PT650485E - 2,5-diaril-tetra-hidro-tiofenos -furanos e analogos para o tratamento de desordens inflamatorias e imunitarias - Google Patents

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San-Bao Hwang
David Killiam
T Y Shen
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Description

85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ
"2,5-Diaril-tetra-hidro-tiofenos, -furanos e análogos para o tratamento de desordens inflamatórias e imunitárias"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Esta invenção situa-se na área das composições e métodos farmacêuticos para o tratamento de desordens inflamatórias e imunitárias e, especificamente, proporciona novos compostos que reduzem os danos resultantes de uma resposta inflamatória ou imunitária. Os compostos exibem esta actividade biológica actuando como antagonistas do receptor de PAF, por inibição da enzima 5-lipoxigenase ou por exibição de actividade dupla, i.e., actuando tanto como antagonistas do receptor de PAF, como inibidores da 5-lipoxigenase. O factor de activação de plaquetas (PAF, 1-0-alquil-2-sr7-glicerol-3-fosforilcolina) é um mediador fosfolipídico potente dos processos inflamatórios com uma grande variedade de actividades biológicas. O PAF foi inicialmente identificado como um composto solúvel em água libertado por basófilos de coelho sensibilizado por imunoglobulina E (IgE). Sabe-se agora que o PAF é também gerado e libertado por monócitos, macrófagos, leucócitos polimorfonucleares (PMNs), eosinófilos, neutrófilos, linfócitos assassinos naturais, plaquetas e células endoteliais, bem como por tecidos renais e cardíacos sob estimulação imunológica e não-imunológica apropriada. (Hwang, "Specific receptors of platelet-activating factor, receptor heterogeneity, and signal transduction mechanisms", Journal of Lipid Mediators 2. 123 (1990)). O PAF provoca a agregação e desgranulação de plaquetas em muito baixas concentrações. A potência (activo de 10'12 a 10'19 M), nível no tecido (picomoles) e reduzida meia vida no plasma (2-4 minutos) do Paf são similares aos de outros mediadores lipídicos tais como o tromboxano A2, prostaglandinas e leucotrienos. 0 PAF medeia as respostas biológicas por ligação a receptores PAF específicos encontrados numa grande variedade de células e tecidos. Estudos de estrutura-actividade sobre o PAF e seus análogos indicam que a capacidade do PAF para se ligar a esses receptores é altamente específica da estrutura e
estereoespecífica. (Shen et al., "The Chemical and Biological Properties of PAF Agonists, Antagonists, and Biosynthetic Inhibitors", Platelet-Activatina Factor and Related Lipid Mediators. F. Snyder, Ed. Plenum Press, Nova Iorque, NY 153 (1987).
Apesar do PAF mediar respostas biológicas essenciais, parece que desempenha também um papel nas respostas imunitárias e inflamatórias patológicas. Muitos estudos publicados proporcionaram evidência do envolvimento do PAF em doenças humanas, incluindo artrite, inflamação aguda, asma, choque endotóxico, dor, psoríase, inflamação oftálmica, isquémia, ulceração gastrointestinal, enfarte do miocárdio, doenças inflamatórias do intestino e síndrome de angústia respiratória aguda. Modelos animais demonstram também que o PAF é produzido ou aumentado em certos estados patológicos. 0 envolvimento do PAF em estados inflamatórios e imunitários patológicos estimulou um esforço de pesquisa significativo para identificar antagonistas do receptor de PAF. Em 1 983, um análogo fosfolipídico referido como CV-3988 (/•ac-3-(N-A7-octadecilcarbamoiloxi-w-metoxipropil)-2- tiazolioetilfosfato) foi referido como possuindo propriedades antagonistas do receptor de PAF. (Terashita, et al., Life Sciences 32, 1975 (1983)). Noutro estudo recente nesta área, Shen, et al., (in Proc, Natl. Acad. Sei. USA 82. 672 (1985)), relatou que kadsurenona, um derivado de neolignan isolado de Piper futohadsura Sieb et Zucc (uma planta herbácea Chinesa) era um inibidor específico e competitivo potente da actividade de PAF ao nível do receptor. Hwang et al., revelaram em 1985 que o íra/7s-2,5-bis-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (L-652,731) inibe a ligação de PAF tritiado a locais receptores de PAF (Hwang, et a!., "7>-a/7s-2,5-bis-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofuran", Journal of Biological Chemistrv 260. 15639 (1985). O L-652,731 demonstrou ser oralmente activo e inibir a permeabilidade vascular cutânea induzida pelo PAF em ratos, numa dosagem de 30 mg/kg de peso corporal. O composto demonstrou não ter nenhuma actividade sobre a enzima 5-lipoxigenase. Hwang et al., relataram também que o fra/7s-L652,731, em que os grupos arilo nas posições 2 e 5 estão em lados opostos do plano do anel tetra-hidrofurano, é aproximadamente 1000 vezes mais potente do que o c/s-L-652,731, em que os substituintes arilo em 2 e 5 estão no mesmo lado do plano do anel de tetra-hidrofurano.
Em 1988, Hwang et a!., relataram que o L-659,989 (fra/7s-2-(3-metoxi-4-propoxifenil-5-metilsulfonil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano) é um antagonista do receptor de PAF competitivo potente, oralmente activo, com uma constante de equilíbrio de inibição 10 vezes superior à do fra/7S-L-652,731 (Hwang et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 246, 534 (1988)).
As Patentes dos E.U.A. N°s 4,996,203, 5,001,123 e 4,539,332 de Biftu et al. e os Pedidos de Patente Europeia N°s 365089, 402151, 402150 revelam que uma classe específica de 2,5-diariltetra-hidrofuranos são antagonistas do receptor de PAF.
Os leucotrienos, tal como o PAF, são mediadores locais potentes, desempenhando um papel primordial nas respostas inflamatórias e alérgicas, incluindo artrite, asma, psoríase e doença trombótica. Os leucotrienos são eicosanóides de cadeia linear, produzidos pela oxidação de ácido araquidónico por lipoxigenases. O ácido araquidónico é oxidado pela 5-lipoxigenase no hidroperóxido ácido 5-hidroperoxieicosatetraenóico (5-HPETE), o qual é convertido em leucotrieno A4 que por sua vez pode ser convertido em leucotrieno B4, C4 ou D4. A substância de reacção lenta de anafilase sabe-se agora ser uma mistura de leucotrienos C4, D4 e E4, os quais são todos broncoconstrictores potentes.
Houve um esforço de pesquisa para desenvolver antagonistas para receptores específicos ou inibidores da biossíntese de leucotrienos, para evitar ou minimizar as respostas inflamatórias patogénicas mediadas por estes compostos.
Os leucotrienos são libertados simultaneamente por leucócitos com o PAF, possivelmente a partir de um precursor fosfolipídico comum tal como 1-O-hexadecil-2-araquidonil-sn-glicerofosfocolina e, por activação celular, actuam sinergisticamente com o PAF em muitos modelos biológicos. Recentemente, foi relatado que o derivado tetra-hidrotiofeno de L-652,731, ?Aa/7s-2,5-bis-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (L-653,150), é um antagonista de PAF potente e um inibidor moderado da 5-lipoxigenase. Foi relatado que certos 2,5 diariltetra-hidrotiofenos são antagonistas de PAF e inibidores da síntese de leucotrieno. (Biftu, et a!., Abstr. of 6th Int. Conf. on
Prostaqlandins and Related Compounds. Junho 3-6, 1986, Florença, Itália; Patente U.S. N° 4,757,084 de Biftu). O Pedido de Patente Europeia N° 415609 revela compostos indol, benzofurano e benzotiofeno inibidores de lipoxigenase. A WO-A-92/09566 revela certos derivados N'-hidroxiureidalquilo e hidroxiamilalquilo de cicloalcanos como inibidores de 5-lipoxigenase.
Dado o número significativo de respostas imunitárias e inflamatórias patológicas que são mediadas pelo PAF e pelos leucotrienos, persiste uma necessidade de identificar novos compostos e composições que exibam actividade antagonista do receptor de PAF ou que inibam a enzima 5-lipoxigenase.
Assim, constitui um objectivo da presente invenção proporcionar compostos que reduzam a quimiotaxia e a falha respiratória, conducentes à formação de radicais de oxigénio danificantes, durante uma resposta inflamatória ou imunitária.
Constitui outro objectivo da presente invenção proporcionar composições farmacêuticas para o tratamento de desordens imunitárias ou inflamatórias patológicas, mediadas pelo PAF ou por produtos da 5-lipoxigenase.
Constituí ainda outro objectivo da presente invenção proporcionar métodos para o tratamento de desordens imunitárias ou inflamatórias patológicas mediadas pelo PAF ou por produtos da 5-lipoxigenase.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO São revelados 2,5-diaril-tetra-hidrotiofenos e -tetra-hidrofuranos para o tratamento de desordens imunitárias ou inflamatórias patológicas, com a estrutura:
5 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ Fórmula 1 R1 R2
em que
em que
X é 0, S W é, independentemente: -AN(0M)C(0)N(R3)R4, -AN(R3)C(0)N(0M)R\ -N(0M)C(0)N(R3)R4 ou -N(R3)C(0)N(0M)R4 né 1; m é 2 ou 3; P é 0; A é alquileno C,.^, alcenileno C2.10ou alcinileno C2.10 M é hidrogénio; Y é independentemente -OR11; R1 e R2 são hidrogénio; R3 e R4 são independentemente alquilo C^q, alcenilo C2.10ou alcinilo C2.10; R11 é alquilo C, a C12 ou alquilo C-, a C12 substituído em que o substituinte é seleccionado de entre o grupo constituído por fenil-S(0)-alquileno C^; (R30)g-alquileno C,^; (R3R3N)d-fenil-S{0)g-alquileno (CN)d-fenil-S(0)g-
alquileno C^; (halo)d-fenil-S(0)g-alquileno C,^; (R3COO)d-fenil-S{0)g-alquileno C,^; (R3OCO)d-fenil-S(0)g-alquileno C,.e; (R3CO)d-fenil-S(0)g-alquileno fenil-O-alquileno C^g,· (R30)d-fenil-0-alquileno C,^; (CN)d-fenil-0-alquileno C^; (halo)d-fenil-O-alquileno 07.6; (R3COO)d-fenil-0-alquileno C,.6; (R3OCO)d-fenii-0-alquileno Ct.q ou (R3CO)d-fenil-0-alquileno C^g; em que d é 1, 2, 3, 4 ou 5; e g é 0, 1 ou 2.
Estes compostos em geral reduzem a quimiotaxia e a falha respiratória, conducentes à formação de radicais de oxigénio danificantes de leucócitos polimorfonucleares, durante uma resposta inflamatória ou imunitária. Os compostos exibem esta actividade biológica por actuação como antagonistas do receptor de PAF, por inibição da enzima 5-lipoxigenase ou por exibição de actividade dupla, i.e. actuando tanto como antagonistas do receptor de PAF como inibidores da 5-lipoxigenase. É também revelada uma utilização de um composto tal como é aqui definido num método para o tratamento de desordens mediadas pelo PAF ou por leucotrienos, que inclui a administração de uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos acima identificados, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente num veículo farmaceuticamente aceitável, para reduzir a formação de radicais de oxigénio.
Os compostos aqui revelados podem também ser utilizados como ferramentas de investigação para estudar a estrutura e localização dos receptores de PAF , bem como vias biológicas envolvendo leucotrienos.
No caso de qualquer um dos compostos e exemplos listados em seguida, e/ou esquemas, tabelas e figuras relativas a, ou incluindo, esses compostos ou exemplos, não cairem no âmbito das reivindicações que acompanham a invenção, deverá entender-se que aqueles são revelados para fins de compreensão da invenção e são assim proporcionados num sentido ilustrativo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é uma ilustração esquemática de um processo para a preparação de 3,4,5-trimetoxifenilvinilcetona (composto 106, Figura 1).
A Figura 2 é uma ilustração esquemática de um processo para a preparação de fra/7S~2-(3,4-dimetoxi-5-aminoetiltiofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrotiofeno (composto 1, Figura 2) e fra/7s-2-(3,4-dimetoxi-5-amino-etilsulfonilfenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 2, Figura 2). A Figura 3 é uma ilustração esquemática de um processo para a preparação de f/'a/7s-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-aminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 122, Figura 3), f/-ar7S-2-(3,4-dimetoxi-5-aminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 123, Figura3), e frarts^-^-metoxi-A-propoxi-S-aminofenÍD-S-ÍS^S-trimetoxifeniDtetra-hidro-tiofeno (composto 124, Figura 3). A Figura 4 é uma ilustração esquemática de um processo para a preparação de fr-a/7s-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-benzilaminofenil)-5-(3,4,5-tri-metoxifeniDtetra-hidrofurano (composto 3, Figura 4), fra/7s-2-(3-metoxi-4- propoxi-5-hidroxietilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenii)tetra-hidrof urano (composto 4, Figura 4), fra/7s-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-N,N-dialilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 5, Figura 4), fra/7s-2-(3,4-dimetoxi-5-benzilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 6, Figura 4), íra/7s-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-benzilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 7, Figura 4), fra/7S-2-(3,4-dimetoxi-5-hidroxietilamino-fenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenii)tetra-hidrotiofeno (composto 8, Figura 4), trans-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-hidroxietilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotio-feno (composto 9, Figura 4), íra/7s-2-(3,4-dimetoxi-5-N-dialilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 10, Figura 4), e trans-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-N,N-dialilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 11, Figura 4), e cis e íraA7s-2-[N'-hidroxi-N'-(substituído)]-[2-propoxi-3-metoxi-5-{5-(3,4,5-trimetoxifenil)-(tetra-hidrofurano ou tetra-hidrotiofeno)}-fenillureia (compostos 12-32 e 38-41, Figura 4). A Figura 5 é uma ilustração esquemática de um processo para a preparação de fra/7s-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-hidroxietilsulfonil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 38). A Figura 6 é uma ilustração esquemática de um processo para a preparação de frans-2-(5-(N-hidroxi)-N-(substituído)-aminocarbonil)aminornetil-3- 85892
ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 8 metoxi-4-propoxifenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (compostos 33-37, Figura 6). A Figura 7 é uma ilustração esquemática de um processo para a preparação de 1 -(3-nitro-4-propoxi-5-metoxifenil)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)ciclo-pentano (composto 143, Figura 7), 1 -(3-amino-4-propoxi-5-metoxifenil)-3- (3,4,5-trimetoxifenil)ciclopentano (composto 144, Figura 7) e 2-(N'-hidroxil-N'-(substituído)-l\l-(2-propoxi-3-metoxi-5-(3,4,5-trimetoxifenil)ciclopentano)-fenilureia (composto 145, Figura 7). A Figura 8 é uma ilustração esquemática de um processo para a preparação de 2-(5-(N-hidroxi-N-metilaminocarbonil)-amino(substituído)-3-metoxi-4-propoxi)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)ciclopentano (composto 158,
Figura 8). A Figura 9 é uma ilustração esquemática de um processo para a preparação de 2-(5-(N-hidroxi-N-metilaminocarbonil)-amino(substituído)-3-metoxi-4-propoxi)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 167, Figura 9) e 2-(5-(N-hidroxí-N-metilaminocarbonil)-amino(substituído)-3-metoxi-4-propoxi)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 168, Figura 9)
As Figuras 10a e 10b proporcionam uma ilustração esquemática de um processo para a preparação de trans-2-[5-(N'-metil-N'-hidroxiureidilmetil)-3-metoxi-4-p-clorofeniltioetoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Descrição e Síntese dos Compostos A. Compostos O termo alquilo, tal como é aqui utilizado, salvo especificação em contrário, refere-se a hidrocarbonetos saturados lineares, ramificados ou cíclicos de C, a C10 e, especificamente, inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, iso-hexilo, ciclo-hexilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo e 2,3-dimetilbutilo. O termo alquilo inferior tal como é aqui utilizado e salvo especificação em contrário, refere-se a hidrocarbonetos saturados lineares, ramificados ou cíclicos
(no caso de C5.6) de C., a C10 e, especificamente, inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, ciclopentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, iso-hexilo, ciclo-hexilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo e 2,3-dimetilbutilo. O termo alcenilo, tal como é aqui utilizado e salvo especificação em contrário, refere-se a hidrocarbonetos lineares, ramificados ou cíclicos (no caso de C5.6) de C2 a C10, com pelo menos uma ligação dupla. O termo alcenilo inferior, tal como é aqui utilizado e salvo especificação em contrário, refere-se a um grupo alcenilo de C2 a C6, e especificamente inclui vinilo e alilo. O termo alquilamino inferior refere-se a um grupo amino que possui um ou dois substituintes alquilo inferior. O termo alcinilo, tal como é aqui utilizado e salvo especificação em contrário, refere-se a hidrocarbonetos lineares ou ramificados de C2 a C10, com pelo menos uma ligação tripla. O termo alcinilo inferior, tal como é aqui utilizado e salvo especificação em contrário, refere-se a um grupo alcinilo de C2 a C6, incluindo especificamente inclui acetilenilo e propinilo. 0 termo arilo, tal como é aqui utilizado e salvo especificação em contrário, refere-se a fenilo ou fenilo substituído, em que o substituinte é halo ou alquilo inferior. O termo halo, tal como é aqui utilizado, inclui fluoro, cloro, bromo e iodo. O termo halo (alquilo, alcenilo ou alcinilo) refere-se a um grupo (alquilo, alcenilo ou alcinilo) em que pelo menos um dos hidrogénios no grupo foi substituído por um átomo de halogéneo. O termo heterociclo ou heteroaromático, tal como é aqui utilizado, refere-se a uma porção aromática que inclui pelo menos um enxofre, oxigénio ou azoto no anel aromático. Exemplos não limitativos são, pirrilo, furilo, piridilo,
1,2,4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo e isoxazolilo. O termo aralquilo refere-se a um grupo arilo com um substituinte alquilo. O termo alcarilo refere-se a um grupo alquilo que possui um substituinte arilo. A expressão anião orgânico ou inorgânico refere-se a uma porção orgânica ou inorgânica que comporta uma carga negativa e que pode ser utilizada como a porção negativa de um sal. A expressão "catião farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma porção orgânica ou inorgânica que comporta uma carga positiva e que pode ser administrada em associação com um agente farmacêutico, por exemplo, como um contra-catião num sal. Os catiões farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos dos peritos na arte e incluem, mas não se limitam a, sódio, potássio e amina quaternária. A expressão "grupo eliminável metabolicamente clivável" refere-se a uma porção que pode ser clivada in vivo da molécula ao qual se encontra ligado e inclui, mas não se limita a, acilo (por exemplo (alquil)C(O), incluindo acetilo, propionilo e butirilo), alquilo, fosfato, sulfato e sulfonato. A expressão "composição ou composto enantiomericamente enriquecido" refere-se a uma composição ou composto que inclui pelo menos 95% em peso de um único enantiómero do composto. A expressão antagonista do receptor de PAF refere-se a um composto que se liga ao receptor de PAF com uma constante de ligação de 30 μΜ ou inferior. A expressão inibidor de 5-lipoxigenase refere-se a um composto que inibe a enzima a 30 μΜ ou inferior num sistema celular fragmentado.
A expressão derivado farmaceuticamente activo refere-se a qualquer composto que por administração ao recipiente, é capaz de proporcionar, directa ou indirectamente, os compostos aqui revelados.
Os compostos tal como definidos nas reivindicações anexas exibem actividade antagonista do receptor de PAF ou inibem a enzima 5-lipoxigenase, ou possuem actividade dupla, e são portanto úteis no tratamento de humanos que tenham desordens imunitárias ou alérgicas que sejam mediadas peio PAF ou por produtos da 5-lipoxigenase.
Isómeros Cis e Trans dos Seguintes Compostos IM-Alquil/aril-hidroxiureias: 2-[5-(N'-Butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-metoxietoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-Butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-metoxitioetoxifenill-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-Butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-hidroxifeniltioetoxi]-5-{3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-Butil-N'-hidroxiureidil)-4-(N-nicotinoil-N-fenilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. iodeto de 2-[5-(N'-Butil-N'-hidroxiureidil)-4-(N-3-piridíniocarbonil-N-fenilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano-propilo. iodeto de 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-(N-3-piridíniocarbonil-N-fenilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano-propilo. iodeto de 2-[5-(N'-Butil-N'-hidroxiureidil)-4-(N-3-piridíniocarbonil-N-fenilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano-etilo. iodeto de 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-(N-3-piridíniocarbonil-N-fenilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano-etilo. 12 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 2-{5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4/5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-<N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-metoxietoxi-3-metoxifenil]-5-(3(4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-metiltioetoxi-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-p-hidroxifeniltioetoxi-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-tnmetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-(N-nicotinoil-N-fenilaminoetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-p-cianofeniltioetoxi-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-p-cianofeniltioetoxi-3-metoxifeníi]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-p-metoxifeniltioetoxi-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-p-metoxifeniltioetoxi-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-fe/'c-butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-n-butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi'4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
2-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-(5-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra- hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-i-propilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4í5- trimetoxifeniDtetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-sec-butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N/-propílureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-propilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-n-pentilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-ciclO'hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-{N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano.
