１７ｍｌ）中に予め溶解したＮ−メチ ルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（０，４８１ｇ、５．７６　ｍｍｏｌ ｅ）、トリエチルアミン（１２■１）および水（１，７＋＋ｌ）の溶液に添加し た。反応液を室温で４８時間撹拌した。反応液をＩＯ％ＨＣＩで停止させ、そし てジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇ５ＯＡ上で乾燥し、そして減圧下、 濃縮して油状物を得た。この油状物を２：１酢酸エチル／ヘキサノを溶離液とし て用いるフラｙンユカラムクロマトグラフィーによりｔＩＩ製した。このカラム は、白色泡状物１ｆ（１：ｌ＞五ａ乙玉）として２８１ｍｇ（４１％）を生成し た。 乙五ムヒｉＺスエビマ一二 ＮＭＲ＋　（Ｃ’Ｄｃ　１３　）　３２４　ｌｓ　、６Ｈ；　３　、５０　、ｄ ｄ　、ＩＨ；　３５７　、ｄ　、２Ｈ：　３６Ｓ　−ｄｄ　|ＩＨ； ３．８０−３．９３．５ｇ、３０Ｈ；　４．［］Ｓ、ｄｄ、ＩＨ；　５．０５． ｄｄ、ｌＨ；　Ｓ、７３．ｓ、１！（；　５．８０．ｓ、Ｉi（； ６．７１．ｓ、２８；　６．７４．ｓ、２Ｈ；　７．１５．ｄ、ＩＨ；　７．２ １．ｄ、ｌＨ；　７．２５．ｄ、ＩＨ；　７．２Ｂ、ｄ、Ｉg； ８．５６．ｂｓ、　ＩＨ Ｍ、Ｓ、（Ｃａｌ：　４８２．３９１　（１００７≦）（以下自白） 実施例２３ 工丘人　団二五キシフェニ４−Σユ１ユバＬ、２ぞＡ二ｊヒ５丈−乙旦袈玉（４ ４）　（図２３） ３．５−ジメトキンベンス゛アルデヒド（Ｓ、ＯＯｇ、　３０．１２層層０１８ ）、１．３−プロパンジオール（，９，１５ｇ、１２０．５ｍｍｏｌｅ）、ピリ ジニウム−パラ−トルエンスルボネート（３，０２ｇ、　１２．（１５ｍｍｏｌ ｅ）および乾燥ベンゼン８０＋＋ｌをベンゼン−水共沸混合物のＤｅａｎ−Ｓｔ ａｒｋ除去で１２時間還流した。ベンゼンを減圧下で除去し、残留油をジクロロ メタンに再溶解し、１０％のＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。 有機層をＮａ２ＳＯ４で洗浄し、減圧下で濃縮して油状物を得、この油状物を０ ．５％トリエチルアミンを含有する２、１のへ牛サン７／酢酸エチルを溶離剤と して用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。　（５，７３ １ｇ、　８５％）。 門、５．　（Ｃ１）＋　２２５　（１００％）＝Ｌ−ｆｆｉ！　２　６−　’、 ’　ｌ　ｈ　＋　’／　−４−ｊ二坐、辷ｚ４息−６二醜５Ω−Ｍ製（４５）　 （図２３） 無水ＴＭＥＤＡ　（２，０５ｍ１．１３．６２ｍ＋＋ｏｌｅ）および乾燥ＴＨＦ ９０ｍｌをアルゴン雰囲気下−７８°Ｃまで冷却した。ニーブチルリチウム（１ １、３５１の１．２０Ｍ溶液）を添加して、１５分後、乾燥ＴＨＦ５０ｍｌにあ らかじめ溶解した２−（３，５−ジメトキンフェニル）−１，３−ジオキサン（ ４４）　（図２３）　（３，０５ｇ、　１３．６２ｍｍｏｌｅ）を添加した。反 応液をＯ”Ｃまで暖めて、さらに６０分間その温度で撹拌した（溶液は血赤色か ら暗茶色になった）。次にアリルリチウム溶液を無水ジエチルエーテルで被覆し た固体の二酸化炭素に注いだ。直ちに白色の沈澱物が生じた。反応液を室温にま で暖めた時に、１０％ＨＣ１１５ｍ１を添加し、反応液を一晩撹拌した。次に生 成物をクロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し５、減圧下で濃縮 して白色の固体（１，３１１ｇ、４６％）を得た。固体はへキサン／酢酸エチル から再結晶化し得る。 Ｃ，ｏＨ＋ｏ０５　”ｉＡ’＋　９丁”寧１ｉ　：　Ｃ，５７，１４；　Ｈ，４ ，８０゜ずｇＪ’ｌ値・Ｃ，５７，２４；　Ｈ，４，８２゜調−製（１３）　（ 表１） ２．６−ジメト牛ンー４−ホルミル安息香酸（４５）　（、図２３）　（１，１ Ｒｇ、　５．６２ａｖａｏＩｅ）、１−＜３．４．５−　）リメトキノフェニル ）−１，２−エタンノ壬］−？ｕ　（３９）　（図１９）　（１，６８ｇ、　６ ．４１１ｖ＋＊ｏｌｅ）、ピリジニウム−パラ〜］・ルエノスルホネート（０， ５６４ｇ、　２．２５ｍｍｏｌｅ）および乾燥ベンゼン５０■ｌを、ベンゼン− 水共沸混合物のＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ除去法で８時間、アルゴン雰囲気下で還流 した。ベンゼンを減圧下で除去し、残留油を２：１酢酸エチル／ヘキサンを溶ｌ ｌ１１１として用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。カ ラムにより白色の泡を１．２５ｇ　（４９％、１１ンス／トランス）得る。固体 はジクロロメタン／ジエチルエーテルから再結晶化し得る。 Ｚｌｌ〕二二とスエピマ一二 Ｍ、Ｓ、　（Ｃｒ）：　４５３　（１００％ｊ　’　Ｍ、！、１２４−１２ＳＬ １Ｃ。 （：＋、’＋１４０ｆｆＳｚｆｆｉ’ｎＪ’ｌｋ＋Ｉイ１ト：Ｃ，５５，７４； Ｆｉ、５．３４．Ｓ、１４．１７ｔｙａｏ４：　Ｃ，５５，４５；　Ｈ，５，４ １；　Ｓ、　１４．３２゜ＮＫＲ：　Ｌ（：Ｉ）Ｃ１３１３，５０、ｄｄ　、Ｉ Ｈ；　３６５７　、ｄ　、２Ｈ；　３．６６　、ｄｄ　、ＩＨ；　３−８４　、 ｓ、３j１； ３．８４．Ｓ、３Ｈ；　３．８６．ｓ、６ＦＩ；　３．８８．！１，６町３．９ １，８．６８；　３．９３．ｓ、６ＥＢ　４．８Ｂ、ｔ、Ｉg； ５．０３．ｄｄ、ｌＨＢ　５．７３．ｓ、１ｆｌ；　５．８Ｑ、ｌｌ、ＩＨ；　 ６．７２．！！、２Ｈ；　６．７２．！１，２Ｈ；６．８７．ｓ、２８；　６． ８８．ｓ、２Ｌ実施例２４ Ｚノ二σｈ５７スーＮ−ヒトｊ土／ルーＮ−メチルー２６−ジメトキシ」巳と− ＣＬ」ユ５−１ΣツームΣキ／フＬ已止上ユ」ニシオチラニル」↓スエニルアー 辷上ゴλ調製（１４）　（表１）１１のンス／′トランスー２．６−ジメトキン ー４−［３−（３，４，５−トリメトキンフェニル）−２，４−ジチオテニル１ フエニルカルボン酸（］３）（表１）　（０，６３０ｇ、１．３０１ｍｏｌｅ） 、乾燥ＤＭＦ　（１１１μＬ）および乾燥ジクロロメタ７２０ｍ１をアルゴン雰 囲気下で０°Ｃまで冷却１．た。塩化オキサリル（３１４μ１−１３．６＋＋ｖ ｏｌｅ）を添加し、反応液を０”Ｃで２時間撹拌した。次に塩酸溶液を、ＴＨＦ 　（２０＋ｅｌ）、トリエチルアミン（２，４ｍ１）および水（２，０ｍ１）に あらかじめ溶解さけたト塩酸メチルヒドロキシルアミン（０，９６２ｇ、　１１ ．５２ｍｍｏｌｅ）の溶液に添加１−だ。反応液を室温で一晩撹拌した。 反応液を１０％１（Ｃ１でクエンチし、クロロポルムで抽出した。有機層をＭｇ ５Ｏａて乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得、この油状物を２１の酢酸エチル ／′ヘキサンを溶離液として用い、フラノ／ユカラムクロマトグラフィーにより 精製した。カラムにより白色の泡として３３５ｍｇ　（５４％）を得る（１・］ シス、／トランス）。 ４．８１．ｔ、ＩＨ；　５．００．ｄｄ、ＩＨ；　５．６８，５ＪＨＨ５，７６ 、ｇＪＨ：　６．６Ｂ、ｇ、２Ｈ；６．６９．ｓ、２Ｈ；　６．７Ｌｂｇ、４Ｒ Ｍ、Ｓ、（ＣＩ）　４８２．　３９ｘ、Ｃ９（ｘｏｏｚ）　五ｔ　小、　１４Ｂ −１５３°Ｃ・７、；、、６．ｇ、、＋＋ｎ′：ｎｇｔｉ（、ｉ−Ｃ，５４，８ ７；Ｈ，５，６５；Ｓ、１：１．３２：Ｎ。 ２．９１．　Ｌｔ：’、ｈ、　Ｃ，５４，９８；　Ｈ，５，６９；　Ｓ、　１３ ．２１；　Ｎ、　２．８９゜実施例２５ Ｊ■　び」ゴユ層ニジ上し２リッ±月１５」ヱブチレーーＬｆｌ製（４６）　（ 図−）シリノジアルデヒド（２，ＯＯｇ、　１１．ＯＩＩｍａｌｅ）、炭酸カリ ウム（３，９６ｇ、　２８．６９＋ｇｍｏｌｅ）、ヨウ化ナトリウム（２，４６ ｇ、　１６．４■０１ｅ）、エチル４−ブ０モブｆ　レ−）　（５，５５９ｇ、 　２Ｌ５ｍｍｏｌｅ）および乾燥ＤＭＦ　ｔ５ｍｌを、窒素雰囲気下７０″Ｃで ２４時間撹拌した。 反応液をＨ２Ｏ１００冑１でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。 有機層をＭｇ５Ｏａで乾燥し、濃縮して油状物を得、この油状物を２・１　ノヘ ＋　”ｔ　７　／　酢酸ｘ　ｆルを溶離液として用い、フラッシュカラムクロマ トグラフィーにより精製した。カラムにより無色曲状物として２．６１１９ｇ　 （８３に）得た。 掛ｍ：　（ＣＤＣ１３）　１−２５　、ｔ　、３Ｈ；　２−　Ｏ５１ｍ　、２Ｒ ；　２−６０　、ｔ　、２Ｈ；３−９０　、ｓ　、６Ｈ；４．１２．ｍ、４Ｅ； 　７．１１．ｓ、２Ｈ；　９．８６．ｓ、ＩＨ。 Ｍ、Ｓ、　（ＣＩ）＋　２９７，２５１．１１５　（１００％）乙！≧Ｌ少−： Σ旦脣裂（Ｉｓ）　（表１）エチル−４’−（２，６−ジメト牛ンー４−ホルミ ル）フェノキシブチレート（４６）（図−）　（０，８２５ｇ、２．７９ｍｍｏ ｌｅ）、１−（３，４，５−トリメトキノフェニル）−１，２−エタンジチオー ル（３９）　（図１９）（０、８３３ｇ、３．２０５＋＊ｍｏｌｅ）、ピリジニ ウム−ニードルエンスルホネート（０，２８０ｇ、　１．１１６ｔｓｏｌｅ）お よび乾燥ベンゼン５０１１を、ベンゼン−水共沸混合物の［）６３ｒ１−５ｔａ ｒｋ除去で−晩アルゴン雰囲気下で還流した。ベンゼンを減圧下で除去し、残留 油を１：２酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用い、フラ、ンユヵラムク口マ トグラフィーにより精製した。カラムにより１．３４６ｇの無色油状物（９０％ 、１・１の／ス／トランス）を得る。 ４、Ｂ３．ｔ、ＩＨ；　５．０５．ｄｄ、ＩＨ；　５．７４．！１．１８；　５ ．８２．Ｓ、ＩＨ；　６．７２．ｓ、２Ｈ；６、’、Ｓ、ｓ、２Ｈ；　６．８１ ．ｓ、２Ｈ；　６．８１．ｓ、２Ｈ。 Ｍ、Ｓ、（（Ｊｌ　５３８　（１００ｊ’Ｊ実施例２６ Ｚ］二二り孟ンスー４−２６−ジメトキンー４，３−３４５−）１　メト１１の ノス／トランスーエチル−４’−［２，６−ジメトキ／−４−ｔ３−（３，４， ５−１リメトキノフエニル）−２，４−ジチオラニル）］フェノキノブチレー） 　Ｕｓ）　（表１）　（１，３４６ｇ、２．５ｍｍｏｌｅ）をＴＨＦ　１５ｍ１ に溶解した。ごの溶液にＨ２Ｏ３ｍｌにあらかじめ溶解したリチウムヒドロキシ ドモノヒドレート（＋３６１ｇ、　３．２５ｍ■ｏｌｅ）を添加した。反応液を 室温で一晩撹拌した。１０％Ｈ０１を添加して、生成物をクロロホルムで抽出し た。有機層をＭｇ５Ｏｎで乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得、この油状物を １００％酢酸エチルを溶１Ｉｌｅ、とじて用い、フラノツユカラムクロマトグラ フィーニ！　’）　Ｉ　製Ｌ、７１５＋＋ｇ　（５６％）の白色の泡を得た（１ ：１のンス実施例２７ １１のンス、′トランス−４−［２，６−ジメトキンー４−（３〜（３，４，５ −）リメトキ／フェニル）−２，４−ジチ］ラニル）］フェノキシ酪酸（Ｔ６） （表１）　（０，２１５ｇ、　０．４２１１ｏｌｅ）、乾燥ＤＭＦ　（３３μ＋ 、）および乾燥ノクロロメタン２０＊Ｉをアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した つ　塩化オキサリル（１１０μｍ１．１．２６＋＊＊ｏｌｅ）を添加して、５、 応液を０゛Ｃて１時間撹拌した。次に塩酸溶液を、ＴＩＩＦ（ｌｏｗｌ）、トリ エチルアミン（０，７６５ｇ）および水（１，０１）にあらかじめ溶解したＮ− 塩酸メチルヒドロキシルアミン溶液（０，４２１ｇ、　５．０４Ｉｏｌｅ）に添 加した。反応液を室温で一晩撹拌した。 反応液を１０％ＨＣＩでクエンチし、クロロホルムで抽出した。有機層をＭｇ５ Ｏ＋で乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得、この油状物を２１の酢酸エチル７ ７′へキサンを溶＃液として用い、フラノツユカラムクロマトグラフィーにより 精製した。カラムにより、白色の泡を１６７ｍｇ　（７４％）得る（１１シス／ トランス）。 ３．８６．ｓ、１２Ｈ；　３．８Ｂ、ｓ、１２）！；　３．９Ｂ、ｍ、４Ｈ；　 ４．８４．ｔ、１８；　５．０６．ｄｄ、ＩＨＨ５，７５，ｓＪＨ；　５．８２ ．ｓ、ＩＨ；　６．フ２．Ｓ、２Ｈ：　６．７５，１５，２Ｈ；　６．８５．２ ｇ、２Ｈ。 Ｍ、Ｓ、（（：Ｉ）　５４０．２９８．１９５　（ｌｏｏｋ）。 実施例２８ （表１） ＴＭＥＤＡ　（８９８μｌ、５．９５＋＋ｍｏｌｅ）および乾燥ＴＨＦ　（２０ ｍｌ）をアルゴン雰囲気−下で一７８°Ｃまで冷却し、１５Ｍのニーブチルリチ ウム（３，９６ｉ＋Ｉ）を添加した。溶液を１５分間−７８°Ｃに維持し、乾燥 丁ＨＰ　１０ｍ１にあらがしめ溶解した２−（３，５−ジメトキンフェニル）− １，３−ジオキサン（４２）　（図２２）　（１，２１２ｇ、　５．４１ｍｍｏ ｌｅンを添加した。その溶液を０℃まで暖め、その１度で１時間撹拌すると、溶 液の色は濃赤色になった。この０°ｃの溶液にメチルジスルフィド（５３５μｌ 、５．９５ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応液を２時間撹拌し、次に室温にまで暖め た。反応液を１ｏ％ＮａｔｌＣＯ３でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した 。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でエバボレートして油状物を得 、この油状物を２＝１のへキサン／酢酸エチルを溶離液とｌ、て用い、フラノツ ユカラムクロマトグラフィーにより精製した。　（０゜９５７ｇ、６６％）（油 状物）。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣＩ　）　１．４６．ｄｅ、ＩＨ；　２．２３．ｍ、１８；　 ２．３２．ｓ、３）１；　３．９１．ｓ、６ＨＨ３Ｊ９．ｄｔ、２Ｊ（；　４． ２Ｂ、ｄｄ、２Ｈ；　５．４６．ｓ、ユＨ；　６．７１．ｓ、２ＬＭ、Ｓ、（Ｃ Ｉ）　２７１　（１００％）。 ２−（３，５−ノメトキン＋メチルチオフェニル）−１，３−ジオキサ７　（４ ７）　（０，９４５ｇ、３．５ｍｍｏｌｅ）をＴＩＩＦ　１５ｍ１ｌ：溶解し、 １０％ＩＣ１７ｍ１ヲ添７１］した。溶液を室温で一晩撹拌し、た。アルデヒド をジエチルエーテルに抽出し、Ｍｇ５Ｏｎで乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を 得た。（０，７４２ｇ、　９０％）。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ２）　２．４５．Ｓ、３Ｈ：　３．９７，８，６Ｈ；　７ ．０６．！＋、２Ｈ；　９．９２．ｓ、ＩＨｌＭ、Ｓ、（ＣＩ）：　２１３　（ １００％）。 ：ｎエ　シスおよびトランスづニロエ５−ジメトキシー４−メチルチＬユニ６」 佳」巳ユ１Ｊｊ−ト「Ｊメトキノフェニル−１３〜ジチ第１Ｚ尖且玉（１，８） 　（表１） １−（３，４，５−トリメトキンフェニル）−１，２−エタンジチオール（３９ ）　（０，１４８ｇ、　０．５７ｍｍｏｌｅ）、３．５−ジメトキシ−４−メチ ルチオベンズアルデヒド（４８）　（図２３）　（０，１１ｇ、　Ｏ１５１９Ｉ Ｉｍｏｌｅ）およびピリジニウム−バラ−トルエンスルホネート０．０５２ｇを 、乾燥ベンゼン４０１に添加し、ベンゼン−水共沸混合物のＤｅａｎ−Ｓｔａｒ ｋ除去で４８時間還流した。ベンゼアを減圧下で除去し、残留油をジクロロメタ ンに再溶解した。有機層を３Ｘ３０■１のＨ２Ｏで洗浄して、Ｍｇ５Ｏａで乾燥 し、減圧下でエバボレートして油状物を得、この油状物を２・１のへ牛サン／酢 酸エチルを溶離液として用い、フラッシュ力ラムクロマトグラフイーにより精製 した。生成混合物は１．０／１．０のノス／トランス比率（０，１５１ｇ、６４ ％）を有する。トランス異性体を、この混合物を２回再結晶化した後メタノール から単離した。 阿、ｓ、（ｃｒン・　４５５　（１００ｇ１．　＾ｔ　、白　１４０　−　１４ ２．５”Ｃ実施例２９ Σ１２〕」−４−ヒドロキシ−５−ヨード−３−メトキシフェニル−４１−（３ ，４，５−トリメトキンフェニル）−１，２−エタンジチオール（３２璽図２６ ）　（０，５００ｇ、　１．９２ｍｍｏｌｅ）、５−９−Ｆバニリ７（Ｑ、４１ ］ｇ、　１．４８ｍｍｏｌｅ）、ピリジニウム−パラ−トルエンスルホネート（ ０，１９３ｇ、　０．７１ｉ９ｖｍｏｌｅ）および乾１Ａヘンゼア　ｓｏｍｔを 、ベンゼン−水共沸混合物のＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ除去でアルゴン雰囲気下で１ ２時間還流した。ベンゼンを減圧下で除去し、残留油をジクロロメタンに再溶解 した。有機層を３ｘ３０ＩａｌのＦｈＤで洗浄して、Ｍｇ５（ｂで乾燥し、減圧 下でエバボレートして油状物を得、この油状物を２．１のヘキサン／酢酸エチル を溶Ｍ液として用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生 成混合物ハメタノールから１＠結晶化した後には、１．０／１．３のシス／トラ ンス比率（０，５７８ｇ、７５％）を育する。トランス異性体（５０ｍｇ）を、 さらに１回再結晶化した後エタノールがら単離した。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ２）　３．４９．ｄｄ、ＩＨＨ３，６４，ｄｃ！、ＩＨ； 　３．８４．ｓ、３Ｊ　３．８Ｂ、ｓ、６ＦＬＨ３，９３，！１，３Ｈ；　５． ０５．ｄｄ、ユＨ；　５．７６、ｓ、ユＨ；　６．１１．ｓ、ＩＨ；　６．７２ ．ｓ、２Ｈ；７．１０．ｄ、ＩＨ；　７．５０．ｄ、ＩＨ。 Ｍ、Ｓ、（１：Ｂｕ　）　５２ユ　（１０ｏｚ）、　Ａ！　ＩＨ５１４５−１４ ６°ＣＯＣｌト４．．Ｃ５５２、−／７ｉｊ４−４ｔｉ（ｉ　：　Ｃ，４３，８ ５；　Ｈ，４，０７；　Ｓ、１２．３２゜ｆｌ、）ｑ、　Ｃ，４３，９３；　Ｈ ，４，０９；　Ｓ、　１２．