JPH06508372A

JPH06508372A - 抗生物性化合物

Info

Publication number: JPH06508372A
Application number: JP5516398A
Authority: JP
Inventors: ユング，フレデリク　アンリ
Original assignee: ゼネカ　リミテッド; ゼネカ−ファルマ　ソシエテ　アノニム
Priority date: 1992-03-26
Filing date: 1993-03-24
Publication date: 1994-09-22
Anticipated expiration: 2017-08-12
Also published as: CA2108356A1; EP0586663B1; GB9304156D0; AU3763693A; NO303938B1; JP3313366B2; ZW3493A1; ES2136124T3; FI104075B1; FI104075B; NO934264D0; CA2108356C; DE69326588D1; HU9303304D0; IL105135A0; AU662972B2; CZ254193A3; CN1036713C; ATE185140T1; CN1077957A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗生物性化合物本発明はカルバペネム、詳しくはカルボキシ置換されたチェニル基を含有する化合物に関する０本発明は更に該化合物の製造方法、その製造における中間生成物、その治療薬としての使用および該化合物を含有する製薬学的組成物に関する０本発明による化合物は抗生物性化合物であり、抗生物質で一般に処理される疾患の治療に、たとえばヒトを含めた哺乳動物における細菌性感染の治療に使用することができる。

カルバペネムは１９７４年に発酵媒体から最初に単離され、幅広いスペクトルの抗菌活性を有することが判明した。この発見以来実質的な研究が行われ、新規のカルバペネム誘導体が発見され、多数の明細書および科学的刊行物が出版された。

最初の、そしてこれまで唯一の市販されているカルバペネムはイミベネム（Ｎ− ホルムイミドイル　チェナマイシン）である。この化合物は抗菌活性の幅広いスペクトルを有する。

本発明はダラム陽性および陰性の、好気性および嫌気性のバクテリアに対して含まれる抗菌活性の幅広いスペクトルを有する化合物を提供する。該化合物はβ− ラクタマーゼに対する良好な安定性を示す、更に、本発明による代表的化合物は好ましい薬理動態学を示す。

ここで言及されるカルバペネム誘導体は一般的に認容される半体系的な命名法により命名される：本発明により、式（Ｉ）：Ｒ’はｌ−ヒドロキシエチル、ｌ−フルオロエチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ″は水素原子または０１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ１は水素原子またはＣ９〜Ｃ４−アルキルであり、かつチェニル環は、非置換またはハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ，−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−アルキルアミノ、ジーＣ，−Ｃ，−アルキルアミノ、スルホン酸、０１〜Ｃ４−アルキル５（０）、（ｎはＯ〜２である）、Ｃ，−Ｃ，−フルカッイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノイル（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃｌ−Ｃ１−アルキルカルバモイル、ジー０１〜Ｃ１−アルキルカルバモイルおよびＮ　−Ｃ＋〜Ｃ６−アルカンスルホンアミドから選択されるｌまたは２個の置換基により、またはチェニル環上の隣接する炭素原子に結合したテトラメチレン基により更に置換されている］で示される化合物またはその製薬学的に認容される塩または生体内で加水分解可能のエステルが提供される。

“アルキル”という用語にはすべての直鎖または分枝鎖の構造が含まれ、たとえば０１〜Ｃ４−アルキルにはｎ−ブチルおよび２−メチルプロピルが含まれる。

有利にはＲ’はｌ−ヒドロキシエチルである。

Ｒ１は水素原子または０１〜Ｃ４−アルキル、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｌ−メチルエチルおよびｎ−ブチルである。

有利にはＲ１は水素原子またはメチルである。特にＲ１はメチルである。

Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｌ−メチルエチルおよびｎ−ブチルである。

有利にはＲ３は水素原子またはメチルである。特にＲ１は水素原子である。

チェニル環のための適当な置換基は、たとえば、ハロ番二関しては、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨーし０１〜Ｃ４−アルキルに側しては、メチル、エチル、プロピル、ｌ−メチルエチル、ブチルおよび２−メチルプロピル、Ｃ３〜Ｃ１−アルコキシに関しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｌ−メチルエトキシ、ブトキシおよび２−メチルプロポキシ、０１〜Ｃ２−アルキルカルバモイルに関しては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルおよびプロピルカルバモイル、ジー０１〜Ｃ４−アルキルカルバモイルに関しては、ジメチルカルバモイルおよびジエチルカルバモイル、Ｃ８〜Ｃ４−フルキルアミノに関しては、メチルアミノ、エチルアミノおよびプロピルアミノ、ジー０１〜Ｃ４−アルキルアミノに関しては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノＣ２〜Ｃ４ −アルキル５（０）、に関しては、メチルチオ、メチルスルフィニルおよびメチルスルホニル、Ｃ，−Ｃ，−アルカノイルアミノに関しては、アセトアミドおよびプロピオンアミド、０１〜Ｃ１−アルコキシカルボニルに関しては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびプロポキシカルボニル、０１〜Ｃ１−アルカノイル（Ｎ−Ｃ，〜Ｃ４−アルキル）アミノに関しては、Ｎ −メチルアセトアミドおよびＮ−エチルアセトアミド、Ｎ−Ｃ，〜Ｃ４−アルカンスルホンアミドに関しては、Ｎ−メタンスルホンアミドおよびＮ−エタンスルホンアミドである。

有利にはチェニル環が置換されている場合は、その置換基は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ。

カルバモイル、アミノ、トリフルオロメチルおよびテトラメチレンから選択される。

最も有利にはチェニル環は更に置換されていないかまたは１つのヒドロキシ、メチルまたはテトラメチレン基により更に置換されている。

本発明には、５位の絶対立体化学が式（Ｉ）で示されるような式（１）の化合物のすべてのエピマー、ジアステレオ異性体および互変異性体の形が含まれる。

結合がくさび形で示される場合は、これは立体的にみて結合が紙面の前面にのびていることを示し、かつ結合がハツチングで示される場合は、これは立体的にみて結合が紙面の背面にのびていることを示す０式（Ｉ）の化合物はほかの多くの立体中心を有する。すなわち、基Ｒ１の内部に（Ｒ１が１−ヒドロキシエチルまたはｌ−フルオロエチルである場合）、６位に、１位に（Ｒ’が０１〜Ｃ２−アルキルである場合）およびピロリジン環の２′位および４′位に；特表平６−５０８３７２　（５）有利な化合物はβ−ラクタムプロトンが互いにトランス配置にあるものである　Ｒ１が１−ヒドロキシエチルまたは１−フルオロエチルである場合は、有利には８位の置換基はＲ配置を有する。従って、有利な化合物の種類は式（ＩＩＩ）：（Ｒ’、Ｒ”およびチェニル環上の任意の置換基は前記のものを表す）の化合物およびその製薬学的に認容される塩および生体内で加水分解可能のエステルであるＲ′がＣ，−ｃ、−アルキル、たとえばメチルである場合は、有利には化合物はＩＲ配装の形で存在する。

有利な化合物はピロリジン環が２′位および４′位に以下の絶対立体化学を有するものである：本発明の適当な化合物の種類は、式（ＩＶ）：（Ｒ’およびチェニル環上の任意の置換基は式（Ｉ）に記載のものを表す）の化合物およびその製薬学的に認容される塩および生体内で加水分解可能のエステルである。

別の構成においては、適当な化合物の種類は、Ｒ１が水素原子、メチルまたはエチルであり、がっチェニル環上の任意の置換基が式（１）に記載のものを表す式（ＩＶ）の化合物である。

更に別の構成においては、適当な化合物の種類は、チェニル環が非置換またはメチル、エチル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、カルバモイル、ニトロ、メ、トキシ、エトキシおよびプロポキシから選択されるｌまたは２個の置換基により、またはチェニル環の隣接した炭素原子に結合したテトラメチレン基により更に置換されており、がっＲ１が式（１）に記載のものを表す式（ＩＶ）の化合物である。

