JPH06508367A - 免疫調節用アザスピラン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 免疫調節用アザスピラン 発明の分野 本発明はある種の新規な置換アザスピラン化合物、これら化合物含有の医薬組成 物、および免疫抑制を必要とするヒトを包含する哺乳動物における免疫抑制効果 誘発のこれらの化合物の使用法に関する。

発明の背景 アザスピラン誘導体、その製法および使用法が開示されている。ゲスチックター 　（Ｇｅｓｃｈｉｃｋｔｅｒ）ら、米国特許第４．４６８，３９３号（１９８４ 年８月２８日付発行）。

チッソ（Ｔｅｎｏｓｏ）ら、米国特許第４，６５４，３３３号（１９８７年３月 ３１日付発行）。

ライス（Ｒｉｃｅ）ら、ジャーナル・オン・ヘテロサイクリック・ケミストリー （Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅｔ）　、　１０　（５）　、　７３１−７ ３５　（１９７３）。

ライスら、ジャーナル・オン・ヘテロサイクリック・ケミストリー、　１０　（ ５）　。

７３７−７４１　（１９７３）。

ライスら、米国特許第３，２５６．２７７号（１９６６年６月１４日付発行）。

ライスら、米国特許第３，２８２，９４７号（１９６６年１１月１日付発行）。

１２５−１２７　（１９６４）。

ライスら、米国特許第３．８２５．５４６号（１９７４年７月２３日付発行）。

ジマルチノ（ＤｉＭａｒｔｉｎｏ）ら、ジャーナル・オン・ファーマコロジー・ アンド・エクスベリメンタル・セラビューティックス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ、　）　。

２３６、１０３−１１０　（１９８６）。

バッジａｙ　−（Ｂａｄｇｅｒ）ら、イムノファーマコロジ−（Ｉｍｍｕｎｏｐ ｈａｒｍａｃｏｌ、）　、　１０゜２０１−２０７　（１９８５）。

ゲスチックター・フンド（Ｇｅｓｃｈｉｃｋｔｅｒ　Ｆｕｎｄ）　、英国特許出 願番号第９２９゜７３９号（１９６３年６月２６日付公表）。

前記のような本発明の背景にあるテキストはすべて、バラジャ−（Ｂａｄｇｅｒ ）らの米国特許第４．９６３．５５７号（１９９０年１０月１６日付発行）にお いて公表されている。

発明の要約 本発明は、ある種の新規な置換アザスピラン類似体が、免疫抑制を必要とするヒ トを包含する哺乳動物において免疫抑制効果を誘発し、強力な免疫調節剤である という知見に基づく。

本発明の好ましい化合物ならびに本発明の医薬組成物および本発明の方法に用い る化合物は、以下の化合物を包含する：本発明はまた、有効量の本発明の免疫調 節化合物をサプレッサー細胞の活性を必要とする対象に投与することからなる、 ヒトを包含する哺乳動物にてサプレッサー細胞の活性を誘発する方法に関する。

本発明は、医薬担体と本発明の方法に有用な化合物とからなる医薬組成物を包強 力な免疫調節剤である本発明の化合物は、次式（■）：［式中、 ｍは１または２； Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素または直鎖、分枝鎖あるいは環状 アルキルより選択されるか（ただしＲ１とＲ２を合わせて、それらに含まれる炭 素原子の総数は４〜１０個である）；またはＲ１とＲ２が一緒になって炭素数３ 〜７の環状アルキル基を形成し； Ａは不在であるかまたはＣ，−Ｃ７アルキルとして存在し；およびＲ３は複素環 または複素二環式環であり、その複素環または複素二環式環は１０個までの炭素 原子と、式：ＮＲ’（ここで、Ｒ４は不在であるかまたは水素あるいは炭素数１ 〜３の直鎖アルキルである）で示される１〜３個のへテロ原子を含有する］ て示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物あるいは溶媒和物であ る。

本発明の好ましい一群の化合物は、式（Ｉ）の化合物のうちｍが１： Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｃ１またはＣ３アルキル：Ａが不在であるか またはＣ，−Ｃ，アルキルとして存在し；およびＲ１が複素環であり、その複素 環が６個までの炭素原子と、式＋ＮＲ’（ここで、Ｒ′は不在であるかまたは水 素あるいはメチルとして存在する）で示される１〜２個のへテロ原子を含有する 化合物である。

さらに、本発明のうちで好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物のうち：ｍが１゜ Ｒ１およびＲ２が、各々、プロピルであり：Ａが不在であって、および Ｒ３が複素環であり、その複素環が６個までの炭素原子と、式：　ＮＨで示され る１個のへテロ原子を含有する化合物である。

前記の好ましい複素環または複素二環式環は、ヘテロ原子のうち少なくとも１個 がそのヘテロ原子と２−アザ置換基の間の３個の炭素原子があるように位置する ものである。

式（Ｔ）の化合物を医薬組成物に配合し、本発明の方法に用いる。

本発明の化合物は、後記の操作および実施例によって説明されている操作により 製造される。試薬、保護基および分子官能性は、提案されている化学的変形と一 致するものでなければならない。合成段階は、官能基および保護基と適合してい なければならない。

式（Ｔ）の化合物は、スキームＩの記載に従って製造される、ここでＲ１、Ｒ２ 、Ｒ３およびＡは式■の記載と同じてあり、Ｒ４は加えて保護基、好ましくはベ ンジル保護基を書味し、それが解離して式Ｉに記載のＲ′の置換基を形成するか 、または解離し、さらに反応して式Ｉに記載のＲ４の置換基を形成する。

スキームＩ スキームＩは式（１）の化合物の形成を示唆する。出発物質の無水化合物は公知 化合物であり、公知手段を用いて入手可能な前駆体より合成される。スキームＩ によれば、無水化合物（ａ）および置換第一級アミン化合物の溶液を適当な有機 溶媒、好ましくはキンレンまたはトルエン中に加えて反応混合物を形成させる。

この反応混合物を還流温度で定量の水を除去しながら撹拌し、蒸発させて式（ｂ ）の化合物を形成させる。

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適当な有機溶媒に溶がした式（ｂ）の化 合物に、適当な還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムを加えることに より式（Ｃ）の化合物を製造する。

医薬上許容される塩およびその製法は当該分野における当業者にとって周知であ る。式（Ｉ）の塩基性化合物についての好ましい医薬上許容される塩は、限定さ れるものではないが、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、臭化水素酸 塩および硫酸塩を包含する。

式（１）の化合物は水和物または溶媒和物を形成してもよい。荷電した化合物を 水と一緒に凍結乾燥させて含水化合物を形成させるか、または適当な有機溶媒と の溶液中で濃縮して溶媒和化合物を形成させることは当業者に公知である。

式（１）の化合物はすべて、免疫調節を必要とするヒトを包含する動物を治療す るのに有用である。このような免疫調節活性は、バラジャ−（Ｂａｄｇｅｒ）ら のイムノファー？：１０ジー（Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　１０ ．２０１−２０７　（１９８５）に記載されているサプレッサー細胞の活性検定 または後記のコロニー刺激活性検定のいずれかを用いることで確認した。