2-[5-(N'-hidroxi-N'-octilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metoxietilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-decil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-n-pentilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-{N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-octilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metoxietilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-decil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-{N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]'5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-{N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 85892
EP 0 650 485/PT
15 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(3-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,v4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(3,4-diclorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-fluorofeniitioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofeniltioetoxi)-3-metoxifeni(]- 5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluorofeniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-{N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofenilsuifoniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenii)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-{N'-hidroxi-N'-metilureidil)-4-(2-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-4-(3-bromofeniitioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3/4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-4-(3,4-diclorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. i i
85892
EP 0 650 485/PT 16 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metiiureidil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidii)-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,4/5-tetrafluor.ofeniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluorofeniletoxi)-3-rrietoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofenilsulfoniletoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-fe/'C-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-{N'-ferc-butil-N,-hidroxiureidil)-4-{2-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trÍrnetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-ferc-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(3-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-4-{3,4-diclorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 17
2-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-4-(2í3,4,5-tetrafluorofeniletoxi)-3-metoxifenil]- 5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofeniisulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-{N'-hidroxi-N'-/-propilureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-sec-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- {3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-sec-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-propilureidil)-4-(3-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4>5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-A7-pentilureidil)'4-(3,4-diclorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hexil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-{3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-{N'-hidroxi-N'-octilureidil)-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifeml]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano.
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 18 2-[5-(N'-hidroxi-metoxietilureidil)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-decil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluorofeniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-{N'-hidroxi-N'-metilureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-/-propilureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-propilureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-etii-N'-hidroxiureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5> trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N/-octilureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-benzii-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-5- {3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-/-propilureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-{N'-hidroxil-N'-octilureidil)-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-rnetoxifenil]-5-(3,4f5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno.
85892
ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 19 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(3-bromofeniltioetoxi)-3-rnetoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-/-propilureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N,-butil-N'-hidroxiureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenii]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidròtiofeno.
Hidroxamatos com Ligações Triplas 2-[5-[1 -(N-acetil-N-hidroxiamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[1 -(N-hidroxi-N-propanoilamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1 -(N-butanoil-N-hidroxiamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1 -{N-hidroxi-N-i-propanoilamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1-(N-hidroxi-N-ciclo-hexanocarbonilamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[1 -(N-benzoil-N-hidroxilamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4/5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
2-(5-(1 -(N-hidroxi-N-3-fenoxibenzoilamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1-(N-hidroxi-N-4-metoxibenzoilamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[1 -(N-3-benzoilbenzoil-N-hidroxiamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-(5-(1 -(N-hidroxi-N-4-hidroxibenzoilamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[1-(N-acetil-N-hidroxiamino)propin-3-il]-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1-(N-hidroxi-N-propanoilamino)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1-(N-butanoil-N-hidroxiamino)propin-3-il]-4-(3,4-diclorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1 -(N-hidroxi-N-ciclo-hexanocarbonilamino)propin-3-il]-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1-(N-hidroxi-N-3-fenoxibenzoilamino)propin-3-il]-4-(2,3,5,6- tetrafluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1 -(N-hidroxi-N-metoxibenzoilamino)propin-3-il]-4-(2-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1-(N-hidroxi-N-hidroxibenzoilamino)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxif enil]-5-(3,4,5-trimetoxif enil)tetra-hidrof urano.
Ureias com Ligações Triplas 2-[5-(N'-hidroxi-N,-metilureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-{3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
2-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-propilureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-n-butil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-/-propilureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-t-butil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-ciclopropilmetil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-alil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-hidroxietilureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-nnetoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-{N'-etil-N'-hidroxiureidii)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-propilureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]- 5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 22 2-[5-{N'-/7-butil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N,-hidroxi-N,-/-propilureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-fe/'c-butil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-ciclopropilmetil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-alil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-ciorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-hidroxietilureidil)propin-3-in-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
Hidroxamatos com Ligações Duplas: Isómeros Cis e Trans no Anel Tetra-hidrofurano 2-[5-[fraA7S-1 -(N-acetil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[trans-λ -(N-hidroxi-N-propanoilamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[/ra/7S-1 -{N-butanoil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[?rans-1 -(N-hidroxi-N-nicotinoilamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[ίΛθ/·75-1 -(N-hidroxi-N-fenilacetilamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 23
2-[5-[transA -(N-3-fenoxibenzoil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[trans-1 -(N-3-clorobenzoil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5~(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[fra/7s-1 -(N-3-clorobenzoil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[trans-l -(N-2,4-difluorobenzoil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenin-S-O^^-trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-[trans-l -(N-3,4-metilenodioxibenzoil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. e também os hidroxamatos saturados correspondentes, por exemplo 2-[5-[fra/7S-1-(N-3,4-metiienodioxibenzoil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[fra/7S-1 -(N-acetil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2- [5-[íra/7S-1-(N-hidroxi-N-propanoilamino)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 1- l^-ltransA -(N-butanoil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-4-(3,4-diclorofeniltioetoxi)- 3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2- [5-[trans-1 -(N-hidroxi-N-cic!o-hexanocarbonilamino)propen-3-il]-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[trans-} -(N-hidroxi-N-fenoxibenzoilamino)propen-3-il]-4-(2,3,5,6-tetrafluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
I
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85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 24 2-[5-[fra/?s-1 -(N-hidroxi-N-metoxibenzoilamino)propen-3-il]-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[fra/7s-1-(N-hidroxi-N-hidroxibenzoiIamino)propen-3-il]-4-(p- clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
Ureias com Ligações Dupias: Isómeros Cis e Trans no Anel Tetra-hidrofurano 2-[5-[fra/7S-1-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[íAa/7s-1 -(N'-etil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[fra/7s-1 -(N'-hidroxi-N'-propilureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5- \ (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[í/'a/7s-l-(N,-butil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[^-[transA -(N'-hidroxi-N'-/-propilureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenin-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[frans-1 -(N'-t-butil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[fra/7S-1 -(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[f/a/7s-1 -(N'-alil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. -(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4- propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenii)tetra-hidrofurano. 2-[5-[fra/7s-1 -(N''hidroxi-N'-metiltioetilureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
2-[5-[f/ar7S-1 -(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. e também as ureias saturadas correspondentes, por exemplo: 2-[5-[1-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)propil]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenibtetra-hidrofurano. 2-[5-[frar7s-1-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[fra/7S-1-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-{3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[frans-1-(N'-hidroxi-N'-propilureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[fra/7S-1-(N'-/7-butil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[fra/?s-1 -(N'-hidroxi-N'-/-propilureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniitioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[?/-a/7s-1 -(N'-íe/rc-butil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[í/ar7s-1 -(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)propen-3-ii]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[^-{trans-^ -(N'-ciclopropilmetil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[fra/7s-1 -(N'-alil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[fra/is-1-(N'-hidroxi-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-{3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
Isómeros Cis e Trans dos Compostos Seguintes N-Alquil/aril-hidroxiureias: 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-metoxietoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-metiltioetoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-p-hidroxifeniltioetoxi-3-metoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenibtetra-hidrofurano. 4-[5-(N,-butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-(N-nicotinoil-N-fenilaminoetoxi)fenil]- 2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. iodeto de 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-{N-(N-propil-3- piridíniocarbonil)]-N-fenilaminoetoxi)fenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra- hidrofurano. iodeto de 4-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-(N-(N-propil-3- piridíniocarbonil)]-N-fenilaminoetoxi)fenii]-2-(3,4,5-trimetoxifenii)tetra- hidrofurano. iodeto de 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-(N-(N-etil-3- piridíniocarbonii)]-N-fenilaminoetoxi)fenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra- hidrofurano. iodeto de 4-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-(N-{N-etil-3- piridíniocarbonil)]-N-fenilaminoetoxi)fenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra- hidrofurano. 4-[5-(N'-p-ciorofenil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidii)-3-metoxi-4-metoxietoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano.
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^[õ-ÍN^p-clorofenil-N^hidroxiureidiD-S-metoxi^-metiltioetoxifenin^-O^^-trimetoxifenibtetra-hidrof urano. 4-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-p-hidroxifeniltioetoxi-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-(N-nicotinoil-N- fenilaminoetoxi)fenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-p-cianofeniltioetoxi-3-metoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidiI)-4-p-cianofeniltioetoxi-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4'[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-p-metoxifeniltioetoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-p-metoxifeniltioetoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-ferc-butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-3~metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3/4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-{N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano.
4-[5-{N'-hidroxiureÍdil)-3-rnetoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra- hidrotiofeno. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 4-[5-{N'-hidroxi-N'-i-propilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4/5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiof eno. 4-[5-{N'-sec-butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 4-[5-{N'-hidroxi-N,-n-propilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-{3/4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifeniljtetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-n-pentilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-n-pentilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-n-pentilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-{3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-n-hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno.
4-[5-(N'-hidroxi-N'-n-octilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxif enil)tetra-hidrof urano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-metoxietilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-{3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-n-decil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-n-pentilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrotiofeno. 4-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxilureidi!)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 4-[5-(N'-n-hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofenó. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-n-octilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- triimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 4-[5-(N'-hidroxi-N,-metoxietilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-{3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 4-[5-(N'-n-decil-N'-hidroxilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 4-[5-{N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidii)-4-(2-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3>4,5- trimetoxifenii)tetra-hidrofurano. 4-[5-{N'-butil-N'-hidroxiureidil}-4-(3-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano.
4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(3,4-diclorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifeniljtetra-hidrofurano. 4-[5-{N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidii)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]' 2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidii)-4-(2,3,4,5-tetrafluorofeniletoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrófurano. 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N,-metilureidil)-4-(2-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. \ 4-[5-(N,-hidroxi-N'-metilureidil)-4-(3-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-{3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-4-{3,4-diclorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidii)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano.
31 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 4-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4/5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2 (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluorofeniletoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4/5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-ferc-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-fe/'c-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-(N,-?e/'c-butii-N'-hidroxiureidil)-4-(3-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-4-(3,4-diclorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 32
Μ 4-[5-{N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluorofeniietoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofenilsulfoniietoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-i-propilureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-nnetoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-sec-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3 A5-trimetoxifenil)tetra-hidrófurano. 4-[5-(N'-sec-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-sec~butil-N'-hidroxiureidil)-4-(3-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-/7-pentilureidil)-4-(3,4-diclorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hexil-N'-hidroxiureidil)-4-{p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N,*octilureidil)-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-{3f4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-metoxietilureidil)-4-(2/3,5,6-tetrafluorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 33 4-[5-{N'-decil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluorofeniletoxi) (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidilrrietil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-/-propilureidilrnetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-{N'-butii-N'-hidroxiureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-propilureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxífenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-octilureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-{N'-hidroxi-N'-/-propilureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenii)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-octilureidil)-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4>5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano.
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 34 4-[5-{N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-(N'-butil-N,-hidroxiureidil)-4-(3-bromofeniltioetoxi}-3-metoxifenil]-2-(3,4f5- trimetoxifenibtetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-/-propilureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
Hidroxamatos com Ligações Triplas 4-[5-[1-(N-acetil-N-hidroxiamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-[1-(N-hidroxi-N-propanoilamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[1-{N-butanoil-N-hidroxiamino)propin-3-i!]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-{3,4,5 trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[1 -{N-hidroxi-N-i-propanoilamino)propin-3-ii]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[1-(N-ciclo-hexanocarbonil-N-hidroxiamino)propin-3-il]-3-metoxi-4- propoxifenil]-2-(3,4/5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[1 -(N-benzoil-N-hidroxilamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenii]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[1 -(N-hidroxi-N-3-fenoxibenzoilamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2 (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 85892
ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 35 4-[5-[1-(N-hidroxi-N-4-metoxibenzoilamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(1 -{N-3-benzoii-N-hidroxiamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4r5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[1 -(N-hidroxi-N-4-hidroxibenzoilamino)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[1-{N-acetil-N-hidroxiamino)propin-3-il]-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[1-(N-hidroxi-N-propanoilamino)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenii]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[1-(N-butanoii-N-hidroxiamino)propin-3-il]-4-(3,4-diclorofeniltioetoxi)-3-metoxifenii]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-[1-(N-hidroxi-N-ciclo-hexanocarbonilamino)propin-3-il]-4-(p- fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[1-(N-hidroxi-N-fenoxibenzoilamino)propin-3-il]-4-(2,3,5,6- tetrafluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[1-(N-hidroxi-N-metoxibenzoilamino)propin-3-il]-4-(2-bromofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[1-{N-hidroxi-N-hidroxibenzoilamino)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
Ureias com Ligações Triplas 4-[5-{N'-hidroxi-N'-metilureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano.
4-[5-(N'-hidroxi-N'-propilureidil)propin-3-il]-3-rnetoxi-4-propoxifenil]-2-{3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-n-butil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-{3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N,-/-propilureidiDpropin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3í4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-(N'-t-butil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-(N,-benzil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-ciclopropiimetil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrdfurano. 4-[5-(N'-alil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-nnetoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-hidroxietilureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]- 2-(3,4,5-trirnetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N,-etil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-propilureidii)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-/7-butil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 85892
ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 37 4-[5-{N'-hidroxi-N'-/-propilureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-íe/'c-butil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trirrietoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-(N'-ciclopropilmetil-N,-hidroxiureidil)propin-3-ii]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-alil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifeniI]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(N'-hidroxi-N'-hidroxietilureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
Hidroxamatos com Ligações Duplas: Isómeros Cis e Trans no Anel Tetra-hidrofurano 4-[5-[íra/7S-1 -(N-acetil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[f/'a/7s-1-(N-hidroxi-N-propanoilamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. A-fê-lírans-l -(N-butil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[fr9/7s-1 -(N-hidroxi-N-nicotinoilamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[f/a/7s-1 -(N-hidroxi-N-fenilacetilamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-(fra/7s-1 -(N-hidroxi-N-3-fenoxibenzoilamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 38 4-[5-[fra/7S-1 -(N-3-clorobenzoil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[f/'a/7S-1-(N-3-clorobenzoil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-3-metoxi-4- propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[frans-1 -(N-2,4-difluorobenzoil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]~2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[fra/7S-l-(N-hidroxi-N-3,4-metilenodioxibenzoilamino)propen-3-il]-3-metoxi- 4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. e também os hidroxamatos saturados correspondentes, por exemplo 4-[5-[frans-1-(N-hidroxi-N-3,4-metÍlenodioxibenzoil-N-hidroxiamino)propil]-3- metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[fra/7S-1 -(N-acetil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[fra/7S-1-(N-hidroxi-N-propanoilamino)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[írans-1 -(N-butanoil-N-hidroxiamino)propen-3-il]-4-(3,4-diclorofeniltioetoxi)- 3- metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4- [5-[f/'ar7S-1-{N-hidroxi-N-ciclo-hexanocarbonilamino)propen-3-il]-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-{transA -(N-hidroxi-N-fenoxibenzoilamino)propen-3-il]-4-(2,3,5,6-tetrafluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[rra/7s-1 -(N-hidroxi-N-metoxibenzoilamino)propen-3-il]-4-(p~ bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[í/ar7S-1 -(N-hidroxi-N-hidroxibenzoilamino)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
39 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ
Ureias com Ligações Duplas: Isómeros Cís e Trans no Anei Tetra-hidrofurano 4-[5-[f/a/7s-1 -(N'-hidroxi-N'-metilureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-[f/"3A?s-1 -(N'-etil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 4-[5-[íraA75-1 -(N'-hidroxi-N'-propilureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-[fraA7s-1-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4~ [ 5 - [ r/"a/7s-1 -(N'-hidroxi-N'-/-propilureidil)propen-3-ii]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2 (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[írans-1-(N'-t-butil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano, A-lb-itrans-^l -(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[trans-'\ -(N'-alil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[fra/7s-1-(N,-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4- propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[frans-1 -(N'-hidroxi-N'-metiltioetilureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. ^-IS-ltrans-1] -(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. e também as ureias saturadas correspondentes, por exemplo: 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 40
4-[5-[1-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)propil]-3-metoxi-4-propoxifenil]-2-{3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[íraas-1-{N'-hidroxi-N'-metilureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[f/aA7S-1 -(N'-etil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[í/a/7s-1 -(N'-hidroxi-N'-propílureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[f/a/7s-1-(N'-/7-butil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenin-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[f/,a/7S-1-(N'-hidroxi-N'-/-propilureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 4-[5-[?ra/7s-1 -(N'-ferc-butil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3 metoxifenil]-2-(3/4/5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[í/a/?s-1 -{N'-benzil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniItioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. i 4-[5-[?rans-1 -(N'-ciclopropil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)- 3- metoxifenii]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4- [5-[írans-1 -(N'-alil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniitioetoxi)-3-metoxifenil]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 4-[5-[íra/7s-1-(N'-hidroxi-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
Isómeros Cis e Trans dos Compostos Seguintes 2-(3-metoxi-4-metoxietoxi-5-N-metilaminofenil)-5-{3,4,5-trimetoxifenil)tetra- hidrotiofeno.
2-(3-metoxi-4-metoxietoxi-5-N-etilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra- hidrotiofeno. 2-(3-metoxi-4-metoxietoxi-5-N,N-dipropilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra- hidrotiofeno. 2-(3-metoxi-4-metiltioetoxi-5-N-metilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra- hidrofurano. 2-(4-p-hidroxifeniltioetoxi-3-metoxi-5-N-metilaminofenil)-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[3-metoxi-4-metoxietoxi-5-(1-pirrolidinil)fenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra- hidrotiofeno. 2-(3-metoxi-4-metoxietoxi'5-N/N-dietilaminofenil)-5-(3í4,5-trimetoxifenil)tetra- hidrotiofeno. 2-(4-p-cianofeniltíoetoxi-3-metoxi-5-(1-pirrolidinil)fenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-(3-metoxi-4-p-metoxifeniltioetoxi-5-N,N-dimetilaminofenil)-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-(3-metoxi-4-p-cianofeniltioetoxi-5-N,N-dietilaminofenil)-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-(4-p-hidroxifeniitioetoxi-3-metoxi-5-N-metilaminofenil)-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-(4-p-cianofeniltioetoxi-3-metoxi-5-N/N-dimetilaminofenil)-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrotiofeno. 2-[3-metoxi-4-p-metoxifeniltioetoxi-5-(4-morfolinil)fenil]-5-{3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno.
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 42
2-(3-metoxi-4-p-metoxifeniltioetoxi-5-N,N-dimetilaminofenil)-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-(4-p-cianofeniltioetoxi-3-metoxi-5-N-metilaminofenil)-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-(4-p-cianofeniltioetoxi-3-metoxi-5-N-metilaminofenil)-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[4-p-cianofeniltioetoxi-3-metoxi-5-(4-morfolinil)fenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-{3-metoxi-4-metoxietoxi-5-N,N-dibutilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra- hidrotiofeno. 2-(3-metoxi-4-metiltioetoxi-5-N-metilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra- hidrotiofeno. 2-(3-metoxi-4-p-clorofeniltioetoxi-5-N-metilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. B. Estereoquímica
Os compostos, tal como são definidos nas reivindicações anexas, exibem uma série de configurações estereoquímicas. Os átomos de carbono 2 e 5 no anel central são quirais e, portanto, o anel central existe, no mínimo, como um par diastereomérico. Cada diastereómero existe como um conjunto de enantiómeros. Assim, com base apenas nos átomos quirais C2 e C5, o composto é uma mistura de quatro enantiómeros.
Os grupos R nos compostos activos aqui descritos podem da mesma forma incluir átomos quirais e, portanto, centros opticamente activos.
Verifica-se por vezes que um ou mais enantiómeros de um composto biologicamente activo é mais activo, e talvez menos tóxico, do que outros enantiómeros do mesmo composto. Esses compostos enantiomericamente enriquecidos são frequentemente preferidos para administração farmacêutica a humanos. Por exemplo, verificou-se que o fra/7S-2,5-diariltetra-hidrotiofeno e o
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 43 íra/7s-2,5-diariltetra-hidrofurano são frequentemente antagonistas do receptor de PAF mais activos do que as suas contra-partes cis.
Qualquer perito na arte pode facilmente sintetisar e separar os enantiómeros dos compostos revelados, usando reagentes quirais e procedimentos conhecidos e pode avaliar a actividade biológica do enantiómero isolado usando métodos aqui revelados ou de outra forma conhecidos. Através da utilização de reagentes de desvio químico quiral por RMN, polarimetria ou HPLC quiral, pode ser determinado o enriquecimento óptico dos compostos.
Os métodos clássicos de resolução incluem uma variedade de técnicas físicas e químicas. Frequentemente, a técnica mais simples e eficiente é a recristalização repetida. A recristalização pode ser efectuada em qualquer estágio da preparação do composto ou do produto enantiomérico final. Se bem sucedida, esta abordagem simples representa um método de escolha.
Quando a recristalização não permite proporcionar material de pureza óptica aceitável, podem ser avaliados outros métodos. Se o composto for básico, podem ser utilizados ácidos quirais que formam derivados diastereoméricos que podem possuir propriedades de solubilidade significativamente diferentes. Exemplos não limitativos de ácidos quirais incluem ácido málico, ácido mandélico, ácido dibenzoiltartárico, ácido 3-bromocanfor-8-sulfónico, ácido 10-canforsulfónico e ácido p-toluiltartárico. Da mesma forma, a acilação de um grupo hidroxilo livre com um ácido quiral resulta também na formação de derivados diastereoméricos cujas propriedades físicas podem diferir suficientemente para permitir a separação. Compostos enantiomericamente puros ou enriquecidos podem ser obtidos fazendo passar a mistura racémica através de uma coluna cromatográfica que tenha sido concebida para separações quirais, incluindo as colunas ligadas com ciclodextrina comercializadas pela Rainin Corporation.