本発明の特別な化合物の種類は、Ｒゝが水素原子またはメチルであり、かつチェニル環が非置換またはメチル、エチル、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、クロロ、ブロモ、ニトロ、メトキシ、エトキシおよびテトラメチレンから選択される１つの置換基により更に置換されている式（ＩＶ）の化合物である。

本発明の化合物の有利な種類は、Ｒ１が水素原子であり、かつチェニル環が非置換またはメチル、ヒドロキシ、クロロ、テトラメチレンおよびカルボキシから選択される１つの置換基により更に置換されている式（ＩＶ）の化合物である。

本発明の化合物の更に有利な種類は、Ｒ３が水素原子であり、かつチェニル環が更に置換されていないかまたはメチルまたはヒドロキシから選択される１つの置換基によりまたはテトラメチレンにより置換されている式（ＩＶ）の化合物である。

本発明の特別の化合物は、たとえば以下の式（ＩＶ）の化合物・（ＩＲ，５８，，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキシ−４−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、、４’　５）−２−（２−（２−カルボキシ−３−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルポン酸、（ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（４−カルボキシ−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ’）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、（ＩＲ，５３，６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（３−カルボキシ−２−（４，５，６，７）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸（ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（３−カルボキシ−４−メチル−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（２−カルボキシ−５−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（５−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ） −６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、およびそのＷＩＩ学的に認容される塩および生体内で加水分解可能のエステルである。

適当な製薬学的に認容される塩には、酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩および燐酸および硫酸とともに形成される塩が含まれる。ほかの構成においては適当な塩は、塩基性塩、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩またはマグネシウム塩、有機アミン塩、たとえばトリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、たとえばリシンである。

確かなことであるが、１，２．３または４個の塩形成カチオンはカルボン酸官能基の数および前記カチオンの原子価に依存していてもよい。

有利な製薬学的に認容される塩はナトリウム塩またはカリウム塩である。しかしながら、製造中に塩の単離を促進するためには、製薬学的に認容されてもされなくても選択される溶剤中で１Ｉｌｉ１１性の塩が好ましい。

生体内で加水分解可能のエステルは、人体内て加水分解して親のヒドロキシまたはカルボキシ化合物を生じる製薬学的に認容されるエステルである。そのようなエステルは、たとえば試験動物に試験下の化合物を静脈注射し、引続き試験動物の体液を検査することにより確認することができる。ヒドロキシに関する適当な生体内で加水分解可能のエステルを形成する基にはアセチル、プロピオニル、ピパロイル、０１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、たとえばエトキシカルボニルおよびフェニルアセチルが含まれる。カルボキシに関する適当な生体内で加水分解可能のエステルには、Ｃ１〜Ｃ１−アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチルエステル、Ｃ，−Ｃ，−アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチルエステル、Ｃ１〜Ｃ，−シクロアルコキシカルボニルオキシＣ３〜Ｃ１−アルキルエステル、たとえばｌ−シクロへキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル、１゜３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、たとえば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、フタリジルエステルおよび０１〜Ｃ。

−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、たとえばｌ−メトキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれ、本発明の化合物中で任意のカルボキシ基Ｇこ接触して形成されてもよい。

式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に認容される塩または生体内で加水分解可能のエステルを、ヒトを含めた哺乳動物の治療のために、特に感染の治療に使用するために、製薬学的組成物として標準的な製薬学的処理により一般に製剤化する。

従フて、本発明のもう１つの構成においては、式（１）の化合物またはその製薬学的に認容される塩または生体内で加水分解可能のエステルおよび製薬学的に認容される担持物質からなる製薬学的組成物が提供される。

本発明の製薬学的組成物は、治療することが所望される疾患状態のための標準的な方法で、たとえば経口、直腸または腸管外投与により投与されてもよい、この目的のために本発明の化合物を技術的に周知の手段により、たとえば錠剤、カプセル、水性または油性の溶液または懸濁液、乳化剤、分散可能の粉末、座薬および殺菌した注入可能の水性または油性の溶液または懸濁液の形に製剤化することができる。

本発明の化合物は、本発明の化合物を単独でまたは乾燥したブレンド混合物として含有してもよい乾燥粉末を充填した瓶として製剤化することができる。たとえば本発明の酸性化合物はアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩と乾燥ブレンドされてもよい０本発明の化合物の凍結乾燥した製剤化は単独でまたは標準的な賦形剤との混合物として可能である。標準的な賦形剤には構造形成剤、凍結防止剤およびｐＨ変性剤、たとえばマンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、塩化ナトリウム、デキストラン、スクロース、マルトース、ゼラチン、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、グリシン、マンノース、リポース、ポリビニルとロリジン（ＰＶＰ）、セルロース誘導体、グルタミン、イノシトール、グルタミン酸カリウム、エリトリトール、セリンおよびほかのアミノ酸および緩衝剤、たとえば燐酸水素二ナトリウムおよびクエン酸カリウムが含まれる。

本発明の化合物に加えて本発明の製薬学的組成物はまた、ほかの臨床的に有効な抗菌剤（たとえばほがのβ−ラクタムまたはアミノグリコシド）、β−ラクタマーゼ阻害剤（たとえばクラプラン酸）、腎尿細管ブロッキング剤（たとえばプロペネシド）および代謝酵素阻害剤（たとえばデヒドロペプチダーゼ阻害剤、たとえばＺ−２−アシルアミノ−３−置換されたプロペノエート、たとえばシラスフチン）およびＮ−アシル化されたアミノ酸、たとえばペタミブロン（欧州特詐公開第１７８９１１号明細書を参照）がら選択された１種以上の周知の薬剤を含有するかまたは一緒に投与することができる。

本発明の適当な製薬学的組成物は単位配量形態、たとえば本発明の化合物１００ｍｇ−１ｇを含有する錠剤またはカプセルでの経口投与のために適当な組成物である。

本発明の有利な製薬学的組成物は静脈、皮下または筋肉内注射のための適当な組成物、たとえば本発明の化合物１〜５０％ｗ　／　ｗを含有する殺菌した注入可能の組成物である。

水中１％溶液として、構成され、凍結乾燥し、かつ０゜９％塩化ナトリウム水溶液を添加することにより所望の濃度、有利には１ｍｇ−１０ｍｇ／ｍｌを生じる組成物の特定の例は以下の通りである：組成物１例１の化合物　５０ｍｇ組成物２例１の化合物　５０ｍｇグリシン　３１ｍｇ組成物のほかの特定の例は上記と同様であるが、例１の化合物の代わりに例２〜７のいずれが１つを使用した例である。

本発明の製薬学的組成物は、イミペネムの臨床的使用に対して本発明の化合物の薬理動態学の配量水準を考慮した上でイミベネムのために使用されるのと同じ方法でバクテリアによって生じた感染を治癒するために一般にヒトに投与する。従って、それぞれの患者に１日当り静脈、皮下または筋肉内注射で本発明の化合物０．０５〜５ｇ、有利１：　ハ０　、　１〜２　、５　ｇ　Ｏ）配量を摂取させ１組成物は１日１〜４回、有利には１または２回投与する。静脈、皮下および筋肉内の配量はポーラス注入により実施してもよい。選択的に静脈内配量を一定の時間にわたって連続的注入により行ってもよい、選択的にそれぞれの患者に１日の腸管外配量にほぼ等しい１日の経口配量を摂取させる。たとえば適当な１日の経口配量は本発明の化合物０．０５〜５ｇであり、組成物は１日１〜４回投与する。

ほかの構成において、本発明は、式（，１）の化合物またはその製薬学的に認容される塩または生体内で加水分解可能のエステルの製造方法を提供し、該方法は式（りと同様にチェニル環が場合により更に置換された式（■）。

Ｒ２は前記のものを表し、Ｒｌ　６は基Ｒ１またはアミノ保護基であり、Ｒ”は基Ｒ１、保護されたヒドロキシメチルまたは】−（保護されたヒドロキシ）エチルであり、Ｒ”は水素原子またはカルボキシ保護基であり。