サプレッサー細胞の活性検定において、雄の同系交配のルイス系ラットをチャー ルス・リバー・ブリーディング・ラボラドリース（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ 　ＢｒｅｅｄｉｎｇＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　（米国、マサチューセッツ州 、ウイルミントン）より入手した。

ラットを水および慣用のラット飼料で維持し、６〜８週齢（１６０−１８０ｇ） で用いた。所定のいずれの実験の範囲内においても、同週齢で、同系統であって 、同性のラットのみを用いた。コンカナバリンＡ　（Ｃｏｎ　Ａ）をファーマシ ア・ファイン・ケミカルズ社（Ｐｈａｒｆｆｉａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍｉ ｃａｌｓＸニューシャーシー州、ビス力タウエイ）より入手し、ペニシリン、ス トレプトマイシンおよびＬ−グルタミン（グランド・アイランド・バイオケミカ ル社（Ｇｒａｎｄ　ｌ５ｌａｎｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　）、ニュ ーヨーク州、グランドアイランド）を、１０％熱不活性化（５６℃、３０分間） 仔つン胎児血清を補足した組織培養培地（ＲＰＭＩ−１６４０、フロー・ラボラ ドリース（Ｆｌｏｗ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　、メリーランド州、ロック ビル）に溶かした。この培地を、以下、ＲＰＭＩ−１０という。ｉｎ　ｖｉｖｏ 処理の場合、化合物を０５％トラガカントに溶かし、−日に一回経口投与した。

式（Ｉ）の化合物で処理した動物の牌臓細胞を、ＲＰＭＩ−１０中、５　Ｘ　１ ０’／ｍ　Ｉで得た。サプレッサー細胞を測定するための共生培養実験は、まず 多数の推定サプレッサー細胞（０，１５〜５　Ｘ　１０’）　ヲ、ＲＰＭＩ−１ ０（１００μｍ）中、９６−ウ、ｚル丸底マイクロタイタープレート（リンプロ （Ｌｉｎｂｒｏ）　、フロー・ラボス（Ｆｌｏ貰Ｌａｂｓ）　）に加えることで 行った。ついで、これらの細胞を、ガンマ細胞４ｏ中、１３７Ｃｓ源で照射（２ ｏｏｏＲａｄ）した。これらの培養体に５×１０″個の正常細胞および最適濃度 （５μｇ／ｍ＋）のＣｏｎＡを加え、最終容量を２００μｍに調整した。細胞培 養体を、５％ｃｏ２雰囲気下、３７℃で７２時間インキュベートし、培養の終わ り１６時間、０．５μＣｉ　［”Ｈ］チミジン（特異活性１．９Ｃｉ／ミリモル ：シュワルツ／マン（ｓｃｈｗａｒｚ／Ｍａｎｎ）　、　ニーニーヨーク州、オ レンジバーブ）でパルス処理した。自動式多数試料ハーベスタ−で細胞を収穫し 、細胞−関連の放射活性をベックマン製（Ｂｅｃｋｍａｎ）の液体シンチレーシ ョンカウンターにて計数した。スチューデン）１試験によって、非処理細胞含有 の共生培養体の３Ｈ−チミジン取り込み量（ｃｐｍ）を処理細胞含有のものと比 較することにより有意なサプレッサー細胞の活性が測定される。

サプレッサー細胞の活性を以下の操作にて算定する。サプレッサー細胞数の対数 （底ｅ）（独立変数）に対するパーセント抑制（依存変数）のプロットを作成し 、このプロットのデータポイントで表される曲線の下にある面積（ＡＵＧ）を台 形方式より測定した。台形方式は、頂点が独立変数の隣接値と依存変数のその対 応する値に位置する、台形の面積を加えることでＡＵＧを付与するものである。

ＡＵＧのデータは抑制の単位として表される。Ｎ、Ｎ−ジメチル−８，８−ジプ ロピル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２−プロパンアミン・ジ塩酸塩（化 合物Ａ）が開示されており、バラジャーらの米国特許第４．９６３，５５７号に おいて３０ｍｇ／ｋｇのサプレッサー細胞の活性検定にて１７２単位の活性を示 す、強力なサプレッサー細胞誘発免疫調節剤として特許請求されている。（表■ 、９欄の化合物２参照）。

サプレッサー細胞誘発化合物はまた、一時的な造血効果とも関連している（キン グ（Ｋｉｎｇ）ら、インターナショナル・ジャーナル・オン・イムノファーマコ ロジ−（Ｉｎｔ、Ｊ、Ｔｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃ、）　、　１３．　Ｎｏ、１ ．９１−１００　（１９９１）　（Ｋｉｎｇ　Ｉ）　。造血刺激の一つの指標は 、血清コロニーの刺激活性の増加にある（Ｋｉｎｇ　Ｉ）。そのため、化合物の サプレッサー細胞誘発強度は、以下に示すコロニー刺激活性検定を用いることに より容易に確認できる。

コロニー刺激活性検定において、マウス（Ｃ５７ＢＬ雌、ジャクソン・ラボラド リース（Ｊａｃｋｓｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　、メイン州）に、ＰＢ Ｓまたは試験すべき化合物（ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを経口または腹腔内注射に て投与する。６時間後に血液を採血し、非ヘパリン処理試験管に入れる。血液を ２００ＯＲＰＭで２０分間スピンさせて血清を分離する。ついで、種々の希釈度 の血清をＮＦＳ−６０細胞株（コロニー刺激因子に応答するマウスＩＬ−３−依 存性を髄細胞株）に加える。血清コロニー刺激活性に対する増殖応答を、培養期 間２４時間の終わり６時間の間の３Ｈ−チミジン取り込み量を測定することによ り決定する。

アザスピラン類似体の比較において、用いることができるプログラムを展開させ 、種々の実験で得られたコロニー刺激活性および種々の化合物の活性を比較した 。これは以下のように算定した。パーセント刺激（依存変数）のプロットを作成 し、このプロットのデータポイントにより表される曲線の下の面積（ＡＵＧ）を 台形方式により測定した。該台形方式は、頂点が独立変数で隣接して位置する台 形の面積を加えることによりＡＵＧを提供する。ＡＵＧのデータは刺激の単位と して表わされる。化合物Ａ　（３０ｍｇ／ｋｇ）を１同腹腔内注射して処理した マウスの血清は、この方法によれば１６５５単位（４回の実験に由来する平均値 ）のコロニー刺激活性を有する。

本発明の範囲内にある化合物を試験し、サプレッサー細胞の活性検定にて（３０ ｍｇ／ｋｇで）１０９−２４８単位の活性を有し、コロニー刺激活性検定にて（ ３０ｍｇ／ｋｇで）５９２〜２０００単位の活性を有することが明らかにされた 。本発明の範囲内にある化合物は強力な免疫調節剤である。