Em anos recentes, foi desenvolvida uma variedade de reagentes químicos e procedimentos experimentais para produzir produtos enantiomericamente puros ou enriquecidos. Por exemplo, os enantiómeros individuais 2S,5S ou 2R,5R de 2,5-diariltetra-hidrofuranos podem ser preparados pelo método descrito por Corey et al., (Corey, E. J. et aí., Tetrahedron Letters 29. 2899 (1988).
C. Síntese de Compostos Activos
Os 2,5-diarii-tetra-hidrofuranos e -tetra-hidrotiofenos aqui descritos podem ser preparados de várias maneiras conhecidas dos peritos na arte, incluindo os métodos revelados em, ou óbvios face aos métodos revelados nas Patentes U.S. N°s 4,539,332, 4,757,084, 4,996,203 e 5,001,123 e nos Pedidos de Patente Europeia N°s 365089, 402151 e 402150.
Os 1,3-diarilciclopentanos podem ser preparados utilizando o procedimento de Graham et a!., (1,3-Diaryl Cyclopentanes: A New Class of Potent PAF Receptor Antagonists. 197th ACS National Meeting, Dalas, Texas, 9-14 Abril, 1989, Division of Medicinal Chemistry, póster n° 25 (resumo), ou por outros métodos conhecidos.
As 2,5-diarilpirrolidinas podem ser preparadas por métodos conhecidos dos peritos na arte, incluindo o descrito por Boekvall, et aL, (J. Orq. Chem. 55. 826(1990».
Os 2,4-diaril-tetra-hidrofuranos e -tetra-hidrotiofenos e as 2,4-diarilpirrolidinas podem também ser preparados por adaptações dos métodos aqui descritos ou por outros métodos conhecidos.
Um procedimento geral para a preparação de uma hidroxiureia é R-NHi trifosgénio _ _ R*NH(OK>HQ R-N=C=0 --
HO r^nYnh“r o em que R é um 2,5-diaril-tetra-hidrotiofeno, -tetra-hidrofurano ou -pirrolidina; 1,3-diarilciclopentano; ou 2,4-diaril-tetra-hidrotiofeno, -tetra-hidrofurano ou -pirrolidina, com ou sem uma porção ligante e R' é uma porção tal como definido em detalhe acima.
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 45
Os procedimentos gerais para a preparação de hidroxiureias inversas são: L R—NOí
Zn/H,0 ou 5¾ Rh/C, NiH*
R-NKOH R'NCO. O2. R^CH3 ΝΗ,ΟΗ NOH 3H,«Py JL —:- R"^CK3 HOR-V^ O NKOH r^ck3 R/NCO KO JL . R N - n^nkr R-^CHj
Um procedimento geral para a preparação de um ácido hidroxâmico é: r-co2h cloreto de oxalilo KG R-COd ^NKÇOKHiCI y . N R R T 0
Um procedimento geral para a preparação de um ácido hidroxâmico inverso é:
R-KHOH R'COCl
THA
0C(0)Sf-V
LiOH HO«V o
Um procedimento geral para a preparação de porções amido-hidroxiureia é:
Os oxalcanos e tioalcanos podem ser preparados como descrito por Crawley et a/., J, Med. Chem. 35. 2600-2609 (1992) e ilustrado abaixo, por conversão da porção desejada num reagente de Grignard ou sal de lítio, seguida por reacção com a cetona cíclica apropriada.
R-C02 Ff -ί^Π . RCHjOH R“ =Houester
Pl3
RCH2Mgj
Mg RGH,i R-v ,(0¾. χ Fi,9X /° x
48 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ n-BuLiAr-Br -► Ar-Li °< > ,(CH2)n A /(CHA Ar^X . R19O (CH2)m / \ n-BuLi
Ar-Br -► Ar-Li a v ig
> RX .(CH^ °< > VOW,> R190 (CHi)a ' Ηθ' \cHj)„ ' 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 49
- LAH
R-C02 R ——- RCH2OH R· «Houester
Pl3
RCH2Mgl
Mg
RGH2I
R19X
As porções quinolilmetoxi podem ser preparadas tal como descrito por Musser, et a/., J. Med. Chem. 35. 2501-2524 (1992) e nas referências aí citadas, como ilustrado abaixo.
LAH RCO;R" rch2oh
R" s H ou ester C!.
ROH ou ArOH
Os métodos para a preparação dos compostos revelados são descritos em detalhe nos exemplos de trabalho abaixo.
Exemplo 1: Preparação de fra#7s-2-{3,4-dimetoxi-5-aminoetiltiofenii)-5-(3,4,5-trimetoxifeniDtetra-hidrotiofeno (1, Figura 2) Ν,Ν-dibenziloxicarbonilcistamina (composto 101, Figura 1) Dissolveu-se dicloreto de cistamina (18 g, 79,97 mmole) em 180 ml de NaOH 2N (14,4 g, 360 mmole). A esta solução adicionou-se cloroformato de benzilo (29,72 g, 174,21 mmole), gota a gota a 0°C. Formou-se um precipitado e a mistura foi agitada durante 2 horas a 0°C. O precipitado foi recolhido, lavado com água e metanol e recristalizado a partir de CHCI3-CH3OH, para se obter um sólido cristalino branco (30,1 g, 89,6%). ’H RMN (CDCI3): 2,78 (t, 4H); 3,48 (q, 4H); 5,10 (s, 4H); 5,24 (s largo, 2H); 7,34 (s, 10H).
3.4- dimetoxi-5-iodobenzaldeído (composto 102, Figura 1). Suspendeu-se uma mistura de 5-iodovanilina (7 g, 25,18 mmole), carbonato de potássio (8,78 g, 63,53 mmole) e iodometano (6,43 g, 45,30 mmole) em 60 ml de DMF e agitou-se à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reaccional foi inactivada com água e extractada com éter dietílico. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada em vácuo, para se obter um sólido que foi recristalizado a partie de hexano/acetato de etilo (2:1) (6,28 g, 85,4%). 3.4- dimetoxi-5-IM-benzi!oxicarboniletiltiobenzaldeído (composto 103, Figura 1).
Aqueceu-se uma suspensão de 3,4-dimetoxi-5-iodobenzaldeído (6,18, 21,16 mmole) e cobre (11,55 g, 181,74 mmole) em 50 ml de DMF, a 140°C durante 2 horas e adicionou-se N,N-dibenziloxicarbonilcistamina (14,19 g, 33,78 mmole). A solução foi aquecida a 140°C durante 40 horas, filtrada e o resíduo foi lavádo com acetato de etilo. 0 filtrado combinado foi evaporado para deixar um sólido que foi recristalizado a partir de acetato de etilo e hexano (7,05 g, 88,5%). 3-(N,IM-dimetilamino)-1 -(3,4,5-trimetoxifenil)-1 -propanona (composto 104, Figura 1). Dissolveram-se 3,4,5-trimetoxiacetofenona (50 g, 237,8 mmole), paraformaldeído (9,75 g, 304,7 mmole), cloridrato de dimetilamina (26,42 g, 324,0 mmole) e 5 ml de HCI conc. Em 200 ml de etanol absoluto e submeteu-se a refluxo durante 10 horas. Adicionaram-se clridrato de dimetilamina (13,21 g, 162,0 mmole) e paraformaldeído (9,75 g, 304,7 mmole) adicionais e a solução tornou a ser submetida a refluxo. Após 54 horas (tempo total de reacção), adicionaram-se 80 ml de HCI a 10% e 500 mi de água e a solução foi extractada com éter etílico. A camada aquosa ácida foi ajustada a pH 10 com NaOH a 10%. A solução básica foi extractada com acetato de etilo, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada em vácuo para proporcionar 57,5 g de um óleo amarelo (92%). 1H RMN (CDCI3): 2,30 (s, 6H); 2,74 (t, 2H); 3,11 (t, 2H); 3,91 (s, 9H); 7,23 (s, 1H); 7,32 (s, 1H). lodeto de 3-(l\l,N,l\l-trimetilamino)-1 -(3,4,5-trimetoxifenil)-1 -propanona (composto 105, Figura 1). Dissolveu-se 3-(N,N-dimetilamino)-1 -(3,4,5-trimetoxifenil)-1-propanona (57 g, 213,5 mmole) em 200 ml de éter dietílico anidro. A esta solução adicionou-se iodeto de metilo (57,6 g, 405,7 mmole). Formou-se imediatamente um precipitado branco e a mistura reaccional foi
agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas. 0 produto foi isolado por filtração por sucção (83,8 g, 96%). 3,4,5-trimetoxifenilvinilcetona (composto 106, figura 1). Suspendeu-se lodeto de 3-(N,N,N-trimetilamino)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-propanona (30 g, 73,3 mmole) e carbonato de potássio (16,0 g, 115,9 mmole) em acetona (500 ml). A solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e em seguida aquecida a refluxo durante 5 horas. A solução foi então filtrada e evaporada a um óleo o qual foi purificado por cromatografia instantânea ("flash") em coluna usando hexano/acetato de etilo 1:1 como solvente (9,2 g, 56,4%) 1H RMN (CDCI3): 3,92 (s, 9H); 5,92 (d, 1H); 6,44 (d, 1H); 7,12 (m, 1 H); 7,22 (s, 2H). 1-(3,4-dimetoxi-5-N-benziloxicarboniletiltiofenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona (composto 107, Figura 2). Agitaram-se 3,4,5-trimetoxifenilvinilcetona (8,46 g, 38,11 mmole) recém preparada, 3,4-dimetoxi-5-N-benziloxicarboniletiltiobenzaldeído (7,05 g, 18,8 mmole), cloreto de 3-benzil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazólio (2,0 g, 7,41 mmole) e 32 ml de trimetilamina, a 65°C durante a noite. A mistura reaccional foi inactivada com água, acidificada com HCI a 10% e extractada com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada em vácuo a um óleo que foi purificado por cromatografia instantânea em coluna usando hexano/acetato de etilo 1:1 como eluente (8,36 g, 76,7%). ’H RMN (CDCI3): 3,10 (t, 2H); 3,45 (m, 6H); 3,90 (s, 3H); 3,93 (s, 9H); 3,94 (s, 3H); 5,08 (s, 2H); 5,30 (t largo, 1H); 7,29 (s, 2H); 7,33 (s, 5H); 7,47 (d, 1H); 7,72 (d, 1H). 1-(3,4-dimetoxi-5-N-benziloxicarboniletiltiofenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenÍi)-1,4-butanodiol (composto 109, Figura 2). Dissolveu-se 1-(3,4-dimetoxi-5-N-benziloxicarboniletiltiofenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona (2,26 g, 5,16 mmol) em 23 ml de THF e a solução foi diluída com 36 ml de metanol. A esta solução adicionou-se boro-hidreto de sódio (264,9 mg, 9,29 mmole) em 10 ml de água, gota a gota, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura reaccional foi então arrefecida, inactivada com água e extractada com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada em vácuo para proporcionar 2,21 g do diol (97,6%).
53 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 2-(3,4-dimetoxi-5-N-benziloxicarboniletiltiofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 111, Figura 2). Dissolveu-se 1-(3,4-dimetoxi-5-N-benziloxicarboniletiltiofenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiol (2,6 g, 4,547 mmole) e 2,6 g de P4S10 em 30 ml de piridina e aqueceu-se a 90°C durante 1 6 horas. O solvente foi removido por destilação em vácuo e o resíduo foi acidificado com HCI a 10%, água e cloreto de sódio aquoso saturado, seco sobre MgS04, filtrado e evaporado para dar um resíduo gomoso que foi purificado por cromatografia instantânea em coluna usando hexano/acetato de etilo 2:1 como solvente e em seguida por HPLC usando hexano e acetato de etilo como solvente. trans-2-{3,4-dimetoxi-5-aminoetiltiofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 1, Figura 2). O composto 1 é preparado a partir de 2-(3,4-dimetoxi-5-N-benziloxicarboniletiltiofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno por tratamento com KOH (5 equivalentes) em etilenoglicol a 100°C durante 24 horas. A mistura é inactivada com água e extractada com um solvente orgânico. A camada orgânica é seca e evaporada para deixar um sólido que é purificado por cromatografia.
Exemplo 2: Preparação de f/,ans-2-(3,4-dimetoxi-5-aminoetilsulfonilfenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 2, Figura 2) 1-(3,4-dimetoxi-5-N-benziloxicarboniletilsulfonilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona (composto 108, Figura 3). Adicionou-se uma solução de monoperoxiftalato ácido de magnésio (MMPP, 5,98 g, 9,68 mmole) em água (15 ml) a uma solução de 1-(3,4-dimetoxi-5-N-benziloxicarboniietiltiofenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona (3 g, 5,16 mmole) em 40 ml de acetonitrilo à temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida adicionou-se água e a mistura foi extractada com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com NaOH 1N, água e em seguida com NaCI aquoso saturado, filtrada e evaporada em vácuo a um sólido que foi recristalizado em acetato de etilo e hexano para proporcionar 2,97 g de diona (93,7%). 1-(3,4-dimetoxi-5-N-benziloxicarboniletilsulfonilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxifeniI)-1,4-butanodiol (composto 110, Figura 2). Dissolveu-se 1-(3,4-dimetoxi-5-N-benziloxicarboniletilsulfonilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona (2,87
g, 4,68 mmole) em 20 ml de THF e a solução foi diluída com 32 ml de metanol. A esta solução adicionou-se boro-hidreto de sódio (318,8 mg, 8,43 mmole) em 9 ml de água, gota a gota e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A solução foi arrefecida e inactivada com água, a camada aquosa foi extractada com diclorometano e a camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada em vácuo para proporcionar 2,86 g do diol (99%). íra/7S'2-(3,4-dimetoxi-5-N-benziloxicarboniletilsulfonilfenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 112, Figura 2). Dissolveu-se 1-(3,4-dimetoxi-5-N-benziloxicarboniletilsulfonilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiol (2,8 g, 4,54 mmole) em 25 ml de piridina e tratou-se com 2,82 g de P4S10 e em seguida aqueceu-se a 90°C durante 16 horas. O solvente foi removido por destilação em vácuo e 0 resíduo foi acidificado com HCI a 10% e extractado com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com HCI a 10% e solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre MgS04, filtrada e em seguida evaporada para dar um resíduo gomoso que foi purificado por cromatografia instantânea em coluna usando hexano/acetato de etilo 1:1 como solvente (rendimento 34 mg). 1H RMN (CDCI3): 2,09 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 3,60 (m, 4H); 3,82 (s, 3H); 3,90 (s, 6H); 3,92 (s, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,81 (m, 2H); 5,09 (s, 2H); 5,49 (s largo, 1H); 6,70 (s, 2H); 7,34 (d, 1H); 7,35 (s, 5H); 7,56 (d, 1H). f/,aws-2-(3,4-dimetoxi-5-aminoetilsulfonilfenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 2, Figura 2). Dissolveu-se fra/7S-2-(3,4-dimetoxi-5-N-benziloxicarboniletilsulfonilfenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (32,6 mg, 0,052 mmole) em 3 ml de etanol. A esta solução adicionou-se 1,2 ml de ciclo-hexeno e 46,9 mg de catalisador de 10% Pd/C. A mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas e em seguida 0 catalisador foi removido por filtração. O catalisador foi lavado com etanol e o filtrado combinado foi evaporado sob pressão reduzida a um óleo que foi purificado por cromatografia instantânea em coluna usando hexano/acetato de etilo (1:1) seguido por clorofórmio/acetona (4:1) para proporcionar 4,1 mg do produto. ’H RMN (CDCI3): 2,09 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,68 (t, 2H); 3,10 (s largo, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,89 (s, 6H); 3,93 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,81 (m, 2H); 6,70 (s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,50 (s, 1H);
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Exemplo 3: Preparação de tra/?$-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-N-benzilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 3, Figura 4) 3- metoxi-4-propoxi-5-nitrobenzaldeído (composto 114, figura 3). Arrefeceu-se uma mistura de hidreto de sódio (6,09 g, 152,3 mmole) em 20 ml de dimetilformamida seca (DMF) a 0°C e em seguida adicionou-se 5-nitrovanilina (25 g, 126,8 mmole) em 41 ml de DMF, gota a gota. Após 30 minutos adicionou-se iodeto de propilo (25,87 g, 152,o mmole) gota a gota a 0°C. Após terminar a adição, a mistura reaccional foi mantida à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida agitada durante a noite a 70°C. Adicionou-se água e a solução foi extractada com éter etílico, lavada com NaOH a 10%, seca sobre MgS04, filtrada e em seguida evaporada em vácuo a um óleo (19 g, 62,7%). 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-nitrofenil-4-(3,4,5-trimetoxifeniD-1,4-butanodiona (composto 116, figura 3). Agitou-se uma solução de 3,4,5- trimetoxifenilvinilcetona (13,25 g, 59,64 mmole), 3-metoxi-4-propoxi-5-nitrobenzaldeído (11,95 50 mmole) cloreto de 3-benzil-5-(2-hidroxietil)-4-metiitiazólio (5,36 g, 19,91 mmole) e trietilamina (50 ml) a 60°C durante a noite e em seguida inactivou-se com água, acidificou-se com HCI a 10% e extractou-se com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada em vácuo a um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia instantânea em coluna usando hexano/acetato de etilo 2:1 como solvente para originar um sólido branco. MH RMN (CDCI3): 1,07 (t, 3H); 1,86 (m, 2H); 3,40 (d, 4H); 3,88 (s, 3H); 3,92 (s, 9H); 4,04 (t, 2H); 7,29 (s, 2H); 7,54 (d, 1H); 8,07 (d, 1 H). 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-nitrofenil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiol (composto 118, figura 3). A uma solução de 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-nitrofenil- 4- (3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona (11,53 g, 25 mmole) em 350 ml de metanol e 250 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se gota a gota uma solução de boro-hidreto de sódio (3,076 g, 81,34 mmole) em 140 ml de água. Após terminar a adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, inactivada com água e extractada com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para proporcionar uma espuma (11,53 g, 99,24%). Ή RMN (CDCI3): 1,05 (t, 3H); 1,80-1,95 (m, 6H); 56 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 3,80-3,98 8 (m, 12H); 4,1 (t, 2H); 4,72 (m, 2H); 6,6 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (s, 1H), 2-(3-metoxi-4-propoxi-5-nitrofenil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 119, figura 3). Aqueceu-se uma suspensão de P4S10 (19,25 g, 43,3 mmole) em 250 ml de piridina a 120°C durante 75 minutos. A esta suspensão foi então adicionada uma solução de 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-nitrofenil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiol (4,65 g, 10 mmole) em 50 ml de piridina. A temperatura foi reduzida para 90°C e a agitação continuou durante mais 90 minutos. Após arrefecimento adicionaram-se gelo e água e a mistura foi extractada com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água, HCI a 5%, bicarbonato de sódio e cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. A mistura de compostos cis e trans foi separada por HPLC usando um cartucho prep Nova-Pak HR silica da Water (hexano/acetato de etilo 9:1) para proporcionar 300 mg (6,5%) de isómero trans e 250 mg (5,42%) de isómero cis. Isómero trans. 1H RMN (CDCI3): 1,05 (t, 3H); 1,80-1,90 (m, 2H); 2,10-2,20 (m, 2H); 2,60-2,70 (m, 2H); 3,85-3,95 (m, 12H); 4,10 (t, 2H); 4,85 (m, 2H); 6,75 (s, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,45 (d, 1H). Isómero cis. 1H RMN (CDCI3): 1,05 (t, 3H); 1,80-1,90 (m, 2H); 2,10-2,20 (m, 2H); 2,60-2,70 (m, 2H); 3,85-3,95 (m, 12H); 4,10 (t, 2H); 4,70 (m, 2H); 6,75 (s, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,45 (d, 1H). f/a/i5-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-aminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifeniI)tetra-hidrofurano (composto 122, Figura 3). Dissolveu-se trans-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-nitrofenil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (2,235 g, 5 mmole) em 45 ml de etanol absoluto. A esta solução adicionou-se cloreto de cálcio (0,5 g, 5 mmole) em 10 ml de água seguido por pó de zinco recém activado (7,5 g). A mistura foi submetida a refluxo durante 12 horas e o sólido foi então removido por filtração sob vácuo através de Celite. O filtrado foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado em vácuo a uma espuma branca (2,085 g, 97,28%).
Isómero trans. 1H RMN (CDC!3): 1,10 (t, 3H); 1,80-1,90 (m, 2H); 2,00-2,15 (m, 2H); 2,50-2,60 (m, 2H); 3,80-3,97 (m, 12H); 4,10 (t, 2H); 5,20-5,35 (m, 2H); 6,45 (s, 1 H); 6,55 (s, 1 H); 6,75 (s, 2H).