Ｒ１１は水素原子またはアミノ保護基であり、Ｒ”はカルボキシまたは保護されたカルボキシ基であり、チェニル環上の任意の置換基は保護されていてもよく、かつ少なくとも１つの保護基が存在する］の化合物の保護基を除去し、その後必要により、（１）製薬学的に認容される塩を形成し、（１ｘ）エステル化して生体内で加水分解可能のエステルを形成することよりなる。

保護基は一般に当該基の保護に関して適当な文献に記載のまたは熟練した化学者に周知の任意の基から選択し、かつ一般的な方法により導入することができる保護基は、分子内のほがの基の妨害を最小にして保護基の除去を達成するために選択される、当該保護基の除去に関して適当な文献に記載のまたは熟練した化学者に周知の任意の一般的な方法により除去することができる。

式（Ｖ）の化合物は新規であり本発明のもう１つの構成を形成する。

保護基の特定の例は便宜上以下に記載するが、このなかで゛′低級”は適用される基が１〜４個の炭素原子を存することを示す、これらの例は完全でないと理解されるべきである。保護基の除去のための方法の具体的な例が以下に記載される凹所ではこれらも同様に完全でない。特別に記載されていない保護基の使用および保護基を除去する方法ももちろん本発明の範囲内である。

カルボキシ保護基はエステルを形成する脂肪族またはアル脂肪族のアルコールまたはエステルを形成するシラノールの残留物であってもよい（上記アルコールまたはシラノールは有利には１〜２０個の炭素原子を有する）。

カルボキシ保護基の例には、直鎖または分枝鎖の（１−１２Ｇ）アルキル基（たとえばイソプロピル、ｔ−ブチル）、低級アルコキシ低級アルキル基（たとえばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）、低級脂肪族のアシルオキシ低級アルキル基（たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピパロイルオキシメチル）、低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基（たとえば１−メトキシカルボニルオキシエチル、１− エトキシカルボニルオキシエチル）、アリール低級アルキル基（たとえばｐ−メトキシベンジル、０−二トロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）、トリ（低級アルキル）シリル基（たとえばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）、トリ（低級アルキル）シリル低級アルキル基（たとえばトリメチルシリルエチル）、ジアリール（低級アルキル）シリル基（たとえばｔ−ブチルジフェニルシリル）および（２−６Ｇ）アルケニル基（たとえばアリルおよびビニルエチル）が含まれる。

カルボキシ保護基を除去するための特に適当な方法には、たとえば酸−１塩基− １金属−または酵素により触媒作用させた加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のためには水素添加および０−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のためには光分解が該当する。

ヒドロキシ保護基の例には、低級アルケニル基（たとえばアリル）、低級アルカノイル基（たとえばアセチル）、低級アルコキシカルボニル基（たとえば１−ブトキシカルボニル）、低級アルケニルオキシカルボニル基（たとえばアリルオキシカルボニル）、アリール低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、トリ低級アルキルシリル基（たとえばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）、ジアリール（低級アルキル）シリル基（たとえばｔ−ブチルジフェニルシリル）およびアリール低級アルキル（たとえばベンジル）基が含まれる。

アミノ保護基の例には、ホルミル基、アルアルキル基（たとえばベンジルおよび置換されたベンジル、たとえばｐ−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２．４−ジメトキシベンジル、およびトリフェニルメチル）、ジ−ｐ−アユシルメチル基およびフリルメチル基、低級アルコキシカルボニル基（たとえばｔ−ブトキシカルボニル）、低級アルケニルオキシカルボニル基（たとえばアリルオキシカルボニル）、アリール低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、０−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、トリアルキルシリル基（たとえばトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）、ジアリール（低級アルキル）シリル基（たとえばｔ−ブチルジフェニルシリル）、アルキリデン基（たとえばメチリデン）、ベンジリデン基および置換されたベンジリデン基が含まれる。

ヒドロキシおよびアミノ保護基を除去するための適当な方法には、たとえば酸− １塩基−１金属−または酵素により触媒作用させた加水分解、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のためには水素添加およびＯ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のためには光分解が該当する。

式（１）の化合物中のカルボキシおよびヒドロキシ基のための有利な保護基はアリル基およびｐ−ニトロベンジル基である。アリル基を除去するための有利な方法は、パラジウム触媒により、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびメルドラム酸を使用してＤＭＦまたは双極性の非プロトン性溶剤／テトラヒドロフラン混合物、たとえばジメチルスルホキシド／テトラヒドロフランまたは１．３−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロピリミジン／テトラヒドロフラン、またはアルコール／テトラヒドロフラン混合物、たとえばインプロパツール／テトラヒドロフランまたはエタノール／テトラヒドロフラン中で有利には周囲温度で実施する１選択的にメチルアニリンをメルドラム酸の代わりにジクロロメタン中で使用してもよい、これらの条件はナトリウム２−エチルヘキサノエートのようなナトリウム塩を添加してナトリウム塩を沈殿することにより生成物の単離を可能にする。

ｐ−ニトロベンジル基を除去するための有利な方法はパラジウム触媒を使用した水素添加である。

本発明の別の構成においては、式（１）および（Ｖ）の化合物を、ａ）式（Ｖｌ）および（ＶＩＩ）：（Ｒ’、Ｒ”、ＲＩ　Ｉ、Ｒ”、Ｒ目およびＲ目は前記のものを表し、チェニル環上の任意の置換基は前記のものを表し、かっＬは脱離基である）の化合物を反応させるか、またはｂ）式（Ｖｌｌｒ）：（Ｒ’、Ｒ”、ＲＩｌｔ　Ｒ”、Ｒ１″およびＲ１・は前記のものを表し、チェニル環上の任意の置換基は前記のものを表し、かつＲｌ　４、Ｒ１およびＲ１は、無関係に０１〜Ｃ１−アルコキシ、アリールオキシ、ジーＣＩ””　Ｃ−一アルキルアミノおよびジアリールアミノから選択されるか、またはＲ′４〜Ｒ”のいずれか２つが０−フェニレンジオキシを表し、またはＲ１−Ｒ１の１つがＣ３〜Ｃ４−アルキル、アリル、ベンジルまたはフェニルであり、かつほかの２つのものが無関係にＣ，−Ｃ，−アルキル、トリフルオロメチルまたはフェニルから選択され、任意のフェニル基が非置換またはＣＩ〜Ｃ１−アルキルまたはＣ４〜Ｃ３−アルコキシで置換されており、任意の官能基は保護されてもよい）の化合物を環化し、その後必要により、（ｉ）保護基を除去し、（１１）製薬学的に認容される塩を形成し、（ｉ　ｉ　ｉ）エステル化して生体内で加水分解可能のエステルを形成することにより製造することができる。

好ましくは式（Ｖｌ）の化合物において、Ｌはヒドロキシ基を有する反応性のエステル、たとえばスルホネート（たとえば０１〜Ｃ，−アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ぺ゛ンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、燐酸エステル（たとえばジアリール燐酸エステル、たとえばジフェニル燐酸エステル）であるか、またはＬはハロゲン化物（たとえば塩化物）である０選択的にはＬはスルホキシド、たとえば−３ＯＣＨ＝ＣＨ−ＮＨＣＯＣＨ，であり、容易に置換されてもよい、有利には、Ｌ　ハシフェニル燐酸エステｋ　（ＯＰ　（０）　（ＯＰｈ）　＊　）である。

式（Ｖｌ）の化合物およびその製造はカルバペネム文献に周知であり、たとえば欧州特許公開第１２６５８７号明細書、同第１６０３９１号明細書、同第２４３６８６号明細書および欧州特許公開第３４３４９９号明細書を参照されたい。

式（Ｖｌ）および（ＶＩＩ）の化合物の反応は、典型的には塩基、たとえば有機アミン、たとえばジ−イソプロピルエチルアミンまたは無機塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在下で実施する。反応は有利には一２５°Ｃと周囲温度の間の温度で、有利には約４℃で実施する０反応は一般に有機溶剤、たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で実施する。反応は一般に類似の反応のために文献に記載と同様の方法で実施する。