４２゜実施例３０ １−（３，４，５−トリメトキンフェニル）−１，２−エタンジチオール（３９ ）（図１９）　（１，４０４ｇ、　５．４０ｍｍｏｌｅ）、３．４−ジメトキシ −５−ヨードベンズアルデヒド（４＋）　（図２２）　（１，ＪＯｇ、４．４５ ｍｍｏｌｅ）おヨヒビリジニウムーバラートルエンスルホネート０．５４２ｇを 乾燥ベンゼンＳＯ＠ｌに添加し、ベンゼン−水共沸混合物のＤｅａｎ−Ｓｔａｒ ｋ除去で１２時間還流した。ベンゼンを減圧下で除去し、残留油を酢酸エチルに 再溶解した。有機層を１０％ＮａＨＣＯｚおよびＨ２Ｏで洗浄した。ｎ接層をＭ ｇ５Ｏａで乾燥し、減圧下でエバボレート（２て曲状物を得、この油状物を２１ のへキ号ン／酢酸エチルを溶離液として用い、フラッシュカラムクロマトグラフ ィーにより精製した。生成混合物は、１．０／１．０のシス／トランス比率（２ ，３８ｇ、１００％）を有する。トランス異性体は、再結晶化に、よりメタノー ルから単離し得る 叩　Ａ　１１７−１１８６Ｃ（／り／−１ｔ−ウ’５ｎｊ！！Ｍ晶２実施Ｍ３ｘ シス／トランス　２−５−ンアノーＬ七ジＬ上土之７ｓ＝ｊ］］ゴゴ３４５−ト リメトキシフェニル−１３−ジチオラン（２１）　（表１）−！ＪＬＡ　Σ二３ 二１！／−二３４二上−／−ト牛ンベン’ｇｅｔす」Ｉ（４７）（図２２） ３＋ジメト牛シ〜５−ヨードベンズアルデヒド（４１）　（図２２）（４，４０ ｇ、１５．０７ｍｍｏｌｅ）、ンアン化銅（１３，５ｇ、　１５０．７ｍｍｏｌ ｅ）および乾燥ＤＭＦ　（４５ｍ＋）をアルゴン雰囲気下１４（１”ｃで１８時 間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、シーライトで濾過し、濾過物を減圧下で 濃縮して油状物を得た。暗茶色の油状物を１１へ牛サン／酢酸エチルを！Ｍ液と して用い、ショートフラフンコ力ラムクロマトグラフィーにより＃＆ｌして、白 色の固体をＬ８７ｇ　（６９％）得た。 隅ル（ＣＤｃｌ、　）　３−９６　、ｓ　、３Ｈ；　４　、１Ｂ　、ｓ　、３Ｈ ；　７−６１　、ｄ、ＩＨ；　７　、６４　、ｄ、ＩＨ；９．８７．ｓ、ＩＨ。 Ｍ、Ｓ、　（ＣＩ）：　３Ｂ３．１９２　（ｌｏｏｋ）。 １−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，２−エタンジチオール（２， ３６ｇ、　９．０９ｍｍｏｌｅ）、５−／アノー３，４−ジメト牛ジベンズアル デヒド（４９）　（１，５０ｇ、　７８５■５ｏｌｅ）および０．７８８ｇのビ リジニウム−パラ−トルエンスルホネートを、乾燥ベンゼン５０ｍ１に添加し、 ベンゼン−水共沸混合物のＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ除去で２４時間還流した。ベン ゼンを減圧下で除去し、残留油を酢酸エチルに再溶解した。有機層を１０％Ｎａ ［ＩＣＯ３およびＮ２０で洗浄した。有機層をＭＫＳＯ４で乾燥し、減圧下でエ バボレートして油状物を得、この油状物を２１のへ牛サン／酢酸エチルを溶離液 として用い、フラノノコカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成混合物 は、１．０／１．　Ｏの／入／トランス比率（２，９１ｇ、　８６％）を有する 。 ±−１ヱｌＪ乙ジエビマ一二 ５．０４．ｄｄ、ｌＨ；　５．６Ｂ、ｓ、ＩＨＨ５，７５，ｓ、ＩＨＨ６，７１ ，ｓ、２Ｆ（；　６．７２．ｇ、２Ｈ；７．３２．ｂｄ、２Ｈ：　７．３７．ｄ 、ＩＨ，７，４２，ｄ、ＩＨ。 Ｍ、Ｓ、　（（Ｊ　ｌ　４３４　（１００％）、　、ｉ！　点　ユ０３−１０６ °Ｃ１Ｃ，，Ｉ−Ｈ，ｌｒ：：５Ｎ’；、ａ＝’、；＠Ｈ１４，ｇ　：　Ｃ，５ ８，１８Ｂ　Ｈ，Ｓ、３５ＨＳ、１４．７９；　Ｎ。 ３．２３．　ｔＪＩＪ　：　Ｃ，５Ｂ、ＯＯｉ　Ｈ，５，３Ｂ、　Ｓ、１４．９ ３．　Ｎ、　３．２１゜実施例３２ Ｚノコ−上−之−イー３４づ二〈と！、？−ニー１−ｕ戸−±−／エチルんルホ ニノ１ヒ影ノー、上−１−乙−づ−プーワヱ±−”７：ｔ−モーイリ−４−（ｊ 　４　５−１−　ツメ　ト先乏ゴＬとニル−１３−ジチオラン（２２） 二五人　３−２−ヒドロ牛ジエチルチオー５−−、ｊ５キシ−４−プロポ土２３ ２２フー辷乙ＬＬΔ置ｊｌ（５２）（図２４）５−ヨード−３−メトキン士プロ ポキシベンズアルデヒド（６゜１６６ｇ、　１９．２７ｍ５ｏｌｅ）、銅粉末（ ｉｏ、４＋、ｇ、　１６３．７８ｍｍｏｌｅ）およびＤＭＦ　４５ｍ１を、Ｎ２ 雰囲気下１４０　’Ｃで３時間激しく撹拌した。このスラリーに、ＤＭＦ　ＬＯ ＋＋１にあらかじめ溶解した２−ヒドロキシエチルジスルフィド（４，７５ｇ、 　３０．８ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応液を１４０″Ｃで一晩撹拌した。銅を ７−ライトで吸引濾過することにより除去し、酢酸エチルで徹底的に洗浄した。 濾過物を減圧下で濃縮して油状物を得、ジグ０ロメタンに再溶解した。 有機層をＮ２０で洗浄して、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得 、この油状物をｌ：１のヘキづン／酢酸エチルを溶離液として用い、フラノノコ カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油状物を得た（４．ＯＯｇ 、　７７％）。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１３）　１．０６．ｔ、３Ｅ！ｉ　ユ、８５．ｍ、２Ｈ；　 ３．１３．ｔ、２８；　３．７４．ｔ、２Ｈ；３．９１．！１．３Ｈ；　４．０ Ｂ、ｔ、２Ｈ；７．３１．ｄ、１！（；　７．４６．ｄ、ＩＨ；　９．８６．ｓ 、ＩＨ。 Ｍ、Ｓ、（Ｃｒ）ｉ　２７１　（１００％）。 ユニＪＩＬ　２−　３−　２−２　ｔ’　ａ　十　Ｎ／　ｘ　ｆ　ｔｂ　＋　＃ 　−５−ｊ　）　＊　？−４．ニアーｙム炙九乙ム五三丑上上−鼾一と！−七之 ヱ」玉（５３）　（、図２４）３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−５−メトキ ン−４−プロポキシベンズアルデヒド（５２）　（図２４）　＜０．７３８ｇ、 　２．７３ｍｍｏｌｅ＞、エチレングリコ−／しく０．６７８ｇ、　１０．９２ ｍｍｏｌｅ）、ＰＰ丁Ｓ　（Ｃ１，２７４ｇ、　］０９ｍｍｏｌｅ）および乾燥 ベンゼン４０ｍ１を、ベンゼン−水共沸混合物のＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ除去で５ 時間還流した。ベンゼンを減圧下テ除去し、残留油状物をＣｔ１２Ｃ１２に再溶 解Ｉ５、この油状物をｉｏ％ＮａＨＣＯ３、Ｎ２０で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、この油状物を２，１ヘキサン／酢酸エチルを 溶離液として用い、フラノノコカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色 の油状物（０，６１６ｇ、　７１％）を得た。 ２−（３−（２−ヒドロキシエチルチオ）−５−メトキン−４−プロポキシフェ ニル−１，３−ジオキガラン（５３）　Ｃ図２４）　（２，１１４，６，７０＋ ＊ｍａｌｅ）をＣＴｏＣｌｙ　１５ｍ１に溶解し、Ｎ２雰囲気下０℃まで冷却し た。 この溶液に８０％ＭＣＰＢＡ　（３，３２ｇ、　１５．４１ｍｍｏｌｅ）と、さ らにＣ１Ｃ１１２ＣＩ２１０とを徐々に添加した。反応液を６時間かけて室温に まで暖めた。艷−クロロー安曹、香酸沈澱物を吸引濾過により除去し１．１＠過 物！）】０％ＮａＨＣＯ３およびＮ２０で洗浄した。次に有機層を１０％ＨＣＩ 　２０ｍ１に添加し、混合物を一晩激しく撹拌した。有機層を分離して、Ｍｇ５ Ｏａで乾燥し、エバボレートして、不純な白色の固体を得、それを２１のへキづ ン／酢酸エチルを溶離液として用い、フラノノコカラムクロマトグラフィーによ り精製し、白色の固体（１，２０ｇ、６０％）を得た。 Ｃ，５１，６７、Ｆ！、５．９９．　Ｓ、１０．５２゜１−（３−（２−ヒドロ 牛ジエチルスルホニル）−５−メトキ／−４−プロホキ／ベンズアルデヒド（５ ４）　（、図２４）　＜０．８８ｇ、　２．９１層ｍ０１ｅ）、１−（３，４， ５−トリメトキシフェニル）−１，２−エタンジチオール（３９）（図１９）　 （０，９４７ｇ、　３．６４ｍｍｏｌｅ）および０３６５ｇのビリジニウムーパ ラートルエンスルナネートを、乾燥ベンゼン１２０ｍ１に添加し、ベンゼン−水 共沸混合物のＤｅａｎ−５ｔａｒｋ除去で２４時間還流した。ベンゼンを減圧下 で除去し、残留油をジクロロメタンに再溶解した。有機層を１０％Ｎａ）ｌｃＯ ｔおよび）１２０で洗浄した。有機層をＭｇ５Ｏａで乾燥し、減圧下でエバボレ ートして油状物を得、この油状物を１１のへ牛サン／酢酸エチルを溶ＭＪ＆とし て用い、フラノノコカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成混合物（白 色の泡）は、１．０／１．　Ｏの／入／トランス比率（１２５４ｇ、７９％）を 有する。 Ｌｉヱ入ム乙入エピマー： ５．０７．ｄｄ、ＩＥＩ；　５．５３．ｓ、２Ｈ；　５．７４．ｓ、ＩＨＢ　５ ．８２，８．１８；　６．’７３．１！、２Ｈ；６．７６、＋！、２Ｈ；　７． ４１．ｄ、ＩＨＨ７，４３，ｄ、ＩＨＢ７．７１．ｄ、ＩＨＢ７．８０．ｄ、Ｉ ＦＩ。 Ｍ、Ｓ、（ＩＢｕ）：　５４４　（１００％）　５６−６０’Ｃ（ｙＨすｃＪｔ ｓ’３−”Ｊ”１Ｔｌ（Ｊ　：　Ｃ，５２，９２，Ｌ　５．９２．Ｓ、１７．６ ６．９３Ｑ（ｉＣ，５２，７２，亀５．８９．Ｓ、１７．５３゜実施例３３ Ｌ２／〜しＬ乙ｎＭニルスルホニル−５−メトキシ−４−ブー已４九Ｚ］」三シ 吋干Ｊ　４　）世」メトキンＬＬ丑血ヒＬと２テコｊノ（２３）　（図２５） １．１の／入／トランス−２−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）−５ −メトキン−４−プロポキシフェニル）−４−（３，４，５−）リメトキ／フェ ニル）−１，３−ジチオラン（２２）　（図２５）　（０，３０ｇ、　０．５５ ｍ＠ｏｌｅ）、ピリジン（９０μｍ）および乾燥クロロホルム１５１をアルゴン 雰囲気下で撹拌した。この溶液に、乾燥クロロホルム１１にあらかじめ溶解した 臭素化メタンスルホニル（ｏ、ｉ。 ８ｇ、０．６７９ｇｍｏｌｅ）を添加した。反応液を室温で４時間撹拌した。Ｔ ＬＣは変化を示さないが、溶媒を減圧下で除去（７、残留油を、２１のヘキサン ／′酢酸エチルを溶離液として用い、フラノ１５／リカカラムに添加する。ビニ ルスルホン化合物をカラムに形成し、１つの生成物だけをカラムから溶離する。 生成混合物（泡）は、１．０／１．０（Ｄ　シス／　トラフ　Ｑ比”Ｊｌ　（０ ，２３８ｇ、　８２％）を有する。 Ｚスム）５７五エピマ一二 ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１３）　１．０３．ｔ、６Ｆ！；　１．８６．ｒｎ、４Ｈ； 　３．４５−３．７０．ｍ、４Ｈ；　３．８４．！、６Ｈ；３．８Ｂ、ｓ、１２ Ｈ；　３．８９．ｓ、３Ｈ；　３．９２．！、３Ｈ；　４．１２．ｔ、４ＨＨ４ ，８７，ｄｄ、ＩＨＢ５．０７．ｄｄ、ＩＨ；　５．７３．ｓ、ＩＨ；　５．Ｂ ２．ｓ、ユＨ，６，０５，ｄ、２Ｈ，６，４２，ｄ、１１；６．４９．ｄ、ＩＨ Ｈ６，７２，！１．２Ｈ；　６．７５．！、２Ｈ；　７．００．ｄｄ、２ＨＨ７ ，３Ｂ、ｄ、１Ｊ１Ｂ７．４０．ｄ、ＩＨ，７，７１，ｄ、ＩＨ，７，８０，ｄ 、ＩＥＩ。 Ｍ、Ｓ、　（ＣＩ）：　５２７　（１００％）　２２７．１９５゜実施例３４ ２−（３−（ビニルスルホニル）−５−メトキシ−４−プロポキシフェニル−４ −（３，４，５−トリメトキンフェニル）−１，３−ジチオラン（２２）（図２ ５）　（０，０３５ｇ、０．０８２１＋＊ｍｏｌｅ）を無水エタノール（５ｍｌ ）１ｍ溶解Ｌ、アルゴン雰囲気下ｏ°ｃまで冷却した。次にアミンを１０ｍ添加 するまでにジメチルアミンガスを液化して反応液を得、反応液を０°Ｃで３時間 撹拌した。溶媒および過剰のアミンを減圧下で除去し、残留油を、１１のへ牛サ ン／酢酸エチルを溶離液として用い、フラノ／ユヵラムクロマトグラフィーによ り精製した。生成混合物（油状物）は、１．　Ｏ／１．　Ｏのシス２′トランス 比率（０，０３６ｇ、７８％）を有する。 Ｌｖ−５−２−４丞エピマー： ＮＭＲ：　（ＣＤＣＩ３）　１．０３．ｔ、６Ｈ；　１．８６．ｍ、４ＲＨ２， ２１，ｓ、１２ＨＨ２，７４，ｄｔ、４Ｈ；３．４５−３．７０．ｍ、４ＨＨ： １．６３．ｔ、４）ＩＨ３，８３，ｓ、６Ｈ；　３．８７．ｓ、１２！（；　３ ．９０．ｓ、ＩＨＢ３．９］、ＩＩ、３Ｈ；　４．１１．ｔ、４Ｈ；　４．８Ｂ 、ｄｄ、ＩＨ；　５．０７．ｄｄ、ＩＨＨ５，７３，ＩＨ；　５Ｊ１．ｓ、ＩＨ G ６．７１４，２Ｔ（；　６．７４．ｇ、２８；　７．３９．ｄ、ＩＨ；　７．４ １．ｄ、ｌＨＨ７，６６、ｄ、ＩＨＨ７，７５，ｄ、ｌＨＭ、Ｓ、　（ｃｘ）： 　５７２．３８９．３４６．３３０．２２７．１９５　（１，００％）。 実施例３５ ２−（３−（ビニルスルホニル）−５−メトキ／−４−７’ロポキンフェニル− ４−（３，４，５−トリメトキノフェニル）−１，３〜ジチオラン（２２）（図 ２５）　（０，０１５１Ｂ、０．０７６ｍｍｏｌｅ）を無水エタノール（１０ｍ ｌ）に溶解（２、ノエチルアミノく２滴）を反応液に添加し、この反応液を室温 で２４時間撹拌した。溶媒および過剰のアミンを減圧下で除去し、残留油を、目 のへキサン／酢酸エチルを溶離液どじで用い、フラ、ツユカラムクロ７トグラフ イーにより精製し、た。生産混合物（油状物）は、１．　Ｏ／１．　Ｑのンス／ トランス比宇（０，００４９ｇ、２９％）を有する。 ノス′トランスエピマー： ＮＭＲｌ　（ＣＤＣＩ　、）　０．９４．ｄｔ、６ＦｉＨ１，０４，ｔ、６Ｈ； 　１．８６．ｍ、４ＨＨ２，４３，ｄｑ、６ＨＨ２，９２，ｄｔ、４１Ｊ　３． ４５−３．７０．ｍ、４ＨＨ３，６３，ｔ、４Ｈ；　３．８３．ｓ、６ＨＨ３， ８７４，１２Ｈ；３．９０．ｓ、３Ｊ　３．９３．！１，３Ｅ；　４．１１．ｔ 、４ＨＨ４，８７，ｄｄ、ＩＨ；　Ｓ、０７．ｄｄ、ＩＨＨ５，７３，ＩＨ；５ ．８２．ｓ、ＩＨＨ６，７２，ｓ、２Ｅｉ；　６．７５．ｓ、２Ｈ；　７．３８ ．ｄ、ｌＨ；　７．４０．ｄ、ＩＨ；　７．６８．ｄ、Ｉg； 実施例３６ ２−Ｎ−（ビニルスルホニル）−５−メトキシ−４−プロポキシフェニル−４− （３，４，５−メトキノフェニル）−１，３−ジチオラン（２２）　（図２５） 　（０，０４０ｇ、　０．０７６ｍｍｏｌｅ）を無水エタノール（１０謹１）に 溶解し、モルホリノ（１３ＩＩｌ）を反応液に添加し、室温で４時間撹拌した。 溶媒および過剰のアミンを減圧下で除去し、残留油を、１１ヘキサン／酢酸エチ ルを溶離液として用い、フラツ／：Ｌカラムクロマトグラフィーにより精製した 。生成混合物（油状物）は、１．０／１．０の乙工Ｚ上り已比率（０，０２２５ ｇ、　４９３９コ、Ｓ、３Ｈ；　４．１１．ｔ、４Ｆ！Ｈ４，８６，ｄｄｊＦ！ ；　５．０７．ｄｄ、ｌＨ；　５．７３．ＩＥＩ；　５．８２．Ｓ、Ｉg； ６．７１．ｓ、２ＨＨ６，７５，ｓ＋、２Ｈ；　７．３Ｂ、ｄ、ＩＨ；　７．４ ０．ｄ、ＩＨＨ７，６８，ｄ、ＩＨＨ７，７６、ｄ、ＩＨＨ，５，（Ｃ工ｌ　６ ４４．　３７２．　１９５　（１００％）。 実施例３７ 上二ンスー２−３５−ジメ団イニ（二ｋＦ−二且−ドロキシエトキン　）２７） （図２６） 工程五　鉦辷Ｚム上土ヱー４Ｊ２’ニ旦ドロキンエ上土２ｙごヱ１τ−患！止コ ニρ−調玉（５５）　（図−）ンリングアルデヒド（１，０ｇ、　５．４９ｍｍ ｏｌｅ）、２−ヨード−１−エタノール（１，９０ｇ、　１０．９８ｍ５ｏｌｅ ）および炭酸カリウム（１，９０ｇ。 １３、７７ｍｍｏｌｅ）を乾ＩＤＭＦ　１５ｍ１に添加し、アルゴン雰囲気下８ ゜°Ｃで２４時間撹拌した。反応混合物を）１２０１００ｍ１に添加し、１０％ ＨＣＩで酸性化した。生成物をＣ）ｌｃ１３で抽出して、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、 減圧下で濃縮して油状物を得た。残留油を１．１へ手サン／酢酸エチルを溶離液 として用い、フラ、／、Ｓカラムクロマトグラフィーにより精製した（１．００ ９ｇ、　８１％）。 ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ２）　３．２３．ｔ、ＩＨ；　３．７３．ｒｎ、２ＨＨ３ ，９３，ｓ、６Ｈ；　４．２０．ｔ、２Ｈｉ７．１３．ｓ、２Ｈ；　９．８７． ｇ、ＩＨＭ、Ｓ、　（Ｃｍ）：　２２７　（１００％）。 調−製（２７）　（図２６） ３．５−ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（５５ ）　（図−）　（２，１４ｇ、　９．４７ｍｍｏｌｅ）、１−（３，４，５−） リメトキンフェニル）−１，２−エタンジチオール（３９）　（図１９）　（２ ゜５４ｇ、　９．７７ｍｍｏｌｅ）　、およびビリジニウムパラートルエンスル ホネー）　１．００ｇを乾燥ベンゼンフ５璽ｌに添加し、ベンゼン−水共沸混合 物のＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ除去で２４時間還流した。ベンゼンを減圧下で除去し 、残留油を酢酸エチル中に再溶解した。有機層を１０％ＦＩＣ＋およびＨ２Ｏで 洗浄した。有機層をＭｇ５Ｏｎで乾燥して濾過し、減圧下でエバボレートして油 状物を得、この油状物を１２のへ牛サン／酢酸エチルを溶離液とし又用い、フラ ッシュ力ラムクロマトグラフィーにより精製した。生成混合物（白色の泡）を滴 定してジエチルエーテルに固体を得る（　３．１０ｇ、７０％）。トランス異性 体を３回の再結晶化の後、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから単離した（　１．　ＯＯ ｇ）。 