O produto cis foi obtido da mesma maneira que a descrita acima usando c/s-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-nitrofenil)tetra-hidrofurano como material de partida.
Isómero cis. Ή RMN (CDCI3): 1,10 (t, 3H); 1,80-1,90 (m, 2H); 2,00-2,15 (m, 2H); 2,50-2,60 (m, 2H); 3,80-3,97 (m, 12H); 4,10 (t, 2H); 5,10-5,20 (m, 2H); 6,45 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,75 (s, 2H). fra/i5-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-N-benzilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenii)-tetra-hidrofurano (composto 3, Figura 4). Suspendeu-se fra/7s-2-{3-metoxi-4-propoxi-5-nitrofenil)-5-{3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (50 mg, 0,12 mmole) e carbonato de potássio (1,0 g) em 2 ml de DMF. Adicionou-se brometo de benzilo (205,1 mg, 1,2 mmole) e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A reacção foi inactivada com água e extractada com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada em vácuo a um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna com hexano/acetato de etilo como solvente (rendimento 50,2 mg, 82,6%). 1H RMN (CDCI3): 1,05 (t, 3H); 1,83 (m, 4H); 2,32 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,90 (s, 6H); 3,91 (s, 3H); 4,05 (t, 2H); 4,28 (d, 2H); 4,67 (s largo, 1H); 5,08 (m, 2H); 6,42 (s, 1H); 6,57 (s, 2H); 6,65 (s, 1 H); 7,20 (m, 5H).
Exemplo 4: Preparação de fra/7S-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-hidroxietilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 4, Figura 4)
Suspendeu-se uma mistura de íra/7S-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-aminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (20 mg, 0,048 mmol), carbonato de potássio (0,4 g) e 2-iodoetanol (82,47 mg, 0,48 mmol) em 2 ml de DMF. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, inactivada com água e extractada com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada em vácuo a um óleo que foi purificado em coluna usando hexano/acetato de etilo 3:1 como solvente (12,8 mg, 57,9%). ’H RMN (CDCI3): 1,02 (t, 3H); 1,79 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 3,33 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 3,90 (t, 2H); 5,18 (m, 2H); 6,40 (d, 2H); 6,61 (s, 2H).
Exemplo 5: Preparação de fra/7s-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-N,IM-dialilfenil)-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 5, Figura 4)
Suspendeu-se uma mistura de f/-a/7s-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-aminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (20 mg, 0,048 mmole), carbonato de potássio (0,4 g) e 2-aliliodeto (80,56 mg, 0,48 mmol) em 2 ml de DMF. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e em seguida inactivada com água e extractada com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada em vácuo a um óleo que foi purificado em coluna usando hexano/acetato de etilo 4:1 como solvente (5,1 mg, 21,4%). 1H RMN (CDCI3): 1,02 (t, 3H); 1,79 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 3,89 (s, 3H); 3,90 (m, 2H); 5,10-5,20 (m, 6H); 5,80 (m, 2H); 6,57 (s, 1H); 6,63 (s, 2H); 6,63 (s,1H).
Exemplo 6: Preparação de fra/7s-2-(3,4-dimetoxi-5-N-benzilaminofenil)-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 6, Figura 4) 3,4-dimetoxi-5-nitrobenzaldeído (composto 113, figura 3). Arrefeceu-se uma suspensão de hidreto de sódio (4,87 g, 121,7 mmole) em 1 8 ml de DMF seca, a 0°C e em seguida adicionou-se, gota a gota, 5-nitrovanilina (20 g, 101,4 mmole) em 30 ml de DMF. Após 30 minutos adicionou-se iodeto de metilo (43,18 g, 304,2 mmole), gota a gota, a 0°C. Quando terminou a adição, a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Adicionou-se água e a solução foi extractada com éter etílico, a camada orgânica foi lavada com solução de NaOH a 10%, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada em vácuo a um óleo (8,7 g, 40,7%). 1 -(3,4-dimetoxi-5-nitrofenii)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona (composto 115, Figura 3). Agitou-se uma mistura recém preparada de 3,4,5-trimetoxi-fenilvinilcetona (7,12 g, 32,08 mmole), 3,4-dimetoxi-5-nitrobenzaldeído (5,64 g, 26,73 mmole), cloreto de 3-benzil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazólio (2,79 g, 10,69 mmole) e trietilamina (28 ml), a 65°C durante a noite. A reacção foi inactivada com água, acidificada com HCI a 10% e extractada com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada a um óleo que foi purificado 59 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ por cromatografia instantânea em coluna usando hexano e acetato de etilo 1:1 como eluente (4,71 g, 40,7%). 1 -(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-4-{3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiol (composto 117, Figura 3). Dissolveu-se 1 -(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-4-(3,4,5- trimetoxifenil)-1,4-butanodiona (4,65 g, 10,74 mmole) em 40 ml de THF e a solução foi diluída com 75 ml de metanol. A esta solução adicionou-se, gota a gota, boro-hidreto de sódio (0,73 g, 19,33 mmole) em 20 ml de água. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas e a mistura reaccional foi arrefecida, inactivada com água e a camada aquosa extractada com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada em vácuo para proporcionar 4,61 g de produto (98,3%). 2-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 120, Figura 3). Suspendeu-se 1 -(3,4-dimetoxi-5-nitrofenii)-4-(3,4,5- trimetoxifenil)-1,4-butanodiol (4,61 g, 10,55 mmole) e 6,57 g de P4S10 em 60 ml de piridina e aqueceu-se a 90°C durante 16 horas. O solvente foi removido por destilação em vácuo. 0 resíduo foi acidificado com HCI a 10% e extractado com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com HCI a 10%, água e cloreto de sódio aquoso saturado, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada para dar um resíduo gomoso que foi purificado por cromatografia instantânea em coluna usando hexano/acetato de etilo 3:1 como solvente (335,6 mg, 7,3%). Ή RMN (CDCI3): 2,08 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,90 (s, 6H); 3,95 (s, 3H); 3,98 (s, 6H); 4,81 (m, 2H); 6,70 (s, 2H); 7,22 (d, 1 H); 7,44 (d, 1H). 7/-3/is-2-(3,4-dimetoxi-5-aminofenil)-5-{3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 123, Figura 3). Suspendeu-se f/3/7s-2-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (0,3 g, 0,69 mmole) em 10 ml de etanol. A esta mistura adicionou-se CaCI2 (72,63 mg, 0,65 mmole) em 2 ml de água seguido de zinco metálico (1,01 g). A suspensão foi submetida a refluxo durante 5 horas, filtrada e o resíduo foi lavado com etanol. O filtrado combinado foi lavado com NaOH a 10%, água e cloreto de sódio aquoso saturado, seco sobre MgS04 e evaporado em vácuo a um óleo que foi purificado por cromatografia instantânea em coluna usando hexano/acetato de etilo 1:1 como solvente (30 mg, 10,8%). Ή RMN (CDCI3): 2,10 (m, 2H); 2,57 (m, 2H); 3,81
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6,51 (d, 1H); 6,70 (s, 2Η). 7ra/7S-2-(3,4-dimetoxi-5-benzilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 6, Figura 4). Suspendeu-se r/-ans-2-(3,4-dimetoxi-5-aminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (10 mg, 0,025 mmole) e carbonato de potássio (0,2 g) em 1 ml de DMF. A esta solução adicionou-se brometo de benzilo (42,23 mg, 0,25 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, inactivada com água e em seguida extractada com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada em vácuo a um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna usando hexano/acetato de etilo (3:1).
Exemplo 7: Preparação de fra/is-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-benzilaminofenil)-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 7, Figura 4)
Os compostos 3-metoxi-4-propoxi-5-nitrobenzaldeído (composto 114, figura 4), 1 -(3-metoxi-4-propoxi-5-nitrofenil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4- butanodiona (composto 116, figura 4) e 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-nitrofenil-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiol (composto 118, figura 4), foram preparados como descrito no Exemplo 3. 2-(3-metoxi-4-propoxi-5-nitrofenil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 121, figura 3). O Composto 121 foi preparado da mesma forma que o composto 120 (Exemplo 6), usando o composto 118 como material de partida. 7ra/7S-2-(3-metoxi-4-proppxi-5-aminofenil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 124, figura 3). O Composto 124 foi preparado da mesma forma que o composto 123 (Exemplo 6), usando o composto 121 como material de partida. rrans-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-benzilaminofenil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 7, figura 4). Suspendeu-se f/a/7s-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-aminofenil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (10 mg, 0,023 mmole) e
carbonato de potássio (0,2 g) em 1 ml de DMF. A esta mistura adicionou-se brometo de benzilo (39,50 mg, 0,23 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, inactivada com água e em seguida extractada com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada em vácuo a um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna usando hexano/acetato de etilo (3:1) como solvente.
Exemplo 8: fra/ís-2-(3,4-dimetoxi-5-N,PJ-di-hidroxietilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenll)tetra-hidrotiofeno (composto 8, Figura 4) O composto 8 foi preparado pelo método descrito acima para o composto 4, usando o composto 123 como material de partida.
Exemplo 9: f/-a/»s-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-N-hidroxietilaminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifeniDtetra-hidrotiofeno (composto 9, Figura 4) 0 composto 9 foi preparado pelo método descrito acima para o composto 4, usando o composto 122 como material de partida.
Exemplo 10: íra/rs-2-(3,4-dimetoxi-5-IM,N-dialilaminofenil)-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 10, Figura 5) O composto 10 foi preparado pelo método descrito acima para o composto 5, usando o composto 123 como material de partida.
Exemplo 11: dialilaminofenil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 11, Figura 4) 0 composto 11 foi preparado pelo método descrito acima para o composto 5, usando o composto 124 como material de partida.
Exemplo 12: cis- e trans- 2-[IM'-hidroxil-N'-(substituído)]-N-[2-propoxi-3-metoxi-5-[5-(3,4,5-trimetoxifenil)-(tetra-hidrofurano ou tetra-hidrotiofenotiofeno)-fenil]ureia (compostos 12-32 e 38-41, Figura 4) 3-metoxi-4-propoxi-5-nitrobenzaldeído (composto 114, Figura 3). Agitou-se uma mistura de 5-nitrovaniiina (19,72 g, 100 mmole), carbonato de potássio (35 g, 253,23 mmole) e iodeto de propilo (32,86 ml, 335,83 mmole) em 160 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, a 60°C durante 12 horas. A mistura foi então arrefecida, inactivada com água e extractada com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada várias vezes com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada em vácuo a um óleo que foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel (230-400 mesh), usando hexano/acetato de etilo 2:1 como eluente, para proporcionar 3-metoxi-4-propoxi-5-nitrobenzaldeído (13,54 g, 57%). 1H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,65 (s, 1 H); 7,85 (s, 1H); 9,95 (s, 1H).
Os compostos 122 e 1 24 são preparados como descrito acima. cis e trans 2-[IM'-hidroxil]-IM-[2-propoxi-metoxi-5-{5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano}fenil]ureia (composto 12, Figura 4). Submeteu-se a refluxo trans-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-aminofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (41,7 mg, 0,1 mmol), trietilamina (20 ml) e trifosgénio (10 mg, 0,034 mmol) em 5 ml de diclorometano seco, durante 2 horas sob uma atmosfera de árgon. A reacção foi monitorada por cromatografia em camada fina. Por indicação de que a amina tinha sido convertida no isocianato, a reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (10,5 mg, 0,15 mmole) em 0,5 ml de THF, 29 ml de trietilamina e 0,1 ml de água. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, sob uma atmosfera de árgon. O solvente foi então removido em vácuo e o óleo resultante foi dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a um óleo em vácuo. O óleo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel com hexano/acetato de etilo 1:1,5 como eluente (38 mg, 79,83%). ’Η RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,40 (s, 1 H); 7,85 (largo, 1H); 8,50 (s, 1H). 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 63
cis e frans-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-nitrofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno (composto 119, Figura 3). O composto 119 foi preparado como descrito no Exemplo 3. O grupo nitro no composto 119 pode ser reduzido para proporcionar a amina correspondente (composto 122, Figura 3) de uma maneira similar à descrita acima para a redução do grupo nitro no composto 121 para proporcionar o composto 124.
Uma grande variedade de derivados hidroxiureia de 2,5-diaril-tetra-hidrofuranos e -tetra-hidrotiofenos pode ser obtida usando o procedimento geral estabelecido acima para a preparação do composto 12, por reacção da hidroxiamina apropriadamente substituída com um 2,5-diaril-tetra-hidrofurano ou -tetra-hidrotiofeno que tenha uma função amina adequadamente localizada. Os compostos que se seguem foram obtidos usando este método geral. írans-2-[N'-hidroxil-N'-metil]-N-2-propoxi-3-metoxi-5-[5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano]fenilureia (composto 13, Figura 4). Ή RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,85 (s, H); 8,50 (s, 1 H). f/'a/7S-2-[N'-hidroxil-N'-isopropil]-N-2-propoxi-3-metoxi-5-[5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano]feniiureia (composto 14, Figura 4). 1H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,2 (d, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 4,6 (m, 1H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1 H); 8,50 (s, 1H). írans-2-[5-(N'-t-butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano (composto 15, Figura 4). ’Η RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,50 (s, 1 H).
fra/7s-2-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano (composto 16, Figura 4). Ή RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,30 (m, 2H); 1,4 (m, 4H); 1,75 (m, 5H); 2,00 (m, 3H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H}; 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). fra/7S-2-[5-{N'-benzil-N'-hidroxiureidii)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenii)-tetra-hidrofurano (composto 17, Figura 4). ’Η RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 4,70 (s, 2H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,2-7,5 (m, 6H); 7,90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). c/s-2-[5-(N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano (composto 18, Figura 4). Ή RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,00 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). c/s-2-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano (composto 19, Figura 4). ’Η RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,00 (s, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,70 (s, 1 H); 7,85 (largo, 1H); 8.50 (s, 1 H). c/s-2-[5-(N'-hidroxi-N'-i-propilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano (composto 20, Figura 4). 1H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,2 (d, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 4,6 (m, 1 H); 5,00 (s, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1 H); 8,50 (s, 1H). c/s-2-[5-(N'-terc-butii-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano (composto 21, Figura 4). 1H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,00 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8.50 (s, 1H). 65 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ c/s-2-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano (composto 22, Figura 4). 1H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,30 (m, 2H); 1,6 (m, 4H); 1,75 (m, 5H); 2,00 (m, 3H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,85 (s, 1 H); 8,50 (s, 1H). c/s-2-[5-(N'-benzil-IM'-hÍdroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-{3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano (composto 23, Figura 4). ]H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 4,7 (s, 2H); 5,0 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,2-7,5 (m, 6H); 8,00 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). f/a/75-2-[5-(N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrotiofeno (composto 24, Figura 4). ’H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,80 (m, 2H); 2,12 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 12H); 4,01 (t, 2H); 4,75 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1 H); 7,40 (s, 1H); 7,85 (s, H); 8,50 (s, 1H). í/a/AS-2-[5-{l\r-hidroxi-N'-metilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrotiofeno (composto 25, Figura 4). ’Η RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,80-4,00 (m, 12H); 4,1 (t, 2H); 4,80 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). f/ans-2-[5-(N'-hidroxi-N'-i-propiiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrotiofeno (composto 26, Figura 4). 1H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,2 (d, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 12H); 4,1 (t, 2H); 4,60 (m, 1H); 4,80 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1 H); 7,90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). fra/7s-2-(N'-hidroxil-N'-terc-butil-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrotiofeno)fenilureia (composto 27, Tabela 2). 1H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 12H); 4,1 (t, 2H); 4,8 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,85 (s, H); 8,50 (s, 1H).
c/s-2-[5-(N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-{3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrotiofeno (composto 28, Figura 4). 1H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,80-4,00 (m, 12H); 4,1 (t, 2H); 4,65 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1 H). c/5-2-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenii]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrotiofeno (composto 29, Figura 4). 1H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,80-4,00 (m, 12H); 4,1 (t, 2H); 4,65 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). cs-2-(N'-hidroxil-N'-isopropil-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrotiofeno)fenilureia (composto 30, Tabela 2). Ή RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1.2 (d, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 4,60 (m, 1H); 4,65 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). fra/7s-2-(N'-hidroxil-N'-etil-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-(5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano)fenilureia (composto 38, Tabela 2). 1H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1.2 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,75 (q, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,50 (s,1H). fra/ís-2-(N'-hidroxil-N'-n-butil-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-(5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano)fenilureia (composto 39, Tabela 2). ). 1H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,70 (t, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,20 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). c/s-2-(N'-hidroxil-N'-isopropil-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-(5-{3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrotiofeno)fenilureia (composto 30, Tabela 2). 1H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,2 (d, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 4,60 (m, 1H); 4,65 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,85 (s, 1 H); 8,50 (s, 1H).
c/s-2-{N'-hidroxil-l\r-isopropil-N-(2-propoxi-3-rnetoxi-5-(5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrotiofeno)fenilureia (composto 30, Tabela 2). Ή RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,2 (d, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 4,60 (m, 1H); 4,65 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,85 (s, 1 H); 8,50 (s, 1H). c/s-2-(N,-hidroxil-N'-terc-butil-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-(2-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrotiofeno)fenilureia (composto 31, Tabela 2). Ή RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 12H); 4,1 (t, 2H); 4,65 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,85 (s, 1 H); 8,50 (s, 1H). c/s-2-(N'-hidroxil-N'-ciclo-hexil-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-(5-(3,4,5-trlmetoxifenil)-tetra-hidrotiofeno)fenilureia (composto 32, Tabela 2). ’Η RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,3 (m, 2H); 1,6 (m, 4H); 1,75 (m, 5H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3.80- 4,00 (m, 14H); 4,6 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). c/s-2-(N'-hidroxil-N'-terc-butil-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-(2-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hldrotiofeno)fenilurela (composto 31, Tabela 2). 1H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,4 (s, 9H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,80-4,00 (m, 12H); 4,1 (t, 2H); 4,65 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). c/s-2-(N,-hidroxil-N,-ciclo-hexil-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-(5-(3,4,5-trimetoxifenll)-tetra-hidrotiofeno)fenilureia (composto 32, Tabela 2). Ή RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,3 (m, 2H); 1,6 (m, 4H); 1,75 (m, 5H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3.80- 4,00 (m, 14H); 4,6 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7.90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H). cÁs-2-(N'-hidroxil-N'-etll-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-(5-(3,4,5-trlmetoxifenil)-tetra-hidrofurano)fenilureia (composto 40, Tabela 2). 1H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,75 (q, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,00 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
c/S'2-(N'-hidroxil-N'-n-butil-N-(2-propoxi-3-metoxi-5-(5-(3,4,5-trimetoxifenil)-tetra-hidrofurano)fenilureia (composto 41, Tabela 2). ’H RMN (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 1,2 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 3,70 {t, 2H); 3,80-4,00 (m, 14H); 5,00 (m, 2H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (s, 1 H); 6,77 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
Exemplo 13: fra/is-2-{5-(N-hidroxi-IM-(substituído)aminocarbonil)-aminometil-4-propoxi-3-metoxi)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-(tetra-hidrofurano (compostos 33-37, Figura 8) 3-metoxi-4-propoxi-5-iodobenzaldeído (composto 125, Figura 5)
Tratou-se 5-iodovanilina (25 g, 0,09 mol) em DMF (100 ml) com carbonato de potássio (32 g, 0,23 mol) e iodeto de n-propilo (52 g, 0,3 mol, 31 ml) e aqueceu-se durante 16 horas. Deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente e em seguida verteu-se em água (500 ml) e extractou-se com éter (3 x 250 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio e em seguida secas sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi evaporada a um óleo, por destilação sob pressão diminuída e em seguida purificada por cromatografia em coluna (sílica, éter de petróleo/acetato de etilo 7:3) para proporcionar um sólido de côr âmbar (26,9 g, 93%). 1H RMN (CDCI3): 1,07 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,06 (t, 3H); 7,39 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 9,81 (s, 1H). 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-iodofenii)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona (composto 126, Figura 5)
Agitaram-se 3,4,5-trimetoxifenilvinilcetona (11,6 g, 0,052 mol), 3-metoxi-4-propoxi-5-iodobenzaldeído (13,8 g, 0,043 mol) e cloreto de 3-benzil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazólio (4,6 g, 0,017 mol) em trietilamina (35 ml), a 60°C durante 16 horas. A solução foi então acidificada, vertida em clorofórmio (500 ml) e lavada com HCI a 10%, água e cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e o produto foi isolado a partir de éter de petróleo/acetato de etilo para proporcionar microcristais amarelo-pálido. (27 g, 92%). P.f. 119-121°C. ΊΗ RMN (CDCI3): 1,07 (t, 3H); 1,86 (m, 2H); 3,40 (dd, 4H); 3,88 (s, 3H); 3,92 (s, 9H); 4,04 (t, 2H); 7,29 (d, 1H); 8,07 (d, 1H).
