JPH06508362A - 抗緑内障薬剤組成物及びその入手方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗緑内障薬剤組成物及びその入手方法 本発明は、薬剤化学の領域に、そして特に薬剤技術領域に関する本発明の固有の 主題の一つは、 （式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基を表し、 Ｒ７は、水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ及びＲｏ　は、−緒になって、ケト 基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基若しくはアシルオキシイミノ基を 表すか、又（よｇｌｌ々に、Ｒが水素のとき、Ｒｏはヒドロキシ基、アルコキシ 基又（よアシルオキシ基を表し、そして Ｒ３は、ｌ乃至３個の炭素原子を存する低級アルキル基を表す。）の１９−ノル プレグナ−４，６−ジエン、Ｂ）　一般式■、 （式中、Ｒ７は、水素原子、又はｌ乃至６個の炭素原子を有する直鎖の若しくは 分枝のあるアルキル基を表し、Ｒ７は、Ｒ３と同−又は異なる、ｌ乃至６個の炭 素原子を有する直鎖の又は分枝のある低級アルキル基を表し、そしてＲ８は、前 記定義に同じである。）の１９−ノルプレグナ−４，６−ジエン、 Ｃ）　一般式■、 （式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、又はｌ乃至４個の原子を有するアルコキシ基、 アシルオキシ基若しくはアルキル基を表し、Ｒ２は、水素、又はｌ乃至４個の炭 素原子を有する直鎖の若しくは分枝のある低級アルキル基を表し、 Ｚは、水素又はアルキル基若しくはアシル基を表し、そして点線は炭素−炭素二 重結合を表してよい。）の１９−ノルプレグネン構造の化合物、 Ｄ）　一般式■、 （式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、又はｌ乃至４個の炭素原子を有するアルコキシ 基、アシルオキシ基若しくはアルキル基を表し、Ｒ２は、水素、又はｌ乃至４個 の炭素原子を有する直鎖の又は分枝のある低級アルキル基を表し、そして 点線は炭素−炭素二重結合を表してよい。）の１９−ノルプレグネン誘導体、 Ｅ）　一般式Ｖ、 Ｃ）（２ｘ （式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、 Ｒ８及びＲ１は、前記定義に同じであり、そして点線は炭素−炭素二重結合を表 してよい。）の６−ハロメチル−１９−ノルプレグネン誘導体、 Ｆ）　一般式■、 （式中、Ｒ８は、水素、低級アルキル基、又はｌ乃至１０個の炭素原子を有する 有機カルボン酸から誘導されるアシル基を表し、Ｒ′は、水素、又は低級アルキ ニルを表し、Ｒは、メチル又はエチルを表し、 Ｒｓは、２個のハロゲン、又は基＝０、＝Ｎ−ＯＨ，若しくはここにＲ４は、水 素、又は有機カルボン酸のアシル基を表し、そしてＲ３は、２個の水素、又は” 　ＣＨ＊を表す。）に対応する１９−ノルアンドロステン構造の化合物、Ｇ）　 一般式■、 （式中、Ｒは、低級アルキル基又は低級シクロアルキル基を表し、Ｒ１及びＲ１ は、前記定義に同じである。）のプレグナジェン、Ｈ）　一般式■、 （式中、点線は、二重結合を表してよく、そしてＲ３は、前記定義に同じである 。）のプレグネン誘導体、■）　一般式■、 （式中、Ｒ１は、遊離の、エーテル化された又はエステル化されたヒドロキシル か、又は低級アルキル基を表し、Ｒ８は、水素、又は１乃至４個の炭素原子を有 する低級アルキル基を表し、そして 点線は、２個の水素又は１個の炭素−炭素二重結合を表す。）の３．２０−ジオ キソ−Δ４−プレグネン化合物、Ｊ）　一般式Ｘ１ （式中、波線は、α位又はβ位を表し、そしてＲは、水素、又はｌ乃至１０個の 炭素原子を有する有機カルボン酸より誘導されるアシル基を表す。）の１１．１ ８−エボキシアンドロステン化合物、 Ｋ）　一般式ＸＩ。