実施例３８ トランス−２−３５−４１−上」詠盆」パｒニアセト千−／−五寸一志２→−７ 五三」二」二辷」４工５−トリメヒ±−４クエニルと一１□−１−乙り本−ラ− Ｚ（２８）　（図２６） 二不−２−（３、５−ジメトキシ−４−（２’−ヒドロキシエトキンフェニル） ｌ−４−（３，４，５−）リメトキ／フェニル）−１，３−ジチオラン（２７） 　（図２６）　（０，０５ｇ、　０．１０７ｍ＋＊ｏｌｅ）を乾燥クロロホルム ５１に溶解し、ピリジン２０μｍを添加した。反応液をアルゴン雰囲気下Ｏ℃ま で冷却ｊ１、アセチルクロライド１０μｍを添加した。 反応液を室温まで暖め、２時間撹拌した。反応液を１０％ＭＣＩでクエンチ１５ 、クロロホルムで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ−で乾燥し、濃 縮して黄色の油状物を得、この油状物を２１のへ牛サン、′酢酸ゴ千ルを溶離液 として用い、フラノシ二カラムクロマトグラフイーにより精製した。カラムによ り白色の泡状の所望のアセテートを３４ｍｇ得る（収率６３％）。 ５．０５．ｄｄ、ＩＥ；　５．８０．ｓ、ＩＦｉ；　６．７１．ｓ、２Ｆ！Ｈ６ ，８１，４，２＋（Ｍ、Ｓ、　（（Ｊ）：　５４０．２９８．１．９５　（１０ ０％）実施例３９ 工２−程−２へ２　と−ぐ５−ＴＬｌ又ｊ−−４二２ノー−１，邊−４フエニル Ｊ二りに２」二上７５　：／　ｃＤ　１ｌｊｉ（５０）　（図２２）２−（３， ４−ジメトキシ−５−ヨードフェニル）−１，３−ジオキソラン（４２）　（図 ２２）　（２，８０ｇ、　８．０ｍｍｏｌｅ）、／アン化銅（５，７ｇ、３２、 　Ｏ冒ｍｏｌｅ）および乾燥ＤＭＦ　（Ｓｏｕｌ）をアルゴン雰囲気下１４０″ Ｃで２４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、シーライトで濾過し、濾過物 を減圧下で濃縮して油状物を得た。暗茶色の油状物を２．１へキサン／酢酸エチ ルを溶離液として用い、シ１−トフランシュ／リカカラムにかけて精製し、白色 の固体を１．４７１ｇ　（７４％）得た。生成物はへキサン／酢酸エチルから再 結晶化し得る。 雑＝（■Ｃ１３１１，４６，ｄ、ＩＨ；　２．２１．ｒｎ、ＩＨ；　３．９０． ｓ、３Ｈ；　３．９７．ｍ、２Ｆ！；４．００．ｓ、３Ｈ；　４．２６．ｄｄ、 ２ＲＨ５，４３，（ＩＨ７，２５，ｂｒｓ、２）！。 Ｍ、Ｓ、　（ＣＩ　）　２５０　（１００％）、　４ｑ　、４．　７６．５−７ ７．５’Ｃ２−（５−／アノー３．４−ジメトキンフェニル）−１，３−′）オ キソラン（５０）　（図２２）　（０，５５５ｇ、２．２３ｖｉｏｌｅ）を乾燥 ＴＨＦ２ｍｌおよび無水ジエチルエーテル１０１にあらかじめ溶解した。この溶 液にアルゴン雰囲気上室温で、ノエチルエーテル溶液中の１．０Ｍ水素化リチウ ムアルミニウム２．２３＋＋１を添加した。反応液を室温で４時間撹拌した。次 に反応液を０でまで冷却し、余剰の水素化物を８２０で分解した。続いて反応混 合物を１０％ＮａＯＨでクエンチ１２、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を Ｍｇ５Ｏｔで乾燥し、減圧下で濃縮して油状物を得た。 コ、８５．ｓ、３ＥＴＨ３，９４，ｄｔ、２Ｊ　４．２１．ｄｄ、２Ｈ；　５． ４０．Ｓ、ＩＦ（；　６．９５．ｂｓ、２Ｈ工程Ｂに記載のように還元物２−（ ５−ジアノ−３，４−ジメトキシフエニル）−１，３−ジオキソラン（５０）　 （０，４００ｇ、　２．２３ｍｍｏｌｅ）から単離した２−（５−アミノメチル −３，４−ジメトキシフェニル）−１゜３−ノ゛オキシラン（５１）をジクロロ メタン１０＋ｉｌおよびトリエチルアミン（２０２ｍｇ）に溶解した。この溶液 にトリホスゲン（ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）　（１９０Ｂ、　０．６４２ｍｍｏ ｌｅ）を添加して、反応液を窒素下で一晩還流した。反応液を室温まで冷却し、 ＴＨＥ（１０嘗ｌ）、Ｈ２Ｏ（Ｉ　ｍｌ）およびトリ１チルアミン（４８８曹ｇ ）にあらかじめ溶解させた塩酸メチルヒドロキシルアミン（４０３諷ｇ、　４． ８３ａｎ。 ｌｅ）を添加ｌ−だ。反応液を室温で２時間撹拌し、次にクエンチし、５％ＨＣ Ｌ１０ｍｌで抽出した。有機層を分離し、当量の１０％ＭＣＩで−・晩激しく撹 拌した。有機層を分離し５、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、減圧下で濃縮して茶色の油状 物を得、この油状物を１＝１のベキサン／酢酸エチル−１００％を用い、フラブ シュカラムクロマトグラフィーにより精製した。 ＮＭＲ：　（ＣＦｆＣＬ３）　３．１５．ｓ、３Ｈ；３．９１．ｓ、３ＥＩ；３ ．９６．ｓ、３ＦｆＨ４，４５，＊、２ＦｉＨ６，４１，ｂｒ　ｓ、ＩＨ；フ３ ６．ｄ、１Ｍ、　７．４１．ｄ、１ＦＥ；９、ＥＩ３．ｓ、ＩＦ！。 Ｍ、Ｓ、　（Ｃ１）：　５３１．２６９．８９　（１００％）二【ＬＮ−ヒドロ キシルーＮ°−メチルーＬｕ士ゼｌ」キシ−５−ロバｊＪ、５−）ジメトキシ２ 」ヨｍｌ−ジチオラニル　ベン２四里１迎ＪＬＩＬけ■二 ２−（５−アミノメチル４．４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン （５１）を図１に示す標準手法を用いて環化し得る。 実施例４０ ２−３４−ジメトキζｊ二１ｆｊＬ面凡Ｎ−ジメチルアミ／フエ正」竺２−（５ −アミノメチル−３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン（５１ ）　（図２２）を実施例１５に記載の手法により還元的にメチル化し、アセター ルを実施例２８、工程Ｃに記載の手法に従って加水分解し、および生じるアルデ ヒドを図１９に示す標準手法を用いて環化して、ジチオラン（３０）　（表１） を形成し得る。 実施例４１ Ｌ辷ムム工沙ｊχユ＊ｙ（３１）（図２６）九１１スー２−（３，５−ジメトキ シ−４−（２’−ヒドロキシエトキシツボニル））−４−（３，４，５−トリメ トキンフェニル）−１，３−ジチオラン（２７）　（図２６）　（０，３９５ｇ 、　０．８４４ｍｍｏｌｅ）を乾燥クロロホルム２５１に溶解し　ピリジン１３ ６μｌを添加した。反応液をアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却し、クロロフェニ ルカルボネート１１６μｉを添加した。反応液を室温まで暖めて２時間撹拌した 。 反応Ｍを５％ＨＣＩでクエンチし、クロロホルムで抽出した。を接層をＭｇ５Ｏ ｎで乾燥し、総ｊ１２５＋ａｌになるように濃縮した。２−（アミノメチル）ビ リジ：’　（１０８ｉ１．、１．０５ｍｍｏｌｅ）を添加し、反応液を゛Ｔアル ゴン雰囲気下１２時間還流した。反応液を総量１ｍｌになるように濃縮し、Ｉ／ ｌのヘキサン／酢酸エチル−１００％酢酸エチルを溶離液として用い、フラノン 二カラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムにより白色の泡を３６５Ｉ Ｉｇ（７２％）得る１゜ ５．０７．ｓ、２Ｈ；　ｓ、ｓ二、ｓ、ＩＰ、Ｈ６，７２，ｓ、２Ｈ；　６．８ １．ｓ、２Ｈ５’、、１５．ｍ、２Ｈ；７．６１．ｔ、ＩＨ；　８．５０．ｄ、 １ＢＭ、Ｓ、（ＣＩｌ＋　６０３　（１００ｚ）　１９５実施例４２ Σｌ漫夕賢ｌ」とヱ土チル　２６−シメトキシー４−３−３４５−トリメトキン フェニル−２４−ジｆｔ５云ルフェノキシェトキ７カルポニルアミノメｑ−リ一 と２籐λｆｉ（３２）　（図２６＞トラン己−２−［＋２゜６−シメトキシー４ −（３−（３，４，５−）リメトキンフェニル）−２，４−ジチオラニル）フェ ノキシ）エトキシカルボニルアミノメチル］ビリジ７　（３１）　（図２６）（ ０，３１３ｇ、　Ｉ）、５２０ｍｍｏｌｅ）を２０１の乾燥ジクロロメタンに溶 解した。反応物をアルゴン雰囲気下で０°Ｃまで冷却し、４４μｍのアセチルク ロライドを添加１、た。反応物を室温になるまで放置して、−晩攪拌した。反応 物をＯ′Ｃまで再冷却し、８７μｌのトリエチルアミンおよび４４μｍのアセチ ルクロライドを添加した。次に、反応物を室温になるまで放置した、更に１２時 間攪拌した。次に、反応を１０χＮａＨＣＯａでクエンチし、ジクロロメタンで 抽出した。有機層を’ｔｌｓＯａで乾燥させ、濃縮して褐色油を得た。その褐色 油を、１１から１＝２のへ牛サン／酢酸エチルを溶Ｍ液として用いるフラノ二カ ラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムの収量は、白い泡状物として 、２９３ｍｇ（８８％）であった。 旦５ｙス　エピマー： 畠・（ＣＤＣＩ３１２．６３．ツ、３Ｈ，３，４７，ｄｄ、ＩＨ，１４８，ｄｄ 、ＩＨ，３，６４，ｄｄ、ＬＨ。 ３．８４．ｓ、６８；　３．８６．ｓ、３Ｆ！；　３．８８．ｓ、６Ｈ；　４． １Ｂ、ｔ、２Ｊ　４．３５．ｔ、２Ｈ；４．６２．ｄ、２＋i； ５．０５．ｄｌ、ｉＦ！；　５．８１．ｓ、ＩＲ；　６．７２．ｓ、２Ｈ；　６ ８１．ｓ、２８；　７．３Ｊｔ、１１；７．５１．ｄ、１Ｈ；　７．８８．ｔ、 ｌＨＨ８，５６，ｄ、ＩＦ！。 Ｍ、Ｓ、　（ＣＩ）：　６４４．４０３．１９５．１３３．８４　（１００％１ 実施例４３ 二人■４裂（３３）（図２６） ２−［Ｎ−アセチル［＋２．６−ジメトキンー４−（３−（３，４，５−トリメ トキノフェニル）−２，４−ジチオラニル）フェノキン）エトキシカルボニル］ アミノメチル］ビリジ７　（３２）（図２６）（０，０４９ｇ、　０．０７６　 ｎｉ。 ｌｅ）、ンイソプロピルエチルアミン（８μ１．０．０７６５ｔｏｌｅ）および ５１の無水ジクロロメタンを窒素雰囲気下で０°Ｃまで冷却した。これにエチル トリフレート（１０μ１．０．０７６　ｍ１ｏｌｅ）を添加した。反応物を室温 になるまで放置して、更に１２時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物を０ ．５震１アセトンに再溶解した。そのアセトン溶液を、１００％酢酸エチル−ｉ ｏ、、’　ＩＣＨＣｌ３／　ＭｅＯＨ−４／′１ｃＪｌｃｌｔ／　ＭｅＯＨを溶 ｌｌｌ５液として用いるメタンｘカラムクロマトグラフィーによって精製１７た 。生成物を、白い泡状物の、１６１０の割合のジアステレオマーのトランス／シ ス混合物として単離した（０．０４７ｇ、　７５％）。 ５．１７．ｄｄ、ＩＴ（、５，５コ、ｂｒ！３，４Ｈ；　５．７９．ｓ、ＩＨ； 　５．９２．ｓ、ＩＨＨ６，８６，ｓ、２ＨＨ６，９０，ｓ、２８；　６．９４ ．ｓ、２８；　６．９７．ｓ、２ＨＨ８，０８，ｂｒｄ、４Ｈ；　８．５６．ｔ 、２Ｈ；９．１２．ｂｒｄ、２Ｈ 実施例４４ 」ランス−ｅｘ−グルタリム又−二」」乞４チオラン］藷（３４ａ）！Ｌ製（３ ４ｂ）　（表３および図２７参照）ＩＪＬ、Ａ　）ランスゲ止ノコＬｙニーＬ上 上Ｚ７’　、ｙ凡！ｉｔｊ。 ７（５６）（図２７） トラン不−２−（５−アミノ−３，４−ジメトキシフェニル）−４−（３，４゜ ５−トリメトキ／）；ニル）−１，３−ジチオラン（３）（図２７）　（０１０ ０ｇ、　０．２３６ｍｍｏｌｅ）を予め１０１乾燥ジクロロメタン中に溶解し、 アルゴン雰囲気下で０°Ｃまで冷却した。この溶液に３５ｍｇのジグルタリノク アンハイドライド（０，０３５，０，３０６５ｔｏｌｅ＞および１滴の氷酢酸を 添加した。反応物を室温になるまで放置して、〜２１のクロロホルム／メタノー ルを溶Ｎｏ、とじて用いるフランユカラムクロマトグラフイーによって精製した 。カラムの収量は、淡赤色の泡状物として、１０６ｍｇ（８４％）であった。 ５．８１．ｓ、ＩＨ；　６．７２，１５．２Ｈ；　６．９Ｓ、ｄ、ＩＨＨ７，８ ６，ｓ、ＩＨ；　８．２６．ｓ、ＩＨ。 Ｍ、Ｓ、　（ＣＩ）：　５３８．８９　（１００７；）　。 」：２−和ＬＢ−−上−ラーイー石−与゛−１−グーノヒー２二〜ｙ−１−文二 τ□ｊ１７テ２二１−ｊ乙−２−二＝２皿一体１１Ｊ！　（３４３）　（図２７ ）化合物（５６）　（図２７）　（０，０３８ｇ、　０．０７１　＋ａｍｏｌｅ ）、トランス−２−（５−アミノ−３，４＝：メトキンフェニル）−４−（３， ４，５−）リメトキ／フェニル）−１，３−ジチオラン（３）（図２７）　（０ ，０３２ｇ、　０．０７６ｖｍｏｌｅ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウム ヨーダイト（０゜０２２ｇ、０．０８５１ｏｌｅ）、トリエチルアミン（０，０ １４ｇ、　０．０１４■ｍｏｌｅ）および乾燥ジクロロメタン（５＋ｍｌ）をア ルゴン雰囲気下で一晩還流する。反応を５％ＭＣＩでクエンチし、生成物をジク ロロメタン中に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮し て１伯状物を得た。その油状物を、１：１のへキサン・′酢酸エチルから１００ ％の酢酸エチルを溶離液として用ＬＸるフランコカラムクロマトグラフイ−（こ よって精製した。カラムの収量は、透明油状物として、１８＋ｏｇ（２７％）で あった。 ５．７Ｂ、ｓ、２Ｈ；　６．７０．ｓ、４Ｈ；　６．８８．ｄ、２ＨＨ７，７２ ，ｄ、２Ｈ。 −ｈ　５７五一旦３一旦り畳−ム計−肛りえＬ炙９７二Ｊｂ札二肌玉（３４ｂ） 　（図２７） ピメリン酸（０，００９５ｇ、０．０５９　ｍｍｏｌｅ）　、止已−２−（５− アミノ−３，４−ジメトキシフェニル）−４−Ｈ，４，５−）リメトキンフェニ ル）−１，３−ジチオラン（３）（図２７）　（０，０５ｇ、　０．１１１１　 ｍｍｏｌｅ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイト（０，０３６ｇ 、０．１４２ｍｍｏｌｅ）、　トリーｎ−ブチルアミン（０，０５２ｇ、０．２ ８４　ｍｍｏｌｅ）および乾燥トルエン（ｌｏｓｔ）をアルゴン雰囲気下で５時 間還流した。溶媒を減圧下除去し、残留物をクロロホルムに再溶解した。その溶 液を５％ＨＣ１およびＨ２Ｏで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃 縮して油状物を得た。その油状物を、１１のへ牛サン／酢酸エチルから１．２の へキサン／酢酸エチルを溶離液として用いるフラシュ力ラムクロマトグラフイー によって精製した。カラムの収量は、透明油状物として、２６＋ｓｇ（４６駕） であった。 ５．０７．ｄａ、２ＨＨ５，８１，ｓ、２Ｈ；　６．７２．ｓ、４Ｈ；　６．９ ４．ｄ、２Ｈ；　７．７９．ｄ、２Ｈ；８．２７．ｓ、２Ｈ。 化合物３４ｂ（図２９）について記載された方法と実質的に同じ方法によって、 二量体３４Ｃ（図２９）を調製し得る。 実施例４５ 一トランスー■−ムエニ去エヱーアミドノチｔ５Ｊ体（３５ａ）（図２７および ２８を参照） 二１人　トランスグリコＩ工又−ニンツドジチオラ−残Ｊ！、、！　（５７）　 （図２７）−り久−イー玉−２−（５−アミノ−３，４−）５メトキシフェニル ＞−ｔ−（ｓ、ａ。 ５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（３）（図２７）　（０，１ ００ｇ、　０１２３６　ｉｉｗ＋ｏｌｅ）を予め１０１乾燥ジクロロメタン中に 溶解１７、アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。この溶液に３６１ｇの９０％ ジグリコリノクアンハイドライド（０，０３６，０，２８３■■ｏｌｅ）を添加 した。反応物を室温になるまで放置して、１２時間攪拌した。溶媒を減圧上除去 し、残留物をクロロホルム−３：１のクロロホルム／メタノールを溶離液として 用いるフランユカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムの収量は、 淡赤色の泡状物として、１２６ｍｇ（９９％）であった。生成物をヘキサン／酢 酸エチルから白色固体として結晶化する。 ５．６５．ｂｓ、ＩＨ；　５．８２．ｇ、ＩＨＨ６，７２，ｓ、２Ｈ；　７．Ｏ Ｏ，ｄ、ＩＨＨ８，２２，ｉ、ＩＨＨ９，０Ｂ、　ｓ、　ＩＥ！。 Ｍ、Ｓ−（ＣＩ）：　５３９．１１７　（１００％）　。 工ＪＬＢ−）５：、（）−竺スーグユ３）Ｊノクーアミドジチオランニ皿１多− 調−製（３５ａ）　（図２７）化合物（５７）　（（１，＋２６ｇ、　０．２３ ４　ｔｎｍｏｌｅ＞、Σ１ヱ２−２−（５−アミノ−３，４−ジメトキシフェニ ル）−４−（３，４，５−トリメトキンフェニルｌ−１，３−ジチオラン（３） （図２７）　（０，０９９ｇ、０．２３４　ｔ＋＋ｏｌｅ）、２−クロロ−１− メチルピリジニウムヨーダイト（０，０７２ｇ、　０．２８１　＋ｉ＋１ｏｌｅ ）、トリメｆ　Ｊｌ／７　ミ７　（０，０２８ｇ、　０．２８１　ｍｍｏｌｅ） および乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下で１５時間還流する 。反応を５％ＭＣＩでクエンチし、生成物をジクロロメタン中に抽出した。有機 層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して油状物を得た。その油状物を 、１．ｌのへキサン／酢酸エチルから１００％の酢酸エチルを溶離液として用い るフラシュ力ラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムの収量は、酢酸 エチル／へ牛サンがら晶出した透明油状物として、１０１ｓ１０１ｓ％）テあっ た。 トラン４　エピマー： ＮＭＲ：　（ＣＤＣｌ２）　３．４６．ｄｄ、２Ｈ；　３．６５．ｄｄ、２Ｈ； 　３．８４４，６Ｈ；　３．８６．ｓ、６８；３．８Ｂ、ｓ、１２Ｈ；　３．９ １．ｓ、６Ｈ；　４．２Ｂ、ｓ、４Ｈ；　５．０Ｂ、ｄｄ、ＩＨ；　５．８３． ！１，２Ｈ；６．７２．ｓ、４Ｈ；　７．０１．ｄ、２Ｈ；　１１１！、２６． ｄ、２Ｈ；　８．８５．ｂｓ、２Ｈ。 Ｍ、Ｓ、（ＩＢｕ）：　９４５．１９５　（１００％）。 化合物３４ｂについて記載された方法と実質的に同じ方法によって、二量体３５ ｂおよび３５ｃを調製し得る。 