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 69 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-ciano)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona (composto 132, Figura 6)
Aqueceu-se 1 -(3-metoxi-4-propoxi-5-iodofenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona (10,0 g, 18,4 mmole) e CuCN (16,6 g, 0,184 mol) em DMF (100 ml) a 140°C durante 2 horas. A solução foi arrefecida e vertida sobre água (500 ml). A fase aquosa foi extractada com clorofórmio (3 x 250 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida secas sobre sulfato de magnésio. O material resultante foi concentrado e o produto foi isolado a partir de hexano/acetato de etilo como microcristais amarelo pálido (7,75 g, 95%). 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-ciano)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiol (composto 133, Figura 6) A 1 -(3-metoxi-4-propoxi-5-ciano)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona (4,0 g, 9,06 mmole) em metanol/THF 5:1 (125 ml) adicionou-se boro-hidreto de sódio (617 mg, 16,3 mmole) e a solução foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi dissolvido em diclorometano (250 ml). A solução foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Foi usada sem purificação adicional. íra/is-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-ciano)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 134, Figura 6) A 1 -(3-metoxi-4-propoxi-5-ciano)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiol (9,0 mmole) em clorofórmio (100 ml) a 0°C, adicionou-se gota a gota ácido trifluoroacético (36 mmole, 2,8 ml) em clorofórmio (50 ml) ao longo de 30 minutos. A solução foi então agitada a 0°C durante a noite. A solução foi lavada com carbonato de potássio a 10%, água e cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. As solução foi então concentrada sob pressão reduzida e o isómero trans foi isolado como agulhas incolores a partir de éter de petróleo/acetato de etilo (3,06 g, 79%). frans-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-aminometil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 135, Figura 6) A fra/7s-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-ciano)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra- hidrofurano (500 mg, 1,17 mmole) em THF (25 ml) adicionou-se boro-hidreto de sódio (80 mg, 2,1 mmole) e eterato de trifluoreto de boro (400 mg,
2,8 mmole), gota a gota ao longo de trinta minutos. A solução foi então submetida a refluxo durante quatro horas, arrefecida, tratada com algumas gotas de HCI a 10%, vertida em água e extractada com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e cloreto de sódio aquoso saturado e ems eguida secas sobre sulfato de magnésio. A solução seca foi concentrada e em seguida purificada por cromatografia em coluna (sílica, diclorometano-metanol 9:1). 0 produto foi isolado como um óleo âmbar. (207 mg, 41%). fra/is-2-[3-metoxi-4-propoxi-5-(4-nitrofenoxicarbonH)aminometilI-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 136, Figura 6)
Agitou-se fra/7s-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-aminometil)-5-(3,4,5-trimetoxi-feniDtetra-hidrofurano (207 mg, 0,048 mmole), nitrofenilcloroformato (106 mg, 0,53 mmol) e di-isopropiletilamina (69 mg, 0,53 mmole), em diclorometano (3 ml) durante 12 horas. A solução foi então concentrada e purificada por cromatografia em coluna (sílica, diclorometano-éter 85:15). O produto foi isolado como um óleo amarelo (251 mg, 88%). f/,a/7S-2-[3-metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxiaminocarbonil)aminometil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 33, Figura 6)
Agitou-se f/a/7s-2-[3-metoxi-4-propoxi-5-(4-nitrofenoxicarbonil)amino-metil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (57 mg, 0,096 mmole), cloridrato de hidroxilamina (10 mg, 0,15 mmole) e di-isopropilamina (40 mg, 0,3 mmole) em diclorometano (3 ml) durante 24 horas. A solução foi então diluída com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio a 10%, água e cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi então concentrada e purificada por CCF preparativa (sílica, diclorometano-metanol 95:5). O material puro foi isolado como um óleo incolor (16 mg, 34%). Ή RMN (CDCI3): 1,0 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 3,86 (m, 12H); 3,91 (t, 2H); 4,42 (d, 2H); 5,13 (t, 2H); 6,3-7,1 (m, 4H). fra/?s-2-3-metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxi-N-metilaminocarbonil)-5-(3,4,5-trimetoxifeniDtetra-hidrofurano (composto 34, Figura 6)
Agitou-se f/'a/7s-2-[3-metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxiaminocarbonil)amino-metil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (42 mg, 0,070 mmole), cloridrato de N-metil-hidroxilamina (9 mg, 0,11 mmole) e di-isopropiletilamina (0,33 mmole) em diclorometano (3 ml), durante 24 horas. A solução foi diluída
com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio a 10% e cloreto de sódio saturado e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi então concentrada e purificada por CCF preparativa (sílica, diclorometano-metanol 95:5). O produto foi isolado como um óleo incolor pesando (14 mg, 40%). Ή RMN (CDCI3): 1,0 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,86 (m, 12H); 3,91 (t, 2H); 4,42 (d, 2H); 5,13 (m, 2H); 6,3-7,1 (m, 4H). frans-Z-S-metoxi^-propoxi-B-IN-hidroxi-N-isopropilaminocarboniD-S-O^.S-trimetoxifeniUtetra-hidrofurano (composto 35, Figura 6)
Agitou-se frans-2-[3-metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxiaminocarbonil)amino-metil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (40 mg, 0,067 mmole), cloridrato de N-isopropil-hidroxilamina (11 mg, 0,1 mmole) e di-isopropiletilamina (0,2 mmole), em diclorometano (3 ml), durante 24 horas. A solução foi diluída com diclorometano, lavada com bicarbonato de sódio a 10%, água e cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi então concentrada e depois purificada por CCF preparativa (sílica, diclorometano-metanol 95:5). 0 produto foi isolado como um óleo incolor (16 mg, 45%). 1H RMN (CDCI3): 1,0 (t, 3H); 1,1 (d, 6H); 1,75 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,86 (m, 12H); 3,91 (t, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,42 (d, 2H); 5,13 (m, 2H); 6,3-7,1 (m, 4H). f/-a/is-2-3-metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxi-N-ciclo-hexilaminocarbonil)aminometil-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 36, Figura 6)
Agitou-se í/'a/7S-2-3-metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxi-N-isopropilamino- carbonil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (59 mg, 0,1 mmole), cloridrato de N-ciclo-hexil-hidroxilamina (23 mg, 0,15 mmole) e di-isopropiletilamina (0,2 mmole), em diclorometano (3 ml), durante 24 horas. A solução foi diluída com diclorometano, lavada com bicarbonato de sódio a 10%, água e cloreto de sódio saturado e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi então concentrada e purificada por CCF preparativa (sílica, diclorometano-metanol 95:5) para proporcionar o produto como um sólido incolor (24 mg, 42%). 1H RMN (CDCI3): 1,0 (t, 3H); 1,1-1,8 (m, 10H); 1,75 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,86 (m, 1 3H); 3,91 (t, 2H); 4,42 (d, 2H); 5,13 (m, 2H); 6,3-7,1 (m, 4H).
72 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ fra/7S-2-3-metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxi-IM-benzilaminocarbonil)-5-(3,4,5-trimetoxifeniDtetra-hidrofurano (composto 37, Figura 6)
Agitou-se frar7s-2-3-metoxi-4-propoxi-5-(N-hidroxi-N-ciclo-hexilamino-carbonil)aminometil-5-(3r4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (53 mg, 0,089 mmole), cloridrato de N-benzil-hidroxilamina (21 mg, 0,133 mmole) e di-isopropiletilamina (0,27 mmole), em diclorometano (3 ml), durante 24 horas. A solução foi diluída com diclorometano e a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio a 10%, água e cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi então concentrada e purificada por CCF preparativa (sílica, diclorometano-metanol 95:5) e o produto foi isolado como um óleo incolor (22 mg, 42%). Ή RMN (CDCI3): 1,0 (t, 3H); 1,75 (m, 2H); 2,0 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 3,86 (m, 12H); 3,91 (t, 2H); 4,42 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 5,13 (t, 2H); 6,3-7,1 (m, 4H); 7,3-7,5 (m, 5H).
Exemplo 14: cis e frar7s-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-(3-metoxi-4-propoxi)-5-hidroxietilsulfoniUtetra-hidrotiofeno (composto 42, Figura 5)
Os compostos 125 e 126 foram preparados como descrito acima. 1- (3-metoxi-4-propoxi-5-hidroxietiltiofenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)butano-1,4-diona (composto 127, Figura 5). A uma solução de 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-iodofenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)butano-1,4-diona (13,55 g, 25 mmole) em 100 ml de DMF adicionou-se 13,5 g (212,43 mmole) de cobre em pó. A pasta foi aquecida a 130°C durante 2 horas e adicionou-se uma solução de 2- hidroxietildissulfureto (4,88 ml, 40 mmole) em 25 ml de DMF. O aquecimento foi prolongado durante mais 20 horas. A mistura foi então arrefecida, filtrada e lavada com acetato de etilo. Adicionou-se água (125 ml) e a mistura foi extractada com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada várias vezes com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica gel usando hexano/acetato de etilo 1:1 como eluente (7,5 g, 61%). Ή RMN (CDCI3): 1,07 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,38 (t, 1H); 3,13 (t, 2H); 3,41 (s, 4H); 3,72 (q, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,93 (s, 9H); 4,07 (t, 2H); 7,29 (s, 2H); 7,49 (d, 1H); 7,73 (d, 1H). 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-hidroxietilsulfonilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)butano-1,4-diona (composto 128, Figura 5). Adicionou-se uma suspensão de ácido monoperoxiftálico (18,51 g, 37,42 mmole) em 60 ml de água a 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-hidroxietiltiofenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)butano-1,4-diona (9,84 g,
20 mmole) em 180 ml de acetonitrilo. A solução foi agitada durante 2 horas e em seguida adicionaram-se 600 ml de água e a mistura foi extractada com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio a 5%, água e cloreto de sódio aquoso saturado e em seguida foi seca com sulfato de magnésio e evaporada a um sólido branco. O sólido foi purificado por cromatografia instantânea em coluna usando acetato de etilo/hexano 2:1 (7,98 g, 76%). Ή RMN (CDCU): 1,04 (t, 3H); 1,88 (m, 2H); 2,77 (s largo, 1 H); 3,43 (s, 4H); 3,66 (t, 2H); 3,91 (s, 9H); 3,94 (s, 3H); 3,99 (m, 2H); 4,21 (t, 2H); 7,27 (s, 2H); 7,83 (d, 1H); 8,21 (d, 1H). 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-dimetil-ferc-butilsiloxietilsulfonilfenil)-4~(3,4,5-trimetoxifenii)butano-1,4-diona (composto 129, Figura 5). Agitou-se uma suspensão de 5,24 g (10 mmole) de 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-hidroxietilsulfonilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)butano-1,4-diona, cloreto de terc-butildimetilsililo (1,81 g, 12 mmole) e imidazol (0,82 g, 12,05 mmole) em 55 ml de cloreto de metileno, à temperatura ambiente durante 12 horas. A solução foi filtrada, evaporada a um óleo e em seguida purificada por cromatografia instantânea sobre sílica gel usando hexano/acetato de etilo 1:1 (5,42 g, 85%). Ή RMN (CDCI3): -0,07 (s, 6H); 0,75 (s, 9H); 1,06 (t, 3H); 1,90 (m, 2H); 3,43 (s, 4H); 3,68 (t, 2H); 4,00 (t, 2H); 4,22 (t, 2H); 7,29 (s, 2H); 7,80 (d, 1H); 8,20 (d, 1 H). 1-{3-metoxi-4-propoxi-5-dimetil-ferc-butilsiloxietilsulfonilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)butano-1,4-diol (composto 130, Figura 5). A uma solução de 1-(3-metoxi-4-propoxi-5-dimetil-ferc-butilsiloxietilsulfonilfenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-butano-1,4-diona (6,38 g, 10 mmole) em 90 ml de metanol e 25 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se, gota a gota boro-hidreto de sódio (903 mg, 23,88 mmole) em 40 ml de água. Após terminar a adição a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, inactivada com água e extractada com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada a uma espuma (4,57 g, 71%). 1H RMN (CDCI3): -0,05 (s, 6H); 0,77 (s, 9H); 1,04 (t, 3H); 1,86 (m, 6H); 3,65 (m, 2H); 3,74 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 3,89 (s, 3H); 3,97 (t, 2H); 4,11 (t, 2H); 4,72 (m, 2H); 6,57 (s, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,43 (s, 1H).
trans-2-(3-metoxi-4-propoxi-5-dimetil-terc-butilsiloxietilsulfonilfenil)-5-(3,4,5-trimetoxifeniDtetra-hidrotiofeno (composto 131, Figura 5). Aqueceu-se uma suspensão de P 4^10 (2,90 g, 6,53 mmole) em 48 ml de piridina, a 120°C durante 75 minutos. À suspensão adicionou-se uma solução de 1-(3-metoxi-4-propoxi-õ-dimetil-feAC-butilsiloxietilsulfonilfenilJ^-O^.õ-trimetoxifeniDbutano-1,4-diol (3,21 g, 5 mmole) em 20 ml de piridina. A temperatura foi reduzida para 90°C e a agitação continuou durante mais 90 minutos. Adicionaram-se então gelo e água e a mistura foi extractada com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água, HCI a 5%, bicarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio e em seguida seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. Os tiofenos c/s e trans resultantes foram separados por HPLC usando um cartucho de silica prep Nova-Pak HR da Water (hexano/acetato de etilo 9:1) para proporcionar 580 mg (20%) de isómero trans e 145 mg (5%) de isómero cis. Isómero trans. Ή RMN (CDCI3): -0,05 (s, 6H); 0,80 (s, 9H); 1,10 (t, 3H); 1,95 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,6 (m, 2H); 3,7 (t, 3H); 3,95 (m, 12H); 4,00 (t, 3H); 4,2 (t, 3H); 4,9 (m, 2H); 6,8 (s, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H). cis e f/,a/7S-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-2-(3-metoxi-4-propoxi)-5-hidroxietilsulfonil)-tetra-hidrotiofeno (composto 38, Figura 5). A uma solução arrefecida em água gelada de fr-ans-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-5-(3-metoxi-4-propoxi-5-dimetil-íerc-butilsiloxietilsulfonilfenil)tetra-hidrotiofeno (80 mg, 0,125 mmole) em 4 ml de tetra-hidrofurano seco, adicionou-se gota a gota uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio em 2 ml de tetra-hidrofurano. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida o solvente foi evaporado sob vácuo e passado através de uma pequena coluna de sílica gel usando hexano/acetato de etilo 1:1 para dar um sólido branco. (60 mg, 91 %). 1H RMN (CDCI3): 1,10 (t, 3H); 1,95 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,6 (m, 2H); 3,7 (t, 3H); 3,95 (m, 12H); 4,00 (t, 3H); 4,15 (t, 3H); 4,9 (m, 2H); 6,8 (s, 2H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (d, 1H).
Exemplo 15: 1 -(3-nitro-4-propoxi-5-metoxifenil)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)- ciclopentano (composto 143, Figura 7)
Este composto é sintetizado tal como estabelecido em detalhe na Figura 7, seguindo o procedimento delineado por Graham, D. W. et al., ("1,3-Diaryl Cyclopentanes: A New Class of Potent PAF Receptor Antagonists", 1 97th ACS 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ
75
National Meeting, Dalas, Texas, Abril 9-14, 1989, Division of Medicinal Chemistry, póster n° 25) partindo do composto 114 (Figura 7). A redução e funcionalização deste composto são efectuadas se forma similar à descriita para os compostos 119-121 (Figura 3).
Exemplo 16: 2-(5-(N-hidroxi-N-metilaminocarbonil)amino(substituído)-3-metoxi- 4-propoxi)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)ciclopentano (composto 158 Figura 8) 3,4,5-trimetoxiacetofenona é convertida no acetileno correspondente (composto 146, Figura 8) usando o procedimento delineado por Negishi et al., J. Qrq. Chem. 45, 2526 (1980), usando dietilclorofosfato e di-isopropilamideto de lítio. A 5-iodovanilina é alquilada com iodeto de n-propilo tal como descrito no Exemplo 6. O aldeído alquilado resultante (composto 125, figura 8) é convertido no nitrilo correspondente (composto 148, Figura 8) tal como descrito no Exemplo 13. O composto 148 é convertido no alcino terminal (composto 149, Figura 8) por meio do procedimento de Corey-Fuchs (Corey, E. J. et al., Tetra. Lett. 3769 (1972)). O iodeto de E-vinilo (composto 150, figura 8) é sintetizado a partir do composto 149, usando catecol-borano e iodo. Aquece-se acetileno e borato de catecol a 60°C durante 3 horas. Agita-se o éster boronato resultante com água durante 2 horas. Filtra-se o ácido borónico para remover o catecol. Dissolve-se o ácido borónico em THF e hidróxido de sódio (3 equivalentes). Trata-se com iodo (1 equivalente) e agita-se durante 30 minutos. O produto foi isolado por procedimento extractivo padrão e cromatografia em coluna. O iodeto (composto 1 50) e o vinil-alano (composto 147) são acoplados usando um catalisador de paládio, para originar o composto 151. O composto 151 é convertido no cloroacetato alílico (composto 152) via catálise por paládio. O composto 152 é convertido na amina BOC-protegida e o acetato é removido por saponificação para originar o composto 153. O composto 153 é saturado por hidrogenação e as porções álcool são convertidas em mesilatos (composto 154). A ciclização do composto 154 no pirrolo (composto 155) é conseguida com uma base fraca. O composto 155 é então reduzido e a amina resultante (156) é convertida na hidroxiureia (157) (vide infra). Finalmente, o pirrolo é desprotegido usando ácido trifluoroacético e anisol em diclorometano a zero graus para dar o composto 158.
Exemplo 17: Síntese de 2,4-diaril tetra-hidrofurano e tetrahidrotiofeno (compostos 167 e 168, Figura 9) 3,4,5-trimetoxiacetofenona é oxidada na hidroxicetona correspondente (composto 159, Figura 9) e em seguida protegida na forma do sililéter (composto 160, figura 9). O composto 160 é convertido na olefina correspondente (composto 161, figura 9) usando uma reacção de Wittig. O composto 161 é convertido no composto brometo primário 162 com 9-BBN (9-borabiciclo[3.3.1 Inonano). O composto 162 é então convertido no reagente de Grignard e tratado com o composto 148 para originar o composto 163. O grupo álcool protector no composto 163 é removido com TBAF (fluoreto de tetrabutilamónio) e o diol resultante (composto 164) é convertido no tetra-hidrofurano (165) ou tetra-hidrotiofeno (166) usando procedimentos descritos acima. Os compostos 167 e 168 são convertidos nas hidroxiureias (167) e (1 69) por procedimentos descritos acima.
Exemplo 18: fra/7s-2-[5-(IM'-metil-N'-hidroxiureidilmetil)-3-metoxi-4-p- clorofeniltioetoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (229, Figuras) 3-(N,IM-dimetilamino)-1 -(3,4,5-trimetoxifenil)-1 -propanona (composto 301, Figura 1). Dissolveu-se 3,4,5-trimetoxiacetofenona (50 g, 237,8 mmole), paraformaldeído (9,75 g, 304,7 mmole), cloridrato de dimetilamina (26,42 g, 324 mmole) e 5 ml de HCI conc., em 200 ml de etanol absoluto e submeteu-se a refluxo durante 10 horas. Adicionou-se mais cloridrato de dimetilamina (13,21 g, 162,0 mmole) e para formaldeído (9,75 g, 304,7 mmole) e a solução retornou a refluxo. Após 54 horas (tempo total de reacção), adicionaram-se 80 ml de HCI a 10% e 500 ml de água e a solução foi extractada com éter etílico. A camada aquosa ácida foi ajustada a pH 10 com NaOH a 10%. A solução básica foi extractada com acetato de etilo, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada in vacuo para proporcionar 57,5 g de um óleo amarelo (92%). Ή RMN (CDCI3): 2,30 (s, 6H); 2,74 (t, 2H); 3,11 (t, 3H); 3,91 (s, 9H); 7,23 (s, 1H); 7,32 (s, 1H). lodeto de 3-(N,IM,l\l-trimetilamino)-1 -(3,4,5-trimetoxifenil)-1 -propanona (composto 302, Figura 1). Dissolveu-se 3-(N,N-dimetilamino)-1 -(3,4,5-trimetoxifenil)-1-propanona (57 g, 213,5 mmole) em 200 ml de éter dietílico
anidro. A esta solução adicionou-se iodeto de metilo (57,6 g, 405,7 mmole). Formou-se imediatamente um precipitado branco e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 2 horas. Este produto foi isolado por filtração por sucção (83,8 g, 96%). 3,4,5-trimetoxifenilvinilcetona (composto 303, Figura 1). Dissolveu-se Iodeto de 3-(N,N,N-trimetilamino)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-propanona (50 g, 120 mmole) em H20 (500 ml) e adicionou-se acetato de etilo (500 ml). A mistura foi agitada vigorosamente em refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e as camadas foram separadas. À fase aquosa adicionou-se acetato de etilo (400 ml). Esta solução foi levada a refluxo durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e separada. As camadas orgâmicas combinadas foram lavadas com solução saturada de NaCI, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo a um óleo que foi purificado por cromatografia instantânea em coluna usando hexano/acetato de etilo 3:1 como solvente (14,7 g, 54%). 1H RMN (CDCI3): 3,92 (s, 9H); 5,92 (d, 1H); 6,44 (d, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,22 (s, 2H). 3-metoxi-4-hidroxietoxi-5-iodobenzaldeído (composto 304, Figura 1).