（式中、Ｒは、水素、又は１乃至１０個の炭素原子を存する有機カルボン酸より 誘導されるアシル基を表す。）の皮質ステロイド、及び、 Ｌ）　一般式Ｘ■、 （式中、Ｒ３は、水素、低級アルキル基、メトキシアルキル基、有機カルボン酸 又は炭酸アルキルより誘導されるアシル基を表し、Ｒは、水素、又は置換されて シ１′でもよい低級アルキル基を表し、Ｒ３は、水素、ハロゲン又は低級アルキ ル基を表し、そして波線は、α位又はβ位を表す。）のアンドロステン化合物、 よりなる群より選ばれるステロイド構造を有する少なくとも−の化合物を、薬剤 的に許容し得る不活性の賦形剤又は担体と組み合わせて又は混合して、活性成分 として含有することを特徴とする、経眼的に使用することを意図した、眼に使用 するための薬剤組成物である。

この目的のため、該薬剤組成物は、本発明により、好ましくは即時溶解のための 固形形態、半固形又は液体形態で提供され、式■、式■、式■、式■、式■、式 ■、式■、式■、式Ｘ１式ＸＩ、又は式Ｘ■の化合物は懸濁液の形態で又は溶液 中に溶解して、フラスコ、チューブ、又は−回投与量システムに分配される。

一般式Ｉの化合物のうちでは特に、一般式１ａ。

へ （式中、Ｒ１は、水素原子、１乃至８個の炭素原子を有するアシル基を表し、そ して Ｒ２は、メチル基又はプロピル基である。）の１７α−ヒドロキシ−１９−ノル プレグナ−４，６−シエンー３，２ｏ−ジオンを挙げることができる。

一般式式■の化合物のうちでは特に、 ａ）　一般式ＩＩＩａ、 Ｃ）′＋２０２ （式中、Ｒ７は、水素原子、■乃至８個の炭素原子を有するアルキル基、２−テ トラヒドロピラニル基、又はアリール基若しくはシクロアルキル基によって置換 されていてよいｌ乃至１０個の炭素原子を有する飽和の若しくは不飽和の脂肪族 カルボン酸より誘導されるアシル基を表し、 Ｚは、前記定義に同じである。）の１７α−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ− ４，６−シエンー３．２０−ジオン、（これらの化合物は、本出願人名義で１９ ９１年７月１８日に提出されたフランス特許出願番号第９１．０９０９７号に記 述されている。）ｂ）　一般式ｍｂ、 （式中、Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、メトキシメチル基、２−テトラヒ ドロピラニル基、又は１乃至１０個の炭素原子を有する有機カルボン酸より誘導 されるアシル基を表し、Ｚは、前記定義に同じである。）の１７α−ヒドロキシ −２１−メチル−１９−ノルプレグナ−４，６−ノニン−３，２０−ジオン、（ これらの化合物は、本出願人名義で１９９１年７月１８日に提出されたフランス 特許出願第９１．０９０９７号の一般式に包含される。）Ｃ）　一般式ｌｌＩｃ 。

／Ｒ’ Ｃ）′［２ｏｚ （式中、Ｒ゛及びＲ”は、それぞれ水素原子、又は！乃至３個の炭素原子を有す る直鎖の又は分枝のあるアルキル基を表し、Ｒ１は、１乃至３個の炭素原子を有 する直鎖の又は分枝のある、Ｒ。

及びＲ”と同一か又は異なる低級アルキル基を表し、Ｚは、前記定義に同じであ る。）の１９−ノルプレグナ−４，６−ノニン−３，２０−ジオンの１７α及び ２１−アルキル、（これらの化合物は、本出願人名義で１９９１年７月１８日に 提出されたフランス特許出願第９１．０９０９７号の一般式に包含される。）ｄ ）　一般式Ｉ［ｄ、 （式中、Ｒ１は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基を 表し、そして 波線は、α位又はβ位を示し、そして Ｚは、前記定義に同じである。）の１９−ノルプレグナ−４−エン（これらの化 合物は、本出願人名義で１９９１年７月１８日に提出されたフランス特許出願第 ９１．０９０９７号の一般式に包含される。）を挙げることができる。