実施例４６ トランスービスーアルキルーアミンジチオランニ　（３６ａ、　ｂ、　ｃ）（図 ２９を参照） ３６ａ、　ｂ、およびＣのタイプの二量体（図２９）は、トランス−２−（３， ４−ジフトキン−５−メチルアミノフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキ シフェニル）−１，３〜ジチオラン（４）（表１）、アルキルシバライドあるい は市販の１．３−プロパンジオール−ｐ−ジトリＬ／　−トのようなｐ−ジトン レートを出発物質として、ＥｒｅｚらのＪ、　Ｍ合成し得る。 実施例４７ ２−（３，５−ジフトキン−４−ヒドロキシフェニル）−４−（３，４，５−ト リメトキシフェニル）−１，３−ジチオラッテ１〜ラ工チレングリコール二置体 （化合物２２ａ） テトラエチレングリコール−１，１０−ジョーダイト（０，ＩＺＳｇ、　０３Ｑ ２　ｍｍｏｌｅ）、２−（３，５−ジメトキ／−４〜ヒドロキシフェニル）−４ −（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−ジチオラン（図２の化合物 ５）（０，２７０ｇ、０．６３７　■ｏｌｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキ／ドカリウム 塩（００７１ｇ、　０．６３７　ｍｍｏｌｅ）および５１の乾燥ＴＨＦを２４時 間、室温で攪拌した。乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）を添加し、反応物を更に１２時間攪 拌した。溶媒を減圧上除去し、残留油状物を２・１から１，２のへキシ（ｈｅｘ Ｌ、’酢酸エチルを溶＃液として用いるフラシ二カラムクロマトグラフィーによ って白色の名状物として精製した（０．１７４ｇ）。 Ｃ，Ｉ＋分析Ｃ（５７，２４，５７，２１）、）＋（６，２０，６，１７）大質 的番１′同ｌｊ方法によ−て、図６３および６ｂに示すような他の二、１体であ る２、４−；アリール−１，３−ノチオラン化合物（例えば、化合物２２Ｂ−Ｇ ）を調製する。 上記のように、有力なＰＡＦアンタゴニスト化合物である、他の系のネオリグナ ン（ｎｅｏｌｉｇｎａｎ）誘導体は、パイパーフトカズラ（Ｐｉｐｅｒ　ｆｕｔ ｏｋａｄｓｕｒａ）　（中国の薬ＩＥ（Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｈｅｒｂａｌ　ｐＩａ ｎｔ））の葉から単離し得る。図７はパイバーフトカズラから単離された数種の 化合物を抽出過程に沿って示している。ここでは特に、植物原料を３日間ジクロ ロメタンに浸し、ブフナー漏斗および水アスピレータ〜を用いて濾過する。その 生じた濾過物を減圧中で濃縮し、フトキ／−ル（ｆｕｔｏｑｕｉｎｏ２＞、カズ レノン（ｋａｄｓｕｒｅｎｏｎｅ）、フトキンド（ｆｕ　ｔｏｘ　１ｄｅ）、お よびフトエノン（ｆ　ｕ　ｔｏｅｎｏｎ　ｅ）を、ヘキサンおよび酢酸エチル勾 配を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。５ ｈｅｎらは、Ｐｒｏｃ、Ｎａ１１．　Ａｃａｄ、Ｓｃｊ、（Ｕ、Ｓ、Ａ、）、８ ２゜６７２−６７８　（１９８５）で、カズレノンがレセプターレベルでＰＡＦ の有用で、特異的で、拮抗的な阻害剤であることを報告している。 この発明の一部分は特にフトエ／ンおよびそれらの誘導体に関する。フトエノン はパイパーフトカズラの主要成分であり、植物の０１％の乾燥重量を構成する。 フトエノンの構造および数種の合成はすでに発表されている（　Ｏｇ　ｉ　ｓｏ ら、　Ｔｅｔ、　１ｅｔｔ、。 １ｊ７．　２００３　（１９６８）およびＯｇｔｓｏら、Ｃｂｃ讃、Ｐｂａｒｔ 　Ｂｕｌｌ、、口、１００５　（１９７０）を参照）が、本発明者らが最初に、 フトエノンがＰＡＦアンタゴニスト活性を有することを発見した。ＰＲＰにおけ るヒト血小板アッセイに関する上記方法を用いて、フトエノンが、０１ＨＭのＰ ＡＦよって誘起される血小板凝集に対して約１３、ｆＭのＩＣ５ｅｆｉを有する ごとを発見した（図１４ｂを参照、ここで、Ｘ＝ＯおよびＲ１、Ｒ２＝単一（７ ）−ＣＨ２−、ココテ、−ＣＨ２−＋！酸素間の１を閉じる）。 多くのフトエノン誘導体化合物を調製し、数種のその化合物について、ＰＡＦお よび５−リボキノゲナーゼ活性を測定した。 図８８および８ｂに、これらの新しい化合物を同定するのに用いた、番号を賦し た図式を示し、図９−１３にその新しい化合物をｇ＊するのに用いた合成経路を 略図で示す。以下の実施例は特に図９−１３に関する。ここで、実施例中に用い られている化合物番号は図９−１３で同定された番号と関連する。 実施例４８ ２−［３−アセ對ルー２−（１，３−ベンゾジオ牛ツルー５−イル）ブタン］− ７＝アセチル−６−メドキンジヒドロペンゾフラン（１０３１図９）フトエノン （１０１１（１，０ｇ、　０．００２９　ｍｏｌｓ）の無水酢酸（１６７６ｍｌ ）溶Ｍにボロントソフルオリドエーテレート（０，２３１■ｌ。 ０、００＋４ｍｏｌｓ）を、攪拌しながら添加する。反応物を出発原料が観察さ れなくなるまで、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターする。これを室 温で９時間攪拌し、次に３０分間ゆっくりと温める。この反応の過程でその色は 黄色からオレンジ色へと変化する。反応混合物を氷水上に注ぎ、エーテルで抽出 する。エーテル抽出物を重炭酸ナトリウム、続いて水で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥する。その抽出物を濾過し、減圧中で乾燥する。反応混合物をシリカゲ ル（４，０ｇ、溶離液として５；１のへ牛サンー酢酸エチル）のフラッシュクロ マトグラフィーで精製する。’ＨＮＭＲスペクトルで決定された、生成物に対応 する両分を集め、減圧中で濃縮し、明るい黄色の泡状物を与える；　０．８７　 ｍｇ　＜６６％）。 ’ＨＮＭＲｐｐｍ：　１．０５　（３Ｈ，ｄｌ、　１．７６　（ＬＨ，ｍ）、　 ２．０６　＋３Ｈ。 ｓ）　２．２３　（１）！、　ｍｌ、　２．２８　（３Ｈ，ｓ）、　２．７１　 （ＬＨ，ｄ）　２．９８　（ＩＨ。 ｍ）　３．０７　（ＬＨ，ｄｄｌ、　３．７４　＋３Ｈ，ｓ）、　４．４３　（ ＩＨ，ｍｌ、　５．０２＋１Ｈ，ｍｌ、　５．９４　＋２Ｈ，ｓ）、　６．４７ 　（ＩＨ，ｓｌ、　６．７２　（４Ｈ，ｍｌ。 冶（Ｃｍ）−４４２（Ｗｌカ木１又、ζクト、し刺しイオ≧７仁°−７）。 実施例４９ ２−［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ブタン］ −７−ヒトロキンー６−メト牛ンジヒドロペンゾフラン（１０５，図９）メタノ ール中のアセチルクロライド（０，７７ｍ１．　ｆ、　０８■冨０１ｅＳ）（乾 燥メタ／−ルにＤ″Ｃでアセチルクロライドを添加することによって調製したメ タツリ、りＨＣＩ）を、２−［３−７セチルー２−（１，３−ベンゾジオ牛ツル ー５−イル）ブタン］−７−アセチルー６−メドキ／ジヒドロフラン（１０３， 実施例１２の記載に従って調製）（１，４５ｇ、　３．３　ｕｍｏｌｅｓ）のク ロロホルム（５ｖ１．　Ｃ２ｍｍｏｌｅｓ）の攪拌溶液に添加する。反応物はメ タノリック）［Ｃ１の添加に伴って、橙赤色に変化する。反応物を室温で６時間 攪拌し、毎時間ごとにＴＬＣで観察する。反応混合物を重炭酸ナトリウムで処置 後、３０１のクロロホルムで希釈し、次に水で洗浄する。抽出物を硫酸ナトリウ ムで乾燥、濾過し、続いて減圧下濃縮する。 その抽出物は几Ｃ（１１のへ牛サンー酢酸エチル）上で３つのスポットを示し、 生成物は３つの中で最も大きな極性を有している。反応物を／リカゲルのフラッ シュクロマトクラフィーで精製する（溶Ｍ液と１７で１：１：２のへ牛すンー酢 酸エチルーージクロロメタン）。生成物に対応する画分を集め、濃縮しく０．８ ４ｇ、　２．４ｘｌＯ−３ｍｏｌｅｓ、　７１％）、淡黄色の泡状物に類似スル 。 Ｃ２゜ｈｈｘ　Ｏｈ　、白ｆ（ｉｆｉｌＪ　：　Ｃ，６７，０３；　Ｈ，６，１ ９，１Ｊｌｌ値：Ｃ，６６，８８；　Ｈ，６，２６＋　１．＞竹デー９　Ｃ−π 　、ｊ　＋Ｈ−＝ｌ＝Ｊ、１．　’ＨＮＭＲｐｐｍ：　Ｌ○７　（３Ｈ−ｄ）、 １．９２　（１！（１ｍＣ２，４＋１）！、　ｍｌ、　２．６８　（ＩＨ，ｄｄ ）、　２．８４　（ＬＨ，ｍｌ、　３．０７　（ＩＨ。 ｄｄ）、　３．７８　＋３Ｈ，ｓ）、　３．９３　ｆｌＨ，ｍｌ、　４．５　＋ ＩＪＩ、　ｍ）、　５．５（ＩＨ，ｓ）、　５．９５　（２Ｈ，ｓ）、　６．４ 　（１）！、　ｓ）、　６．６３　（４８，ｍｌ。 Ｓ＋＋Ｃ工＋露３５８゜ 実施例５０ ２−［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ブタン１ −７−アリルオキ／−６−メドキンジヒドロペンゾフラン（１０７，図炭酸カリ ウム（０，９７ｇ、７．０２　ｍ１１ｏ１ｅｓ）、１８−クラウン−６エーテル （０，２５ｇ、　９．４５　ｓｍｏｋｅｓ）およびアリルプロミド（０，３２＋ ｔ１．３．７　＋５ｓｏｌｅｓ）を、２−［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ベ ンゾジオキソル−５−イル）ブタン］−７−ヒトロキンー６〜メトキ／ジヒドロ ベンゾフラン（１０５，実施例１３の記載に従ってｗ４製された）（０，ｇ４ｇ 。 ２．３５１１ｇａｔｅｓ）の丁）ＩＰ（１２ｍｌ＞の攪拌溶液に添加する。反応 物を１時間攪拌し、丁ＬＣでモニターする。４時間後、アリルプロミド（０５当 量）を添加して反応を完結させる。反応物をそのまま２時間更に攪拌する。次に 、０５当量のアリルプロミドを反応物に添加する。その全体物を６．５時間攪拌 後、反応物を０．５時間温めた。反応混合物を氷水に注ぎ、メチレンクロライド で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥する。反応混合物をシリカゲル（１５ ０ｇ、溶離液として１：１：ｌのヘキサン−ジエチルエーテル−ジクロロメタン ）のフラノシニクロマトグラフィーで精製する。ＴＬＣによって同定された、ア リルエーテルに対応する画分を集め、減圧下濃縮し、泡状物を生成する、０７６ ｇ　（１，９１ｘｌＯ−３ｍｏｌｅｓ、　８２％）。 ’ＨＮＭＲｐｐｍ：　１．０７　（３Ｈ，ｄ）。 ２−［３−ヒドロキシ〜２−（１，３−ベンゾジオ牛ツルー５−イル）ブタン］ −８−アリル−７−ヒトロキンー６−メトキシジヒドロペンゾフラン（１０８ａ 、図９） Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン（２，５ｍ１）を、０．８ｇの２−［３−ヒドロキシ −２−（１，３−ベンゾジオキシルー５−イル）ブタン］−７−アリルオキシ− ６−メドキシジヒドロペンゾフラン（１０７、実施例１４に従って調製された） 。攪拌した溶液をオイルバス中に置き、３時間、１９０−２００″Ｃで加熱する 。反応物をエーテルで希釈し、１０％ＨＣＩ。 続いて水で洗浄する。エーテル抽出物を硫酸ナトリウムで一晩乾燥する。抽出物 を濾過し、減圧上濃縮する。反応物をシリカゲル（８，０ｇ、　Ｉ・１．１のヘ キサン−ジエチルエーテル−ジクロロメタン）のフラノノコクロマトグラフィー で精製し、０゜０４３ｇ　（４０％）ノ２−［３−ヒ）’　ｏ　−ｔ−ノー２− （１，３−ヘンゾジｔ　−ｔ−７ルー５−イル）ブタン］−８−アリル−７−ヒ ドロキシ−６−メトキシジヒドロベノゾフラン（１０８ａ）を産生ずる。 ’ＨＮＭＲｐｐｍ：　１．０５　＋３Ｈ，ｄ）、　１．８２　（ＩＨ，ｍ）、　 ２．６９　（ＩＨ。 ｄｄ）、　２．８５　＋ＩＨ，ｍｌ、３．０５　（ＩＨ，ｄｄ）、　３．３６　 （２Ｈ，ｄ）、　３．１９（３Ｈ，ｓ）、３．８６　（ＩＨ，ｍ）、　４．５３ 　（ＬＨ，ｍｌ、　５．０４　（２１Ｈ，ｄｄ）。 ５．６１　（ＬＨ，ｓ）、　５．９５　（２Ｈ，ｓ）、　６．０１　（ＬＨ，ｍ ）　６．５７　（ＩＨ。 ｓ）、　６．７３　（３）（、ｍｌ。 実施例５２ ２−［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ブタンゴ ー８−アリル−６，７−ノメトキンジヒドロペンゾフラン（１０８ｂ９図９）炭 酸カリウム（８，７Ｂ、　０．０６３　ＩＩＩＩｏｌｅｓ）、１８−クラウン− ６エーテル（６，７Ｍ１ｇ、　０．０２５　ＩＩｍｏｌｅｓ）、およびヨードメ タン（３，９２ｍ１．　ｍｍｏｌｅｓ）を、２−［３−ヒドロキシ−２−（１， ３−ベンゾジオキソル−５−イル）ブタン］−８−アリル−７−ヒトロキシー６ −メトキシジヒドロペンゾフラン（ＩＨａ、実施例１５の記載に従って調製され た）のＴＨＦ（１ｍｌ＞の攪拌溶液に添加する。反応物を１時間、０℃で攪拌し 、次に室温まで徐々に温める。反応物を出発原料がほとんど残らなくなるまでＴ ＬＣでモニターする（約５時間の経過時間）。反応混合物を氷水上に注ぎ、ジク ロロメタンで抽出し、１０％ＨＣＩ、続いて水で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリ ウムで乾燥させ、減圧上濃縮する。反応混合物をシリカゲル（２゜５ｇ１溶離液 として２：１のへ牛サンー酢酸エチル）のフラブ７ユク口マトグラフィーで精製 し、１４．２ｍｇ　（５３％収率）の２−［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ベ ンゾジオキソル−５−イル）ブタンゴー８−アリル−６、７−；メトキンジヒド ロベンゾフラン（１０１１ｂ）を得る。生成物と出発原料とはシリカ上で共に非 常に接近して動くので、分離は困難であり、複数の画分にメチルエーテルおよび 出発原料の混合物を含み得る。 Ｍ＋　（ＣＩ）−４１３ ５，６１（ＩＨ，ｓｌ、　５．９５　（２Ｈ，ｓｌ、　６．０１　（ＩＨ，ｍｌ 、　６．５７　（１１（。 ｓ）　ｔ　６．７３　（３Ｈｒ　ｍ）　一実施例５３ 実施例１６に記載の方法と実質的に同じ方法に従って、以下の関連する化合物を 調製し得る： ２−［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）フタン］ −８−アリル−７−アリルオキシー６−メトキシジヒドロペンゾフラノ（１０８ ｃ、図９） Ｍ＋　（ＣＩ１−４４０　’ＨＮＭＲｐｐｍ：　１．０６　（３Ｈ，ｄ）、　１ ．８２　（ＩＨ，ｍｌ。 ２．６９　（ＩＨ，ｄｄｌ、　２．８５　ｆｌ町ｍｌ、　３．１３　＋ＬＨ，ｄ ｄ）、　３．２３＋２Ｈ，ｄｌ、　３．７９　（３Ｈ，ｓｌ、　３．８６　＋Ｉ Ｈ，ｍｌ、　４．５３　（１Ｍ、　ｍｌ。 ５．０４　（２Ｈ，ｄｄｌ、　５．９５　＋２Ｈ，ｓ）、　６．７３　＜４８． 　ｍｌ。 ２−［３〜ヒドロキシ−２−（１，３−ベンゾジオ牛ツルー５−イル）フタン〕 −７−アセチルー８−アリル−６−メトキンジヒドロベンゾフラン（１０８ｄ１ 図９） Ｍ＋（ロ）−４３９’ＨＮＭＲｐｐｍ：　１．０６　（３Ｍ、　ｄｌ、１−８２ 　（３Ｈ，ｓｌ。 ２．６９　ｆＩＨ，ｄｄ）、　２．８５　（ＬＨ，ｍｌ、　３．１３　（ＬＨ， ｄｄ）、　３．３６（２Ｈ，ｄ）、　３．７９　（３Ｈ，ｓｌ、　４．４２　（ ２Ｈ，ｄ）、　４．５０　（ＬＨ，ｍｌ。 ５．０４　（２Ｈ，ｄｄ）、　５．３０　＋２Ｈ，（ｊｄ）、　５．９５　［２ Ｈ，ｄｄｌ、　６．０９（２Ｈ，ｍｌ、６．６１　（ＩＨ，ｓ）、　６．７３　 （３Ｈ，ｍｌ。 ２−［３−ヒドロキシ−２−（ＩＪ−ヘンゾジオキソルー５−イル）ブタン］− ［１−アリル−７−ベンジルオキ／−６−メトキンジヒドロベンゾフラン（１０ ８ｅ、図９） Ｍ＋（ＣＩ）−４［］９　’ＨＮ）ＩＲｐｐｍ：　１．０６　（３Ｈ，ｄ）、１ ．８２　（ｌ）（、ｍｌ。 ２．６９　（１！（、ｄｄｌ、　２．８５　（ＩＨ，ｍｌ、　３．１３　（ＩＨ ，ｄｄ）、　３．３６４２Ｈ，ｄ）、３．７９　（３Ｈ，Ｓｔ、３．８６　（Ｉ Ｊ（、ｍ）、４．５３　（１Ｈ，ｍ）。 ４．９５　＋２４−ｉ、ｄｉ、４．９８　（２Ｈ，ｃｉｄ＋、６．７０　（４Ｈ ，ｍｌ、７．２４　（ＬＨ。 ｓ）、　７．４　（２Ｈ，ｍｌ、　７．５５　（２１（、ｄ）。 実施例５４ ４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ −７−ヒドロキシ−５−メチル−８８−２，５ａ−メタノ−１−ペンゾキセピン ー８−オン（１０９９図１０） メトエノン（５０ｍｇ、　０．１５■ｏｌ）および３０％硫酸（７，５ｍ１）を ２５ｍ１の丸底フラスコに加える。この混合物をマントルヒーターで熱し、約６ 時間還流する。反応混合物を蒸留水で希釈し、結晶を沈澱させる。フラスコを冷 蔵庫中に置き、沈澱化を助長する。結晶を濾過により収集する、３００謄ｇ　（ ８０％）。 Ｍ＋（ＣＩ）＝３２７．　”ＨＮＭＲｐｐｍ：　０．５９　（３Ｈ，ｄｉ、１− ２５　（ＩＨ。 ｓ）、　１．７２　（ＩＨ，ｔ）、　２．０３　（ＩＨ，ｍ）、　２．１７　（ ｌｈ、　ｄｌ、　２．３５（２Ｈ，ｍｌ、　２．５３　（ＩＨ，ｍｌ、　５．０ ６　ｆＩＨ，切ｒ　５．７２　ＨＨ，ｓＬ５．８３　（ＩＨ，ｓ）、　５．９３ 　（２Ｈ，ｓ）、　６．６９　（３Ｈ，ｍｌ。 実施例５５ ４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ −６−アリル−７−ヒドロキシ−５−メチル−８Ｈ−２，５ａ−メタノ−１−ペ ンゾキセピンー８−オン（１１０，図１０）炭酸カリウム（１７２，７１Ｐ、、 １．２５　ｍｍｏｉ）およびメンルアリルエーテル（１１３＋１ｇ、　０．８３ 　ｍｍｏｌ）を、４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２，３，４， ５−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−５−メチル−８Ｈ−２，５ａ−メタン−１ −ペンフキセビン−８−オン（１０９，実施例１８で調製された）のＤＭＦ（４ ｍｌ）の攪拌溶液に添加する。反応物を室温で一晩攪拌する。その後の時間でも 未反応の出発原料が存在することがＴＬＣによって確認される。さらに５０μｍ のメンルアリルエーテルを反応物に加え、反応物を更に２４時間攪拌する。反応 物をメチレンクロライドで希釈し、１０％ＭＣＩ次いで水で洗浄する。