Adicionou se 5-iodovanilina (25 g, 90 mmole) em DMF (100 ml) a carbonato de potássio (18,6 g, 135 mmole). A mistura foi aquecida a 40°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi inactivada com água (500 ml) e extractada com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução saturada de NaCI e seca sobre MgS04, filtrada e evaporada in vacuo a um óleo e em seguida purificada por cromatografia em coluna (sílica, hexano/acetato de etilo 2:1), para proporcionar o produto (16,6 g, 57%). 1H RMN (CDCI3): 2,70 (t, 1H); 3,92 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,87s19,85 (s, 1H). 1-(3-metoxi-4-hidroxietoxi-5-iodofenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona (composto 305, Figura 1). Agitou-se trimetoxifenilvinilcetona (4,8 g, 21,6 mmole), 3-metoxi-4-hidroxietoxi-5-iodobenzaldeído (5,7 g, 17,8 mmole) e cloreto de 3-benzil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazólio (1,9 g, 7,0 mmole) em trietilamina (20 ml) a 60°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi então acidificada com HCI a 10% e extractada com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, hexano/acetato de etilo 1:1)
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85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 78 como um sólido (9,7 g, 51%). Ή RMN (CDCI3): 3,41 (m, 4H); 3,90 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 3,93 (s, 9H); 4,26 (t, 2H); 7,29 (s, 2H); 7,57 (d, 1H); 8,08 (d, 1H). 1-(3-metoxi-4-hidroxietoxi-5-iodofenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiol (composto 306, Figura 1). Adicionou-se 1-(3-metoxi-4-hidroxietoxi-5-iodofenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiona (11,6 g, 21,3 mmole) a 120 ml de tetra-hidrofurano e 240 ml de metanol. A esta solução adicionou-se gota a gota boro-hidreto de sódio (1,45 g, 38,4 mmole) em 60 ml de água. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas e em seguida foi arrefecida, inactivada com água e a camada aquosa foi extractada com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada in vacuo para proporcionar o produto. (11,8 g, 98,8%). ’H RMN (CDCI3): 1,84 (m, 4H); 3,84 (m, 2H); 3,86'(s, 3H); 3,87 (s, 9H>; 4,15 (t, 2H); 4,68 (m, 2H); 6,57 (s, 2H); 6,91 (s, 1H); 7,32 (s, 1H). f/-a/w?-2-(3-metoxi-4-hidroxietoxi-5-iodofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 307, Figura 1). A 1-(3-metoxi-4-hidroxietoxi-5-iodofenil)-4-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,4-butanodiol (11,8 g, 21,5 mmole) em clorofórmio (100 ml) a 0°C, adicionou-se gota a gota ácido trifluoroacético (9,82 g, 86,1 mmole) em clorofórmio (100 ml) ao longo de 30 minutos. A solução foi agitada a 0°C durante 2 horas e em seguida à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi inactivada com NaOH 1N e adicionou-se clorofórmio (100 ml). A camada orgânica foi lavada com solução de NaOH 1N, água e solução saturada de NaCI e em seguida foi seca sobre MgS04, filtrada e evaporada in vacuo a um óleo que era uma mistura de cis e trans. O isómero trans foi isolado por cromatografia em coluna (sílica, hexano/acetato de etilo 1:1) (4,7 g, 41,4%) como o isómero de eluição mais rápida. ’H RMN (CDCI3): 1,99 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,83 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,89 (s, 6H); 4,16 (t, 2H); 5,18 (m, 2H); 6,62 (s, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,39 (d, 1H). frans-2-(3-metoxi-4-metilsulfoxietoxi-5-iodofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 308, Figura 1). À solução de fra/7s-2-(3-metoxi-4-hidroxietoxi-5-iodofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (4,7 g, 8,87 mmole) em diclorometano (50 ml) a 0°C adicionou-se cloreto de metilsulfonilo (3,05 g, 26,6 mmole) e trietilamina (2,69 g 26,60 mmole). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 2 horas à temperatura ambiente
durante a noite. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, hexano/acetato de etilo 1:1) (4,17 g, 77,3%). 1H RMN (CDCI3): 1,98 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,15 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 9H); 4,26 (t, 2H); 4,61 (t, 2H); 5,17 (m, 2H>; 6,62 (s, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,38 (d, 1H). fra/7S-2-(3-metoxi-4-p-clorofeniltioetoxi-5-iodofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 309, Figura 1). Dissolveu-se frar7s-2-(3-metoxi-4-metilsulfoxietoxi-5-iodofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (2,5 g, 4,11 mmole) em 50 ml de etanol. A esta solução adicionou-se 4-clorotiofenol (1,19 g, 8,22 mmole) e trietilamina (0,831 g, 8,22 mmole). A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 1 6 horas e em seguida o solvente foi removido in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, hexano/acetato de etilo 3:1) (2,35 g, 87%). Ή RMN (CDCI3): 1,97 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (s, 6H); 4,11 (t, 2H); 5,17 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 6,92 (s, 1 H); 7,26 (d, 2H); 7,33 (d, 2H); 7,35 (s, 1H). fra/ís-2-(3-metoxi-4-p-clorofemltíoetoxi-5-cianofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (composto 310, Figura 1). Aqueceu-se fra/7s-2-(3-metoxi-4-p-clorofeniltioetoxi-5-iodofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (2,35 g, 3,58 mmole) e CuCN (0,358 g, 4,30 mmole) em DMF (20 ml) a 140°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e inactivada com água e extractada com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução saturada de NaCI, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada in vacuo a um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, hexano/acetato de etilo 2:1) (1,79 g, 90,0%). 1H RMN (CDCI3): 1,99 (m, 2H); 2,47 (m, 2H); 3,32 (t, 2H); 3,85 (s, 6H); 3,89 (s, 6H); 4,27 (t, 2H); 5,17 (m, 2H); 6,61 (s, 2H); 7,16 (s, 2H); 7,28 (d, 2H); 7,32 (d, 2H). fra/w-2-(3-metoxi-4-p-clorofeniltioetoxi-5-aminometilfenil)-5-(3,4,5-trimetoxi-feniDtetra-hidrofurano (composto 311, Figura 1). A f/a/7s-2-(3-metoxi-4-p-clorofeniltioetoxi-5-cianofenil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (300 mg, 0,5405 mmole) em THF (10 ml) adicionou-se boro-hidreto de sódio (36,8 mg, 0,9729 mmole) e eterato de trifluoreto de boro (191,8 mg, 1,3512 mmole), gota a gota. A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 1 hora, arrefecida e em seguida tratada com algumas gotas de HCI a 10%. A mistura
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 80 reaccional foi vertida em K2C03 a 10% e extractada com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução saturada de NaCI, seca sobre
MgS04, filtrada e evaporada in vacuo a um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, CH2CI2/MeOH 93:7) (64 mg, 21,2%). 1H RMN (CDCI3): 1,99 (m, 2H); 2,46 (m, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,84 (s, 6H); 3,88 (s, 6H); 4,26 (t, 2H); 5,19 (m, 2H); 6,71 (s, 2H); 6,90 (s, 2H); 7,25 (d, 2H); 7,32 (d, 2H). frans-2-[5-(N'-metil-N'-hidroxiureidilmetil)-3-metoxi-4-p-clorofeniltioetoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano (229, Figura 1). Dissolveu-se trans-2-{3-metoxi-4-p-clorofeniltioetoxi-5-aminometilfenil)-5-(3,4,5-trimetoxif enil)tetra-hidrofurano (54 mg, 0,0966 mmole) em 4 ml de diclorometano seco. A esta solução adicionou-se trifosgénio (9,46 mg, 0,0319 mmole) e trietilamina (9,77 mg, 0,0966 mmole). A mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 2 horas e em seguida arrefecida até À temperatura ambiente. A esta solução adicionou-se então trietilamina (35,2 mg, 0,3478 mmole) e cloridrato de metil-hidroxiamina (24,2 mg, 0,2898 mmole). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida inactivada com água e extractada com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e solução saturada de NaCI, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, acetato de etilo) (49 mg, 80,1%). 1H RMN (CDCI3): 1,97 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,27 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 4,15 (t, 2H); 4,39 (d, 2H); 5,17 (m, 2H); 6,41 (t, 1H); 6,51 (s, 2H); 6,78 (s largo, 1 H); 6,90 (s, 2H); 7,24 (d, 2H); 7,31 (d, 2H). II. Composições Farmacêuticas
Humanos, equinos, caninos, bovinos e, em particular mamíferos que sofram de doenças inflamatórias e, em particular, de desordens mediadas pelo PAF ou por produtos da 5-lipoxigenase podem ser tratados por administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos acima identificados ou de um seu derivado ou sal farmaceuticamente aceitável num veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, para reduzir a formação de radicais de oxigénio. Os materiais activos podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo oralmente, parentericamente, intravenosamente, intradermicamente, subcutaneamente ou topicamente, sob a forma líquida, de creme, gel ou sólida.
Tal como é aqui utilizado, o termo sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis refere-se a sais ou complexos que retêm a actividade biológica desejada dos compostos acima identificados e exibem efeitos toxicológicos indesejados mínimos. Exemplos não limitativos desses sais são (a) sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico e semelhantes), e sais formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido pamóico, ácido algínico, poli(ácido glutâmico), ácido naftalenossulfónico, ácido naftalenodissulfónico e poli(ácido galacturónico); (b) sais de adição de base formados com catiões metálicos tais como zinco, cálcio, bismuto, bário, magnésio, alumínio, cobre, cobalto, níquel, cádmio, sódio, potássio e semelhantes ou com um catião formado a partir de amoníaco aquoso, Ν,Ν-dibenziletílenodiamina, D-glucosamina, tetraetilamónio ou etilenodiamina; ou (c) combinações de (a) e (b); por exemplo um sal tanato de zinco ou semelhante.
Os compostos podem também ser administrados como sais quaternários farmaceuticamente aceitáveis conhecidos pelos peritos na arte, os quais incluem especificamente o sal de amónio quaternário de fórmula -NR+Z', em que R é alquilo ou benzilo e Z é um contra-ião, incluindo cloreto, brometo, iodeto, -O-alquilo, toluenossulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato ou carboxilato (tal como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinamoato, mandeloato, benziloato e difenilacetato. O composto activo é incluído no veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável numa quantidade suficiente para administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz, sem provocar efeitos tóxicos sérios no paciente tratado. Uma dose preferida do composto activo para a totalidade das condições acima mencionadas situa-se na gama desde cerca de 0,01 a 300 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 100 mg/kg, mais geralmente 0,5 a cerca de 25 mg por quilograma de peso corporal do paciente, por dia. Uma dosagem tópica típica variará entre 0,01-3% p/p num veículo adequado. A gama de dosagem efectiva dos derivados farmaceuticamente aceitáveis pode ser calculada com base no peso do composto parente a ser administrados. Se o derivado exibir ele próprio actividade, a dosagem efectiva pode ser estimada
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ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 82 como acima usando ο peso do derivado, ou por outros meios conhecidos dos peritos na arte. O composto é convenientemente administrado em qualquer forma de dosagem unitária adequada, incluindo, mas não se limitando a, uma contendo 1 a 3000 mg, preferivelmente 5 a 500 mg de ingrediente activo por forma unitária de dosagem. Uma dosagem oral de 25-250 mg é usualmente conveniente. 0 ingrediente activo deverá ser administrado de forma a atingir concentrações de pico no plasma de cerca de 0,01-30 mM, preferivelmente cerca de 0,1-10 mM. Isto pode ser alcançado, por exemplo, por injecção intravenosa de uma solução ou formulação do ingrediente activo, opcionalmente em solução salina ou num meio aquoso, ou por administração como uma pílula volumosa ("bolus") do ingrediente activo. A concentração do composto activo na composição da droga dependerá das taxas de absorção, distribuição, inactivação e excreção da droga, bem como de outros factores conhecidos dos peritos na arte. Deverá notar-se que os valores de dosagem também variarão com a severidade da condição a ser aliviada. Deverá também entender-se que para qualquer sujeito particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo, de acordo com a necessidade individual e com o julgamento profissional da pessoa encarregue da administração ou da supervisão da administração das composições e que as gamas de concentração aqui estabelecidas são apenas exemplares e não se pretende que limitem o âmbito ou prática da composição reivindicada. O ingrediente activo pode ser administrado de uma só vez ou pode ser dividido numa série de doses mais pequenas a serem administradas a intervalos de tempo variáveis.
As composições orais incluirão geralmente um diluente inerte ou um veículo edível. Podem estar contidas em cápsulas de gelatina ou comprimidas em comprimidos. Para o fim de administração terapêutica oral, o composto activo pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, trociscos ou cápsulas. Agentes ligantes e/ou materiais adjuvantes farmaceuticamente compatíveis podem ser incluídos como parte da composição.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e análogos podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes, ou compostos de natureza similar: um ligante, tal como celulose microcristalina, goma adraganta ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente dispersante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um glidante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sucrose ou sacarina;, ou um agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, esta pode conter, em adição ao material do tipo acima, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Adicionalmente, as formas unitárias de dosagem podem conter vários outros materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar, goma shellac ou agentes entéricos. O composto activo ou o seu sal ou derivado farmaceuticamente aceitável pode ser administrado como um componente de um elixir, suspensão, xarope, bolacha, pastilha elástica ou análogos. Um xarope pode conter, em adição aos compostos activos, sucrose como agente adoçante e certos preservantes, corantes e aromatizantes. O composto activo, ou os seus derivados ou sais farmaceuticamente aceitáveis, pode também ser misturado com outros materiais activos que não prejudiquem a acção desejada, ou com materiais que suplementem a acção desejada, tais como antibióticos, anti-fúngicos, outros anti-inflamatórios ou compostos anti-virais.
As soluções ou suspensões utilizadas para aplicação parentérica, intradérmica, sub-cutânea ou tópica podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril tal como água para injecção, solução salina, óleos fixados, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos tais como álcool benzílico ou metilparabenos; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminatetracético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajustamento da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou plástico.
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Se administrado intravenosamente, os veículos preferidos são solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fosfato (PBS).
Numa concretização, os compostos activos são preparados com veículos que protegerão o composto contra a eliminação rápida do organismo, tal como uma formulação de libertação controlada, incluindo implantes e sistemas de distribuição microencapsulados. Podem ser usados polímeros biocompatíveis biodegradáveis, tais como vinilacetato de etileno, polianidridos, poliíácido glicólico), colagénio, poliortoésteres e poli(ácido láctico). Os métodos para a preparação de tais formulações serão evidentes para os peritos na arte. Os materiais podem também ser obtidos comercialmente da Alza Corporation (CA) e da Seios Nova (Baltimore, MD). Às suspensões lipossomais podem também ser veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estas podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos dos peritos na arte, por exemplo tal como descrito na Patente U.S. N° 4,522,811 (que é aqui incorporada como referência na sua totalidade). Por exemplo, as formulações de lipossomas podem ser preparadas por dissolução de lípido(s) apropriado(s) (tais como estearoilfosfatidiletanolamina, estearoilfosfatidileolina, aracadoilfosfatidilcolina e colesterol) num solvente inorgânico que é então evaporado, deixando atrás de si uma fina película de lípido seco sobre a superfície do recipiente. Uma solução aquosa do composto activo ou os seus derivados monofosfato, difosfato e/ou trifosfato é então introduzida no recipiente. O recipiente é então rodado à mão para libertar o material lipídico dos lados do recipiente e para dispersar os agregados lipídicos, formando-se assim a suspensão lipossomal. III. Actividade Biológica
Foi utilizada uma grande variedade de ensaios biológicos para avaliar a capacidade de um composto para actuar como antagonista de receptor de PAF, incluindo a capacidade do composto para se ligar a receptores de PAF, e o efeito do composto sobre vários processos mediados pelo PAF. Qualquer um destes ensaios conhecidos pode ser usado para avaliar a capacidade dos compostos aqui revelados para actuarem como antagonistas do receptor de PAF.
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Por exemplo, é sabido que o PAF induz a hemoconcentração e a permeabilidade aumentada da microcirculação, conduzindo a uma diminuição do volume do plasma. O colapso circulatório agudo mediado pelo PAF pode ser usado como a base de um ensaio para avaliar a capacidade de um composto para actuar como antagonista do PAF, por análise do efeito do composto sobre o volume de plasma diminuído induzido pelo PAF num modelo animal tal como o rato. A endotoxemia provoca a libertação de mediadores químicos incluindo eicosanóides, PAF, e factor de necrose de tumores (TNF) que estimulam uma variedade de respostas fisiológicas incluindo febre, hipotensão, leucocitose e perturbações no metabolismo da glucose e dos lípidos. A endotoxemia pode resultar em choque severo e morte. A mortalidade em ratos induzida pela endotoxina é um modelo animal útil para avaliar o efeito farmacológico de compostos sobre o choque endotóxico.
Dois outros ensaios comuns usados para avaliar a capacidade de um composto para actuar como antagonista do receptor de PAF são a agregação de plaquetas in vitro e a hipotensão em ratos (Shen, et al., "The Chemical and Biological Properties of PAF Agonists, Antagonists and Byosynthetic Inhibitors", Platelet-Activating Factor and Related Lipid Mediators. F. Snyder, Ed. Plenum Press, Nova Iorque, NY 153 (1987)).
Foi também usada uma vasta variedade de ensaios biológicos para avaliar a capacidade de um composto para inibir a enzima 5-lipoxigenase. Por exemplo, uma citosol 5-lipoxigenase de células basófilas de leucemia de rato (RBL) tem sido largamente utilizada em estudos sobre a síntese de leucotrieno. Os compostos que inibem a 5-lipoxigenase diminuem os níveis de leucotrienos.
Outro ensaio biológico usado para avaliar a capacidade de um composto para inibir a enzima 5-lipoxigenase baseia-se no modelo farmacológico clássico de inflamação induzida pela aplicação tópica de ácido araquidónico na orelha de rato. Após a aplicação, o ácido araquidónico é convertido pela 5-lipoxigenase em vários leucotrienos (e outros mediadores), que induzem variações no fluxo sanguíneo, eritema, e aumentam a vasodilatação e a vasopermeabilidade. O edema resultante é medido por comparação da espessura da orelha tratada com uma orelha de controlo. Os agentes que inibem a 5-lipoxigenase reduzem a
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 86 resposta edematosa por diminuição das quantidades de mediadores bioquímicos formados a partir do ácido araquidónico.
Exemplo 19: Capacidade de um Composto para se Ligar a Receptores de PAF a) Preparação de Membranas de Plaquetas Humanas:
Prepararam-se membranas de plaquetas humanas a partir de concentrados de plaquetas obtidos da American Red Cross Blood Services (Dedham, MA). Após várias lavagens com solução de lavagem de plaquetas (NaCI 150 mM, Tris 10 mM e EDTA 2 mM, pH 7,5) os peletes de plaquetas foram ressuspensos em MgCI2 5 mM, Tris 10 mM e EDTA 2 mM a pH 7,0. As células foram então rapidamente congeladas com azoto líquido e descongeladas lentamente à temperatura ambiente. 0 procedimento de congelação e descongelação foi repetido pelo menos três vezes. Para posterior fraccionamento dos fragmentos de membrana, a suspensão de membrana lisada foi colocada numa camada sobre o topo de um gradiente de densidade descontínuo de sucrose de 0,25, 1,03 e 1,5 M de sucrose preparada em MgCI2 10 mM, Tris 10 mM e EDTA 2 mM, pH 7,0 e centrifugada a 63500 x g durante 2 horas. As fracções de membrana oscilando entre 0,25 e 1,03 M (membrana A) e entre 1,03 e 1,5 M (membrana B) foram recolhidas separadamente. A concentração de proteína nas preparações de membrana foi determinada pelo método de Lowry com albumina de soro bovino (BSA) como padrão. As membranas foram então separadas em fracções mais pequenas (4 ml cada) e armazenadas a -80°C e descongeladas antes da utilização.
b) Inibição da ligação de [3H]PAF A capacidade de [3H]PAF para se ligar a receptores específicos sobre as membranas de plaquetas humanas foi avaliada em condições óptimas a pH 7,0 e na presença de MgCI2 10 mM. Adicionou-se proteína de membrana (100 μg) a uma solução final de 0,5 ml contendo 0,15 pmol (concentração 0,3 nM) de [3H]PAF e uma quantidade conhecida de PAF não marcado ou antagonista de receptor de PAF em MgCI2 10 mM, Tris 10 mM e 0,25% BSA a pH 7,0. Após incubação durante 4 horas a 0°C, os [3H]PAF ligado e não ligado foram separados através de um filtro de fibra de vidro Whatman GF/C sob vácuo. Não foi detectada qualquer degradação do [3H]PAF ligado filtrado nestas condições de ensaio. A ligação não específica foi definida como a ligação total na presença de excesso de PAF não marcado (1 mM) na qual não foi encontrado
mais deslocamento com concentrações superiores quer de PAF não marcado, ou de análogos de PAF ou de antagonistas do receptor de PAF. A ligação específica foi definida como a diferença entre a ligação total e a ligação não específica.