一般式■の化合物のうちでは特に、 Ｉ７α−ヒドロキシ−プロゲステロン １７α−アセトキシ−プロゲステロン １７α−メトキシ−プロゲステロン ６α−メチル−１７α−アセトキシ−プロゲステロン６−メチル−１７α−アセ トキシ−３，２−ジオキソプレグナ−４，６−ジエン ６α−１７α−ジメチル−３，２０−ジオキソプレグナ−４−エン、 を挙げることができる。

一般式Ｘの化合物のうちでは特に、式、のインアルドステロン並びにその脂肪族 又は芳香族エステルを挙げることができる。

−ｆｆＸλｌの化合物のうちでは特に、コルチキソロン、及びその脂肪族又は芳 香族モノ−又はジエステルを挙げることができる。

一般式Ｖの化合物のうちでは取り分け、式Ｖａ。

Ｃ鳩Ｃ１ の３，２０−ジオキソ−１７α−アセトキシ−６−クロロメチル−１９−ノルプ レグナ−４，６−ジエン、及び式ｖｂ、ＣＨ，Ｆ の３，２０−ジオキソ−１７α−アセトキシ−６−フルオロメチル−１９−ノル プレグナ−４，６−ジエンを挙げることができる。

一般式■の化合物のうちでは、 １９−ノルテストステロン、 １７α−エチニル−１９−ノルテストステロン、３β−１７β−ジアセトキシ− １７α−エチニル−１９−ツルーΔ４−アンドロステン、 ３−オキシイミド−１７α−エチニル−１９−ノルテストステロン、 ３−オキソ−！７α−エチニルー１７β−ヒドロキシ−１３−エチルゴナ−４− エン １１−メチレン−１７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１３β−エチルゴナ −４−エン を挙げることができる。

ｅ）　一般式Ｘ■の化合物のうちでは特に、ａ）　式ＸＩ［ａ。

（式中、Ｒ１は、水素、置換されていてもよいアルキル基、又はｌ乃至８個の炭 素原子を有する有機カルボン酸又はアルキル炭酸より誘導されるアシル基を表し 、そして Ｒ３は、前記定義に同じである。）の３−オキファンドロスター４−エン、 ｂ）　式ｘｍｂ。

（式中、Ｒ＋は、水素、又は上に定義したアシル基を表し、Ｒは、ハロゲンによ り置換されていてもよい低級アルキル基、又はアシルであり、 Ｒ２は、ハロゲン又は低級アルキルである。）の３−オキソ−１７β−アルキル アンドロスタ−４−エン、を特に挙げることができる。

このようにして得られた調製物は、必要ならば、涙液分泌物と等強化させるため の鉱酸塩又は有機誘導体、保存剤又は安定化剤及び／又抗酸化剤を加えられてい る。

安定化剤としては、エチレンジアミン四酢酸及びその塩のようなキレート化剤を 特に挙げることができる。抗酸化剤としては、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ア ルカリ金属塩、次亜リン酸アルカリ金属塩、サリチル酸ナトリウム、ゲンチシン 酸ナトリウム又は没食子酸イソプロピルを特に挙げることができる。

以上において、そして別に示す以外は、低級アルキル基は、メチル基、エチル基 、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオ ペンチル基又はｎ−ヘキシル基のような、ｌ乃至６個の炭素原子を有する。

ハロゲンは、フッ素原子又は塩素原子である。

有機カルボン酸のアシル基は、例えばアセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、 ベンゾイル、ジクロロアセチル、バニロイル、イソプロピル、トリメトキシベン ゾイル、ナフトイル（α又はβ）、フロイル、ニコチノイル又はテノイルのよう に、炭化水素部分において、ｌ乃至１０個の原子を含む。