抽出物を 硫酸ナトＩＪウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。反応物は中圧液体クロマトグラ フィー（ＭＰＬＣ）で最もよ（精製される（すなわち、／リカゲル（２５ｇ、溶 離液どして１１のヘキサン−酢酸エチル）のフラノノックロマトグラフィーは不 純物を有する生成物を産生ずることが、’）ＩＮＭＨによって測定され、／リカ ゲル（３０ｇの７リカゲル、１：１：１のへ牛サンーエチルエーテルーメチレン クロライド）のフラノシ二クロマトグラフィーも不純物を有する生成物を産生ず ることが、’ＨＮＭＨによって測定される）。 Ｍ＋　＋ＣＩ）冨３６７、　’ＨＮＭＲ：　０．６４　（３Ｈ，ｄ）、　１．６ ７　ｆＩＨ。 ｄｅｌｌ、１．８９　（ＬＨ，ｄｉ、　２．０６　（ＩＨ，ｍｌ、　２．２６　 （２Ｈ，ｍ）、　２．４９（３８，ｍｌ、　２．７２　ｆｉ）（、ｄｄ）、　３ ．０５　（ＬＭ、　ｍｌ、　５．ＯＥｌ　（３Ｈ，ｍ）。 ５．９２　＋２Ｈ，ｓｌ、６．１５　（１１，ｓｌ、　６．６５　（３Ｈ，ｍｌ 。 実施例５６ ４−（１，３−ベン／ジオキソル−５−イルｌ−２，３，４，５−テトラヒドロ −７−メトキシ−５−メチル−８Ｈ−２，５ａ−メタノ−９−ブロモ−１−ペン ゾキセピンー８−オン（１１１，図１１＞ ピリジン（１９，０ｍｇ、　０．２４ｇｍｏ１ｇ）を、フトエノン（１０１）　 （５１■ｇ、ｏ、１５■＋ｇｏｌｓ）の蒸留ジクロロメタン２■ｌの攪拌溶液に 添加し、更に、臭素のＯ，１Ｈ溶Ｍ（２ｍｌ）をアルゴン存在下−６０から＝７ ８℃で添加する。反応物を一晩攪拌し、−７８℃から室温までゆっくりと温める 。２４時間後、反応物を減圧下濃縮腰　シリカゲルに酢酸エチルを用いるＭＰＬ Ｃによって精製する。ＴＬＣによって同定された生成物の大部分を集め、減圧下 濃縮し、白色固体を得る。酢酸エチルを用いて、固体を再結晶する、２３４゜５ 請ｇ（９５，２％）。 Ｍ＋（（Ｊ）−４１９，１ＨＮＭＲｐｐｍ：　０．５５　＋３８．　ｄ）。 ２．０５　＋ＩＨ，ｍ）、２−４３　（５Ｈ−ｍ）、３．６６　（３Ｈ，５１／ 　５．１９　（ＩＨ。 ｔ）、　５．４９　＋ＬＨ，ｓ）、　５．９２　＋２Ｈ，ｓｌ、　６．６８　（ ３Ｈ，ｍｌ。 実施例５７ 実施例２０に記載の方法と実質的に同じ方法を用いて（しかし、２当量の臭素を 用いる）、４−（１，３−ペンゾジオキ′ツル−６−ブロモ−５−イル）−２， ３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキン−５−メチル−８Ｈ−２，５ａ−メタ ノ−９−ブロモ−１−ペンゾキセビンー８−オン（１１２、図１１）を製造する 。 ’ＨＮＭＲｐｐｍ：　０．５６６　＋３Ｈ，ｄ）、　１．５７９　ｆＩＨ。 ５．９５　（２Ｈ，ｓ）、　６．’７１４　（ＩＨ，ｓ）　６．９５９　（１Ｈ ，ｓ）。 実施例５８ ４−（１，３−ペン７′ジオキソル−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒド ロ−７−メトキ／−５−メチル−８８−２，５ａ−メタノ−９−アリル−１−ペ ンゾキセビノー８−オン（＋１３．図１２） テトラキス（トリフェニルホスフィン）ノくラジウム（ｏ）（１４，９Ｂ、　０ ．０１３　＋＋ｍｏｌｅｓ）およびアリルトリブチルチン（８８Ｕｌ、０．２８ 　ｍａｏｌｅｓ）　を、４−（１，３−ペンゾジオキ゛ツル−５−イル）−２， ３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−メチル−８８−２，５ａ−メタ ノ−９−ブロモ−１−ペンゾキセピンー８−オン（１比実施例２０に従って：Ａ 製された）の４■ｌのトルエンの攪拌溶液に添加する０反応物を熱し、４時間半 還流する。その後は、反応生成物の形成を、酢酸エチルを用いるＴＬＣによって 検出できる。次−Ａで、反応物を減圧下濃縮し、酢酸エチルを用いるＭＰＬＣに よって精製する。 生成物は淡黄色の泡状物である（８０．６ｍｇ、　３８％）ＯＨ＋にｌｌ−３８ １゜ ’Ｈ？ＯＩＲｐｐｍ：　０．５５　Ｃ３Ｈｔ　ｄ）　ｒ　１．７０　（ＩＨｌｔ ）　ｒ　２−０　（１式％式％ ４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ −フートリフルオロ−アセチル−５−メチル−８Ｈ−２，５ａ−メタノ−１−ペ ンフキセビン−８−オン（１１４，図１２）無水トリフルオロ酢酸（８５４旧、 　０．５１謹璽ｏ１ｅｓ）のピリジン（３，５■ｌ）溶液を、４−（ＩＪ−ベン ゾジオキソル−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ− ５−メチル−８Ｈ−２，５ａ−メタノ−１−ペンフキセビン−８−オン（１０９ ，実施例１８で調製された）（１１０３ｍｇ、　０．３４　ｍｍｏｌｅｓ）の攪 拌溶液に、−４０℃で添加する。反応物を−４０からＯ″Ｃの間で３時間攪拌し 、続いて飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。反応混合 物を濾過し、減圧下濃縮し、酢酸エチルを用いるＭＰＬＣで精製する。 赤みがかった油状物（１３５，９ｍｇ、　８７．６％）を単離し、質量分析スペ クトルおよび’ＨＮＭＲで確認する。 Ｍ＋＋ＣＩ）−４０５，’ＨＮＨＲｐｐｍ：　０．６５　（３Ｈ，ｄ）。 ４−４１．３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ ＝７−アリルー５−メチル−８Ｈ−２，５−メタ／−１−ペンゾキセピン−８− オン（１１５，図１２） テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）（１４Ｂ、　０．００ ２　ｇａｏｌｓ）、塩化リチウム（２４，２ｍｇ、　０．５７ｍｍｏｌｓ）およ び２ｍｌのＴＨＦを、４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２，３゜ ４．５−テトラヒドロ−フートリフルオロ−アセチル−５−メチル−８Ｈ−２， ５ａ−メタノ−１−ペンフキセビン−８−オン（１１４，実施例２３に従って調 製された）（３７，５■ｇ、　０．０７９＋＋＊ｏｌｓ＞およびアリルトリブチ リン（２４，５μ１．０．０７９　ｍｍｏｌｓ）の１．５ｍｌのＴＨＦの攪拌溶 液に添加する。反応物を熱し、５時間オイルバス中で還流する。黄色の反応混合 物をペンタンで希釈し、１０％水酸化アンモニウムで洗浄する。抽出物を硫酸ナ トリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。反応物を、溶離液としてｌ：１ のへ牛サンー酢酸エチルを用いるシリカゲルのＭＰＬＣで精製する。生成物に対 応する両分を集め、減圧下濃縮して、淡黄色の泡状物を得る（１９ｍｇ、　６８ ．７％）。 ＋＋（Ｃ工）−３６７゜ ’ＨＮＭＲｐｐｍ：　０．５２　＋３８．　ｄｌ、　１．７０　（ＩＨ，ｄｄ） 、　２．０２　（１１゜ｍｌ、　２．０７　（１−Ｈ，ｄ）、　２．３０ｊ２Ｈ ，ｆｎ）、　３．０９　（２Ｈ，ｔｄ）、　４．９８（ＬＨ，ｔ）、５−０８　 （２Ｈ，ｄｄ）、５．７４　（ＩＨ，ＳＬ　５−８３　（ＬＨｒ　ｍ）。 ５．９３　（２！（、ｓｌ、　６．３６　（ＩＨ，ｓ）、　６．６７　（３Ｈ， ｍｌ。 実施例６１ ４−＜１．３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ −７−メトキン−５−メチル−ｆｌＢ−２，５ａ−メタン−１−ペンフキセビン −８−チオン（１０２，図９） ロウエプリン試薬（Ｌａｖｅｓｓｏｎ’ｓ　ｒｅａｇｅｎｔ）　（１１９，３ｓ ＋ｇ、　０．３＋ｕｏｌｅｓ）を、フトエノン（２００ｍｇ、　０．５９　ｍｍ ｏｌｅｓ）のトルエン（４ｍｌ）の攪拌溶液に添加する。反応物をオイル、＜ス 中で２−３時間、６０℃まで加熱する。反応混合物のＴＬＣによれば、出発原料 は、はとんど完全に変換していることが分かる。反応物は加熱によって、緑色か ら青紫色に変わる。反応物を減圧下濃縮し、酢酸エチルを用いるシリカゲルのＭ ＰＬＣで精製する。減圧下の乾燥により、紫色の泡状物（１５４，２１１ｇ、　 ７３．５％）を得た。 Ｍ＋（Ｃ工）宥３５７゜ ”ＨＮＭＲｐｐｍ：　０．５９　（３Ｈ，ｄ）、　１７２　（ＩＨ，ｔ）、　ｚ 、ｏ７（ＩＨ。 ｍ）＝　２．２１　（ＩＨ，ｄ）、２．３０　（ＩＨ，ｍａｔ　２−４３　（１ ８２ｍ）、２．５８（ＬＨ，ｍｌ、　３．７１　（３Ｈ，ｓ）、　５．０８　＋ ＬＨ，ｔ）、　５．４６　＋ＬＨ，ｓ）。 ５．９２　（２Ｈ，ｓ）、　６．６５　（４Ｈ，ｍ＞。 実施例６２ ２−［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ペンゾジオキ゛ハレー５−イル）ブタン ］−６−メドキシー７−チオアセチルノヒドロペンゾフラン（１０４，図ボロン トリフルオリドエーテレー）　（４２，６μｌ、　ＯＪＳ醜窮０１ｅＳ）を、４ −＜１．３−ベンゾジオキソル−５−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ− ７−メトキシ−５−メチル−８［１−２，５ａ−メタノ−１−ベンゾキモビン− ８−チオン（１０２，実施例２５に従って調製された）　（８１，２閣ｇ。 ０．２３　ｍｍｏｌｅｓ）の無水酢酸の攪拌溶液に、アルゴン存在下、０゛Ｃで 添加する。反応物の色は、紫色からオレンジ色に変わり、更に橙黄色に変化する 。Ｏ″Ｃで２時間攪拌後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。抽出物を 硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。 Ｍ＋（ＣＮ３”４５９．　１ＨＮＭＲｐｐｍ：　１０５　（３Ｈ，ｄ）、　１． ７６Ｃ，６２，８Ｖ；Ｈ，５，７２；　Ｓ、　７．０．　ｉ克ｑ：　ｃ、　６２ ．８０；　Ｈ。 ５．７５．　Ｓ、７．０６．　（匂竹テータ　ｃ−ケｌ　。 ａ−７ｒｔ−１、あＪジＳ瓢イオウ　）。 実施例６３ ２−［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ペンゾジオキ゛ツル−Ｓ−イル）フタン ］−６−メドキ／−７−千Ａ−ルジヒドロペンゾフラン（１０６ａ、図９）メタ ／リックＭＣＩを、２−［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ベン゛／ジＡキソル ー５−イル）フリンＪ−６−メ）・キン−７−チオアセチルジヒドロベンゾフラ ン（１０４，実施例２６に記載のよう１こ調製された）（３３、Ｉｍｇ、　０． ０７２　ｍｌｍｏｌｅｓ）の０２５１のクロロホルムの攪拌溶液に、アルゴン存 在下、０℃で添加する。メタノリックＨＣＩは、メタノールにアセチルクロライ ドを０℃で付加することにより調製される。反応物を０°Ｃで１時間攪拌し、そ の後、−晩室温になるまで放置した。反応をＴＬＣでモニターシ、４８時間後に 停止する。混合物を飽和重炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄し、硫酸す１−リウ ムで乾燥する。生成物（２１，９ｍｇ、　８１％）を酢酸エチルを用いるシリカ ゲルのＭＰＬＣで精製する。 Ｍ＋（Ｃ工）冨３７４．　’ＨＮＭＲ （ＩＨ，Ｓ）、　３．７９　（３Ｈ，５１，４，４９（ＬＨ，ｑ）、　５．９８ 　（２Ｈ，ｓ）。 ６．７１　＋５Ｈ，ｍｌ。 実施例６４ ２〜［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ブタン］ −６−メドキノー７−チオメチルジヒドロペンゾフラン（１０６ｂ）ヨードメタ ン（１１，３ｍｇ、　０．０８■■ｏｌｓ）および炭酸カリウム（２１，９Ｂ、 　０．１５９　ｗｖｏｌｓ）を、少量の１８−クラウン−６エーテルとともに、 ２−［３−ヒドロキシ−２−４１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）ブタン］ −６−メドキシー７−チオールジヒドロペンゾフラン（１０６ａ、実施例２７の 記載のように調製された）　（２０Ｂ、　Ｑ。０５３■＋１ｏｌｓ）のＴＨＦ（ １，５冒ｌ）の攪拌溶液に添加する。反応物をアルボン存在下で６時間、室温で 攪拌し、その後反応物を重炭酸ナトリウム、次いで水で洗浄する。抽出物を硫酸 ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下濃縮する。反応物を１・１のヘキサン−酢 酸エチルを用いるＭＰＬＣで精製し、油状物を単離する（４８．３％）。Ｍ＋（ ＣＩ）＝３９０゜ 実施例６５ ４−＜１．３−ジヒドロキ／フェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７− メトキ／−５−メチル−８Ｈ−２，５ａ−メタノ−１−ペンフキセビン−８−オ ン（１１６，図１３） トリフェニルカルベニウムテトラフルオロボレート（３５９璽ｇ、　１．．０９ 　ｍｍｏｌｓ）を、メトエノン（１０１）　（２００ｍｇ、　０．５８８■■ｏ ｌｓ）の２１の蒸留ジクロロメタンの攪拌溶液に添加する。反応物を０°Ｃで１ 時間攪拌する。その後、フラスコを室温になるまで放置した、更に２４時間攪拌 する。反応をＴＬＣでモニターする。出発原料が完全になくなった後（約２４時 間）、溶媒を減圧下除去１５、反応混合物を／リカ（５０ｇ、酢酸エチル）のフ ラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、生成物（０，１８７１ｇ、 　９７％）（’ＨＮＭＲで測定された）として混合物を生じた。反応混合物を２ ｍｌのクロロホルムに溶解し、メタノリック）ＩＣＩの溶液をフラスコに滴下す る。０℃で１時間攪拌後、混合物を一晩、室温になるまで放置した。１２時間後 、ＴＬＣＩこよって混合物が変化していないことを確認する。反応物を重炭酸ナ トリウム、次いで水で洗浄する。抽出物を減圧下濃縮し、メチレンクロライドで 粉末化し、白色の結晶を得た、０．１２ｇ　（７０％〉。 Ｍ＋（Ｃｍ）冒３２９．　’ＨＮＭＲｐｐｍ：０−３９　（３Ｈ−ｄ）、１．’ ７２　（ＩＨ，ｔｌ、２−１−２．３　＋５Ｈ１ｍｌ、　３．６２（３８，ｓ） 、　５．０３　（ＬＨ，ｔ）、　５．５３　＋ＩＨ，ｓ）、　５．６Ｅｌ　（Ｉ Ｈ，ｓ）。 ６．６０　（１）！、　ｄｄ）、　６．７０　（ＩＨ，ｄ）、　６Ｊ１　（１１ （、ｄ）。 （以下余白） 実施例６６ ４−（１，３−”メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メ トキン−５−メチル−８８−２，５ａ−メタノ−１−ベンズオキセピン−８−オ ン（１１７、図１３） 水酸化カリウム（７１，８ＩＩｇ、　１．２８　ｍ＋＋ｏｌｓ）および１８−ク ラウン−６エーテル（４５，６１１Ｉｇ、　０．１７　ｗｖｏｌｓ）を、４−（ １，３−ジヒドロキンフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メド牛 ン−５−メチル−８Ｍ−２，５ａ−メタノ−１−べ／ズオ牛セビンー８−オン（ １１６、実施例２９に従って調製する）（７０ＩＩｇ、　０．２ｔ　ｇａｏｌｓ ）の１ｍｌの蒸留ＴＩＩＦの攪拌溶液に加える。反応混合物は青色になる。ヨー ドメタン（５３μｌ、　０．８５　ｇａ＋ｏｌｓ）を加えるさ、反応物は紫色に なる。３０分後、反応物を１０％ＭＣＩで、次いで水で洗浄する。反応混合物は 黄色になりそＬ２て硫酸ナトリウムで乾燥する。反応物をンリカゲルのＭＰＬＣ （１５ｇ、ｌ：Ｉヘキ号ンー酢酸エチル）を用いて精製し、５３３糟ｇ（７９％ ）を得る。 Ｍ＋（ＣＩＩ−３５７，１ＨＮＭＲｐｐｍ：　０．５８　（３Ｈ。 ｄ）、１ｊ４　（ＩＨ，ｔ）、２．０４　ｆｌＨ，ｍｌ、２．２０　［ＩＨ，ｄ ）、２．３＋２８．　ｍ）、　２．５５　（１）’、、　ｍｌ、　３．６７６　 ＋３Ｈ，ｓｌ、　３．８７　＋６Ｈ，ｄ）。 ５．０４　ｆｌＦ、、ｔｌ、５．４９　（ＬＨ，ｓｌ、　５．７９　（ＩＨ，５ ）、６．６９　ＩＩｇ。 ｓＬ　６ｊ２　（１Ｈ，ｄ）、　６．８２　（ＩＨ，ｄｌ。 図１４ａ、　＋４ｂ、　＋５ａ、　１５ｂ、１６ａ、および１６ｂを参照すると 、多くのメトエノン誘導体化合物が、図９−１３に示されそして実施Ｆ１１２か ら３０で議論されるスキームに従って合成されており、そして、他の多くのメト エノン誘導体化合物が同しかあるいは類似のスキームにより容易に合成され得る 。これらのいくつかの化合物を、上述の方法に従って、ＰＡＰにより誘発される 血小板凝集に対するアンタゴニスト活性についておよびＰＭＮロイコサイトまた はモノサイトでの５−リポキシゲナーゼ経路によるロイコトリエンの生成の阻害 について試験した。図１．４ｂおよび１５ｂは、低濃度のメトエノンおよびメト エノン誘導体化合物が強力なＰＡＦアンタゴニスト活性を示すことを表し、そし て図１６ｂは、低濃度のメトエノン誘導体化合物が強力な５−リボキンゲナーゼ 阻害を示すことを表す。したがって、これらの化合物は、ロイコトリエンおよび ＰＡＦにより介される多くの病気および障害の治療に有益である。 図１７および１８にメトエノンおよびメトエノン誘導体化合物を合成する方法を 開示する。臭化ベンジル（ＢｎＢｒ）を用いて、相転移条件での反応によりイソ バニリン（２０１）を保護して、３−ベンジルオキ／−４−メトキノベンズアル デヒド（２０２）を得る。 貢−クロロ過安息香酸での３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド （２０２）の酸化、次いで還流メタノール中での加水分解により、３−ペンジル オキソ−４−メトキシフェノール（２０３＞ヲ得る。このフェノールをトルエン 中に入れ、そしてこの懸濁液をｎ−ブチルリチウムで処理して沈殿を形成する。 次に１．４−ジブロモブテンを反応物に加え、そして内容物を一晩加熱還ｆｉＬ でビニルベンゾフラン（２０６）を形成する。ｘ　７．　ｆ　ｋ　（２０７）を 、ｌ！ｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓにより改変されたＷｉｔｔｉｇ反応を用いて形 成し、続いて水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてアリルアルコール（２０ ｇ）に還元する。このアリルアルコールは、次に５ｈａｒｐｌｅｉｓエポキシ化 でエポキシ化して、２−（２，３’−エボ牛シブタ／−ル）−７−ベンジルオキ シ−６−メトキシジヒドロベンゾフラン（２０９）を形成し得る。 ５ｈａｒｐｌｅｓｓエポキシ化の使用は、星印で示すキラル中心でのエナンチオ マーの選択性という利点を与える。図１８は、このエポキシド（２０９＞を、次 に置換したアリールまたはへテロアリールのＧｒｉｇｎａｒｄあるいはＬｅｗｉ ｓ酸を用いて開環し、例えば、トリメトキノフェニル誘導体である２−［３−ヒ ドロキシ−３−メトキン−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロ ／イン］−７−ヒトロキンー６−メトキ／ジヒドロベンゾフラン（２１０）を形 成し得ることを示す（これは図１８の反応スキームＢである）。あるいは、（２ ０９）のエポキシドの開環から形成される一級アルコールは、良い脱離基への変 換、次いでリチウムスーパーオキシドでの処理により除去され、または、ヨウ化 メチルのような種々の基でアルキル化されて、（２１０）を形成し得る（これは 水素化トリエチルホウ素リチウムの使用を含む図１８の反応スキームＡである） 。２−［３−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）プロパン］−７−ヒトロキンー６−メトキシジヒドロペンゾフラン（ ２１０）からのフトエノン誘導体の調製＋１０ｇ１ｓａの方法に従った閉環を含 むのみである。 図１７のエボ牛ンド（２０９）の形成は、フトエ／ン骨格における上部の芳香環 を改変する容易な方法を与える。３．４．５−　トＩＪメトキシフェニルマグネ シウムプロミドを、他の置換したアリールまたはヘテロアリール（例えばフリル 、チェニル、ピリジル、またはインドリル）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬に置き換え て、対応するアリール置換フトエノン誘導体を調製し得る。フトエノン骨格の上 部の芳香環は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア ルコキシ、メチレンジオキ／、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、低級アルキルス ルホニル、ヒドロキシ低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、ヒ ドロキシ低級アルキルスルフィニル、アミノアルキルスルホニル、アンルオキシ アルキルスルホニル、アシルアミドアルキルスルホニル、ハロゲン、ハロアルキ ル、アルフキ／アルキル、アルキルチオアルキルなどで置換され得る。さらに、 図１８に示すように、２−（２，３°−エポキシブタ／−ル）−７−ベンジルオ キシ−６−メトキシジヒドロベンゾフラン（２０９）の末端のヒドロキシは、Ｒ 基を選択的に改変し得るきっかけを与える。図１８はＲ基が水素またはメトキシ として表されたフトエノン誘導体化合物の形成を示すが、Ｒ基を他のアルコキン 基およびアルキルチオ基で置き換え得ることは理解すべきである。 以下の実施例では、図１７および１８に示すフトエノンアナログを製造するため の合成経路に関してさらに論する。 実施例６７ ３−ペンノルオキシ−４−メトキンベンズアルデヒド（２０２、図１７）１訃− クララノー６エーテル（０，１４ｇ、　０．０００５２■ｏｌｓ）および水酸化 カリウム（１，３５ｇ、　０．０２４　ｍｏｌｓ）を、０℃で、イソバニリン（ ２０１）（２，０ｇ、　０．０１３　ｗｏｏｌｓ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）の攪拌 溶液に加える。 反応物は濁り、そして明るい黄色になる。臭化ベンジル（１，６９ｔｌ、　０． ０１４３　ｍｏｌｓ）を、０℃で、この反応物に滴下する。１時間後、水浴を取 り去り、反応物を室温で一晩攪拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水および １０％ｆｌｃｌで洗浄し続いて飽和の食塩水溶液で洗浄する。有機抽出物を硫酸 ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、そして減圧下で乾燥して、黄色の結晶性 固体を得る＜３．０４７１　ｇ、　９６．９％）。 実施例６８ ３−ペンジルオキソ−４−メトキ／フエノール（２０３、図１７）３−クロロ過 安息香酸（９，９ｇ、　０．０３４３　ｍａｔｓ）を少量ずつ、３−ペンジルオ キ７−４−メトキンベンズアルデヒド（２０１、実施例３１に記載のようにＲ製 する）（７，５７ｇ、　０．０３１３　＋＊ｏｌｓ）のジクロロメタン（１００ ｉｆ）の攪拌溶液に、３０分間かけて激しく攪拌しながら加える。反応フラスコ に冷却器を装着し、内容物を６時間加熱還流し、２１のへ牛サンー酢酸エチルを 溶１Ｉｌｌ液として用いるＴＬＣによりモニターする。反応物を濾過して３−ク ロロ安息香酸く溶液から析出する）を除き、この溶液を飽和重炭酸ナトリウムで 、次に水で洗浄し、減圧下で乾燥すると、得られた油状物はやがて固化する。次 に、この固体を蒸留したメタノール（８０冒１）に溶解し、窒素下で加熱還流す る。ヘキサン−酢酸エチルを溶離液として用いるＴＬＣは、２時間４５分後にほ とんど完全に変換していることを示す。この溶媒を減圧下で除去し、暗色の油状 物を生成し、これを少量の酢酸エチルに再溶解して、シリカゲルのカラムクロマ トグラフィー（溶離液として２．１のへ牛サンー酢酸エチル）により精製する。 カラムからの主な両分を合わせて減圧下で濃縮して固体を得る（４，６８　ｇ、 　６４．９％）。 実施例６９ ２−ビニル−７−ペンジルオ牛ン−６−メトキンジヒド口ペンゾフラン（２０４ 、図１７） Ｂｉｇｉら、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　３９．１６９　（１９８３）の方法 を用０て、ベンゾフランシステムを構築する。Ｎ−ブチルリチウム（２，２Ｍ溶 ｇ　３．９５　ｍｌ）を、３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェノール（２０ ３、実施例３２に記載のように調製する）（２，０ｇ、　０．００８７■ｏｌｓ ）の乾燥トルエン溶液に加える。ｎ−ブチルリチウムの添加で、溶液から沈殿が 落ちる。全てのｎ−ブチルリチウムを加えた後、反応物を室温で１５−２０分間 攪拌する。続いて、反応物を２１時間加熱還流する。次に、この反応物を酢酸エ チルで希釈し、１０％ＩＩｃＩおよび水で洗浄する。抽出物を硫酸ナトリウムで 乾燥する。粗反応混合物を、２：１のへ牛サンー酢酸エチルを溶離液として用い るフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、（１）未反応出発物質 および（２）生成物（０，９７９ｇ、　３７．６％）の２つの主生成物を得る。 実施例７０ ２−（２−ヒドロキシエタ／ンー７−ペンジルオ牛シー６−メドキンージヒトロ ペンゾフラン（２０５、図１７）ＢＨ３−ＴＨＦ？１合体（４，８ｍｌ、　０． ００４８　ｍｏｌｓ）を、４℃で窒素下で、２−メチル−２−ブテン（１，０２ ｍｌ、　０．００９６　ｇａｏｌｓ）の蒸留ＴＨＦ（４ｍｌ）の攪拌溶液に加え る。反応物を４”Ｃで１時間攪拌する。蒸留丁ＨＦ（４ｍｌ）中の２−ビニル− ７−ベンジルオキシ−６−メトキシジヒドロベンゾフラン Ｉｓ）を、攪拌反応物に速やかに滴下する。５分後、反応物を水浴から取り去り 、溶離液として１１のヘキサン−酢酸エチルを用いるＴＬＣにより３０分毎にモ ニターしながら、室温で３時間３０分攪拌する。次に、反応物を４°Ｃに冷却し 、１０％水酸化ナトリウム（２．８　ｍｌ）を、内部１度を２０°Ｃ未満に保ち ながら、ゆっ（り反応物に滴Ｆする。１時間後に冷却浴を取り除き、反応物を酢 酸エチルで希釈し、水および１０％ＨＣＩで洗浄する。抽出物ヲ硫酸ナトリウム で乾燥し、溶離液として１：１のヘキサン−酢酸エチルを用いるシリカゲルのカ ラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイトの固体を得る（０．４９４２ 　ｇ．　５．１５％）。 実施例７１ ２−（アセトアルデヒド）−７−ペンジルオ牛シー６−メドキンジヒドロペンゾ フラン（２０６、図１７） 以下の酸化を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔ　ｉｎの条件を用いて行う（　Ｄｅｓｓら、 Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｔ．　４ｇ．　４１．５４　（１９ｇ３）を参照のこと ）。２−（２−ヒドロキシエタン）−７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−ジヒ ドロベンゾフラン（２０５、実施例３４に記載）（１６６、８　Ｂ．　０．５６ 　ｍｍｏｌｓ）のジクロロメタン（２１）溶液を、バーヨーシナン（ｐｅｒ　ｌ ａｄ　ｊｎａｎｅ）（２５９．３■ｇ，　０．６１２　ｍｍｏｌｓ）のジクロロ メタン（４　＋ｅｌ）の撹拌溶液に加える。反応物を、溶離液としてｌ，１のへ 牛サンー酢酸エチルを用いるＴＬＣにより１５分毎にモニターしながら、４５分 攪拌する。次に、反応物を重炭酸ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウムで 希釈する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、反応物をシリカゲルのカラムクロ マトグラフィー（１：１のヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製して、無色の油 状物を得る（９０６量ｇ．　Ｓ４Ｊ％）。 実施例７２ ２−（エチルクロトネート）−７−ペンジルオキシー６−メトキシジヒドロペン ゾフラン（２ｏ７、図１７） トリエチルアミン（５３１μｌ，　０．２６８　ｍｓ＋ｏｌｓ）を、室温で窒素 下で、水素化ナトリウム（６．４４　Ｂ．　Ｑ．２６８ｇａｏｌｓ）のＴＨＦ（ ４　＋ｅｌ）の攪拌溶液に加える。この混合物を１５分間攪拌した後、２−（ア セトアルデヒド）−７−ペンノルオキソ−６−メトキシジヒドロペンゾフラン（ ２ｏ６、実施例３５に記載のように調製する）（１１０　ｍｇ。 ０、２６８　ｍｍｏｌｓ）のＴＨＦ（２　ｍｌ）溶液を、反応物にゆっくり滴下 する。反応物はアルデヒドの添加で暗色になり、そして室温でさらに１０分間攪 拌した後は、１１のヘキサン−酢酸エチルにょる几Ｃで追加のアルデヒドの存在 は示されない。エタノールを数滴加えて、未反応の水素化ナトリウムと反応させ る。続いて、この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥する。抽出物を濾過し、減圧下で濃縮すると、粗製物の’Ｈ　）ＩＭＲは所 望の生成物を示す。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１．１のヘキサン −酢酸エチル）によりさらに精製を行って、無色の油状物（８５．８　ｍｇ．　 ８７％）を得る。 実施例７３ ２−（２−ブテン−４−オール）−７−ペンジルオ牛ンー６ーメト牛シジヒドロ ペンゾフラン（２０８、図１７） 水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＲＡＩＩ）（０．２　ａｔ．　０．２　 ｍｓｏｆ）を、−７８℃で窒素下で、２−（エチルクロトネート）−７−ベンジ ルオキシ−６−メトキンジヒドロベンゾフラン（２０７、実施例３６に記載のよ うに調製する）（６６、９　ｍｇ．　Ｏ。１８２　ｍｍｏｌｓ）の蒸留ジクロロ メタン（４　ｍｌ）の攪拌溶液に加える。反応物を３０分攪拌し、酢酸エチル（ ２　ｍｌ）の添加によりクエンチし、そして室温まで温める。反応物をジエチル エーテル（４■ｌ）で希釈し、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液および飽和食塩 水に対して抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトを通して濾過 する。反応混合物を、溶離液としてＩ；１のへ牛サンー酢酸エチルを用いるシリ カゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物を得る（４３． ７　ｍｇ，　７３．７％）。 実施例７４ ２−（２°．３′−エポキシブタノール）−７−ベンジルオキシ−６−メトキノ ジヒドロベンゾフラン（２０９、図１７）この化合物は調製しなかったが、Ｓｈ ａｒｐｌｅｓｓのエポキシ化法（Ｋａｔｓｕｋｉら、Ｊ．　Ａｖｅｒ．　Ｃｈｅ ｗ＋．　Ｓａｃ．、　１０２．　５９７４　（１９８０）を参照のことンにより 調製し得る。ジクロロメタンを丸底フラスコに入れて、ドライアイス／四塩化炭 素浴で一２３°Ｃに冷却する。次に、以下のものを順次、激しく攪拌しながらシ リンジで加える：チタニウムテトライソプロポキシドおよびＬ（＋）−酒石酸ジ エチル。次に、この混合物を５分間攪拌した後、２−（２−ブテン−４−オール ）−７−ベンジルオキシ−６−メトキシジヒドロベンゾフラン（２０８、実施例 ３７に記載のように調製する）、ならびにジクロロメタンおよびｔ−ブチルヒド ロパーオキシドの溶液を加える。この反応物は、密封した反応容器中で−２０” Ｃの冷凍庫で一晩貯蔵し得る。次に、このフラスコを一２３℃に冷却し、１０％ 酒石酸水溶液を加える。３０分後、水浴を取り去り、この反応物を１時間攪拌す る。有機層を水で洗浄し、硫酸すトリウムで乾燥する。 実施例７５ ２−（２°、３−エポキシー４−メ）・キシブタン）−７−ベンジルオキシ−６ −メトキシジヒドロベンゾフラン 水酸化カリウム、１８〜クラウン−６エーテル続いてヨードメタンを２−（２° 、３’−、ｘポキン−４−メトキンブタン）−７−ベンジルオキ／−６−メト牛 ／ジヒドロベノ／フラン（２０９、実施例３８に記載のように調製する）の丁１ １Ｆ攪拌溶液に加える。反応を、出発物質が消費されるまでＴＬＣでモニターす る。次に、この反応物を水、１０％ＭＣＩおよび飽和食塩水で洗浄する。次に、 有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶離液とじでヘキサン−酢酸エチルを用 いる／リカゲルのカラムクロマトグラフィーヲ用いて精製を行う。 実施例７６ ２−Ｃ３−ヒドロ牛／−３→トキン−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）プロパン−７−ヒドロキシ−６−メトキシジヒドロベンゾフラン（２１０ 、図１８） ２−（２゛、３’−エポキシ＋メト牛７ブタン）−７−ベンジルオキシ−６−メ トキンジヒドロベンゾフラン（２０９、実施例３９に記載のように調製する）の 開環を、無水エーテル中の４−ブロモ−１，２−（メチレンジオ牛／ンベンゼン のＧｒＩｇｎａｒｄ試薬を用いる反応により行う。この反応物を酸性にして、追 加したエーテルで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。精製は、ヘキサン−酢酸 エチルの溶媒系を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを含む。 実施例７７ フトエノンアナログ ２−〔３−ヒドロキシ−３−メトキン−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５ −イル）プロパン）−７−ビトロキン−６−メトキシジヒドロペンゾフラン（２ １０）の環化は、０ｇ１ｓｏら、Ｃｈｅｔ　Ｐｈａｒｔ　Ｂｕｌｌ、、　ｕ。 １０５　（１９７０）で既に行われた方法を用いることを含む。この論文は、本 明細書中に参考として援用される。 本発明の化合物を、ＰＡＦおよび５〜リボキンゲナーゼ活性を阻害して、そのこ とによってＰＡＦおよびロイコトリエンの病気および障害を治療または予防する ために、薬学的な用量でヒトおよび動物の治療対象に与え得ることが予想される 。用量レベルは、用いられる特異的化合物の活性ならびに治療されるＰＩ３．験 体の年齢、性、および物理的状態を含む種々の因子に依存する。用量レベルは、 １日当りｏ、　ｌ−３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあると予想されるが、より多く のおよびより少ない量が予想される。本発明の化合物は、経口的に、注射により 、座薬により、ま１＝は他の薬学的に受容可能な任意の経路により投与され得る 。当該技術分野で周知のように、本化合物は塩またはその種の池のものとして投 与され得、そして、適切な不活性な結合剤、賦形剤、エリキシル、乳剤、油、懸 濁液、微小肢包化剤、皮肉デバイス、軟膏（局所投与）、潤滑剤、などと共に投 与され得るう 本発明は、合成ネオゾグナン誘導体化合物が製造され、ＰＡＦわよび５−リボキ ／ゲナーゼアノタゴニストとして用いられる、好ましい実施帖様に関して記載さ れているが、本発明が添付の請求の範囲の趣旨および範囲内で改変され得ること を、当″！４者はＶ　Ｘａする。 ＋Ｄｌ　ｊ組　ｆｉｌ ｆｉｇｕｒｅ　１ 会へｍ＠ｂ、ｔｆｐ＾「譚ｊ怠小帳、ｕｔ−随ロＪυ゛仁Ｔｌ１４の１會面の１ 曾２　０ＣＲ，ＯＣ１１３０ＣＭ、０１１　ＱＣ町　Ｘ−３ｏｏ！、０ＣＩＩ、 ０３．　０ＣＯＦＩＩ　００１．　