Para determinar a potência relativa dos compostos testados, a ligação de [3H]PAF na presença de inibidores foi normalizada em termos de percentagem de inibição atribuindo à ligação total na ausência de inibidores o valor de 0% de inibição e à ligação total na presença de PAF não marcado 1 mM o valor de 100%. A percentagem de inibição pelo composto pode ser calculada pela fórmula expressa abaixo: % inibição = [(Ligação total - ligação total na presença de composto)/ligação não específica] x 100% O IC50 foi calculado como a concentração de inibidor necessária para se obter uma inibição de 50% da ligação específica de [3H]PAF e foi calculado por um programa de "software" de computador de regressão não linear, GraphPad Inplot, versão 3.0 (GraphPad software, San Diego, CA). As tabelas 1-6 apresentam valores de IC50 para uma série dos compostos revelados.
och3 c
Comp.n0. X Λ B C PAF •S-LO IC511 1 s SCH2CH2NH2 OCHj 00¾ 2 s 02CH2CH2NH2 OCHj CCH3 >1000 0,0% 3 0 HCH2Ph OCH2CH2CH3 CCH3 21,5% 4 0 NHCH2CH2OH OCH2CH2CH3 00¾ 136 0,0% 5 0 N(GH2CH=CH2>2 OCH3CH2CH3 OCH3 98 10,0 6 s NHCHiPh 00¾ OCH3 >1000 4,1% 7 s NHCH2Ph OCH2CH2CH3 00¾ >1000 16,2% 8 s NHCH2CH2OH OCH3 00¾ 157 6,0% 9 s NCH2CH2OH2 OCH2CH2CH3 ' 00¾ 91,5 £ 00 00 •“4 10 s N(CH2CH=CH2}2 OCHj 00¾ 1 1 s N(CH2CH=CH2)2 0(^0^0¾ 00¾ * As inibições apresentadas em percentagem referem-se a 10 μΜ.
No. Isómero X A IC50 5-LO •Inibição* 12. trans 0 H PAF (nM) 30 5-LO (μΜ) 22% 13. trans O CHs 1 7 6,9 38. cis 0 CH3CH2 5,1 0,48 14. trans 0 CH(CH3)2 57 40% 39. trans 0 CH3(CH2)3 34,5 0,3 15. trans 0 C(CH3)3 25 2,9 16. trans 0 CeHn 278 24% 17. trans 0 CH?* 423 2,24 18. cis 0 H 300 28% 19. cis 0 CH3 514 56% 40. cis 0 CHjCi-fe 382 3 20. cis 0 CH{CH3)2 858 2,83 41. cis 0 CH3(CH2)3 1313 0,5 21. cis 0 C(CH3)3 456 54% 22. cis o CeHn >1000 2,5 23. cis 0 CHrf 585 8 24. trans s H 14 1 25. trans s CH3 46 1 26. trans s CH(CH3)2 96,5 0,5 27. trans s C(CH3)3 46 0,5 28. cis s H 496 3 29. cis s CHi 300 0,64 30. cis s CH(CH3)2 828 2 31. cis s C(CH3)3 334 1,5 32. cis s CeHn 1287 2 * Todas as inibições apresentadas em percentagem são a 10 μΜ.
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 90
Tabela 3
Comp.n0. X A PAF 5-LO Inibição* IGgfl (nM) μΜ 33 0 CH2NHCOH(OH) 280 32,9% 34 0 CB2NHCCNCJ-fe(Of) 16,7 1,6 35 0 CH2NHCONi-Pr(OH) 284 2,5 36 0 CHsNHCQNCeHníOH) 420 17 37 0 CH2NHCOBn(OH) 73,6 0,4
Todas as inibições apresentadas em percentagem referem-se a 10 μΜ. 91 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ
Tabela 4
No. Isomero X A PAF 5-LO Inibição* l£sa (ηΜ) 42. trans S ΟΙ 30 10,5% A inibição apresentada em percentagem refere-se a 10 μΜ. 92 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ
Tabela 5
Compostos A Β ICso(nM) PAF 5-LO 201 S-Ph-pBr* CH2CH2CH2CH3 20,9 18,7 202 S02-Ph-p-Br ch2ch2ch2ch3 38,3 203 S-Ph-2-Br ch2ch2ch2ch3 23,0 33,0 204 S02-Ph-2-Br ch2ch2ch2ch3 25,0 161,0 205 S-Ph-3-Br ch2ch2ch2ch3 16,0 43,3 206 S-Ph-p-F ch2ch2ch2ch3 45,0 63,8 207 S-Ph-2,3,5,6-F ch2ch2ch2ch3 2,2 118,4 208 SOrPh-2,3,5,6-F ch2ch2ch2ch3 285,3 520,2 209 0-Ph-2,3,5,6-F ch2ch2ch2ch3 55,3 132,8 210 S-Ph-p-Cl ch2ch2ch2ch3 10,0 58,5 211 S-Ph-3,4-Cl ch2ch2ch2ch3 45,0 17,4 212 S-Ph-p-OH ch2ch2ch2ch3 5,53 180,0 213 S-Ph-p-OCH3 ch2ch2ch2ch3 39,2 71,2 214 S-Ph-p-CN - ch2ch2ch2ch3 62,6 62,3 * Ph = fenilo 85892 ΕΡ 0 650 485/ΡΤ 93 215 sch3 CH2CH2CH2CH3 13,5 190,0 216 och3 ch2ch2ch2ch3 195,2 217 oòjy, ch2ch2ch2ch3 281,0 87,0 218 .HC1 och2-QO ch2ch2ch2ch3 390,6 219 oÒ0 ch3 321,2 719,0 220 oò0 CH2Ph 622,7 900,9 221 oòjj ca^oy^^ CH2CH2CH2CH3 321,8 366,3 222 N(Ph)CCM^ ch2ch2ch2ch3 16,3 479,0 223 N(Ph)caQ r ch2ch2ch2ch3 197,4 224 N(Ph)CO^ Ph-p-Cl 84,2 225 Ph-p-Cl 6285 670,0 226 N(Ph)CO^ Γ ch3 Ph-p-Cl 217,6 533,0 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ • 94 227 S-Ph-p-OH Ph-p-Cl 26,9 228 SC Η3 Ph-p-Cl 317,7
3000 3000
Compostos A B ICso(nM) PAF 5-LO 229 S-Ph-p-Cl CH2NHCON(OH)CH3 7,60 22,2 230 S-Ph-p-Cl CH2N(CH2CH2CH3)CON(OH)CH3 7,40 231 S-Ph-p-Cl CH2N(OH)CONH2 33,2 34,2 232 S-Ph-p-Cl CH2N(OH)CONHCH3 7,06 185,0 233 S-Ph-p-Cl NHCOCH2N(OH)CONH2 47,5 318,0 234 S-Ph-p-Cl NHCOCH2N(OH)CONHCH3 3318,8 235 236 O-Ph-p-F S-Ph-p-Cl = — CH2N(OH)CONH2 = — CH2N(OH)CONH2 73,9 828,2 11,3
Exemplo 20: Efeito do Composto sobre a Hemoconcentração induzida pelo PAF a) Animais
Obtiveram-se ratos fêmea CD-1, pesando 16-20 gramas do Charles River Laboratory (Wilmington, MA). Providenciou-se água da torneira e alimentos para roedores de laboratório (5001, Purina Mills, St. Louis, MO), ad libitum. Os ratos foram mantidos durante uma média de quatro dias antes da utilização. b) Medição de hematócritos
Dissolveu-se PAF (1-0-alquil-2-acetil-sn-gliceril-3-fosforilcolina, Sigma Chemical Co.) em albumina de soro bovino (BSA) a 0,25% em solução de NaCI a 0,9%. Excepto no caso dos estudos de dose-resposta, injectaram-se 10 pg (10 ml/kg) da solução de PAF na veia da cauda. Todos os compostos em teste foram dissolvidos em solução salina de DMSO 0,5 e injectados intravenosamente a 3 mg/kg de peso corporal 15 minutos antes do desafio com PAF. Recolheram-se trinta a cinquenta μΙ de sangue por corte na cauda para um tubo de micro-hematócrito héparinizado (O.D. 1,50 mm), 15 minutos após a administração do PAF. A tabela 7 apresenta a resposta do hematócrito de rato a várias concentrações de PAF, 1 5 minutos após a injecção de PAF. As tabelas 8-10 apresentam o efeito de vários compostos em teste sobre a hemoconcentração de rato induzida por PAF; o composto de referência MK287 é o fra/?s-2-(3,4,5-trimetoxi)-5-(3-metoxi-4-oxialil-(2-hidroxietilsulfonil))-tetra-hidrofurano. (Sahoo, et a!., Bioorganic Medicinal Chem. Letters, (1991), 1_, 327).
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 97 Tabela 7 97
Resposta do Hematócrito de Rato a Concentrações Variáveis de PAF, 15
Minutos Após a Injecção de PAF
Doses de PAF (ug/kg) Número do Animal Hematócrito (%) Média SEM 0 5 45,4 0,5 0,049 5 45,2 0,3 0,195 5 48,2 0,6 0,781 5 52,0 2,5 3,125 5 62,0 1,8 12,5 5 68,0 1,2 50 5 72,4 1,2 200 5 75,8 1,2
Tabela 8
Efeito dos Compostos em Teste sobre a Hemoconcentração de Rato Induzida
pelo PAF
Hematócrito (%)
Composto Número do Animal Média SEM Veículo 11 66,5 1,5 Composto 42 5 45,2 0,6 14 5 54,4 2,4 12 5 61,1 1,2 13 5 62,3 2,1 15 5 64,6 1,5 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 98 Tabela 9 98
NHCON(OH)B OCH2CH2A ch3o och3 Compostos A B InH (%)* PAF-Htc AA-Ed 201 S-Ph-p-Br CH2CH2CH2CH3 -10,5 -2,7 202 S02-Ph-p-Br ch2ch2ch2ch3 29,3 34,5 203 S-Ph-2-Br ch2ch2ch2ch3 34,2 26,3 204 S02-Ph-2-Br ch2ch2ch2ch3 60,4 -9,1 205 S-Ph-3-Br ch2ch2ch2ch3 28,2 40,2 206 S-Ph-p-F ch2ch2ch2ch3 33,6 207 S-Ph-2,3,5,6-F ch2ch2ch2ch3 58,8 30,4 208 S02-Ph-2,3,5,6-F ch2ch2ch2ch3 50,4 11,9 209 0-Ph-2,3,5,6-F ch2ch2ch2ch3 59,1 29,2 210 S-Ph-p-Cl ch2ch2ch2ch3 25,3 39,2 211 S-Ph-3,4-Cl ch2ch2ch2ch3 26,1 26,3 212 S-Ph-p-OH ch2ch2ch2ch3 33,5 49,9 213 S-Ph-p-OCH3 ch2ch2ch2ch3 23,6 2,7 214 S-Ph-p-CN ch2ch2ch2ch3 -12,4 46,5 215 sch3 ch2ch2ch2ch3 11,1 41,1 85892 EP 0 650 485/PT 99 216 och3 ch2ch2ch2ch3 11,2 217 och2-QO ch2ch2ch2ch3 26,1 57,0 219 oór? ch3 49,6 47,8 220 J&& CH2Ph 63,1 49,9 221 oòjy ch2ch2ch2ch3 70,4 57,0 226 ch3 Ph-p-Cl 23,7 * Todos os compostos em teste foram administrados intravenosamente a 3 mg/kg, 15 minutos antes do PAF (10 pg/kg, intravenosamente) ou AA (0,5 mg/orelha) em ratos. 100 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ
Tabela 10
Compostos A B InH (ψο) 1 PAF-Htc AA Ed 229 S-Ph-p-Cl CH2NHCON(OH)CH3 55r7 45. 231 S-Ph-p-Cl CH2N(OH)CONH2 57,9 23. 232 S-Ph-p-Cl CH2N(OH)CONHCH3 41,1 10. S-Ph-p-Cl NHCOCH2N(OH)CONH2 2,1 51. 234 S-Ph-p-Cl NHCOCH2N(OH)CONHCH3 -9,8 31,0 235 O-Ph-p-F ΞΞ — CH2N(OH)CONH2 99,5 24,5 1
Todos os compostos em teste foram administrados intravenosamente a 3 mg/kg, 15 minutos antes do PAF (10 pg/kg, intravenosamente) ou AA (0,5 mg/orelha) em ratos.
Ph = fenilo
Exemplo 21: Efeito de 2,5'diaril-tetra-hidrotiofenos e -tetra-hidrofuranos sobre o Edema de Orelha de Rato Induzido por Ácido Araquidónico a) Animais
Os animais foram obtidos e tratados como no Exemplo 20 acima. b) Medição do Edema O ácido araquidónico foi aplicado a ambas as orelhas de ratos em 0,025 ml de veículo recém preparado (acetona:piridina:água) (97:2:1 v/v/v) e seco sobre um bolbo Sun Lite Hitensity. Excepto no caso dos estudos de dose-resposta, usou-se 0,5 mg de ácido araquidónico em todas as aplicações. Todos os compostos em teste foram dissolvidos em solução salina de DMSO a 0,5% e injectados intravenosamente a 3 mg/kg de peso corporal 15 minutos antes do tratamento com ácido araquidónico. Os animais foram sacrificados por deslocação cervical, 1 hora após a aplicação tópica do ácido araquidónico. Removeu-se um disco de tecido de 7 mm de diâmetro de cada orelha por meio de um punção metálico. 0 edema foi medido pelo peso húmido médio dos tecidos de ambas as orelhas.
As tabelas 9, 10 e 1 2 apresentam o efeito de vários compostos em teste sobre o edema de orelha de rato induzido pelo ácido araquidónico. A Tabela 11 apresenta a resposta edematosa da orelha de rato a concentrações variáveis de ácido araquidónico, 1 hora após aplicação tópica.
85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 102 Tabela 11 102
Edema de Orelha de Rato em Resposta a Concentrações Variáveis de Ácido Araquidónico, 1 hora Após Aplicação Tópica
Doses de AA (mg/orelha) Número da Orelha Peso do Tecido da Orelha (mg) Média SEM 0 4 12,4 0,08 0,125 4 15,8 0,63 0,25 4 14,9 1,05 0,5 4 25,1 2,88 1,0 4 29,8 2,56 2,0 4 30,3 1,67
Tabela 12
Efeito dos Compostos em Teste sobre o Edema de Orelha de Rato Induzido pelo Ácido Araquidónico
Composto Número do Animal Inibição (%) 15 8 54, 5 13 8 29,0 42 4 18,0 85892
ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 103
Exemplo 22: Efeito de 2,5-diaril-tetra-hidrotiofenos hidrofuranos sobre a Mortalidade de Rato Induzida por Endotoxina a) Animais
Os animais foram obtidos e tratados como no Exemplo 20 acima. b) Medição da mortalidade
Dissolve-se endotoxina (£. coli serotipo 0127:.B8, lipopolissacárido, Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO), mesmo antes da utilização, em solução de NaCI a 0,9%. Excepto no caso dos estudos de dose-resposta, injectou-se endotoxina a 50 mg/kg na veia da cauda. Todos os compostos em teste são dissolvidos em solução salina de DMSO a 0,5% e injectados intravenosamente a 3 mg/kg de peso corporal, 1 5 minutos antes do desafio com PAF. A morte ocorre tipicamente em 12-36 horas. A mortalidade é registada 48 horas após o desafio com endotoxina, já que a morte raramente ocorre após 48 horas. Os resultados destas avaliações são apresentados nas Tabelas 13 e 14.
Exemplo 23: Efeito dos Compostos sobre Citosol 5-Lipoxigenase de Células Basófilas de Leucemia de Rato a) Preparação da Enzima
Suspendem-se células RBL lavadas de rato (4x108) em 20 ml de tampão de fosfato de potássio 50 M a pH 7,4 contendo 10% etilenoglicoi/EDTA 1 mM (Tampão A). A suspensão de células é sonicada a 20 KHz durante 30 segundos e o resultante da sonicação é centrifugado a 10000 x g durante 10 minutos, seguida de centrifugação adicional a 105000 x g durante 1 hora. A solução sobrenadante (fracção de citosol) contendo 5-lipoxigenase é armazenada a -70°C. A concentração de proteína é determinada de acordo com o procedimento de Bradford (Bradford Dye Reagent) com albumina de soro bovino como padrão. b) Ensaio Enzimático
Para ensaio de rotina de 5-LO, a mistura contém tampão de fosfato de potássio 50 mM a pH 7,4, CaCI2 2 mM, ATP 2 mM, ácido araquidónico 25 M (0,1 Ci) e enzima (50-100 mg de proteína) num volume final de 200 I. A reacção é levada a cabo a 24°C durante 3 minutos. A mistura é extractada com 0,2 ml de uma mistura arrefecida em gelo de éter etílico:metanol:ácido cítrico 104 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 0,2 Μ (30:4:1). Ο extracto é sujeito a cromatografia em camada fina a -10°C, num sistema solvente de éter de petróleo:éter etílico:ácido acético (15:85:0,1). As zonas de sílica gel correspondentes a ácido araquidónico autêntico e seus metabolitos são raspadas para frascos de cintilação para contagem. A actividade enzimática é expressa em termos da quantidade de ácido araquidónico oxigenado durante 3 minutos.
Tabela 13
Mortalidade de Ratos em Resposta a Concentrações Variáveis de Endotoxina, 48 Horas Após Injecção I.V. de Endotoxina
Doses de Endotoxina (mg/kg) Número do Animal Sobrevivência (%) 12,5 10 100 25 10 80 37,5 10 50 50 10 0 75 10 0
Tabela 14
Efeito dos Compostos em Teste sobre a Mortalidade de Rato Induzida pela
Endotoxina
Composto Número do Animal Sobrevivência (%) 13 6 83 15 5 17
Lisboa, 29. DEZ. 2GG0
Por MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC. - O AGENTE OFICIAL -

Claims (8)

  1. R1 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 1/14 REIVINDICAÇÕES 1 - Composto de fórmula R2
    em que Ar1 = Y X é 0, S W é, independentemente: ou - -AN<0M)C(0)N(R3)R4, -AN(R3)C(0)N(0M)R\ -N(0M)C(0)N(R3)R4 N(R3)C(0)N(0M)R4; né 1; m é 2 ou 3; p é 0; A é alquileno C.,.10, alcenileno C2_i0ou alcinileno C2.10 M é hidrogénio;
    85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 2/14 Υ é independentemente -OR11; R1 e R2 são hidrogénio; R3 e R4 são independentemente alquilo C^q, alcenilo C2.10ou alcinilo C2.10; R11 é alquilo C, a C12 ou alquilo C, a C12 substituído em que o substituinte é seleccionado de entre o grupo constituído por fenil-S(0)g-alquileno C,.6; (R30)g-fenil-S(0)g-alquileno (CN)d-fenil- S(0)g-alquileno 0,.6; (halo)d-fenil-S(0)g-alquileno Ct.6; (R3C00)d-fenil-S(0)g- alquileno C^; (R3OCO)d-fenil-S(0)g-alquileno 0,.6; (R3CO)d-fenil-S(0)g-alquileno 01- 6; fenil-O-alquileno (R30)d-fenil-0-alquileno C^; (CN)d-fenil-0-alquileno 0η.β; (halo)d-fenil-0-alquileno C,^; (R3COO)d-fenil-0-alquileno C-,.6; (R3OCO)d-fenil-O-alquiieno C^; (R3R3N)d-fenil-S(0)g-alquileno C^g ou (R3CO)d-fenil-0-alquileno 0Ί.6; em que d é 1, 2, 3, 4 oa 5; e g é 0, 1 ou 2.
  2. 2 - Composto que é 2- [5-(N'-Butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-metoxietoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-Butil-N'-hidroxiureidii)-3-metoxi-4-metoxitioetoxifenil]-5-(3,4(5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-Butil-N'-hidroxiureidii)-4-hidroxifeniltioetoxi-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-Butil-N'-hidroxiureidil)-4-(N-nicotinoil-N-fenilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. iodeto de 2-[5-(N'-Butil-N'-hidroxiureidil)-4-(N-3-piridíniocarbonil-N- fenilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano-propilo. iodeto de 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-(N-3-piridíniocarbonil-N-fenilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano-propilo. iodeto de 2-[5-{N'-Butii-N'-hidroxiureidil)-4-(N-3-piridíniocarbonil-N- fenilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano-etilo.
    85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 3/14 iodeto de 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidÍI)-4-(N-3-piridíniocarbonil-N-fenilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano-etilo. 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-metoxietoxi-3-metoxifenil]-5-{3,4/5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-metiltioetoxi-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-p-clorofenii-N'-hidroxiureidil)-4-p-hidroxifeniltioetoxi-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-(N-nicotinoil-N-fenilaminoetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-{N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-p-cianofeniltioetoxi-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-p-cianofeniltioetoxi-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-p-metoxifeniltioetoxi-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-p-metoxifeniltioetoxi-3-metoxifenill-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-íe/'c-butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-n-butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenii]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano.
    85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 4/14 2-[5-(N'-etii-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5 trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-3-nnetoxi-4-propoxifenin-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-(5-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra- hidrotiofeno. 2-[5-(N,-hidroxi-N,-metilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N,-i-propiiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-{N'-sec-butil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-propilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-propilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-n-pentilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4/5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
    85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 5/14 2-[5-(N,-benzil-N,-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4í5 trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-octilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-{3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metoxietilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-decil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]'5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-n-pentilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenibtetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hexil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4f5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenibtatra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-octilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenibtetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metoxíetilureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-decil-N,-hidroxiureidil)-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4/5-trimetoxifeniDtetra-hidrof urano.