炭酸アルキルのアルキル残基は、例えば炭酸（シクロアルキル）メチル残基又は 炭酸（シクロアルキル）プロピル残基のように、アルキル鎖においてｌ乃至８個 の炭素原子を含む。

本発明による組成物は、高眼圧症又は緑内障の治療に関する。それらは、０．０ ５乃至１％のステロイド性活性成分を含有する。それらは、活性成分を適当な水 性溶媒中に溶液又は懸濁液として加えることによって製造される。

３つのタイプの緑内障が存在することが既に知られている。

■、　全緑内障の８６％を占める原発緑内障。このカテゴリーから取り分は重要 な２つのタイプが区別できる。

−開放隅角緑内障（ＯＡＧ） −閉塞隅角緑内障（ＣＡＧ） ２、　続発緑内障 ３、　先天性緑内障 これらの疾患の臨床的兆候は、 −視力低下 −視野欠損 −失明へと進行する視神経繊維の変質 を伴う視神経病のそれである。

１５ｍｍＨｇ±２　、　５　ｍｍＨｇより高い眼圧（ＩＯＰ）が、大部分の症例 で観察される。

現行の治療の全ては、最も直接的に定量化できる兆候であり且つ治療の有効性を 保証するものであるこのＩＯＰを正常化させることを目的としている。

現行の局所治療薬は、交感神経興奮性又は副交感神経興奮性のいずれかの、自律 神経系のホルモンの効果に類似の薬理学的効果を有する（アドレナリン、エピネ フリン、ピロカルピン１．）。

過去１０年間にわたるβ遮断性製品の作用の発見もまた、眼レベルにおける交感 神経興奮性及び副交感神経興奮性のシステムの重要性を高めた。

使用される全身治療（経口又は注入として）は、局所治療と同様に、房水の産生 の減少を目的とする（ピロカルピンは例外をなす）これらの治療薬は全て、定期 的な医療的指導を必要とするという不便を有する。これらの製品の使用は、非常 に多くのそして有意な禁忌を与える。

＊　β遮断薬：　気管支喘息、心臓脈管不全等＊　抗緑内障性交感神経興奮薬（ 閉塞隅角緑内障）＊　抗緑内障性副文感神経興奮薬（虹彩毛様体炎）、及び製品 の性質によって異なる非常の多くの望まれない作用（角膜結膜反応、散瞳又は縮 瞳、眼乾燥、視野の変化、心臓脈管系への作用、全身的な呼吸への作用、皮膚科 学的作用等）。

本発明による薬剤組成物は、この状態を改善することを目的とする。それらは、 少なくとも同等の有効性を有するが、しかし取り分け、試験された投与量におけ るそれらの耐容性及びそれらの無害性は有意に優っている。更に、それらは、開 放隅角緑内障及び閉塞隅角緑内障の双方に向けられており、そして望ましくない 副作用及び上述の禁忌を実際上示さない。

これまでの研究は既に、正常眼のＩＯＰに対するプロゲステロンの調節的役割を 実証することを試みている。プロゲステロン及び黄体のホルモン自身、既に使用 されている。これらの製品が、対象の眼圧を、取り分は一時的に低下させること は認められており、その効果を著者は、黄体ホルモン剤の利尿作用に、ラットに おいてアトロピンによる散瞳を消失させるルティン（１ｕｔｅｉｎ）の交感神経 親性の作用に、そして最後に、フォリクリン（ｆｏｌ　１ｉｃｕｌｉｎ）の、眼 に対する圧降下作用の拮抗効果に帰した。（＾ｒｚｔｌｉｃｈ、　Ｗｏｃｈｅｎ ｓｃｈｒｉｆｔ。

５：　（１９５０）　３４を参照）。より最近では、ＴＺＵ　ＬＵＮＧ　Ｃ）Ｉ ［ＡＮＧ　（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　４：　３　（１９７３）　４１ ５）は、プロゲステロンが、ＰＧＡ、の静脈内注入に対する眼圧上昇応答を阻害 することを示した。しかしながら、短い持続ではあるが存意な効果をもたらすた めに投与されたプロゲステロンの投与量は、かなりのもの（２５ｍｇ／ｋｇ）で あった。同じ著者（Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　 ２２：　（１９７３）　３０４）は、プロゲステロンが眼圧上昇に拮抗すること を確認した。