［サプレッサー細胞生成」、「サプレッサー細胞誘発」または「サプレッサー細 胞の活性誘発」なる語は、化合物がサプレッサー細胞様活性、例えば、リッチお よびピアス（ＲｉｃｈおよびＰｉｅｒｃｅ）　、ジャーナル・オン・エクスペリ メンタル・メディスン０．Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、）　、　１３７．６４９　（１９７ ３）の方法のようなｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ニおける共生培養検定にて正常な細胞の 免疫機能の抑制能を有する細胞を誘発することを意味する。処理動物の牌臓細胞 を正常細胞との種々の濃度で確立させた。これらのサプレッサー細胞はまた、混 合リンパ球反応、抗体合成および遅延型過敏応答を抑制する能力を有する。

サブレ・け−細胞の活性を誘発する化合物はまた、出展明示により本明細書の一 部とする、バラジャーらの米国特許出願番号第６５７，５７８号において、サイ トカインの産生を抑制し、特にインターロイキン−１（ＩＩ、−１）の産生を抑 制し、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を抑制することが明らかにされている。

ＩＬ−１に起因する生物学的活性が米国特許出願番号第６５７，５７８号に開示 されており、それを以下の表Ａに要約する。

嚢Ｊ ＩＬ−１に起因する生物学的活性 発熱（ウサギ、マウスおよびラットにおいて）低鉄血症 低亜鉛血症 低調血症 増加 血液好中球 肝急性期蛋白質 骨粗野症およびパンエツト病を包含する骨吸収軟骨損傷 筋肉的蛋白質分解 徐波睡眠 内皮凝血促進性 軟骨細胞プロテアーゼ 滑膜コラゲナーゼ 内皮好中球付着 好中球脱顆粒 好中球スーパオキサイド インターフェロン産生 増殖 線維芽細胞 ダリア細胞 糸球体間質細胞 滑膜線維芽細胞 ＥＢＶ　Ｂ−細胞株 化学走性 単球 好中球 リンパ球 ＰＧＥ２の刺激 視床下部 皮質 青格筋 皮膚線維芽細胞 軟骨細胞 マクロファージ／単球 内皮（ＰＣｌ３） 減少 肝アルブミン合成 食欲 脳オピオイド結合 増大 Ｔ−細胞応答 Ｂ−細胞応答 ＮＫ活性 ＩＬ−２産生 リンホカイン産生 ＩＬ−１産生を抑制する化合物についての知見は、過剰なまたは無秩序のＩＬ− １産生が関連する疾患についての治療法を提供する。

バラジャーら（出願番号第６５７，５７８号）はまた、ＴＮＦが調停または悪化 に関連している種々の哺乳動物の症状を開示している。これらの症状は、リウマ チ様関節炎、リウマチ様を椎炎、骨関節炎、通風関節炎および他の関節炎症状、 敗血症、敗血症性ショック、エンドトキシン性ショック、グラム陰性敗血症、ト キシン性ンコック症候群、成人呼吸窮迫症候群、マラリア、肺炎疾患、骨吸収疾 患、再潅流障害、移植片対宿主反応、インフルエンザのような感染症による発熱 および筋肉痛、感染症または悪性疾患に対して二次的な悪液質、後天性免疫不全 症候群（ＡＩＤＳ）に二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ケロイド形成、廠痕組織形成 、クローン病、潰瘍性大腸炎またはビレシス（ｐｙｒｅｓｉｓ）を包含する。

サプレッサー細胞誘発剤のような本発明の範囲内にある化合物はまた、サイトカ イン、特にＩＬ−１およびＴＮＦの産生を抑制するのに有用性を有する。

本明細書中で用いる「サイトカイン」なる語は、他の細胞の機能に影響を与える いずれの分泌ポリペプチドをも意味し、免疫性または炎症性応答にて細胞間の相 互作用を調節する分子である。サイトカインは、限定されるものではないが、い ずれの細胞が産生ずるかに拘わらず、モノカインおよびリンホカインを包含する 。例えば、モノカインとは、一般に、マクロファージおよび／または単球のよう な単核細胞により産生され、分泌されるものをいうが、天然キラー細胞、線維芽 細胞、好塩基細胞、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮ケラチ ノサイトおよびβ−リンパ球のような他の多くの細胞もモノカインを産生ずる。

リンホカインは、一般に、リンパ球により産生されるものをいう。サイトカイン の例は、限定されるものではないが、インターロイキン−１（ＩＬ−１）　、腫 瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）および腫瘍壊死因子ベータ（ＴＮＦβ）を包含 する。

本明細書中にて用いる「サイトカイン産生抑制量」なる語は、過剰な無秩序のサ イトカイン産生により悪化するかまたは引き起こされる病態の治療用に予防的ま たは治療的に投与した場合に、ｉｎ　ｖｉｖｏにおけるサイトカインのレベルを 正常レベルまたは正常レベル以下に減少させるであろう式（Ｉ）の化合物の有効 量を意味する。

本明細書中で用いる「サイトカイン産生の抑制」なる語は、ａ）限定されるもの ではないが、単球またはマクロファージを包含するすべての細胞によるｉｎ　ｖ ｉｖｏでのサイトカイン放出を抑制することにより、ヒトを包含する哺乳動物に おけるｉｎ　ｖｉｖｏての過剰なサイトカインレベルを正常レベルまたは正常レ ベル以下に減少させること；ｂ）ヒトを包含する哺乳動物におけるｉｎ　ｖｉｖ ｏでの過剰なサイトカインレベルを正常レベルまたは正常レベル以下に、転写ま たは翻訳レベルで、下方調整すること； Ｃ）翻訳後の事象として、サイトカインの直接合成を抑制することで下方調整す ること を意味する。

サプレッサー細胞様活性を誘発する化合物はまた、出展明示により本明細書の一 部とする、バノノヤーらの米国特許出願番号第６２２．４５２号にて、非サプレ ッサー細胞誘発の免疫抑制化合物と共同的に合体し、強力な免疫調節剤を生成す ることが示されている。サプレッサー細胞誘発の免疫調節剤として本発明の範囲 内にある化合物はまた、非サプレッサー細胞誘発の免疫抑制化合物と治療学的に 合した場合に、免疫抑制を必要とするヒトを包含する哺乳動物にて免疫抑制活性 を共同的に誘発する有用性を有する。

本発明はまた、医薬上許容される担体または希釈剤と、有効量の式（Ｉ）の化合 物とからなる医薬組成物に関する。

式（Ｉ）の化合物は、治療上有効量（すなわち、有効な免疫調節量）の式（Ｉ） の化合物（「活性成分」）を、慣用手段に従って、標準的医薬担体または希釈剤 と合することで製造した従来の投与形にて投与される。これらの手段は、所望の 調製物に適するように、活性成分を混合し、顆粒化して圧縮するが、または溶解 させることを包含する。

用いる医薬担体は、例えば、固体または液体のいずれであってもよい。固体担体 は、例えばラクトース、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペク チン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを包含する。

液体担体は、例えばシロップ、落花生油、オリーブ油、水などを包含する。同様 に、担体または希釈剤は、その分野においてよく知られている時間遅延物質、例 えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル単独またはワ ックスと一緒にし、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 メチルメタクリレートなどを包含する。