式（ＶＩＩ）の化合物は新規であり、本発明のもう１つの構成を形成する。

式（ＶＴＩ）の化合物は、式（ＩＸ）・（Ｒ１０，Ｒ”およびＲＩ　１は前記のものを表し、チェニル環上の任意の置換基は前記のものを表し、かつＲ”は保護基、たとえば０１〜Ｃ１−アルカノイル、０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはベンゾイルである）の化合物の保護基を除去することにより製造することができる。Ｒｌ　＋のための有利なものはアセチルおよびｔ−ブトキシカルボニルである６式（ＩＸ）の化合物は保護基を除去する標準的な方法で式（ＶＩＩ）の化合物に転化することができ、たとえばアセチル基を水性アルカノール、アルテノール、たとえばアリルアルコールまたはテトラヒドロフラン中で塩基性の加水分解により除去することができる。

式（ＩＸ）の化合物は新規であり、本発明のもう１つの構成を形成する。

式（ＩＸ）の化合物は、その場で形成することができる式（Ｘ）の化合物の活性化した誘導体を式（ＸＩ）（Ｒ１０、Ｒ”、Ｒｌ　ｔおよびＲ目は前記のものを表し、かつチェニル環上の任意の置換基は前記のものを表す）の化合物と反応させることにより製造することができる。

式（Ｘ）の化合物の活性化した誘導体には酸ハロゲン化物、無水物および活性化したエステル、たとえばＩＨ−ベンゾ［１，２，３］−チアゾール−１−イル、ペンタフルオロフェニルおよび２，４．５−トリクロロフェニルエステルまたは（Ｘ）に相当するチオカルボン酸のベンズイミダゾール−２−イルエステルが含まれる。式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物の反応は標準的な方法のもとで、たとえば周囲温度でスルホニルクロリドの存在下で実施する。

式（Ｘ）および（Ｘｌ）の化合物は、以下の例の方法のような熟練した化学者に周知の標準的な方法により、欧州特許公開第１２６５８７号明細書に記載の方法によりまたはこれと同様なまたは類似した方法により製造する。

好ましくは式（Ｖｒｌｌ）の化合物において、Ｒｌ　４、Ｒ”およびＲｌ　ｌは無関係にＣ，−Ｃ，−アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、インプロポキシ、ｎ−プロポキシまたはｎ−ブトキシ、アリールオキシ、たとえば場合により置換されたフェノキシ、ジーＣ，−Ｃ。

−アルキルアミノ、たとえばジメチルアミノまたはジエチルアミノ、ジアリールアミノ、たとえばジフエニルアミノから選択されるかまたはＲ”〜Ｒ１・のいずれか２つが０−フェニレンジオキシを表す、有利には、Ｒ”〜Ｒ”のそれぞれが同じものを表し、かつＣ１〜Ｃ６−アルコキシ、たとえばメトキシ、エトキシ、インプロポキシまたはｎ−ブトキシであるかまたはフェノキシである。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は技術的に周知の一般的な条件下で環化し、式（Ｖ）の化合物を形成する。典型的な条件は実質的に不活性の有機溶剤、たとえばトルエン、キシレンまたは酢酸エチル中で６０〜１５０℃の範囲内の温度で加熱することである。典型的には反応は窒素＃囲気内で実施し、かつラジカル掃去剤、たとえばヒドロキノンの存在下で実施する。

式（ＶＩＩＩ）の化合物はその場で形成し、かつ環化することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、有利には式（Ｘｌｌ）および　ＰＲ”Ｒ”Ｒ”　（Ｘ　Ｔ　Ｉ　Ｉ　）（Ｒ１，ＲＩＯ〜Ｒ１およびＲ１は前記のものを表し、チェニル環上の任意の置換基は前記のものを表す）の化合物を反応させることにより製造することができる。

好ましくは式（ＸＩＩＩ）の化合物はホスフィツトであるかまたはそのような化合物の官能性の等個物である。

式（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物の反応は有利には有機溶剤、たとえばトルエン、キシレン、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で実施する。典型的には反応は高められた温度で、たとえば６０〜１５０℃で実施する。

式（ＸＩＩ）の化合物は技術的に周知の多くの方法により製造することができる。たとえば式（Ｘｌｌ）の化合物は式（ＸＩＶ）：（Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ１およびＲ”＋！前記のものを表し、かつチェニル環上の任意の置換基は前記のものを表す）の化合物を式（ＸＶ）：ｃ　ｒ−Ｇｏ−ｃｏｏＲ”　（ＸＶ）（Ｒ１１は前記のものを表す）の化合物とアシル化することにより製造することができる。

式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）　７７）化合物は式（ｘｖｒ）：（Ｒ１およびＲ１は前記のものを表す）および式（ＶｒＢの化合物を反応させることにより製造することができる１式（ＸＶＩ）の化合物は技術的に周知であり、かつ式（ＶＩＩ）の化合物と技術的に周知の一般的なアシル化の方法のもとで反応させることができる。

式（Ｖｌｌ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）＋７）化合物は新規であり、そのまま本発明のもう１つの構成を形成する。

以下の生物学的試験方法、データおよび例は本発明を説明するために用いられる。

抗菌活性本発明の製薬学的に認容されるカルバペネム化合物は、病原バクテリアに対する活性に関して選別するために使用されるグラム陰性およびグラム陽性の両方の、標準的実験微生物に対する生体内活性の幅の広いスペクトルを有する有効な抗菌剤である。抗菌スペクトルおよび特別の化合物の有効性は標準的試験装置で決定することができる。特に本発明のカルバペネムはβ−ラクタマーゼに対する良好な安定性を示し、かつ−乳動物における特に良好な排出半減期を有する。一般に化合物はイミペネムよりすぐれた著しい改良を示す。

本発明の化合物の抗菌特性は生体内で一般的な試験で示すこともできる。

カルバペネム化合物は一般に定温動物に対して相対的に毒性がないことが判明し、かっこの一般化は本発明の化合物にあてはまる１本発明の代表的化合物はマウスにバクテリアの感染に対して保護できるために必要であるより過剰の配量で投与し、かつ投与された化合物に起因する明らかな毒性の兆候または副作用が認められなかった。

以下の結果が診断感受性試験を使用した標準的生体内試験方法で代表的な化合物に関して得られた。抗菌活性は、１０’ＣＦＵ／スポツトの大きさの摂取材料を使用した寒天希釈技術により最小阻止濃度（ＭＩＣ）に関して記載される。

Ｓ、アウレウス　０．１２５オツクスフオードＥ、　Ｃｏ　Ｉ　ｉ　０１００８ＣＯＰ、モーガニイ　０．００８Ｉ＋ＯＯｌエンテロバクタ−０，００８クロアサエＰ９９８、フラジリス　０．１！５ＡＭＰ　Ｓ以下の実施例において、略号牡以下の意味を表す：（ａ）ほかに記載されない限り、ＮＭＲスペクトルは２００　Ｍ　Ｈｚまたは４００ＭＨｚで測定した。

（ｂ）アリルオキシはプロペン−１−イルオキシ基ニーＯＣＨ，ＣＨ＝ＣＨ，を表す。

（ｅ）ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。

（ｄ）ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表す。

（ｅ）ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す。

（ｆ）溶剤の蒸発は減圧下で実施した。

（ｇ）ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーを表す（ｈ）温度は摂氏温度を表す。

（ｉ　）ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、かつ（ｊ）ｔｌｃは薄層クロマトグラフィーを表す。

例１（ＩＲ，５３，６Ｓ、　８Ｒ，２’　Ｓ、　４’　５）−２−（２−（２−カルボキシ−４−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１− ヒドロキシエチル）−］−］メチルカルバペネムー３−カルボンにカリウム塩）。