プロゲステロンの効果は、局所投与されたエピネフリン又はエフェドリンの効果 との相乗の結果であるように見える。

著者の結論は、プロスタグランジン応答高眼圧に対するプロゲステロンによる治 療の有効性は限定されたものである、ということである。頻繁に投与される非常 な高投与量のプロゲステロンが必要であった。これらの同じ著者によれば、プロ ゲステロンの作用は、循環カテコールアミンとの相乗をもたらすであろう。

更に、静脈内注入によって投与されたＰＧＥは、房水中のタンパク質産生のレベ ルの上昇を完全に阻害する。

加えて、黄体ホルモン様作用製品のこの眼に対する作用は、プロゲステロンの既 知の性質とは独立であり、取り分け、プロゲステロン様効果とは関係がないよう に思われる。このことが、本発明の薬剤組成物の有効性がプロゲステロン受容体 に対する活性成分の既知の親和性レベルに又はプロゲステロン活性に関係しない ことの理由である。

この作用は、房水の排出に携わる構造に対して働くように思われる。従って、発 見し最も効果的なもの（そして特にプロゲステロン作用を欠いていると思われる アントロスタン誘導体）を決定するために類似のステロイド製品と共に実験する ことは興味深いことであった。

有用投与量は、一般式Ｉ乃至Ｘ■の活性成分０．０５乃至１％を含存する溶液又 は懸濁液の、冬眠１日ｌ乃至５滴の範囲である。好ましくは、該溶液又は懸濁液 は、一般式Ｉ乃至Ｘ■の活性成分を０．１乃至０．５％含有する。

本発明の化合物を試験するために、２つの実験モデルが使用される。

−５％ブドウ糖溶液を注射することによる家兎における実験的緑内障モデル：　 このモデル（ＢＯＮＯＭ［ｅｔ　Ｃｏ１１によって記述された）は、家兎への５ ％ブドウ糖溶液の注射により、５乃至１０分後に８ｍｍＨｇの眼圧上昇が起こり 、次いで約４０分で正常に戻ることを示している。このＩＯＰ変化の機序は、血 液希釈による血液の浸透圧の低下並びに繊維柱細胞の水和による房水の流れの容 易性の減少によるものと説明される。

−α−キモトリプシンの注射による実験的緑内障モデル：　この緑内障は、試験 実施の１か月前に原核細胞の酵素、α−キモトリプシンの、眼の後戻への注射に よって起こされる。これは水晶体小帯の溶解、水晶体の後戻への脱臼、そして虹 彩毛様体角の機械的妨害による高眼圧を引き起こす。

これらのモデルに対して、本発明の化合物は、０．　１乃至０．５％の濃度にお いて、濃度に依存して、眼圧の速やか且つ有意の減少を引き起こした。

取り分け： １７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−３−才キファンドロスター４−エン及び そのエステル ６−ビバロイルオキシメチルー３，２ｏ−ジオキソ−１７α−アセトキシ−１９ −ノルプレグナ−４，６−シエンコルテキソロン及びそのエステル １７α−ヒドロキシプロゲステロン、及び３．２０−ジオキソ−６−ヒドロキシ メチル−１７α−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンは、高眼圧 にした動物の眼圧の有意な下降をもたらし、そして得られるこの低下は、統計学 的見地から非常に有意である（１）＜０．　Ｏｌ）。