広範な種類の医薬形を用いることができる。したがって、固体担体を用いる場合 、調製物を錠剤化し、粉末あるいはベレット形にてまたはトローチあるいはロゼ ンジの形態にてハードゼラチンカプセル中に入れることができる。固体担体の配 合量は広範に変化するが、好ましくは約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用 いる場合、調製物はシロップ、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプ ルあるいはバイアルの滅菌注射用溶液あるいは懸濁液または非水性液体懸濁液の 形態である。

安定した水溶性の投与形を得るのに、式（１）の化合物を有機酸または無機酸水 溶液、例えばコハク酸または好ましくはクエン酸の１３Ｍ溶液に溶かす。加えて 、式（Ｉ）の化合物を適当な共溶媒またはその組み合わせに溶かす。このような 適当な共溶媒は、限定されるものではないが、例えば容量全体の０〜６０％の濃 度範囲のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、 ポリソルベート８０、グリセリンなどを包含する。

非経口投与単位は、各々、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの量の活性成分を含有す ることが好ましい。経口投与単位は、各々、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量の活 性成分を含有することが好ましい。

獣およびヒトの両方の医薬使用用の本発明の局所用製剤は、活性成分と１または それ以上のその許容される担体とからなり、所望によりいずれの他の成分とから なっていてもよい。担体は、製剤の他の成分と混和する意味で「許容される」も のでなければならず、受容者に有害であってはならない。

局所投与に適している製剤は、リニメント、ローション、クリーム、軟膏または ペーストのような皮膚を介して治療を必要とする部位に浸透するのに適当な液体 または半液体、および眼、耳または鼻に投与するに適した滴剤を包含する。

本発明の滴剤は滅菌水性あるいは油性溶液または懸濁液からなっていてもよく、 活性成分を殺菌剤および／または殺真菌剤および／または他のいずれか適当な保 存剤の適当な水溶液、好ましくは界面活性剤を配合した水溶液に溶かすことによ り製造することができる。ついで、得られた溶液を濾過により浄化し、適当な容 器に移し、ついでそれを密封し、オートクレーブに付すかまたは９０−１００℃ で３０分間維持することにより滅菌処理する。別法として、溶液を滅菌濾過し、 筆画技法により容器に移してもよい。滴剤中に含めるのに適当な殺菌剤および殺 真菌剤は、例えばフェニル水銀ニトレートまたはアセテート（０，００２％）、 へ〉スアルコニウムクロリド（０，０１％）およびクロルヘキシジンアセテート （０，０１％）である。油性溶液の製造に適する溶媒はグリセロール、希釈アル コールおよびプロピレングリコールを包含する。

本発明のローションは、皮膚または眼に適用するのに適するものを含有する。

眼用ローンヨンは、所望により殺菌剤を含有していてもよい滅菌水溶液からなり 、滴剤の製法に類似する方法にて製造してもよい。皮膚塗布用ローションまたは りニメントは、アルコールまたはアセトンのような乾燥を促進し、皮膚を冷却す る薬剤、および／またはグリセロールのような湿潤剤またはヒマシ油あるいは落 花生油のような浦を含有する。

本発明のクリーム、軟膏またはペーストは、活性成分の外用半固体製剤である。

それらの製剤は、微細化または粉末形の活性成分を、または溶液または水性ある いは非水性流体の懸濁液の活性成分を適当な機械装置を用いて脂肪性あるいは非 脂肪性基剤を一緒に混合することにより製造できる。該基剤は、炭化水素、例え ばハード、ソフトまたは流動パラフィン、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；ゴム 糊、扁桃油、コーン油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油のような天然源の 油：羊毛脂またはその誘導体、またはプロピレングリコールあるいはマクロゴー ル（Ｉａｃｒｏｇｏｌ）のようなアルコールを含むステアリン酸あるいはオレイ ン酸のような脂肪酸からなる。該製剤は、アニオン性、カチオン性またはノニオ ン性界面活性剤、例えばソルビタンエステルまたはポリオキシエチレン誘導体の ようないずれの適当な界面活性剤を配合してもよい。さらに、天然ガム、セルロ ース誘導体または無機物質、例えばシリカのような沈殿防止剤およびラノリンの ような他の成分を配合してもよい。

式（１）の化合物を本発明の方法に従って動物に投与した場合、そのような化合 物はすべて免疫調節を必要とするヒトを包含する動物にて免疫調節剤として活性 である。本明細書中で用いる「免疫調節用」、「免疫調節剤」または「免疫調節 化合物」なる語は、式（Ｉ）の各化合物が、（サプレッサー細胞活性検定におけ るその活性により、および／または前記のサプレッサー細胞活性検定およびコロ ニー刺激活性検定にて証明されているように）サプレッサー細胞様活性の誘発を 介して免疫抑制誘発能を有することを意味する。免疫調節剤を用いる治療につい ての適応症は、限定されるものではないが、以下の病態の処理を包含する：リウ マチ様関節炎 全身性エリテマトーデス 多発性硬化症 急性の器官または骨髄移植／移植片拒絶重症筋無力症 進行性全身性硬化症 多発性骨髄腫 アトピー性皮膚炎 高イムノグロビンＥ症 Ｂ型肝炎抗原陰性の活動性慢性肝炎 橋本甲状腺炎 家族性地中海熱 グレーヴズ病 自己免疫性溶血性貧血 原発性胆汁性肝硬変 炎症性腸疾患 インスリン依存性真性糖尿病 本発明はまた、有効量の式（１）の化合物または医薬上許容される塩、水和物あ るいは溶媒和物を、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する免疫調節を必要とする動 物に投与することを特徴とする、該動物の治療における式（１）の化合物の使用 に関する。「治療」なる語は、予防学的または治療学的療法を意味する。治療学 的または予防学的な程度まで免疫調節を得るに十分な量の式（Ｉ）の化合物を免 疫調節治療を必要する動物に投与する。このような式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ ）の化合物を公知技法に従って慣用の医薬上許容される担体または希釈剤と組み 合わせることで製造した従来の投与形にてそのような動物に投与できる。医薬上 許容される担体または希釈剤の形状および特性は、それと組み合わされるべき活 性成分の量、投与経路および他の周知変数により決定されることが当業者であれ ば理解されるであろう。

式（Ｔ）の化合物の投与経路は、経口的、非経口的、吸入によるかまたは局所的 であってもよい。本明細書にて用いる「非経口的」なる語は、静脈内、筋肉内、 皮下、直腸内、膣腔内または腹腔内投与を包含する。皮下および筋肉内の非経口 投与形が一般に好ましい。化合物の一日の非経口投与量は、好ましくは、−日当 たり杓０．１ｍｇ〜約１．０００ｍｇである。−日の経口投与量は、好ましくは 、約１ｍｇ〜約２．０００ｍｇである。