水（ｌＯｍｌ）および重炭酸カリウム（６５ｍｇ。

０．６２９ｍＭ）中の４−ニトロベンジル（ＩＲ，５Ｓ、６８，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２ −カルボキシ−４−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６− （１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（ジイソプロピルエチルアミン塩）（遊離酸２５０ｍｇに相当、０．３１ｍＭ）の溶液をパラジウム／炭（１０％）（２００ｇ）の存在下で大気圧で水素添加した０反応に続いて分析ＨＰＬＣを行った０反応の終了時に触媒を濾過により除去し、かつ残留溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　Ｃ−１８，１０μＭ、直径直径２．４ｃ長、長　５　ｃ　ｍ　）により精製した。溶離剤として水を使用して所望の化合物を含有するフラクションを濃縮し、凍結乾燥して標題化合物が得られた（６５ｍｇ、３７％）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋＾ｃＯＤ−ｄ４）　６１．１５（２ｄ、２８）；１．７５（ｍ、ＬＨ）；２゜６５（ｍ、　ＬＨ）　；２．８２（ｍ、　ＬＨ）　：３．２（ｄｄ、　ＩＨ）　、　３．３−３．５（＋ｉ、　２Ｈ）　；３．６５（ｍ、　ＬＨ）　；　３．８５−４．０５　（ｍ、　２Ｈ）　；４．１５（ｄｄ、　ＩＨ）　；７．７２（ｓ、　ＩＨ）　；７゜７８（ｓ、　ＩＨ）。

出発物質は以下のようにして製造した。

４−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸２−チオフェンカルボン酸（６，４ｇ、５０ｍＭ）を無水酢酸（１５ｍｌ）中で懸濁させ、かつ氷酢酸（２５ｍｌ）中の燻蒸した硝酸（１６ｍｌ）を撹拌しながら１時間かけて緩慢に加え、この間に反応混合物の温度を３０℃以下に維持した０反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。生成物を溶離剤としてメタノール／（水＋１％酢酸）：　Ｏ／１００−５０１５０を使用してＨＰ２０ＳＳ樹脂上のクロマトグラフィー（４７０ｍｌ）により精製した。４−および５−ニトロチオフェン−２−カルボン酸の混合物（４，４ｇ）といっしょに純粋な標題化合物（１，３ｇ）が得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：６８．３５（ｄ、ＩＨ）；８．５（ｄ、ＩＨ）。

４−アミノ−２−チオフェンカルボン酸４−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸（Ｉｇ、５゜７ミリモル）を撹拌しながら濃縮したＭＣＩ（Ｉｏｎｌ）中の５ｎＣ１，・２Ｈ＋Ｏ（３，２５ｇ、１４．４ミリモル）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で６時間撹拌し、かつ溶離剤として水を使用してＨＰ２０ＳＳ樹脂上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（０，５９ｇ、７１％）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋＾ｃＯＤ−ｄ４）：δ７．６（ｓ、２Ｈ）　。

（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルカルボニル）−２−（２−カルボキシ−４−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート。

（２Ｓ、４Ｓ）−４−アセチルチオ−２−カルボキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピロリジン（１，５ｇ、４．０８ミリモル）を周囲温度で塩化チオニル（ｌＯｍｌ＞中に溶かした。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。塩化チオニルを蒸発させ、残留する油状物をジクロロメタン／トルエン（ｌＯｍｌ、１：１）中に取り、かつ溶剤を蒸発により除去した。残留する油状物を真空下で１時間乾燥させ、かつジクロロメタン（２５ｍ　ｌ　）中に溶かした。０ ℃でこの溶液をジクロロメタン（４０ｍｌ）中の４−アミノ−２−チオフェンカルボン酸（０，５８ｇ、４゜０８ミリモル）、トリメチルシリルクロリド（１ｍｌ。

８．２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ、１７．２５ミリモル）の混合物に加えた。

反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、溶剤を蒸発させ、かつ残留物をＤＭＦ中に溶かし、溶離剤としてアセトニトリル／水／酢酸（４０：　６０　：　１）を使用してＨＰ２０ＳＳ樹脂上でクロマトグラフィー処理し、引続き濃縮し、凍結乾燥して標題化合物（０，８４ｇ。

４２％）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　”Ａｃ０Ｄ−δ４）　：δ１．９２（ｍ、ＬＨ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２２−７６（、ＬＨ）、　３．３５　（ｍ、　ＩＨ）　、　３．９−４．２（ｍ、　２Ｈ）　；４．４２（ｍ、　ＩＨ）　；５．０−５、３５（ｍ、　２Ｈ）　ニア、４５　（ｄ、　ＩＨ）　；７．６５（ｄ、　ＬＨ）　；７．７６（ｓ、　２Ｉ（）　；７．９６（ｄ、　ＩＨ）　；８．２２（ｄ、　ＩＨ）　。

（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−二トロペンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−４−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオール。

（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−二トロペンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−４−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート（０，４７５ｇ、０．９６３ミリモル）をジオキサン／水（１：　１）の混合物（２０ｍｌ）中に溶かし、かつＮａＯＨ１Ｍ水溶液（２，５ｍｌ、２．４ミリモル）で処理した０反応をＨＰＬＣにより追跡した。１時間後０℃でＨＣｌ　６Ｍ水溶液でｐＨ値をｐＨ３に調整した。引続き反応混合物を蒸発させ、がっ真空下で１時間乾燥させた。

４−ニトロベンジル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル’）−２−（２−カルボキシ−４− チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（ジイソプロピルエチルアミン塩）ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−二トロベンジル（ＩＲ９５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレート（０，５７５ｇ、０゜９６８ミリモル）の溶液をＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｓ、４３）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−４−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４− イルチオールの溶液に加えた。ジイソプロピルエチルアミン（０，５０５ｍ１゜２．９ミリモル）、トリーローブチルホスフィン（０゜２４ｍ１，０．９６８ミリモル）および水（２０μ、、１゜０．９６８ミリモル）を反応混合物に加え、これを４℃で１４時間撹拌した。溶離剤としてアセトニトリル／水（３０ニア０）を使用しｒＨＰ２０ｓｓ樹脂（１００ｍｌ）上のクロマトグラフィーにより標題化合物を精製した。蒸発および凍結乾燥により標題化合物（０，３７５ｇ、４９％）が得られた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ　＋Ａｃ０Ｄ−ｄ−）：６１．１５（ｔ、　１５８）　；　１．２５（２ｄ、６Ｈ）　；ｌ。

９５（ｍ、　ＩＨ）　；　２．８１　（ｍ、　ＩＨ）　；３．１５　（ｑ、　２Ｈ）　；３．３（ｍ、　ＩＨ）　；３．４２（ｍ。

１）１）　；３．５−３．７（ｍ、　３Ｈ）　；３．９−４．２　（ｍ、　３Ｈ）　；４．２−４．３５　（ｍ、　ＬＨ）　；４゜３５−４．５５　（ｍ、　ＩＨ）　；５．１５−５．４５　（ｍ、　４Ｈ）　；７．３５−８．０５　（ｍ、　８Ｈ）　；８゜１５（ｓ、　ＩＨ）　；８．１８（ｓ、　ＬＨ）　。

例２（ＩＲ，５Ｓ、　６３．８Ｒ，２’　Ｓ、　４’　Ｓ）　−２−（２−（２−カルボキシ−３−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ’）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸にカリウム塩）。

ＴＨＦ　（２５ｍｌ）中のアリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ。

８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−３−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートジイソプロピルエチルアミン塩（遊離酸０．４９ｇに相当、０．７ミリモル）の溶液をトリフェニルホスフィン（２０ｍ　ｇ　。