国際調査報告 フロントページの続き （３１）優先権主張番号　９１１０９０１６（３２）優先日　１９９１年７月１ ７日（３３）優先権主張国　フランス（ＦＲ）（３１）優先権主張番号　９１１ ０９０１７（３２）優先日　１９９１年７月１７日（３３）優先権主張国　フラ ンス（ＦＲ）（３１）優先権主張番号　９１／１０１６０（３２）優先日　１９ ９１年８月９日 （３３）優先権主張国　フランス（ＦＲ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、 ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　ＣＡ、 ＪＰ、　ＫＲ，ＵＳ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．Ａ）一般式Ｉ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、アル コキシ基、アシルオキシ基を表し、 Ｒ２は、水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ及びＲ′は、一緒になって、ケト基 、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基若しくはアシルオキシイミノ基を表 すか、又は別々に、Ｒが水素のとき、Ｒ′がヒドロキシ基、アルコキシ基又はア シルオキシ基を表し、そして Ｒ３は、１乃至３個の炭素原子を有する低級アルキル基を表す。）の１９−ノル プレグナ−４，６−ジエン、Ｂ）一般式ＩＩ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ２は、水素原子、又は１ 乃至６個の炭素原子を有する直鎖の若しくは分枝のあるアルキル基を表し、Ｒ７ は、Ｒ２と同一又は異なる、１乃至６個の炭素原子を有する直鎖の又は分枝のあ る低級アルキル基を表し、そしてＲ３は、前記定義に同じである。）の１９−ノ ルプレグナ−４，６−ジエン、 Ｃ）一般式ＩＩＩ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、 又は１乃至４個の原子を有するアルコキシ基、アシルオキシ基若しくはアルキル 基を表し、Ｒ２は、水素、又は１乃至４個の炭素原子を有する直鎖の若しくは分 枝のある低級アルキル基を表し、 Ｚは、水素又はアルキル基若しくはアシル基を表し、そして点線は炭素−炭素二 重結合を表してよい。）の１９−ノルプレグネン構造の化合物、 Ｄ）一般式ＩＶ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、１ 乃至４個の炭素原子を有するアルコキシ基、アシルオキシ基若しくはアルキル基 を表し、Ｒ２は、水素、又は１乃至４個の炭素原子を有する直鎖の又は分枝のあ る低級アルキル基を表し、そして点線は炭素−炭素二重結合を表してよい。）の １９−ノルプレグネン誘導体、Ｅ）一般式Ｖ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｘは、ハロゲン原子を表し、 Ｒ１及びＲ２は、前記定義に同じであり、そして点線は炭素−炭素二重結合を表 してよい。）の６−ハロメチル−１９−ノルプレグネン誘導体、 Ｆ）一般式ＶＩ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ１は、水素、低級アルキ ル基、又は１乃至１０個の炭素原子を有する有機カルボン酸から誘導されるアシ ル基を表し、Ｒ′は、水素、又は低級アルキニルを表し、Ｒは、メチル又はエチ ルを表し、 Ｒ５は、２個のハロゲン、又は基＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＨ、若しくは▲数式、化学式、 表等があります▼を表し、ここにＲ４は、水素、又は有機カルボン酸のアシル基 を表し、そしてＲ３は、２個の水素、又は＝ＣＨ２を表す。）に対応する１９− ノルアルドステン構造の化合物、 Ｇ）一般式ＶＩＩ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｒは、低級アルキル基又 は低級シクロアルキル基を表し、Ｒ１及びＲ２は、前記定義に同じである。）の プレグナジエン、Ｈ）一般式ＶＩＩＩ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、点線は、二重結合を表 してよく、そしてＲ１は、前記定義に同じである。）のプレグネン誘導体、Ｉ） 一般式ＩＸ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、Ｒ１は、遊離の、エーテル 化された又はエステル化されたヒドロキシルか、又は低級アルキル基を表し、Ｒ ３は、水素、又は１乃至４個の炭素原子を有する低級アルキル基を表し、そして 点線は、２個の水素又は１個の炭素−炭素二重結合を表す。）