゛さらに、式（Ｉ）の化合物は吸入的に投与できる。「吸入」なる語は経鼻的な 経口吸入投与を意味する。エアロゾル処方または計量用量吸入剤のような、この ような投与用の適当な投与形は従来技法により製造できる。吸入により投与され る式（Ｉ）の化合物の好ましい日用量は、−日当たり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ である。

式（Ｉ）の化合物はまた局所投与してもよい。

局所投与での治療学的効果に要求される式（Ｉ）の化合物（以下、活性成分とい う）の量は、選択される化合物、炎症症状の特性および激しさ、および治療を受 ける動物で変化し、最終的には顧問医の判断である。式（Ｉ）の化合物の適当な 免疫調節量は、局所投与の場合、体重１ｋｇ当たり１．５ｍｇ〜５００ｍｇの用 量であり、最も好ましい用量は１ｍｇ〜５０ｍｇ／動物の体重ｋｇ、例えば５ｍ ｇ〜２５ｍｇ／ｋｇであり、−日に２または３回投与する。皮膚への塗布の場合 、１回の塗布で１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を塗布し、好ましくは１０ｍｇ〜 １００ｍｇ／塗布である。

局所投与とは非全身性投与を意味し、式（Ｉ）の化合物を表皮に、口腔前庭に一 外部から塗布すること、およびそのような化合物を耳、眼および鼻に注入するこ とを包含する。その場合、該化合物は有意には血流中に入らない。全身性投与と は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉的投与を意味する。

活性成分は単独で投与することも可能であるが、その成分は医薬製剤として提供 されることが好ましい。局所投与の場合、活性成分は、０．００１％〜１０％ｗ 　／　ｗ、例えば製剤の１〜２重量％からなっており、１ｏ％Ｗ／Ｗぐらい含ま れていてもよいが、好ましくは５％Ｗ／Ｗを超えない、さらに好ましくは製剤の ０゜１〜１重量％からなる。

式（Ｉ）の化合物の個々の最適投与量および投与間隔は、治療される症状の特性 および重度、投与形態、経路および部位、および治療される個々の動物により決 定され、そのような最適条件は従来技法により決定できるであろうことは当業者 であれば認識するであろう。さらに、最適の治療コース、すなわち、所定の日数 、−日当たりに投与される式（１）の化合物の投与回数は、治療コース決定試験 を用いて当業者が確認できることを当業者であれば認識するであろう。

さらに苦労することなく、当業者は、前記操作に従って、その十分な程度まで本 発明を用いることができると考えられる。がくしで、以下の実施例は、何ら本発 明の範囲を限定するものではな（、単なる例示として解釈すべきである。

■１合成例 以下の実施例において、温度は摂氏度（’Ｃ）である。４．４−ジプロピルシク ロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物、４．４−ジエチルシクロヘキサ ン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物、４，４−ジプロピルシクロヘキサン−１ ゜１−ジ酢酸無水物、および４．４−ジエチルシクロヘキサン−１，１−ジ酢酸 無水物は、米国特許第４，９６３，５５７号の記載に従って合成した。４−アミ ノ−１−ベンジルピペリジン、水素化アルミニウムリチウムおよびトロビノンは 、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　 Ｃｏ、）　（ウィスコンシン州、ミルフォーキ）より購入した。３Ｒ−ピロリジ ンおよび３ｓ−ピロリジンはシイ・ティ・シイ・オーガエックス（ＣＴＣＯｒｇ ａｎｉｃｓ）　（ジョーシア州、アトランタ）より購入した。

実施例１ ２−［４−工タ芝三小」■ヒ乙ρ均ヒに１方式隻旦ユ辷ゴーアザスピロ［４，５ ］−デカン−１，３−デカン４．４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキ シ−１−酢酸無水物（１モル当量）のキンレン溶液に、４−アミノ−１−ベンジ ルピペリジン（１モル当量）を加えた。水１当量がディージースターク（Ｄｅａ ｎ−３ｔａｒｋ）　トラップ中にたまるまで、反応混合物を該トラップを用いて 加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して白色固体を得た 。粗製イミドを過剰の酢酸エチルに溶かし、つづいて炭酸水素ナトリウム飽和水 溶液で２回洗浄し、残りの酸−アミドを該生成物より除去した。有機相を硫酸ナ トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体の所望のイミドを得た；融点１ ４８−１４９℃；収率９０−９５％。

（ｉｔ）　２−　［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル −２−アザスピロ［４，５］−デカン テトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウム（３，２モル当量）の混合 物に、２−　［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピル−２ −アザスピロ［４，５］−デカン−１，３−ジオン（１モル当量）のテトラヒド ロフラン溶液を滴下した。添加終了後、該反応混合物を２〜６時間撹拌した。過 剰の水素化物を硫酸ナトリウム・デカ水和物でクエンチし、得られた混合物を濾 過し、濾液を濃縮し、粘性の無色油として所望のジアミンを得た。核部をさらに 精製することなく直接用いた：収率９０−９５％。

７．５％ギ酸／メタノール溶液中、１０％パラジウム／炭素（０，１モル当量） の懸濁液に、２−　［４−（Ｎ−ベンジル）ピペリジニル］−８，８−ジプロピ ル−２−アザスピロ［４，５］−デカン（１モル当量）を加えた。反応混合物を 、水素摂取が止むまで（４８−９６時間）、室温で、パール（Ｐａｒｒ）水素添 加装置中、６０ｐｓｉの水素圧で水素添加した。触媒をセライトを介する濾過で 除去し、減圧下で濾液を濃縮した。残渣を水に溶がし、ついで１ｏ％ＮａＯＨで 塩基性化した。得られた水性エマルジョンをエチルエーテルで抽出した。その有 機相を硫酸エチルで乾燥させ、濾過し、ａ縮して無色油の脱ベンジル化ジアミン 生成物を得た：収率９０−９５％。

（ｔｖ）２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４ ５］−デカン・ジ塩酸塩 ２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］− デカンを最少量の無水エタノールに溶かし、塩化水素の冷却エタノール溶液に加 えた。多量のエーテルを加えると白色沈殿物が形成し、それを濾過によって単離 した。該白色固体をエタノールまたはメタノールより再結晶した；融点２９８− ３００℃；収率８５−９０％。

実施例２ ２−（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピ ロ［４，５］−デカン・ジ塩酸塩 ２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］− デカン（１モル当量）（実施例１１Ｕの記載に従って製造）のアセトニトリル溶 液に、３７％水性ホルムアルデヒド（５モル当量）およびシアン化水素化ホウ素 ナトリウム（１６モル当量）を加えた。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。

２Ｎ　ＫＯＨを加え、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出 液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色粘性油を 得た。残渣を溶出液としてＭｅＯＨ／酢酸エチル／濃水酸化アンモニウム（７４ ／２４／１．５）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィイーにより精製した 。

生成物を無水油として単離した。収率６０％。

（ｉｆ）　２−　（４−Ｎ−メチル）ピペリジニル−８，８−ジプロピル−２− アザスピロ［４５］−デカン・ジ塩酸塩 ２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］− デカンの代わりに２−　（４−（Ｎ−メチル）ピペリジニル）−８，８−ジプロ ピル−２−アザスピロ［４，５］−デカンを用い、実施例１（汁）の記載に従っ て標記化合物を製造する；融点３３２−３３４℃。