０．０フロミリモル）、カリウムヘキサノエート（酢酸エチル中０．４６Ｍ、３．２ｍｌ、１．４７ミリモル）、ヘキサン酸（０，２３５ｍ１，１．４７ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ）を加えて周囲温度で１時間処理した。引続き反応混合物に酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、かつ沈殿物を濾過により収集した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、かつ乾燥させた（０．４５ｇ、８７％・）、この粗製生成物を水（１０ｍｌ）中に溶がし、かつ大気圧でパラジウム／炭（１０％、０．３５ｇ）上で水素添加した。保護基除去に続いて分析ＨＰＬＣを行った１反応終了時（一般に０．５〜１時間）に触媒を濾過し、濾液を濃縮し、かっ溶離剤として水を使用して分取りロマトグラフィ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　Ｇ−１８）により精製し、所望のフラクションを濃縮し、かつ凍結乾燥した後で標題化合物が得られた（０．１３ｇ、３８％）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　＋Ａｃ０Ｄ−ｄ、　）　：δ１．１５（２ｄ、６Ｈ）；１．７５（ｍ、ＩＨ）；２゜５−２．７（ｍ、　２Ｈ）　；　３．１８（ｄｄ、　ＩＨ）　：３．２−３．６５（ｍ、　３Ｈ）　；３．９−４．０５（ｍ、　２Ｈ）　；４．１５（ｄｄ、　ＩＨ）　；７．５５（ｄ、　１ｌｌ）　；７．９８（ｄ、　ＩＨ）。

＜２３，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−３−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート。

３−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸から例１と同様の方法を使用して標題化合物を製造した、ただしシリル化は必要でなかった。アミノ酸をジクロロメタン中でジイソプロピルエチルアミンを加えて可溶化した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋＾ｃＯＤ−ｄ、　、　ＴＦＡ−ｄ）　：６２．１５（ｍ、ＩＨ）；２．２７（ｓ、３Ｈ）　；２．８５（ｍ、　ＩＨ）　；３．４（ｍ、　ＩＨ）　；３．８５−４．３（ｍ、　２Ｈ）　；４．５３（ｄｄ、　ＩＨ）　１５．２２（ｄ、２Ｈ）　；７．５（ｄ、　２Ｈ）　；７．７５（ｄ、　ＩＨ）　；７．９２（ｄ、　ＩＨ）　；８゜０５（ｄ、２）１）。

７リルｉＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−カルボキシ−３−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（ジイソプロピルエチルアミン塩）。

（２Ｓ、４３）　−１−（４−ニトロベンジルカルボニル）　−２−（２−カルボキシ−３−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオールおよびアリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル− ２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートから例１と同様の方法を使用して標題化合物を製造した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　＋Ａｃ０Ｄ−ｄ、　）　６１．１５（ｓ、１５Ｈ）；１．３（２ｄ、６Ｈ）；２゜０５（ｍ、　ＩＨ）　；２．８８（ｍ、　ＩＨ）　；３．１５（Ｑ、　２Ｈ）　＋３．２５（ｄｄ、　ＬＨ）　；３．３２−３、５８（ｍ、　２Ｈ）　；３．６２　（ｑ　ｉ　、　２Ｈ）　：３．９−４．０５　（ｍ、　２Ｈ）　；４．０５−４．３（ｍ。

２Ｈ）　＋４．４−４．６５　（ｍ、　３Ｈ）　＋５．０−５．４　（ｍ、　４）１）　＋５．８５　（ｍ、　ＩＨ）　；　７．４５（ｄ、　ＬＨ）　；　７．６４（ｄ、　ＬＨ）　、　７．７　（ｄ、　１１）　；’７．８５−８．０２（ａ、２１）　；８．２５（ｄ、　ＩＨ）　。

例３（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（４−カルボキシ−２−チェニルカルノくモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸にカリウム塩）。

アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカル／＜ペネム−３−カルボキシレートジイソプロピルエチルアミン塩から例２と同様の方法を使用して標題化合物を製造した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋＾ｃＯＤ−ｄ、）：δ１．１６　（２ｘｄ、　６Ｈ）　；　１．６７（ｍ、　ＬＨ）　；２゜５５（ｍ、　ＬＨ）　；２．６４（ｍ、　＋８）　；３．２（ｄｄ、　ＩＨ）　；３．３９−３．４３（＋＋＋、　２８）　；３゜６０（ｍ、　ＩＨ）　；３−９３−３．９７（ｍ＋　２Ｈ）　；４．１５（ｄｄ、　ＩＨ）　；７．　＋５（ｓ、　ＩＨ）　；７．６７（ｓ、　ｔＨ＞。

アリル２−ニトロ−４−チオフェンカルボキシレート２−ニトロ−４−チオフェンカルボン酸（２，５ｇ。

１４．４５ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中で炭酸カリウム（４ｇ、２８．９ミリモル）の存在下で周囲温度で懸濁させた。臭化アリル（５ｍｌ、５７．８ミリモル）をこの溶液に加え、かつ混合物を周囲温度で夜通し撹拌した。混合物を水で希釈し、かつ酢酸エチルで抽出した。濃縮後残音物を溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（１０：３０）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物が得られた（２．４５ｇ、７７％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）　：δ４．７８（ｍ、　ＬＨ）　；４．８０（ｍ、　１８）　；５．２５（＋＊、　ＩＨ）　；５゜４５（ｄ、　ＩＨ）　；６．　Ｏ（ｍ、　ＩＨ）　；８．２５（ｄ、　ＩＨ）　；ｓ、　７５（ｄ、　１８）。

アリル２−アミノ−４−チオフェンカルボキシレートアリル２−ニトロ−４−チオフェンカルボキシレートを０℃で濃縮したＨＣＩ（２５ｍｌ）中で懸濁させた。Ｓｎ０１ｇ・２ＨｔＯ（７，４４ｇ、３２．３６ミリモル）を加え、かつ周囲温度で４時間撹拌した後でｐＨ値をＮａＯＨで１０に調整した。酢酸エチルで抽出し、かつ溶離剤として酢酸エチル／石油エーテル（２５ニア５）を使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物が得られた（１．１５ｇ、５５％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ３．７５（ｍ、　２Ｈ）　；４．６５（ｍ、　ＬＨ）　；４．７２（ｍ、　１８）　；５゜２（ｍ、１８）；５．３５（ｄ、ＩＨ）；６．　（ｍ、ＬＨ）；６．５７（ｄ、ＩＨ）；７．３５（ｄ、ＩＨ）。

（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート（ジイソプロピルエチルアミン塩）。

アリル２−アミノ−４−チオフェンカルボキシレートからｆ！ＬＪｌと同様の方法を使用して標題化合物を製造した、ただしアリル２−アミノ−４−チオフェンカルボキシレートを例２に記載のようにジグロロメタン中でジイソプロピルエチルアミンを加えて可溶化した。

ＮＭＲ（Ｄ！ｌｌ５Ｏ−（１，）　δ１．９（ｍ、１）１）；２．３５（ｓ、３）１）；２．７５（ｍ、ＩＨ）；３゜２５（ｍ、　１）１）　；３．８５−４．２５　（ｍ、　２Ｋ）　；４．５（ｍ、　ＩＨ）　；４．６５−４．８５　（ｍ、　２Ｈ）；５．０５−５．５（ｍ、４）１）；６．０（ｍ、ＬＨ）、６．９− ８．４（ｍ、６Ｈ）。

アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート。

（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（４−アリルオキシカルボニル−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテートから例２と同様の方法を使用して標題化合物を製造した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋＾ｃＯＤ−ｄ、）：　５１．１５（２ｄ、６Ｈ）；１．９（ｍ、ＩＨ）；２．８（ｍ、　ＩＩ（）　：３．２５（ｄｄ、　ＩＨ）　；３．３５（ｍ、　ＩＨ）　；３．５５（ｍ、　ＩＨ）　；３．９−４．０５（ｍ、　２Ｈ）　＋４．２（Ｉｆｉ、　ＩＨ）　；４．４−４．７５　（ｍ、　５Ｈ）　；　５．　Ｏ−５，４（ｍ、　６Ｈ）　；５゜８−６．　ｌ　（ｍ、　＋８）　；　７．４−８．３　（ｍ、　６Ｋ）　。

例４（ＩＲ，５３，６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　Ｓ）　−２−（２−（３−カルボキシ−２−（４，５，６，７）−テトラヒドロベンゾ（ｂ）−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸にカリウム塩）。

アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−カルボキシ−２−（４，５，６，７）　−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）　７１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレートジイソプロピルエチルアミン塩から例２と同様の方法を使用して標題化合物を製造した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ＋＾ｃＯＤ−ｄ、）　６１．１５（２ｄ、６Ｈ）；１．６０−１．８５（ａ、４Ｈ）　；２．４−２．８５　（ｍ、　６Ｈ）　；３．１８　（ｄｄ、　ＬＨ）　；　３．３−３．６５（ｍ、　３Ｈ）　；３．８８−４．１（ｍ、２）１）；４．１５（ｄｄ、ＬＨ）。

（２Ｓ、４３）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−カルボキシ−２−（４，５゜６．７）−テトラヒドロベンゾ［ｂｌチェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート２−アミノ−３−カルボキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェンから例２と同様の方法を使用して標題化合物を製造した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋Ａｃ０Ｄ−ｄ、）：δ１．６２−１．８２（ｍ、４Ｈ）　；２．　ｌ！ｉ（ｍ、　ＩＨ）；　２．５−２．９’（ｍ、　５Ｈ）　；３．４５　（ｍ、　ＩＨ）　；３．９５−４．２５　（＋ａ、　２Ｈ）　；４．６　（ｄｄ。

ＩＨ）　；ｓ、　１５（ｄ、　ＩＨ）　；５．３７（ｄ、　１Ｍ）　；７．ｓ（ａ、　２８）　；８．０５（ｄ、２Ｈ）　。

アリル（ＩＲ，５Ｓ、６．Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−（４− 二トロペンジルオキシカルボニル）−２−（３−カルボキシ−２−（４，５，６，７）−コリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（ジイソプロピルエチルアミン塩）。

アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートおよび（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル’）−２−（３ −カルボキシ−２−（４゜５．６．７）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオールから例１と同様の方法を使用して標題化合物を製造した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋＾ｃＯＤ−ｄ、　）・６１．１５（２ｄ、６Ｈ）；１．７（ｓ、４Ｈ）；２．０５（ｍ、　ＩＨ）　；２．６５　（ｓ、　４Ｈ）　；３．２５（ｄｃｌ、　ＩＨ）　；３．３−４．７５　（ｍ、　ｌ０Ｈ）　；４゜９−５．４５（ｍ、　４Ｈ）　；５．７５（ｍ、　ＩＨ）　；７．　ｌ−８，３５（ｍ、４Ｈ）。

例５（ＩＲ，５３，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（２−（３−カルボキシ−４−メチル−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６ −（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸にカリウム塩）。

アリル（ＩＲ，５Ｓ、６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−（２−（３−カルボキシ−４−メチル−２− チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−１−メチル力ルパベネムカルボキシレートジイソプロピルエチルアミン塩から例２と同様の方法を使用して標題化合物を製造した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　＋Ａｃ０Ｄ−ｄ−）　：δ１．１５（２ｄ、６Ｍ）；１．７（ｍ、ＩＨ）；２．３２（ｓ、　３Ｈ）　；２．５２（ｍ、　ＩＨ）　；２．６７　（ｍ、　ＩＨ）　；３．１８（ｄｄ、　１Ｂ）　；３．１９（ｍ。

ＬＨ）　；３．５０（ｍ、　２Ｈ）　；３．９５（ｍ、　ＩＨ）　；４．０２（ｍ、　ＬＨ）　；４．１５（ｄｄ、　ＩＨ）　；６．５５（ｓ、　ＩＨ）　。

（２Ｓ、４３）　−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３− エトキシカルボニル−４＝メチル−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４ −イルチオアセテート。

エチル２−アミノ−４−メチル−３−チオフェンカルボキシレートから例２と同様の方法を使用して標題化合物を製造した、ただしエチル２−アミノ−４−メチル−３−チオフェンカルボキシレートをジイソプロピルエチルアミンの存在下でジクロロメタン中に溶かした。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）　６１．３５（ｍ、３Ｈ）；２．２（ｍ、２Ｈ）；２．３５（２ｓ、６Ｈ）；２゜８２（ｍ、　ＩＨ）　；３．５２（ｍ、　ＩＨ）　；４．０（ｍ、　１）Ｉ）　；４．　＋２−４．４（ｍ、　３Ｈ）　；　４．４−４．７　（ｍ、　ｌ１ｌ）　；４．９−５．５　（ｍ、　２Ｈ）　；６．４２（ｓ、　１）ｌ）　；７．２−８．３　（ｍ、　４）１）（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４ −ニトロベンジルオキシカルボニル）−２（３−カルボキシ−４−メチル−２− チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオール。

ジオキサン（ｌｏｍ＋）および水（５ｍ　ｌ　）中の（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４ −ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−エトキシカルボニル−４−メチル−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート（０，８６ｇ、１．６ミリモル）を１ＭＮａＯＨ（５ｍｌ、４．８ミリモル）で６０℃ で３時間処理した。反応混合物を０℃で６ＭＭＣ１でｐＨ６に中和した。沈殿した白い固形物を濾過し、水で洗浄し、かつ真空下で乾燥した。

アリル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−カルボキシ−４−メチル−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（ジイソプロピルエチルアミン塩）。

アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレートおよび（２Ｓ、４８）　−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−カルボキシ−４−メチル−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオールから例１と同様の方法を使用して標題化合物を製造した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　＋Ａｃ０Ｄ−ｄ、　）　：　１．　ｌ　５　（ｍ、　６Ｈ）　；２．０５　（ａ＋、　ＬＨ）　；２．１５（ｍ、　３Ｈ）　；２．９（ｍ、　ＩＨ）　；３．１２　（ｄｄ、　ＩＨ）　；３．４−３．６　（ｍ、　２８）　；３．９−４゜１５（ｍ、　２Ｈ）　；４．４２（ｍ、　２Ｈ）　；４．６（ｍ、　、　３８）　；５．　Ｏ−５，４（ｍ、　４Ｈ）　；５．６−６．０５（ｍ、　ＩＨ）　；６．６２（ｍ、　ＬＨ）　；７．２−８．３（ｍ、　４Ｈ）。

例６（ＩＲ，５Ｓ、　６Ｓ、　８Ｒ，２’　Ｓ、　４’　５）−２−（２−（２−カルボキシ−５−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１ −ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、ニカリウム塩。

塩化メチレン（５ｍ　ｌ　）および酢酸エチル（５ｍｌ）の混合物中の４−二トロペンジル（ＩＲ，５３，６Ｓ。

８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（］−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（１ｇ、１．２ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（３２ｍｇ、０．１２ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４８ｍｇ、０．０４ミリモル）および酢酸エチル〜（３，５ｍｌ、１．３８ミリモル）中のカリウム２−エチルヘキサノエートの０．４Ｍ溶液を加えた１反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、かつ真空下で乾燥した。未精製の酸を炭酸水素カリウム（１３２ｍｇ、１．３２ミリモル）を含有する水（３０ｍｌ）の溶液中に溶かし、１０％パラジウム・オン・木炭（０，５ｇ）と混合した。

混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。触媒を濾過し、有機相を除き、水相を部分的に濃縮し、溶離剤として水を使用した逆相クロマトグラフィー（ＮｕｃｌｅｏｓｉＩＧ−１８，ｌ　Ｏμ、３．５Ｘ２０ｃ０ｍ）により精製し、凍結乾燥した後で標題化合物が得られた（１８３ｍｇ。

２７％）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　、＾ｃＯＤ−ｄ、　）　６１．１５（ｄ、３Ｈ）；１．１７（ｄ、３Ｈ）；１．７５軸、　ＩＨ）　；　２．６３　（ｍ、　ＩＨ）　；２．７６（ｍ、　ＩＨ）　；３．２０（ｄｄ、　ＩＨ）　；３．３４−３゜４３（ｍ、　２Ｈ）　；　３．６４　（ｍ、　１）Ｉ）　；３．９４−４．０２（ｍ、　２Ｈ）　；　４．１５（ｄｄ、　ＩＨ）　；６．８７（ｄ、　ＩＨ）　；７．４９（ｄ、　ＩＨ）。