００１゜４　ｃＫｌ、０ｃ１１３０ｅｌ１３ ００＋、ＯＯＬ、　Ｏｅ町　閃−１ｏｅｌＬ、Ｏｅｌ、００１．　０ＣＩＬ、　 （ｍ　０ＯＬ３　２．０　ｍ、０６　噛　Ｘ−（、−国　−２５，０ ７０ＣＩＩ、ＯＣＸ、ＣＸ１ｊｌ、！３１１ＸＸ、３０．０＠　霜　乃　懸　ｚ 　ｏｃ町　懸 ９　■町　■へ　竺　％　側　％ １３８ｉｏ＋３０ｗ１３ｅＩＩ、＄０１．Ｏ＠５ｅｌｌ。 ｌｅｅ　ＩＩＣＢ、ＣＣＫ、５ＣＸ、ＳＣＬ、　００１．　３（：ｌＩ。 １３０　１１０１、　ＯＣＢ、　Ｓｏｌ、　５ｅｌｌ、　Ｏｌｌ　Ｓロー１コｔ ５０１，０１ｌｓｅ＋’５ｓｃｓ、ｏｃｔ、５ｃｑ１４　角　−０３＝；矛　マ ２￥　５ ｉｓ　懸００１．　００＋、５ｏｚＣＩＬ、　００１．ｅｌｌ、Ｃｏｅａ、　４ ．０町 １６　０ｅＸ、００１１．　００１．　！Ｏ，Ｃ’１１．　００１．　ＤＣ町ロ ー刈 １ｓ　０ＣＩＩ、Ｏｃ！Ｌ５００＋、ｏｃｘ、’　０ＣＩＩ、ｅＦ＋、　００１ ゜１９　００１、Ｄｏｔ、Ｄｅｌ＋、００１．　０ＣＩＩ、０１．Ｃ０ＣＩＩ。 １１、ｌｒ ス０００１３Ｑｅ’Ｍ、ｏｃ）Ｉ、ｏｅＨ，ｃ）１，００ＣＲ，００１゜パ　〜 ゛　〜・　〜・　争０“・°　〜゛　〜・＋Ａ’ｌ　＋Ｂ’Ｊ　Ｋ’１ で　・　−− Ｎ　Ｎ　Ｍ　Ｎ Ｎ　Ｎ　ＩＦＩＩ　Ｎ Ｆｉｇｕｒｅ　８ａ Ｆｉｇｕｒｅ　８ｂ １０６ｉ：＋　Ｘ　＝　Ｓ、　’Ｒ，ＣニーＦＬｇｕｒｅ　９ Ｌｏｔ　１０９ Ｆ１０９Ｆｉ　ｔ。 ＦｉｒＩｒ＠Ｌ４ａＦＬｇｕｒａｌｅｍ＋ｔｕ１ｇＯ，Ｒ，、Ｉ２．２ｍ−０− ！、　２１．７ｎａｎＲ）＝Ｆ−Ｒｔ−Ｃ４ｚＣＨ−ＣＨｚ、Ｒｓ＝Ｈ２！、’ （１０２１Ｘ＝Ｓ、Ｒ１，Ｒ２ＩＩ＋−（：）ｔ＝−−１５（１０ａａＥ１７ｒ −Ｐ−ａ７Ｋ　Ｒ，５＝Ｃｑ４ｄ−αｚ　１！−！Ｆ４ｕｒａ　１６ｂ ７つＦつ丁／ンの！４（ｌ！ｊふＴニアソーｌし経０へ？ＯアーＪ−ルｔ４仏＾ ６ｂ（。 ７つ１う１１〕ｂＪしＩｔＪ体 Ｆｉｇｕｒｅ　１９ Ｆｉｇｕｒｅ　２０ Ｆｉｇｕｒｅ　２１ Ｆｉｇｕｒｅ　２２ Ｆｉｇｕｒｅ　２３ Ｆｉ史「ｅ２４ Ｆｉｇｕｒｅ　２５ ２４二Ｒ冨０（３ 部：　Ｒ！！　（ＣＨ２）２０（ＣＩす２２６　：　Ｒｓｉ　ＣＨ２ＣＨ。 Ｆｉｇｕｒｅ　２６ Ｆｉｇｕｒａ　２） Ｐｉｇｕｒａ　２Ｂ ３３１　Ｏ Ｆｉｇｕｒｅ　２９ イＬベシψη＃ｎ ３４ｂ　５ ３４ｃ　７ ＰＡＴＡＪ’８７２．Ａ ｚｉ＊　ｘ　ｙ　Ｚ　ＰＡＦ−傘　厚　ムｔ　参拳會＃　、　Ｉへ４醒■漬紐胆 Ｉ　Ｎｏ２０ＣＨ３悶ｏｐａ閣ＯｐＭ Ｈ ２Ｎ０２　０ＣＨ３０ＣＲ３１４，７ ３ＮＥＨ３ＯＣＲ３０ＣＲ３４！５．０４　ＮＥＣＨ３ＯＣＲ３０ＣＲ３４，３ ５Ｎ（ＣＨ３）２０ＣＨ３０ＣＨ３０，６５Ｂ、７５　ン艮　Ｎ（ＣＨ３）２　 ０ＣＨ３０ＣＨ３１４，６２，３６ＮＨＣＯＮ（ＯＨ）０Ｍ３０ＣＲ３０ＣＨ３ ５，５１，９８ンｚ　Ｎ）ＩＣＯＮ（ＯＨ）ＣＩ３　０ＣＲ３０ＣＨ３０，７７ ＮＨＣＯＣＨ３０ＣＲ３０ＣＨ３６，８ＩＩＳ　Ｎｏ２０ＣＨ３ＣＭ２ＣＨ３０ ＣＩ（３１３，７９”　ＮＨ２０ＣＲ２ＣＨ，ＣＩ（３０ＣＲ３１５，０１０” 　Ｎ（ＣＨ３）２Ｎ（ＣＨ３）２０ＣＲ２ＣＨ２Ｃ，８４，１１１會　Ｃｏ２Ｈ ０ＣＨ３０ＣＲ３ １２”　Ｃ０Ｎ（ＯＨ）ＣＨ３０ＣＲ３０ＣＨ３２３，３１１，３１３”　０Ｃ Ｒ３Ｃｏ２Ｈ０ＣＲ３ １４’　０ＣＲ３ＣＯＮ（ＯＨ）ＣＨ３０ＣＩ３１２．８１５會　ＯＣＨ３０（ ＣＨ２）３Ｃｏ□Ｅｔ　０ＣＨ３１６”、　０ＣＨ３０（ＣＨ２）３Ｃ０２ＨＱ Ｃ）Ｒ３１フ”　ＯＣＨ３０（ＣＩ’１２）３　Ｃ０Ｎ（ＯＨ）ＣＨ３０ＣＲ３ ４５，１５，１１８０ＣＨ３ＳＣＨ３０ＣＩ（３２，０１９Ｉ　ＯＨ０ＣＲ３２ Ｇ、４　３０．０４、ｃ＊　Ｘ　Ｙ　Ｚ　ＰＡＪ”　−■６ｋ　”ｌ　ＩＣＭＩ ＣＭ ２２″　５ｏ２（ＣＨ２）２０ＨＯＣＨ２ＣＭ２ＣＨ３０ＣＲ３５，１２１，８ ２３’　５ｏ２ＣＨ＝ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２ＣＭ３　０ＣＩ（３、２７，８２４ ”　Ｓ０２（ＣＩ２）２Ｎ（ＣＨ３）２０ＣＲ２ＣＭ２ＣＭ３０ＣＨ３１３，１ ２５”　５０２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｅｔ）２　０ＣＨ２Ｃ）（２ＣＨ３０ＣＲ３１ １，８２６”　５ｏ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｅｔ）２０　０ＣＲ２ＣＨ２ＣＭ３０Ｃ Ｒ３１８，２２７０ＣＲ３０ＣＩ（２ＣＭ２０Ｈ０ＣＲ３２０，１２８０ＣＨ３ ０（ＣＨ２）２ＱＣ（０）ＣＨ３０ＣＲ３１４，２２９ＣＨ２ＮＥＣ０Ｎ（ＯＨ ）ＣＨ３０ＣＨ３ＱＣ）１３３０　ＣＨ２Ｎ（ＣＩ３）２０ＣＨ３０ＣＨ３１イ ｔ−名＃′＊と　１１　しん／トランス二＆名甲ηとＬ７　’ｈ代、恨雀（−３ ”　Ｌ４５’？、？ｌ’？ｌ！、’にりｎ仁＃ＰＲＰｐ＾Ｆアリセイ中７−０． ４７ＩＨのＩＣｃａイ１１（τ；。 ”　”　Ｎ　ＤＧＡ　１２．Ｗｑ　ａ　ＬＬ！珪Ｓ　−ＬＯ７＊ｔ＜４ｚ−ｏ、 ９５　Ｈｍ　ＩＣｎ（１Ｋ　ｔＬ７２゜イｔ’＝＊　ＲＩ　Ｒ２Ｘ　ＰＡＦ ＃　ＩＣＭ ★　イ舖ＴＶｉｌ：ｌ　シア−７トランス：鉾實と（ｌ詠、駐Ｌ　ａ。 ヨし」 礼６轡　ＰＡＦ ＃　ＩＣ特匣狙 ３４ａ　３ ３４ｂ　５　１４．０ ３４ｃ　７ ５ｃｒ＝ａｎＩＬｒワｎｔ１ｙ１４１２（ｊＦｃｒｐｅｎ１５Ｃ−＋ｎｔｌｎｕ ｌ！ｄｃｒｏｕｐ工；　Ｃｌａｉｍｓ　ｌ−３，、ｄｒａｗｎ　ｔｏ　ｔｉｔｈ ｉｏｌａｎｓ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｃｌａｓｓｉｆｉｅｄｉｎ　ｃｌａｓｓ　 ｘｎ　ｃｌａｓｓ　５４９．　５ｕｂｃｌａｓｓ　３９゜ｃｒｏｕｐ　工Ｉ：　 Ｃｌａｉｍｓ　４−６．　ｄｒａｗｎ　ｔ。 ：：：：ｏ：ｒ：ｅｎｅ９ｐｒ。ｄｕｃｔｉｏｎ、”：：５ｓｉｆｉａｄ讐皿翻 ４．°′フロントページの続き （７２）発明者　ゴールドスタイン、ディピッド　エム。 アメリカ合衆国　ペンシルバニア　１５２１６ピツツバーグ、ジェイムズタウン 　コート　１０６ （７２）発明者　ジングリッチ、ダイアン　エム。 アメリカ合衆国　アリシナ　８５２８２　テンペ、エイピーティー、２０９８． イーストブロードウェイ　２０３０

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. １．以下の式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ１は、水素、ハロ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、− ＣＯＮＲ２Ｒ３　−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＨ２ＯＲ２、−ＣＨ２ＮＲ２ Ｒ３、−ＣＨ２ＳＲ２からなる群から選ばれ、そしてここでＡｒおよびＡｒ１は 、同じであるかまたは互いに異なり、そして以下の式の置換フェニルであって： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ４−Ｒ８は独立して −ＮＯ２，−ＮＲ２Ｒ３，−ＮＲ２ＣＯＲ３，Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ２，−ＮＲ２Ｃ ＯＮＲ２Ｒ３，−ＮＲ２ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ２，−ＣＯ２Ｒ２，−Ｏ２ＣＲ２，Ｒ ２Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＲ２Ｒ３，−ＣＯＮＲ２Ｒ３，−ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ２，−Ｏ Ｒ２，−ＳＲ２，−Ｒ９．−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ＣＯＲ９）Ｒ９，−（Ｃ５Ｈ ４Ｎ），−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ＣＯ２Ｒ９）Ｒ９，Ｒ９ＮＲ２Ｃ０Ｎ（ＯＨ） Ｒ２，Ｒ９Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＲ２Ｒ３，−Ｃ５Ｈ４Ｎ），−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ （ＣＯＲ９Ｒ９，−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）Ｒ９Ｒ１０，−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ＣＯ２ Ｒ９）Ｒ９，−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）Ｒ９Ｒ１０，−ＯＲ９ＯＨ，−ＳＲ９ＯＨ，−Ｏ Ｒ９，−ＳＲ９，−Ｘ　−ｈｙｄｒｏｇｅｎ，−Ｒ２，−ＣＮ，−Ｒ９ＮＲ２Ｒ ３，−ＳＯＲ９，−ＳＯ２Ｒ９，−ＳＯＲ９ＯＨ，−ＳＯ２Ｒ９ＯＨ，−ＯＲ９ ＯＲ２，および−Ｏ２ＣＮＲ２Ｒ３からなる群から選ばれ、そしてここで該架橋 基は、各々の該２つの２，４−ジアリール−１，３ジチオレン化合物の該Ａｒま たはＡｒ１の該Ｒ４−Ｒ８フェニル置換部位の１つの間に広がり、ここでＲ２お よびＲ３は、独立してＣ１−１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール 、アラルキル、および水素を表し、ここでＲ９は、ハロアルキル、低級アルキル 、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、およびアリールからなる群か ら選ばれ、そしてここでＲ１０は有機アニオンまたは無機アニオンでありそして ここでＸはハロゲンである。
2. ２．架橋基によって互いに結合された２つの２，４−ジアリール−１，３−ジチ オラン化合物からなる二量体化合物であって、各々の該２つの２，４−ジアリー ル−１，３−ジチオラン化合物が以下の式を有する二量体化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ１は、水素、ハロ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、− ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＨ２ＯＲ２、−ＣＨ２ＮＲ２ Ｒ３、−ＣＨ２ＳＲ２からなる群から選ばれ、そしてここでＡｒおよびＡｒ１は 、同じであるかまたは互いに異なり、そして以下の式の置換フェニルであって； ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ４−Ｒ８は独立して −ＮＯ２，−ＮＲ２Ｒ３，−ＮＲ２ＣＯＲ３，Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ２，−ＮＲ２Ｃ ＯＮＲ２Ｒ３，−ＮＲ２ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ２，ＣＯ２Ｒ２，−Ｏ２ＣＲ２，Ｒ２ Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＲ２Ｒ３，−ＣＯＮＲ２Ｒ３，−ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ２，−ＯＲ ２，−ＳＲ２，−Ｒ９−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ＣＯＲ９）Ｒ９，−（Ｃ５Ｈ４Ｎ ），Ｒ９ＮＲ２ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ２，Ｒ９Ｎ（ＯＨ）Ｃ０ＮＲ２Ｒ３，−ＯＲ９ Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ＣＯ２Ｒ９）Ｒ９，−（Ｃ５Ｈ４Ｎ），−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ ＣＯＲ９）Ｒ９，−Ｃ５Ｈ４Ｎ）Ｒ９Ｒ１０，−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ＣＯ２Ｒ ９）Ｒ９，−Ｃ５Ｈ４Ｎ）Ｒ９Ｒ１０，−ＯＲ９ＯＨ，−ＳＲ９ＯＨ，−ＯＲ９ ，−ＳＲ９，−Ｘ　−ｈｙｃｒｏｇｅｎ，−Ｒ２，−ＣＮ，−Ｒ９ＮＲ２Ｒ３， −ＳＯＲ９，−ＳＯ２Ｒ９，−ＳＯＲ９ＯＨ，−ＳＯ２Ｒ９ＯＨ，−ＯＲ９ＯＲ ２，および−Ｏ２ＣＮＲ２Ｒ３からなる群から選ばれ、そしてここで該架橋基は 、各々の該２つの２，４−ジアリール−１，３−ジチオラン化合物の該Ａｒまた はＡｒ１の該Ｒ４−Ｒ８フェニル置換部位の１つの間に広がり、ここでＲ２およ びＲ３は、独立してＣ１−１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、 アラルキル、および水素を表し、ここでＲ９は、ハロアルキル、低級アルキル、 低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、およびアリールからなる群から 選ばれ、ここでＲ１０は有機アニオンまたは無機アニオンであり、そしてここで Ｘはハロゲンである。
3. ３．前記架橋基がアルキル、アルキルエーテル、アルキルアミド、アルキルケト ンまたはアルキルエステルである、請求項２に記載の二量体化合物。
4. ４．治療対象においてＰＡＦにより誘発される血小板凝集を阻害する方法であっ て、以下の式の化合物の有効量を治療対象に投与することを包含する方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ１は、水素、ハロ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、− ＣＯＮＲ２Ｒ３　−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＨ２ＯＲ２、−ＣＨ２ＮＲ２ Ｒ３、−ＣＨ２ＳＲ２からなる群から選ばれ、そしてここでＡｒおよびＡｒ１は 、同じであるかまたは互いに異なり、そして以下の式の置換フェニルであって： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ４−Ｒ８は独立して −ＮＯ２，−ＮＲ２Ｒ３，−ＮＲ２ＣＯＲ３，Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ２，−ＮＲ２Ｃ ＯＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ２ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ２，−ＣＯ２Ｒ２，−Ｏ２ＣＲ２，Ｒ ２Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＲ２Ｒ３，−ＣＯＮＲ２Ｒ３，−ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ２，−Ｏ Ｒ２，−ＳＲ２，−Ｒ９，−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ＣＯＲ９）Ｒ９，−（Ｃ５Ｈ ４Ｎ），−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ＣＯ２Ｒ９）Ｒ９，Ｒ９ＮＲ２ＣＯＮ（ＯＨ） Ｒ２，Ｒ９Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＲ２Ｒ３，−（Ｃ５Ｈ４Ｎ），−０Ｒ９（ＣＯ）Ｎ （ＣＯＲ９）Ｒ９，−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）Ｒ９Ｒ１０，−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ＣＯ ２Ｒ９）Ｒ９，−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）Ｒ９Ｒ１０，−ＯＲ９ＯＨ，−ＳＲ９ＯＨ，− ＯＲ９，−ＳＲ９，−Ｘ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ，−Ｒ２，−ＣＮ，−Ｒ９ＮＲ２Ｒ ３，−ＳＯＲ９，−ＳＯ２Ｒ９，−ＳＯＲ９ＯＨ，−ＳＯ２Ｒ９ＯＨ，−ＯＲ９ ＯＲ２，および−Ｏ２ＣＮＲ２Ｒ３，からなる群から選ばれ、そしてここで前記 架橋基は、各々の該２つの２，４−ジアリール−１，３ジチオレン化合物の該Ａ ｒまたはＡｒ１の該Ｒ４−Ｒ８フェニル置換部位の１つの間に広がり、ここでＲ ２およびＲ３は、独立してＣ１−１０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ ール、アラルキル、および水素を表し、ここでＲ９は、ハロアルキル、低級アル キル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、およびアリールからなる 群から選ばれ、そしてここでＲ１０は有機アニオンまたは無機アニオンでありそ してここでＸはハロゲンである。