実施例３ ２−（４−ピペリジニル）−８，８−ジエチル−２−アザスピロ［４５］−デカ ン・ジ塩酸塩 ４．４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物の代わり に４．４−ジエチルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物を用い、 実施例１（ｉ−ｔｖ）に従って標記化合物を製造する；融点３３１−３３２℃。

実施例４ ２−（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピ ロ［４，５コデカン・ジ塩酸塩 （ｉ）２　（２（４−イミダゾリル）エチル）−８，８−ジプロピル−２−アザ スピロ［４，５］デカン ４−アミノ−１−ベンジルピペリジンの代わりにヒスタミンを用い、実施例１（ ｉ　−ｔｔｉ）の記載に従って標記化合物を製造する。

（ｉｆ）　２−　（２−（４−イミダゾリル）エチル）−８，８−ジプロピル− ２−アザスピロ［４，５］デカン・ジ塩酸塩２−　（２−（４−イミダゾリル） エチル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカンを最少量のエ タノールに溶がし、ＨＣＩ（気体）／ＥｔＯＨの溶液を加えた。ジ塩酸塩は沈殿 しながった。その溶液を濃縮乾固し、６０℃７５ｍｍで一夜、真空オーブンに入 れ、白色固体として所望のジ塩酸塩を得た；収率７２％；融点２５８−２６２℃ 。

実施例５ ２−　（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５ ］デ４．４−ジブロピルンクロヘキサンー１−カルボキシ−１−酢酸無水物（１ モル当量）のキンレン溶液に、３Ｒ−アミノピロリジン（１モル当量）を加えた 。

１当量の水がディーシースタークトラップ中に収集されるまで、該反応混合物を 該トラップを用いて加熱還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃 縮して粘性の暗褐色油を得た。粗製生成物をメタノールに溶かし、マレイン酸（ １モル当量）含有のメタノール溶液を加えた。揮発分を減圧下で生成物−マレイ ン酸塩の溶液より除去して暗褐色固体を得た。該固体をジクロロメタン／酢酸エ チルより再結晶し、白色結晶固体として純粋な塩を得た。その生成物の塩を最少 量の水中に可溶化させ、得られた溶液を１Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化し、エ チルエーテルで抽出した。該エーテル抽出液を合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、濾過し、濃縮し、粘性油として所望のイミドを得た；収率７０−７５％。

エチルエーテル中、水素化アルミニウムリチウム（３２モル当量）の混合物に、 ２−　（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ンブロピルー２−アザスピロ［４，５ ］デカン−１，３−ジオン（１モル当量）のエチルエーテル溶液を滴下した。添 加終了後、反応混合物を２−６時間撹拌した。過剰の水素化物を硫酸ナトリウム ・デカ水和物でクエンチし、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し 、粘性の無電池としてジアミンを得た：収率８０−８５％。

（伍）２−（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４ ，５］デカン・シマレイン酸塩 ２−　（３Ｒ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５ ］デカンをメタノールに溶かし、マレイン酸（２モル当量）含有のメタノール溶 液を加えた。真空下で溶媒容量を減少させた。１０％ヘキサン／酢酸エチル溶液 を注意して該生成物−メタノール溶液に加え、白色沈殿物を形成させ、それを濾 過により単離した。該白色固体の生成物はさらに精製する必要がなかった；融点 １６８．５−１７０℃：収率７０−８０％。

実施例６ ２−（３Ｓ−ピロリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］ −デカン・シマレイン酸塩 ３Ｒ−アミノピロリジンの代わりに３８−アミノピロリジンを用い、実施例５（ ｉ−ｔｔｉ）の記載に従って標記化合物を製造する：融点１６９．５−１７０． ５℃。

実施例７ ２−（３°−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５ コ４．４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物（１モ ル当量）のトルエン溶液に、３−アミノキヌクリジン（１モル当量）を加えた。

収集される水の容量が不変となるまで（約５時間）、反応混合物をディージース タークトラップを用いて撹拌しながら加熱還流し、ついで冷却した。トルエンを 減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルとＩＮ水酸化ナトリウム溶液の間に分配し た。有機相を分離し、水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて黄色油とし て２−（３−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５ ］デカン−１，３−ジオン（９４％）を得、それを放置して固形化させた。この 物質をさらに精製することなく用いた。

アルゴン下、０℃のＴＨＦ　（８０ｍｌ）中、水素化アルミニウムリチウム（３ ゜５モル当量）の撹拌懸濁液に、２−　（３’−キヌクリジニル）−８，８−ジ プロピル−２−アザスピロ［４，５］−デカン−１，３−ジオン（１モル当量） のＴ）（Ｆ溶液を４５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温に加温し、つ いで−夜撹拌した。硫酸ナトリウム・デカ水和物をゆっくりと少しずつ添加して 、未反応のＬＡＨをクエンチし、得られた固体懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で 蒸発させて残りの無色油を得た。

２−（３°−キヌクリジニル）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５ ］デカンを少量のエタノールに溶かし、塩化水素の飽和エタノール溶液を加えた 。

多量のエーテルを添加すると白色沈殿物が形成し、それを濾過して乾燥させ、白 色アモルファス固体として標記化合物（収率７０％）を得た：融点２７７−２７ ８℃。元素分析は標記化合物がモノ水和物として単離されたことを示唆する。

（ｉ）３−α−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ（３，２，１）オクタン パラジウム／活性炭（１０％、２．０ｇ）含有のエタノール中、トロビノン（５ ゜０ｇ）の溶液を、０℃でアンモニアで飽和させ、ついでパール装置を用い５０ ｐｓｉで２４時間水素添加した。混合物をセライトを介して濾過し、減圧下で蒸 発させた。残りの無色油をさらに精製することなく用いた。

メタノール（５ｍｌ）中の前記アミン（０，５ｇ）をイソチオシアン酸フェニル １ｍｌで処理した。３０分間撹拌し、エーテルでトリチュレートした後、結晶固 体が沈殿し、それを濾過して酢酸エチルより再結晶した。チオウレイドは１５６ −１５７℃で融解した（エイ・ストール、イー・タッカ−およびエイ・エブノサ −（＾、５ｔｏｌｌ、　Ｅ、Ｔｕｃｋｅｒおよび＾Ｅｂｎｏｔｈｅｒ）　、ヘル ベチ力・シミ力・アクタ（Ｈｅｌｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ）　３８．５５９（１ ９５５）およびニス・アルチャー、ティー・アール・ルイスおよびエム・ジェイ ・アンサ−（Ｓ、Ａｒｃｈｅｒ、　Ｔ、Ｒ，Ｌｅｗｉｓおよび麗、　Ｊ、　Ｕｎ ｓｅｔ）、ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、　Ａ ｍ、　Ｃｈｅｔ　５ｏｃ−）　７９゜４１９４　（１９５７）は、各々、エンド チオウレイドの融点は１５３−１５４℃および１６０−１６１℃であると報告し ている。