    85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 6/14 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofeniltioetoxi)-3-trimetoxif enil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(3-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-{3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(3,4-diclorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3í4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-{N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-{3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-{3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]- 5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluorofeniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5*(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-4-(2-bromofeniitioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-4-(3-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniljtetra-hidrofurano. 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 7/14 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-4-(3,4-diclorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5 (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluorofeniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluorofeniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofenilsulfoniletoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-p-clorofenil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofeniitioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-ferc-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3;4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-ferc-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-ferc-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(3-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-4-(3,4-diclorofeniltioetoxi}-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
    85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 8/14 2-[5-{N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-clorofeniltioetoxí)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5'(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenill-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-benzil-N'-hidrOxiureidil)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluorofeniletoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-/-propilureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-sec-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofeni!tioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-sec-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-propilureidil)-4-(3-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-n-pentilureidil)-4-(3,4-diclorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hexil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-clorofeniitioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano.
    85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 9/14 2-[5-(N'-hidroxi-N'-octilureidil)-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenii)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-metoxietilureidil)-4-(2,3,5,6-tetrafluorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-decil-N'-hidroxiureidil)-4-(2,3,4,5-tetrafluorofeniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-/-propilureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-propilureidiimetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-etil-N'-hidroxiureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-octilureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-benzii-N'-hidroxiureidil)-4-(2-bromofenilsulfoniletoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-{N'-hidroxi-N'-/-propilureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno.
    85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 10/14 2-[5-(N'-hidroxil-N'-octilureidil)-4-(p-fluorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(p-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-( 2-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)-4-(3-bromofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)-4-(p-clorofeniitioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-hidroxi-N'-/-propilureidilmetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- O^^-trimetoxifeniOtetra-hidrotiofeno. 2-[5-(N'-butil-N'-hidroxiureidiImetil)-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrotiofeno. 2-[5-[1 -(N'-hidroxi-N'-metilureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[1 -{N'-etil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-nnetoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[1-(N'-hidroxi-N'-propilureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1-(N'-n-butil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1-(N'-hidroxi-N'-/-propilureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 11/14
    2-[5-[1 -(N^-t-butil-N^-hidroxiureidiDpropin-S-ill-S-metoxi-^—propoxifenill-B-O^, 5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1 -(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3~metoxi-4-propoxifenil]-5-<3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1-(N'-ciclopropilmetil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4/5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[1-(N'-alil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5- trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1 -(N'-hidroxi-N'-hidroxietilureidil)propin-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1 -(N'-hidroxi-N'-metilureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[1 -(N'-etil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1-(N'-hidroxi-N'-propilureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenii]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1-(N'-/7-butil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1-(N'-hidroxi-N'-/-propilureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-(N,-terc-butil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-{3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[1 -(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
    85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 12/14 2-[5-[1-(N'-ciclopropilmetil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3 metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1-(N'-alil-N'-hidroxiureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]- 5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1-(N'-hidroxi-N'-hidroxietilureidil)propin-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[fr-a/?s-1 -(N'-hidroxi-N'-rnetilureidil)propen-3-il]-3-rnetoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[transA -(N'-etil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[$-[transA -(N'-hidroxi-N'-propilureidil)propen-3-il]-3-rnetoxi-4-propoxifenii]-5-(3,4,5-trirnetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[í/-a/7S-l-(N'-butil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifeniDtetra-hidrofurano. 2-[5-[f/-a/7s-1-(N,-hidroxi-N'-/-propiiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[í/'a/7s-1-{N'-t-butil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[fraA7S-1-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5- (3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[íraA7s-1 -(N'-alil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[f/"aA7S-1 -(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
    85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 13/14 2-[5-[í7'a/7s-1-(N'-hidroxi-N'-metiltioetilureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4- propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil}tetra-hidrofurano. 2-[5-[transA -(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[1 -(N'-ciclo-hexil-N'-hidroxiureidil)propil]-3-metoxi-4-propoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[/rar7S-1-(N'-hidroxi-N'-metilureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[transA -{N'-etil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[transA -{N'-hidroxi-N'-propilureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenii]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-{transA -(N'-/?-butil-N'-hidroxiureidiI)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenii]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[transA -(N'-hidroxi-N'-/-propilureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrof urano. 2-[5-[transA -(N^ferc-butil-N^hidroxiureidiDpropen-S-ill^-íp-clorofeniltioetoxO-S-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[fra/7s-1-(N'-benzil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-{p-clorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-[5-[f/’a/7s-1-(N'-ciclopropilmetil-N'-hidroxiureidil)propen-3-iI]-4-(p- clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 2-15-1^/18-^1 -(N'-alil-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-clorofeniltioetoxi)-3-metoxifenii]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. ou 85892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 14/14 2-[5-[frans-1-{N'-hidroxi-N'-hidroxiureidil)propen-3-il]-4-(p-cíorofeniltioetoxi)-3- metoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano. 3- fra/7S-2-[5-N'-metil-N'-hidroxiureidilmetil)-3-metoxi-4-p-clorofeniltio-etoxifenil]-5-(3,4,5-trimetoxifenil)tetra-hidrofurano.
  3. 4- Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 num veículo farmaceuticamente aceitável.
  4. 5- Composição farmacêutica tópica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 num veículo farmaceuticamente aceitável.
  5. 6- Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para utilização como produto farmacêutico.
  6. 7- Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 na manufactura de um medicamento para utilização no tratamento de uma perturbação inflamatória.
  7. 8- Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 na manufactura de um medicamento para utilização no tratamento de um paciente necessitado de um antagonista do receptor de PAF.
  8. 9- Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 na manufactura de um medicamento para utilização no tratamento de um paciente necessitado de um inibidor da actividade de 5-lipoxigenase.
    Lisboa, Por MILLENNIUM PHARMACEUTICALS, INC. - O AGENTE OFICIAL -
    Ag· Of. Pr. Ind. gua das Flores, 74 - 4.° ia@0 LISBOA EM6? ANTÓNIO JOÀQ BA CUmh FERREIRA
    85 892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 1/14 Figura 1 SCH2CH2NH2.HCI Cloroformato de benzilo, NaOH 2N SCH2CH2NHCOOCH2''^I^ SCH2CH2NH2.HCI SCH2CH2NHCOCCH^ /=^ 101 ch3o
    102 SCH2CH2NHCOGCH2 -Çy SCH2CH2NHCOOCH2 101 CU.DMF 0VH CH30 ^SCH^NHCOCCH^ och3 103 O
    ch3o I och3 och3
    CH3I, Et20
    105 85 892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 2/14 Figura 2
    ΜΜΡΡ, CH3CNJi20
    1β9 R=SCH2CH2NHCOOGH;-Q m RsSCHjCHjNHCOOch2-® 110 R=S02CH2CH2NHCOOCH2 m r=so2Ch2ch2nhcooch2-^
    85 892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 4/14
    Figura 4
    Χ-Ο, Z=CH2CH2CH3 122 X*S, Z=CH, 3 123 X*S, Z=CH2CH2CH3 124
    X=0,Z=CH2CEÍ2CH3 Y=CH2Ph Y=H 3 X=0,Z=CH2CH2CH3 Y^C^CHzCH Y=H 4 X=0,Z=OÍ2CH2C^ Y=CH2CH=CH2 Y=CH2CH=CH2 5 X=S,Z=CH2CH2CH3 Y=CH2Ph Y=H 7 X^Z=OÍ2CHzCH3 YaC^ZHzCH Y=H 9 X=S,Z=CH2CH2CH3 Y=CH2CH=CH2 Y=CH^H=CIfe 11 X=S,Z=CK3 YsCHíPh Y=H 6 x=s,z=ch3 Y=0^2CH Y=H 8 x=s,z=ch3 Y=CH2CH=CH2 Y=CH2Cft=CH2 10 X=0^;Z=CH2CH2CH3 Y=CONAOH Y=H A=H, aiquilos 12-32 38-41
    85 892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 5/14 & Figura 5
    + CH3CH2CH2í KgC03, DMF 12 h. 40°C, 99%
    OCHaCH2CH3 125
    BgN. 60°C 20 h, 59%
    (HOCH2CH2S)2 Cu, DMF, 1305C 61% MMPP, CH^Ig RT, 76%
    128
    NaSHt. RT, 3 Horas 71% HH ^Vs^G^OTEO^ P*S10, piridina bcH3 CH30*^OCH2CH2CH3 28% 130 Separa c/s SO^CH^IBDMS θ frgns CHí0 OCHjCHjO OCH&yBH, (Bu)4NF 91% CHaO
    ^J-SOjCHíCH^H CH3°' OCH3 CHjCj^OCHjCHjCHj 131 38 85 892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 6/14 Figura 6
    Cloroformato de p-nitrofenilo 135
    85 892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 7/14 Figura 7
    CHD
    114 ΟΟΗ2ΟΗ2θΗ3 1) NaBH4. ΜβΟΗ 2) SOCI2, CH2Cl2 3) NaCN, DMF 4) (EiO)2CO, NaOEt Efl
    OCH2CH2CH3 137
    OGH2CH2CH3 137 1) NaH, DMF 2) KOH, EiQH co2a ÇP2® CH3a^CN SfCHsCHpBr CHjO CCH, NaQEi· EiOH CHjO 0CHjBr ch3o ch3o' òch3 och2ch2ch3 ÓCH 2 2 3 140 1) H£Ma0H 2) H20 3) ΚΘΗ, EiOH, HzO 141 co2h no2 ch3o CH30' bCH ’0CH2CH2CH3 OCHa Α&,Ο. 280 °C Zn-Hg/HCl CH,00 ouCHjCKíCHo CH.Onr.w. Zn, CaCI2 ^3° Õ CHaO CH* 142 no2 — CH30 ÒCH3 o^OCHaCHaCH, CH3 143 3 CHjO. CH30‘ trifcsgénio, NEt3 3 °CH3 (p0CH2CHaCH3 rnhOH, CH^Cl;, CH3O O QH JoCH2CH2CH3 •NHCONOHR j ν^π3ν ch3 145 144 85 892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 8/14
    Figura 8
    2)LDA, THF DiBAI CHaO^ Al(!-au)2 v
    H CH30' och3 147 ΧΤ OCH, NaH, ri-Prl OMF CuCN. DMF och3 125
    VV^ CH30Y^x^Ai(i-au)2 H Catecol-borano l2, NaOH CHsCHjCHjO aV + CH30V ^-(P-Ph3)a· cch3 150 och3 147
    OCHa Pd(OAc),. LiC! LlOAc, benzoquínona HoAc- pentano CN
    152 85 892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 9/14 Figura 8 (continuação) CN CCHaCl^CHa
    (OAc) oci
    OCH3 1) NaMMBOC, CsgCQa, DMF 2) NaOH, ΜθΘΗ*Η20
    156 OCH3
    85 892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 11/14 Figura 9
    ο
    OCH,
    162 161
    TFA.CHCJ, Separa os isómeros
    piridina Separa os isómeros
    1) NaBHfc BFscljO, THF 2) Trifosgénio, TEA 3) ΠΝΗ(ΟΗ)ΉαΤΕΑ llftaaH4.BF3-B2P.THF 2) Trifosgénio, TEA 3) RNH(OH)H0.7EA
    OCK3 OCHj .OH R 178 167 85 892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 12/14 Figura 9 (continuação)
    165 nNaSRfcBFj-EtsO, THF 2) Trifosgénio, TEA 3) RNH(OH)HO.TEA
    \ ' 166 1) NaEH* HFjclA THF 2) Trifosgénio, TEA 3) ΡΝΗ(ΟΗ)ΉΟ, TEA CHgO ’3\ X R J La R CH^O y OCHjCKjCHj OCH) OCH, 168 167 85 892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 13/14 Figura 10a
    o h h3co' OH
    303
    η3οο, cF3cooa chq3 h3co' T |Γ OH OH | 1 cc n 2h a 0°C, Ih à t.a., 41,4% och3 ^r^OCH2CH2OH och3 306 85 892 ΕΡ Ο 650 485/ΡΤ 14/14 Figura 10b
    CH3SO3CL HuN· ch,q, 2h a 0°C, 1 6h à t.a., 77,3% 307
    \ / CuCN. DMF -Cl 16h a 140°C, 90%
    •C! NaBEt. BF3« OEt lh de refluxo, 21,2%
    Xf -Cl (C^CO^CO, Et3N CH,C12 2h de refluxo CH3NHOH. Et3N. CH2C12 16h à t.a., 80,1%
    229
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
PT650485E (pt) 1992-07-13 2001-03-30 Millennium Pharm Inc 2,5-diaril-tetra-hidro-tiofenos -furanos e analogos para o tratamento de desordens inflamatorias e imunitarias
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
EP0770064B1 (en) * 1994-06-27 2003-11-05 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
MXPA01000233A (es) * 1998-07-03 2003-02-10 Millennium Pharm Inc Compuestos aliciclicos de azufre y nitrogeno substituidos, que incluyen metodos para la sintesis de los mismos.
US6310221B1 (en) 1998-07-03 2001-10-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesis of substituted tetrahydrofuran compound
CA2345919A1 (en) 1998-07-03 2000-01-13 Gangavaram Vasantha Madhava Sharma Substituted oxygen alicyclic compounds, including methods for synthesis thereof
US6255498B1 (en) 1998-10-16 2001-07-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
SG175390A1 (en) 2009-04-29 2011-12-29 Amarin Corp Plc Pharmaceutical compositions comprising epa and a cardiovascular agent and methods of using the same

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2690988A (en) 1952-12-24 1954-10-05 Stauffer Chemical Co Insecticidal substituted 1, 3-dithiolanes and method of application
US3852601A (en) 1971-07-15 1974-12-03 Ital Elettionica Spa Scanning device for scintigraphy according to three orthogonal planes
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4539332A (en) * 1983-11-14 1985-09-03 Merck & Co., Inc. 2,5-Diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4656190A (en) 1983-11-14 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Indene derivatives and their use as PAF-antagonists
US4757084A (en) * 1984-02-29 1988-07-12 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrothiophenes and analogs thereof as PAF-antagonists
US4595693A (en) 1984-06-04 1986-06-17 Merck & Co., Inc. Method of use of 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF-antagonists
US4871756A (en) 1985-03-20 1989-10-03 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US4604407A (en) 1985-04-04 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamates
NZ215866A (en) * 1985-04-22 1989-11-28 Merck & Co Inc 2,5-di(aryl/heterocyclyl) tetrahydro-furans and pharmaceutical compositions
US4876346A (en) 1985-05-02 1989-10-24 American Home Products Corporation Quinoline compounds
US4891363A (en) 1985-07-26 1990-01-02 Sankyo Company Limited Cyclic ether derivatives and their use
DE3701344A1 (de) 1986-01-21 1987-07-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue thieno-1,4-diazepine
FR2601016B1 (fr) 1986-07-04 1988-10-07 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4910206A (en) 1986-07-14 1990-03-20 Sandoz Pharmaceuticals Corp. 5-hetero-or aryl-substituted-imidazo(2,1-a)isoquinolines and their use as PAF receptor antagonists
DE3724031A1 (de) 1986-07-22 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3724164A1 (de) 1986-07-25 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung
DE3778248D1 (de) 1986-08-21 1992-05-21 Merck & Co Inc 1,3-diarylcyclopentane und deren abkoemmlinge als paf-antagonisten.
US4841968A (en) 1986-09-26 1989-06-27 Southern Research Institute Antithrombotic/thrombolytic suture and methods of making and using the same
GB2197650A (en) * 1986-11-21 1988-05-25 Merck & Co Inc Process for preparing 2,5-diphenyl tetrahydrofurans and analogs thereof
US4873259A (en) 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
CN1030415A (zh) 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
US4916145A (en) 1987-07-10 1990-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted n-[(pyridyl)alkyl]aryl-carboxamide
GB2209031A (en) 1987-08-24 1989-04-26 Merck & Co Inc Processes for preparing 1,3-diaryl cyclopentanes and derivatives thereof as PAF antagonists
CA1334975C (en) 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
JPH01149764A (ja) 1987-12-07 1989-06-12 Green Cross Corp:The ビス−ｓ−アルキルベンゼン誘導体
US4959361A (en) 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
NZ227287A (en) * 1987-12-21 1992-01-29 Merck & Co Inc 2,5-diaryl tetrahydrofurans and medicaments
US4996203A (en) * 1987-12-21 1991-02-26 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
US4845129A (en) 1988-03-14 1989-07-04 Sandoz Pharm. Corp. Diaryl substituted cyclopentane and cyclopentene derivatives
EP0338993A1 (en) 1988-04-21 1989-10-25 Sandoz Ag 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines
US4992428A (en) 1988-05-05 1991-02-12 Sandoz Pharm. Corp. 5-aryl-substituted-2,3-dihydro-imidazo[1,2-a]furo- and thieno pyridines
EP0365089A3 (en) * 1988-10-18 1991-06-05 Merck & Co. Inc. 2-aryl-5(3-methoxy-5-(hydroxypropylsulfonyl)-4-propoxyphenyl) tetrahydrothiophen and analogs
FI95708C (fi) 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
DE3936828A1 (de) 1988-11-06 1990-05-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepine
US5234950A (en) 1988-12-23 1993-08-10 Imperial Chemical Industries Plc Tetrahydrofuran derivatives
US5175183A (en) 1989-02-01 1992-12-29 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
DE4006471A1 (de) 1989-03-03 1990-09-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue thienodiazepine
FR2644456B1 (fr) 1989-03-17 1991-07-05 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB8907401D0 (en) 1989-04-01 1989-05-17 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4977146A (en) * 1989-06-08 1990-12-11 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
US5001123A (en) * 1989-06-08 1991-03-19 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
US5011847A (en) * 1989-06-08 1991-04-30 Merck & Co., Inc. 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as PAF antagonists
IE903206A1 (en) 1989-09-07 1991-03-13 Abbott Lab Indole-, benzofuran-, and benzothiophene-containing¹lipoxygenase-inhibiting compounds
US5037853A (en) 1989-12-28 1991-08-06 Abbott Laboratories Cyclopropyl derivative lipoxygenase inhibitors
GB9009469D0 (en) 1990-04-27 1990-06-20 British Bio Technology Compounds
US5244896A (en) 1990-09-14 1993-09-14 Marion Merrell Dow Inc. Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
JP3007138B2 (ja) * 1990-11-27 2000-02-07 ファイザー製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸とｎ―ヒドロキシ尿素誘導体およびそれらの組成物
US5110831A (en) 1990-11-30 1992-05-05 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
JPH0730061B2 (ja) 1991-02-07 1995-04-05 ファイザー製薬株式会社 ヒドロキサム酸誘導体および組成物
ES2163399T3 (es) 1991-03-04 2002-02-01 Univ Virginia Derivados de neolignano como antagonistas receptores del factor de activacion de plaquetas e inhibidores 5-lipooxigenasa.
US5420164A (en) 1991-04-04 1995-05-30 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cycloalkylurea compounds
US5147893A (en) 1991-05-09 1992-09-15 G. D. Searle & Co. Cyclic phenolic thioethers
RU2059603C1 (ru) 1991-05-09 1996-05-10 Хоффманн-Ля Рош АГ ПРОИЗВОДНЫЕ α -ЗАМЕЩЕННЫХ АРИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
GB9114337D0 (en) 1991-07-03 1991-08-21 British Bio Technology Compounds
US5183818A (en) 1991-08-27 1993-02-02 Abbott Laboratories Arylalkylether and arylalkylthioether inhibitors of lipoxygenase enzyme activity
GB9200210D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
GB9202791D0 (en) 1992-02-11 1992-03-25 British Bio Technology Compounds
US5169854A (en) 1992-02-26 1992-12-08 Abbott Laboratories N-substituted-furylalkenyl hydroxamic acid and N-hydroxyurea compounds having lipoxygenase inhibitory activity
US5639782A (en) 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5187192A (en) 1992-03-13 1993-02-16 Abbott Laboratories Cyclobutyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US5326787A (en) 1992-05-12 1994-07-05 Abbott Laboratories Cycloalkyl N-hydroxy derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
US5434151A (en) 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
PT650485E (pt) 1992-07-13 2001-03-30 Millennium Pharm Inc 2,5-diaril-tetra-hidro-tiofenos -furanos e analogos para o tratamento de desordens inflamatorias e imunitarias
US5358938A (en) 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
AU5016793A (en) 1992-08-20 1994-03-15 Cytomed, Inc Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents
US5288751A (en) 1992-11-06 1994-02-22 Abbott Laboratories [(Substituted) phenyalkyl]furylalkynyl-and [substituted) phenyalkyl] thienylalkynyl-N-hydroxyurea inhibitors or leukotriene biosynthesis
ES2062943B1 (es) 1993-03-23 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la (2-metil-3-piridil) cianometilpiperazinas.
EP0770064B1 (en) 1994-06-27 2003-11-05 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders

Also Published As

Publication number Publication date
CA2140034A1 (en) 1994-01-20
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