5. ５．治療対象においてロイコトリエンの生成を阻害する方法であって、以下の式 の化合物の有効量を治療対象に投与することを包含する方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ１は、水素、ハロ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、− ＣＯＮＲ２Ｒ３　−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＨ２ＯＲ２、−ＣＨ２ＮＲ２ Ｒ３、−ＣＨ２ＳＲ２からなる群から選ばれ、そしてここでＡｒおよびＡｒ１は 、同じであるかまたは互いに異なり、そして以下の式の置換フェニルであって： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ４−Ｒ８は独立して −ＮＯ２，−ＮＲ２Ｒ３，−ＮＲ２ＣＯＲ３，−Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ２，−ＮＲ２ ＣＯＮＲ３Ｒ３，−ＮＲ２ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ２，−ＣＯ２Ｒ２，−０２ＣＲ３， Ｒ２Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＲ２Ｒ３，−ＣＯＮＲ２Ｒ３，−ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ２，− ＯＲ２，−ＳＲ３，−Ｒ９，−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ＣＯＲ９）Ｒ９，−（Ｃ５ Ｈ４Ｎ），−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ＣＯ２Ｒ９）Ｒ９，Ｒ９ＮＲ２ＣＯＮ（ＯＨ ）Ｒ２，Ｒ９Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＲ２Ｒ３，−（Ｃ５Ｈ４Ｎ），−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ ）Ｎ（ＣＯＲ９）Ｒ９，−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）Ｒ９Ｒ１０，−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ ＣＯ２Ｒ９）Ｒ９，−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）Ｒ９Ｒ１０，−ＯＲ９ＯＨ，−　ＳＲ９Ｏ Ｈ，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−Ｘ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ，−Ｒ２，−ＣＮ，Ｒ９ＮＲ ２Ｒ３，−ＳＯＲ９，−ＳＯ２Ｒ９，−ＳＯＲ９ＯＨ，−ＳＯ２Ｒ９ＯＨ，−Ｏ Ｒ９ＯＲ２，およびＯ２ＣＮＲ２Ｒ３， からなる群から選ばれ、そしてここで前記架橋基は、各々の該２つの２，４−ジ アリール−１，３−ジ−チオレン化合物の該ＡｒまたはＡｒ１の該Ｒ４−Ｒ８フ ェニル置換部位の１つの間に広がり、ここでＲ２およびＲ３は、独立してＣ１− １０アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、および水素を 表し、ここでＲ９は、ハロアルキル、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル キニル、アラルキル、およびアリールからなる群から選ばれ、そしてここでＲ１ ０は有機アニオンまたは無機アニオンであり、そしてここでＸはハロゲンである 。
6. ６．治療対象においてＰＡＦにより誘発される血小板凝集の生成およびロイコト リエンの生成の両方を阻害する方法であって、以下の式の化合物の有効量を治療 対象に投与することを包含する方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ１は、水素、ハロ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、− ＣＯＮＲ２Ｒ３　−ＣＯＲ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＨ２ＯＲ２、−ＣＨ２ＮＲ２ Ｒ３、−ＣＨ２ＳＲ２からなる群から選ばれ、そしてここでＡｒおよびＡｒ１は 、同じであるかまたは互いに異なり、そして以下の式の置換フェニルであって： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ４−Ｒ９は独立して −ＮＯ２，−ＮＲ２Ｒ３，−ＮＲ２ＣＯＲ３，Ｎ（ＯＨ）ＣＯＲ２，−ＮＲ２Ｃ ＯＮＲ２Ｒ３，−ＮＲ２ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ２，−ＣＯ２Ｒ２，−Ｏ２ＣＲ２，Ｒ ２Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＲ２Ｒ３，−ＣＯＮＲ２Ｒ３，−ＣＯＮ（ＯＨ）Ｒ２，−− ＯＲ２，−ＳＲ２，−Ｒ９，−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ＣＯＲ９）Ｒ９，−（Ｃ５ Ｈ４Ｎ），−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ＣＯ２Ｒ９）Ｒ９，Ｒ９ＮＲ２ＣＯＮ（ＯＨ ）Ｒ２，Ｒ９Ｎ（ＯＨ）ＣＯＮＲ２Ｒ３，−（Ｃ５Ｈ４Ｎ），−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ ）Ｎ（ＣＯＲ９）Ｒ９，−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）Ｒ９Ｒ１０，−ＯＲ９Ｏ（ＣＯ）Ｎ（ ＣＯ２Ｒ９）Ｒ９，−（Ｃ５Ｈ４Ｎ）Ｒ９Ｒ１０，−ＯＲ９ＯＨ，−ＳＲ９ＯＨ ，−ＯＲ９，−ＳＲ９，−Ｘ　−ｈｙｄｒｏｇｅｎ，−Ｒ２，−ＣＮ，−Ｒ９Ｎ Ｒ２Ｒ３，−ＳＯＲ９，−ＳＯ２Ｒ９，−ＳＯＲ９ＯＨ，−ＳＯ２Ｒ９ＯＨ，Ｏ Ｒ９ＯＲ２，および−Ｏ２ＣＮＲ２Ｒ３，からなる群から選ばれ、そしてここで 前記架橋基は、各々の該２つの２，４−ジアリール−１，３ジチオレン化合物の 該ＡｒまたはＡｒ１の該Ｒ４−Ｒ８フェニル置換部位の１つの間に広がり、ここ でＲ２およびＲ３は、独立してＣ１−１０アルキル、アルケニル、アルキニル、 アリール、アラルキル、および水素を表し、ここでＲ９は、ハロアルキル、低級 アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、およびアリールから なる群から選ばれ、そしてここでＲ１０は有機アニオンまたは無機アニオンであ りそしてここでＸはハロゲンである。
7. ７．以下の式を有するフトエノン誘導体化合物：▲数式、化学式、表等がありま す▼ ここでＡｒは以下からなる群から選ばれ：▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼こ こでＲ１、Ｒ２、またはＲ３は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６ アルキル、低級アルケニル、ハロアルキル、低級アルコキシ、ＳＲ７またはＳＯ ２Ｒ７であり、ここでＲ７は低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ ル、アシルアミノアルキル、（アルキル）１−３アミノアルキル、アルケニルま たはベンジルであって、 ここでＲ４、Ｒ５、またはＲ６は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ア ルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルキルチオ、ま たはアルキルスルホニルであり、そしてここでＸは酸素または硫黄である。
8. ８．Ｒ１およびＲ２がヒドロキシである、請求項４４に記載のフトエノン誘導体 化合物。
9. ９．Ｒ１およびＲ２が−ＯＣＨ３である、請求項４４に記載のフトエノン誘導体 化合物。
10. １０．Ｘが酸素である、請求項４４に記載のフトエノン誘導体化合物。
11. １１．Ｓが硫黄である、請求項４４に記載のフトエノン誘導体化合物。
12. １２．以下の式の化合物を提供する工程を包含する、ＰＡＦにより誘発される血 小板凝集を阻害する方法：▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＡｒは以下からなる群から選ばれ：▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があります▼こ こでＲ１、Ｒ２、またはＲ３は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６ アルキル、低級アルケニル、ハロアルキル、低級アルコキシ、ＳＲ７またはＳＯ ２Ｒ７であり、ここでＲ７は低級アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ ル、アシルアミノアルキル、（アルキル）１−３アミノアルキル、アルケニルま たはベンジルであって、 ここでＲ４、Ｒ５、またはＲ６は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ア ルコキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アルキルチオ、ま たはアルキルスルホニルであり、そしてここでＸは酸素または硫黄である。
13. １３．請求項４９に記載の方法であって、ここで前記フトエノン誘導体化合物が 、４−（１，３−ジヒドロキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−７ −メトキシ−５−メチル−８Ｈ−２，５ａ−メタノ−１−ベンズオキセピン−８ −オン、４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，４，５−テ トラヒドロ−７−メトキシ−５−メチル−８Ｈ，２，５ａ−メタノ−１−ベンズ オキセピン−８−チオン、および４−（１，３−ジメトキシフェニル）−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−メチル−８Ｈ−２，５ａ−メタノ −１−ベンズオキセピン−８−オンからなる群から選ばれる、方法。
14. １４．以下の式の化合物を提供する工程を包含する、ＰＡＦにより誘発される血 小板凝集を阻害する方法：▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ１は２つの隣接する酸素とともに環を形成するＣ１−６アルキルであり 、 ここでＲ２、Ｒ３、またはＲ４は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級 アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキニル、アルキルチオま たはアルキルスルホニルであり、そしてここでＸは酸素または硫黄である。
15. １５．請求項５１に記載の方法であって、ここで前記フトエノン誘導体化合物が 、フトエノンおよび４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３， ４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−メチル−８Ｈ−２，５ａ−メタノ− １−ベンズオキセピン−８−チオンからなる群から選ばれる、方法。
16. １６．以下の式を有するフトエノン誘導体化合物：▲数式、化学式、表等があり ます▼ ここでＲ１はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシまたはアセトキシ であって、ここでＲ２は酸素、硫黄、アセチル、チオアセチル、ヒドロキシ、低 級アルコキシ、チオール、低級チオアルキル、アリルオキシ、またはベンジルオ キシであって、そしてここでＲ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、ハロゲ ン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオール、低級アルキルチオ 、低級アルケニルオキシ、アリルオキシ、低級アルケニル、またはベンジルオキ シである。
17. １７．Ｒ１がヒドロキシである、請求項５３に記載のフトエノン誘導体化合物。
18. １８．Ｒ１がメトキシである、請求項５３に記載のフトエノン誘導体化合物。
19. １９．Ｒ１がアセトキシである、請求項５３に記載のフトエノン誘導体化合物。
20. ２０．Ｒ２がヒドロキシである、請求項５３に記載のフトエノン誘導体化合物。
21. ２１．Ｒ２がチオールである、請求項５３に記載のフトエノン誘導体化物。
22. ２２．Ｒ２がアセトキシである、請求項５３に記載のフトエノン誘導体化合物。
23. ２３．Ｒ２がアセチルチオである、請求項５３に記載のフトエノン誘導体化合物 。
24. ２４．Ｒ２がチオメチルである、請求項５３に記載のフトエノン誘導体化合物。
25. ２５．Ｒ２がメトキシである、請求項５３に記載のフトエノン誘導体化合物。
26. ２６．Ｒ２がアリルオキシである、請求項５３に記載のフトエノン誘導体化合物 。
27. ２７．Ｒ２がベンジルオキシである、請求項５３に記載のフトェノン誘導体化合 物。
28. ２８．Ｒ６がメトキシである、請求項５３に記載のフトエノン誘導体化合物。
29. ２９．２−［３−アセチル−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブ タン］−７−アセチル−６−メトキシジヒドロフラン、２−［３−ヒドロキシ− ２−（−，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブタン］−７−ヒドロキシ−６ −メトキシジヒドロベンゾフラン、２−［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ベン ゾジオキソール−５−イル）ブタン］−７−アリルオキシ−６−メトキシジヒド ロベンゾフラン、２−［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）ブタン］−８−アリル−７−ヒドロキシ−６−メトキシジヒドロベン ゾフラン、および２−［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ベンゾジオキソール− ５−イル）ブタン］−８−アリル−７−アリルオキシ−６−メトキシジヒドロベ ンゾフランからなる群から選ばれる、請求項５３に記載のフトエノン誘導体化合 物。
30. ３０．以下の式の化合物を提供する工程を包含する、ＰＡＦにより誘発される血 小板凝集を阻害する方法：▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ１はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシまたはアセトキシ であって、ここでＲ２は酸素、硫黄、アセチル、チオアセチル、ヒドロキシ、低 級アルコキシ、チオール、低級チオアルキル、アリルオキシ、またはベンジルオ キシであって、そしてここでＲ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、ハロゲ ン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオール、低級アルキルチオ 、低級アルケンオキシ、アリルオキシ、低級アルケニル、またはベンジルオキシ である。
31. ３１．請求項６７に記載の方法であって、ここで前記化合物が、２−［３−アセ チル−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブタン］−７−アセチル −６−メトキシジヒドロフラン、２−［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ベンゾ ジオキソール−５−イル）ブタン］−７−ヒドロキシ−６−メトキシジヒドロベ ンゾフラン、２−［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５− イル）ブタン］−７−アリルオキシ−６−メトキシジヒドロベンゾフラン、２− ［３−ヒドロキシ−２−（１，３−べンゾジオキソール−５−イル）ブタン］− ８−アリル−７−ヒドロキシ−６−メトキシジヒドロベンゾフラン、および２− ［３−ヒドロキシ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブタン］− ８−アリル−７−アリルオキシ−６−メトキシジヒドロベンゾフランからなる群 から選ばれる、方法。
32. ３２．以下の式の化合物を提供する工程を包含する、ロイコトリエンの生成を阻 害する方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＲ１はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシまたはアセトキシ であって、ここでＲ２は酸素、硫黄、アセチル、チオアセチル、ヒドロキシ、低 級アルコキシ、チオール、低級チオアルキル、アリルオキシ、またはベンジルオ キシであって、そしてここでＲ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して、水素、ハロゲ ン、ハロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、チオール、低級アルキルチオ 、低級アルケニルオキシ、アリルオキシ、低級アルケニル、またはベンジルオキ シである。
33. ３３．請求項６９に記載の方法であって、ここで前記化合物が、２−［３−ヒド ロキシ−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブタン］−７−ヒドロ キシ−６−メトキシジヒドロベンゾフランおよび２−［３−ヒドロキシ−２−（ １，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブタン］−８−アリル−７−ヒドロキ シ−６−メトキシジヒドロベンゾフランからなる群から選ばれる、方法。