造した（詳細には、エム・ニス・ハトレイおよびエフ・ディー・キング（Ｍ、　 Ｓ。

Ｈａｄｌ、ｅｙおよびｐ、ｌ）、Ｋｉｎｇ）　、米国特許第４，２７３．７７８ 号参照）。

その対応するβ−アミノトロパンチオウレイドは１７８−１７９℃で融解した（ アール・ウィルスティトラ−およびダブリュ・モラー（ＲｏＷｉｌｌｓｔａｔｌ ｅｒおよびＷ、Ｍｏ１ｌｅｒ）　、ケミスチｚｍベリクト（Ｂｅｒ、）　、　３ １．１２０２　（１８９８）およびニス・アルサー、ティー・アール・ルイスお よびエム・ジェイ・アンサ−（Ｓ、Ａｒｔｈｅｒ、　Ｔ。

Ｒ，ＬｅｗｉｓおよびＭ、　Ｊ、　Ｕｎｓｅｒ）　、ジャーナル・オン・アメリ カン・ケミカル・ソサイエティ（Ｊ、＾ｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、）　７９．４１ ’Ｊ４　（１９５７）は、各々、１７１−１７２℃および１７３−１７５℃の融 点を報告している。

（斑）　２−　（３’−α−（８′−メチル−８°−アザビシクロ（３，２，１ ）−オクタン）−８，８−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカン・ジ塩 酸塩３−アミノキヌクリジンの代わりに３−β−アミノ−８−メチル−８−アザ ビシクロ（３，２，１）オクタン（３β−アミノトロパン）を用い、実施例７　 （ｉ　−ｆｉｔ）の記載に従って標記化合物を製造する。ジ塩酸塩を実施例１１ の記載に従って単離した：白色アモルファス固体として収率６０％；融点２３４ −２３５℃（６０％収率）。元素分析は標記化合物がモノ水和物として単離され たことを示唆する。

−ジプロピル−２−アザスピロ［４，５］デカン・ジ塩酸塩３−α−アミノトロ パンの代わりに３−β−アミノトロパンを用い、実施例１（ｉ−ｔｖ）の記載に 従って標記化合物を製造する。ジ塩酸塩を白色アモルファス固体として単離した ：融点２４５−２４７℃。元素分析は標記化合物がモノ水和物として単離された ことを示唆する。

４．４−ジプロピルシクロヘキサン−１−カルボキシ−１−酢酸無水物の代わり に４．４−ジプロピルシクロヘキサン−１，１−ジ酢酸無水物を用い、実施例１ （ｉ　−ｔｖ）の記載に従って標記化合物を製造する。

実施例１１−カプセル組成物 本発明のカプセル形の医薬組成物は、標準的なツーピース状のハードゼラチンカ プセルを、粉末形の式（Ｉ）の化合物５Ｑｍｇ、ラクトース１１０ｍｇ、タルク ３２ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム８ｍｇで充填することにより製造され る。

実施例１２−注射用非経口組成物 注射投与に適した形態の本発明の医薬組成物は、１０容量％のプロピレングリコ ールおよび水中に、１．５重量％の式（Ｉ）の化合物を分散させることにより製 造される。

実施例１３−軟膏組成物 式（Ｉ）の化合物　１．０ｇ ホワイトソフトパラフィン　１００．０ｇまで適量式（Ｉ）の化合物を少量のビ ヒクルに分散さも徐彊°こ大量のビヒクル中に配合し、滑らかな均質生成物を得 る。ついで、該分散体を折りたたみ可能な金属チューブに充填する。

実施例１４−局所用クリーム組成物 式（Ｉ）の化合物　１．０ｇ ボラワックス（Ｐｏｌａｗａｘ）　ＧＰ２００　２０．０ｇ無水ラノリン　２． ０ｇ ホワイトビーズワックス　２．５ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル　０．１ｇ 蒸留水　１００．０ｇまで適量 ボラワックス、ビーズワックスおよびラノリンを６０℃で一緒に加熱する。ヒド ロキシ安息香酸メチルの溶液を加え、高速撹拌により均質化する。ついで温度を ５０℃まで下げる。ついで、式（Ｉ）の化合物を加え、十分に分散させ、組成物 を低速で撹拌しながら冷却する。

実施例１５−局所用ローション組成物 式（１）の化合物　１．０ｇ ソルビタン・モノラウレート　０．６ｇポリソルベート２０　０．６ｇ セトステアリルアルコール　１．２ｇ グリセリン　６．０ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル　０．２ｇ 蒸留水　１００．０ｍｌまで適量 ヒドロキシ安息香酸メチルおよびグリセリンを７５℃の水７Ｑｍｌに溶かす。

ソルビタン・モノラウレート、ポリソルベート２０およびセトステアリリルアル コールを７５℃で一緒に溶かし、その水溶液に加える。得られたエマルジョンを 均質化させ、連続的に撹拌しながら冷却し、式（Ｉ）の化合物を残りの水の懸濁 液として加える。懸濁液全体を均質化するまで撹拌する。

実施例１６一点眼用組成物 式（Ｄの化合物　０．５ｇ ヒドロキシ安息香酸メチル　０．０１ｇヒドロキシ安息香酸プロピル　０．０４ ｇ蒸留水　１００．００ｍ１まで適量 ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピルを７５℃の蒸留水７０ｍ１に溶かし、 得られた溶液を冷却する。ついで、式（Ｉ）の化合物を加え、該溶液を膜フイル タ−（孔径０．２２μｍ）を介する濾過により滅菌し、無菌状態で適当な滅菌容 器にバックする。

実施例１７−吸入による投与用組成物 １５１５−２Ｏの容積のエアロゾル容器の場合：式（Ｉ）の化合物１０ｍｇをポ リソルベート８５またはオレイン酸のような滑沢側鎖２−０．２％と一緒に混合 し、そのような混合物をフレオン、好ましくは（１，２−ジクロロテトラフルオ ロエタン）およびジフルオロクロロメタンの組み合わせのような噴射剤中に分散 させ、経鼻的または経口的吸入投与用の適当なエアロゾル容器に入れる。

実施例１８−吸入による投与用組成物 １５１５−２Ｏの容積のエアロゾル容器の場合・式（Ｉ）の化合物１０ｍｇをエ タノール（６−８ｍｌ）に溶かし、ポリソルベート８５またはオレイン酸のよう な滑沢剤０．１−０．２％を加え、それをフレオン、好ましくは（１，２−ジク ロロテトラフルオロエタン）およびジフルオロクロロメタンの組み合わせのよう な噴射剤中に分散させ、経鼻的または経口的吸入投与用の適当なエアロゾル容器 に入れる。