の３，２０−ジオ キソ−Δ４−プレグネン化合物、Ｊ）一般式Ｘ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）（式中、波線は、α位又はβ位を表し 、そしてＲは、水素、又は１乃至１０個の炭素原子を有する有機カルボン酸より 誘導されるアシル基を表す。）の１１，１８−エポキシアンドロステン化合物、 Ｋ）一般式ＸＩ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）（式中、Ｒは、水素、又は１乃至１ ０個の炭素原子を有する有機カルボン酸より誘導されるアシル基を表す。）の皮 質ステロイド、及び、 Ｌ）一般式ＸＩＩ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１は、水素、低級アル キル基、メトキシアルキル基、有機カルボン酸又は炭酸アルキルより誘導される アシル基を表し、Ｒは、水素、又は置換されていてもよい低級アルキル基を表し 、Ｒ３は、水素、ハロゲン又は低級アルキル基を表し、そして波線は、α位又は β位を表す。）のアンドロステン化合物、よりなる群より選ばれるステロイド構 造を有する少なくとも一の化合物を、薬剤的に許容し得る不活性の賦形剤又は担 体と組み合わせて又は混合して、活性成分として含有することを特徴とする、経 眼的に使用することを意図した、眼に使用するための薬剤組成物。
2. ２．該活性成分が式Ｉａ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（式中、Ｒ３及びＲ７は、前記に同 じである。）の１７α−ヒドロキシ−６−メチル−３，２０−ジオキソ−１９− ノルプレグナ−４，６−ジエンである、請求項１に記載の薬剤組成物。
3. ３．該活性成分が一般ＩＩＩａ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩａ）（式中、Ｚ及びＲ７は、前記定 義に同じである。）の１７α−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−１９−ノルプ レグナ−４，６−ジエンの誘導体である、請求項１に記載の薬剤組成物。
4. ４．該活性成分が一般式ＩＩＩｂ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩｂ）（式中、Ｚ及びＲ４は、前記定 義に同じである。）の１７α−ヒドロキシ−３，２０−ジオキソ−２１−メチル −１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンの誘導体である、請求項１に記載の薬剤 組成物。
5. ５．該活性成分が一般式ＩＩＩｃ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩｃ）（式中、Ｚ、Ｒ′、Ｒ′′、Ｒ １は、前記定義に同じである。）の３，２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ− ４，６−ジエンのアルキル化誘導体である、請求項１に記載の薬剤組成物。
6. ６．該活性成分が一般式ＩＩＩｄ、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩｄ）（式中、Ｚ及びＲ１は、前記定 義に同じである。）の１９−ノルプレグナ−４−エン誘導体である、請求項１に 記載の薬剤組成物。
7. ７．該活性成分が６−（ピバロイルオキシメチル）−１７α−ヒドロキシ−３， ２０−ジオキソ−１９−ノルプレグナ−４，６−ジエンである、請求項１及び３ に記載の薬剤組成物。
8. ８．該活性成分が１７α−アセトキシ−６−メチル−３，２０−ジオキソ−１９ −ノルプレグナ−４，６−ジエンである、請求項１に記載の薬剤組成物。
9. ９．該活性成分がイソアルドステロンである、請求項１に記載の薬剤組成物。
10. １０．該活性成分がコルチコステロンである、請求項１に記載の薬剤組成物。
11. １１．涙液分泌との等張化剤が加えられている、請求項１乃至１０のいずれかに 記載の薬剤組成物。
12. １２．安定化剤が加えられている、請求項１乃至１１のいずれかに記載の薬剤組 成物。
13. １３．抗酸化剤が加えられている、請求項１乃至１１のいずれかに記載の薬剤組 成物。
14. １４．請求項１乃至１０のいずれかに記載の活性成分の含有量が０．０５乃至１ ％の範囲である、請求項１乃至１３のいずれかに記載の薬剤組成物。
15. １５．高眼圧症の治療のため及び緑内障の治療のための薬剤の製造のための、請 求項１に従った式Ｉ乃至ＸＩＩのいずれかのステロイド化合物の使用。
16. １６．該ステロイド性活性成分が適当な水性溶媒に溶解され又は懸濁されるもの である、請求項１乃至１４のいずれかに記載の薬剤組成物を製造する方法。