実施例１９−錠剤組成物 錠剤形の本発明の医薬組成物は、粉末形の式（Ｉ）の化合物５０ｍｇ、硫酸カル シウム・ジ水和物１００ｍｇ、シュークロース１０ｍｇ、スターチ５　ｍ　ｇ　 ｓタルク３ｍｇおよびステアリン酸１ｍｇの混合物を１０％ゼラチン溶液と一緒 に顆粒化することにより製造される。該湿式顆粒剤をスクリーンに付し、乾燥さ せ、スターチ、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンに付して打錠す る。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０３１０６　 ２０９　７６０２−４Ｃ４５１１０２７６０２−４Ｃ ４５３１０２７６０２−４Ｃ （７２）発明者　ブリッジャー、ゲイリー・ジェームズアメリカ合衆国ペンシル ベニア州１９３８０、ウェスト・チェスター、アパートメント５０４、イースト ・マーシャル・ストリート３０２番 Ｉ （７２）発明者　シュワルツ、ディピッド・アーロンアメリカ合衆国カリフォル ニア州９２０３７、う・ジヨウ、ムーンライト・レーン５４０４番

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 ｍは１または２； Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素または直鎖、分枝鎖あるいは環状 アルキルより選択されるか（ただしＲ１とＲ２を合わせて、それらに含まれる炭 素原子の総数は４〜１０個である）；またはＲ１とＲ２が一緒になって３〜７個 の炭素原子を含有する環状アルキル基を形成し；Ａは不在であるかまたはＣ１− Ｃ７アルキルとして存在し；およびＲ３は複素環または複素二環式環であり、そ の複素環または複素二環式環は１０個までの炭素原子と、式：ＮＲ４（ここで、 Ｒ４は不在であるかまたは水素あるいは炭素数１〜３の直鎖アルキルとして存在 する）で示される１〜３個のヘテロ原子を含有する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物あるいは溶媒和物。
2. ２．ｍが１； Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、Ｃ２またはＣ３アルキル；Ａが不在であるか またはＣ１−Ｃ２アルキルとして存在し；およびＲ３が複素環であり、その複素 環が６個までの炭素原子と、式：ＮＲ４（ここで、Ｒ４は不在であるかまたは水 素あるいはメチルとして存在する）で示される１〜２個のヘテロ原子を含有する 化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物あるいは溶媒和物である請求項 １記載の化合物。
3. ３．Ｒ１およびＲ２が、各々、プロピルであり；Ａが不在であって；および Ｒ３が複素環であり、その複素環が６個までの炭素原子と、式：ＮＨで示される １個のヘテロ原子を含有する化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物あ るいは溶媒和物である請求項１または２記載の化合物。
4. ４． ▲数式、化学式、表等があります▼ またはその医薬上許容される塩、水和物あるいは溶媒和物である請求項１〜３記 載のいずれか１つの化合物。
5. ５． ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼または▲数式、化学式、表等があります▼またはその医薬上許容される 塩、水和物あるいは溶媒和物である請求項１または２記載の化合物。
6. ６．医薬として用いるための請求項１〜５記載のいずれか１つの化合物。
7. ７．適当な医薬担体と、請求項１〜５に記載のいずれかの化合物とからなること を特徴とする医薬組成物。
8. ８．サプレッサー細胞の活性を誘発するのに用いるための請求項１〜５記載のい ずれか１つの化合物。
9. ９．免疫調節を必要とする動物を治療するのに用いるための請求項１〜５記載の いずれか１つの化合物。
10. １０．リウマチ様関節炎を治療するのに用いるための請求項１〜５記載のいずれ か１つの化合物。
11. １１．動物のサイトカインの産生を抑制するのに用いるための請求項１〜５記載 のいずれか１つの化合物。
12. １２．サプレッサー細胞の活性を誘発するのに用いるための医薬の製造における 請求項１〜５に記載のいずれかの化合物の使用。
13. １３．免疫抑制を必要とする動物を治療するのに用いるための医薬の製造におけ る請求項１〜５に記載のいずれかの化合物の使用。
14. １４．リウマチ様関節炎の治療に用いるための医薬の製造における請求項１〜５ に記載の化合物の使用。
15. １５．動物のサイトカインの産生を抑制するのに用いるための医薬の製造におけ る請求項１〜５に記載のいずれかの化合物の使用。
16. １６．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素または直鎖、分枝鎖あるいは環状 アルキルより選択されるか（ただしＲ１とＲ２を合わせて、それらに含まれる炭 素原子の総数は４〜１０個である）；またはＲ１とＲ２が一緒になって３〜７個 の炭素原子を含有する環状アルキル基を形成し；Ａは不在であるかまたはＣ１− Ｃ７アルキルとして存在し；およびＲ３は複素環または複素二環式環であり、そ の複素環または複素二環式環は１０個までの炭素原子と、式：ＮＲ４（ここで、 Ｒ４は不在であるかまたは水素あるいは炭素数１〜３の直鎖アルキルとして存在 する）で示される１〜３個のヘテロ原子を含有する；ただし、Ｒ３の定義は、付 加的に、解離して式（Ｉ）にて定義されるＲ３の置換基を製造するか、または解 離し、さらに反応して式（Ｉ）にて定義されるＲ３の置換基を製造する、保護基 、好ましくはベンジル保護基とからなる］ で示される化合物を還元することを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合 物の製法。
17. １７．還元を水素化アルミニウムリチウムで行う請求項１６記載の方法。
18. １８．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素または直鎖、分枝鎖あるいは環状 アルキルより選択されるか（ただしＲ１とＲ２を合わせて、それらに含まれる炭 素原子の総数は４〜１０個である）；またはＲ１とＲ２が一緒になって３〜７個 の炭素原子を含有する環状アルキル基を形成し；Ａは不在であるかまたはＣ１− Ｃ７アルキルとして存在し；およびＲ３は複素環または複素二環式環であり、そ の複素環または複素二環式環は１０個までの炭素原子と、式：ＮＲ４（ここで、 Ｒ４は不在であるかまたは水素あるいは炭素数１〜３の直鎖アルキルとして存在 する）で示される１〜３個のヘテロ原子を含有する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物あるいは溶媒和物を医 薬上許容される担体と組み合わせることを特徴とする、希釈剤の医薬上許容され る担体および有効量の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物の製法。
19. １９．サプレッサー細胞の活性を誘発する有効量の請求項１〜５に記載のいずれ か１つの化合物をサプレッサー細胞の活性の誘発を必要とする動物に投与するこ とからなる、そのような動物におけるサプレッサー細胞活性の誘発法。
20. ２０．免疫抑制有効量の請求項１〜５に記載のいずれか１つの化合物を免疫抑制 の治療を必要とする動物に投与することからなる、そのような動物における免疫 抑制の治療法。
21. ２１．有効量の請求項１〜５に記載のいずれか１つの化合物をリウマチ様関節炎 の治療を必要とする動物に投与することからなる、そのような動物におけるリウ マチ様関節炎の治療法。
22. ２２．サイトカイン産生を抑制する有効量の請求項１〜５に記載のいずれか１つ の化合物をサイトカイン産生の抑制を必要とする哺乳動物に投与することからな る、そのような哺乳動物におけるサイトカイン産生の抑制法。