ＭＳ（ＦＡＢ＋ｖｅ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）”；５２０（Ｍ＋Ｋ）”。

出発物質は以下のようにして製造した：５−ニトロー２−チオフェンカルボン酸。

２−チオフェンカルボン酸、同時に例１にすでに記載の４−ニトロ−２−チオフェンカルボン酸から出発して挿題化合物が得られた。

Ｎ　ＭＲ（Ｃｌ）ＣＩ、）：　δ　７．６５（ｄ、　ｌ）り　；７．８８（ｄ、　１）ｌ）　。

アリル５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシレートＤＭＦ（１４０ｍｌ）中の５−二トロー２−チオフェンカルボン酸（２０ｇ、０．１１モル）の溶液に、反応混合物の温度を３０℃以下に維持するために冷却びトリエチルアミン（６４ｍｌ、０．４６モル）を順次加えた０反応剤を添加後反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、更に酢酸エチルで希釈した。沈殿した固形物を濾過し、濾液を水で洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Ｍ　ｇ　３０　ａ上で乾燥し、かつ濃縮した。残留物を溶離剤としてＣＨＩＣ１１／石油エーテル（３：　７）の混合物を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、白い固形物として標題化合物が得られた（８．８ｇ、３８％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　６４．８４（ｄ、２Ｈ）　；５．３６−５．４５（ｍ、２Ｈ）　；６．００（＋ａ、　ＩＨ）；７．７１（ｄ、ＬＨ）；７．８８（ｄ、ＬＨ）。

アリル５−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート濃縮した塩化水１１４　（３５ｍ　ｌ　）中のアリル５−ニトロ−２−チオフェンカルボキシレート（３，２ｇ、１５ミリモル）の溶液に冷却下でＳ　ｎ　Ｃｌ　ｓ・Ｈ，０（１０，１ｇ、４５ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で３．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、かつ５ＮＮ　ａＯＨを加えてｐＨ１０に塩基性にした。有機層を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、かつ濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび石油エーテル（３：　７）の混合物を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、黄色の油状物として標題化合物が得られた（１．９４ｚ、７２％）。

ＮＭＲ（ＣＩ）ＣＩ、）：δ４．３４（ｂｒａ、Ｚ）り；４．７３（ｄ、２Ｈ）；５．２３（ｄ、１）Ｉ）；５．３６（ｄ、　１１（）　；５．９９（ａ＋、　［１）　；６．０９（ｄ、　ＩＨ）　；７．４８（ｄ、　ＩＨ）　。

（２Ｓ、４５）−１−（４−二トロペンジルオキシヵルボニル）−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート。

ＣＨｒ　ＣＩ　ｒ　（１２ｍ　ｌ　）中の（２Ｓ、４５）−４−アセチルチオ− ２−カルボキシ−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン（３，７９ｇ。

１０．３ミリモル）の溶液に塩化チオニル（３，７５ｍ１，５１．５ミリモル）およびＤＭＦ　（０，０５５ｍ１１を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濃縮し、残留する油状物をＣＨ，ＣＩ、／）ルエン中に取り、再び蒸発させた。残留物を真空下で乾燥し、ＣＨｔｃ　ｌｒ　＜　２　ｓ　ｍ　＋　）中に溶かした。０℃に冷却したこの溶液にＮ−ジイソプロピルエチルアミン（２，０５ｍ１．１１．８ミリモル）およびアリル５−アミノ−２−チオフェンカルボキシレー）−（１，９ｇ、１０゜３ミリモル）の溶液を加えた。周囲温度で１５分後浴剤を蒸発させ、かつ残留物を水および酢酸エチルの混合物中に取った。有機層をＭｇ５Ｏ，上で乾燥させ、かつ蒸発して乾燥した。残留物をＣＨｔＣ１ｍ／エーテル（９：１）の混合物を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、黄色のフオームとして標題化合物が得られた（４．６８ｇ、８５％）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋Ａｃ０Ｄ−ｄａ）　：δ２．３３（ｓ、３Ｈ）；２．８０（ｍ、ＩＨ）；３．３８（ｍ、　ＩＨ）　；　４．００−４．１５　（ｍ、　２Ｈ）　；４．５２（＋ａ、　２Ｈ）　；４．７７　（ｄ、　２Ｈ）　；５゜０２−５．４２（ｍ、　４８）　；６．００　（ｍ、　ＩＨ）　；６．７７　（ａ、　ＩＨ）　；７．４５　（ｍ、　ＩＨ）　；７゜６０−７．６８（ｍ、２Ｈ）　；７．９５（ｍ、　ＬＨ）　；８．２３（ｍ、　ＩＩ）。

（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオール。

ジクロロメタン（２ｍｌ＞中の（２Ｓ、４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート（１゜０６ｇ、２ミリモル）の溶液に０℃でエタノール（４ｍｌ）を、引続きエタノール中のメチルアミン（０゜８ｍｌ、４ミリモル）の５Ｎ溶液を加えた０反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、６ＮＨＣ１でｐＨ４に酸性にした。この溶液に酢酸エチルを加え、有機層を水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｍｇ５ｏ４上で乾燥させ、蒸発させて、黄色のフオームとして標題化合物が得られた（０．’９６ｇ、９７％）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、−ＴＦ＾）：δ１．８７（ｍ、　ＩＨ）　；２．７３（ｍ、　１）Ｉ）　；３．２９（ｍ。

ＩＨ）　；３．４４　（ｍ、　ＩＨ）　；４．　Ｏ＋　（＋ａ、　ＩＨ）　；４．４２　（ｍ、　ＩＨ）　；４．７２（ｂｒｇ、　２Ｈ）；５．０２−５．４０（ｍ、　４Ｈ）　；６．０１　（ｍ、　ＩＨ）　；７．７６（ｍ、　ＩＨ）　；７．４３（ｄ、　ＩＨ）；７．６１−７．６８（ｍ、　２Ｈ）　；７．９３（ｄ、　ＬＨ）　；８．２５（ｄ、　ＩＨ）。

４−ニトロベンジル（ＩＲ，５３，６８，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（２−アリルオキシカルボニル−５−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート。

アセトニトリル（ｌｏｍｌ）中の４−ニトロベンジル（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレート（９４０ｍｇ、！、９ミリモル）の溶液に、トリーｎ−ブチルホスフィン（０，０９５ｍ１，０．３８ミリモル）および水（０，０３ｍ１）中のＮ−ジイソプロピルエチルアミン（０，３３ｍ１，１．９ミリモル）および（２Ｓ、４Ｓ）　−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル’）−２−（２−アリルオキシカルボニル−５＝チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ（Ｉｇ、１．９ミリモル）を順次加えた０反応混合物を夜通し４℃に維持し、蒸発乾燥し、残留物をＣＨ。

ＣＩ、−ＣＨ，ＣＮ　（７：　３）の混合物を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して黄色のフオームとして標題化合物が得られた（１．０３ｇ。

７２％）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　−ＡｅＯＤ−ｄ、　）　：δ１．１７（ｄ、　３Ｈ）　、１．１９（ｄ、３Ｈ）　、１．９５（ｍ、　ｒＨ）　；２．８３　（ｍ、　ＩＨ）　；３．３０−３．６２（ｍ、　３Ｈ）　；３．９６−４．３０（ｍ、　４Ｈ）　；　４．４７−４．６０　（ｄｔ、　ＬＨ）　；４．７３　（ｂｒｓ、　２Ｈ）　；　５．０３−５．４４　（ｍ、　６Ｈ）　：６．００　（ｍ、　ＩＨ）　；６．７７　（ｄｄ、　ＩＨ）　；７．４４（ｄ、　ＩＨ）　；７．６１　（ｄｄ、　ＩＨ）　；７゜６７（ｄ、　ＩＨ）　；７．７（ｄ、　２）１）　；７．９４（ｄ、　１１（）　；８．２１　（ｄ、　ＩＨ）　；８．２４（ｄ。

２Ｈ）。

例７（ＩＲ，５Ｓ、　６３．８Ｒ，２’　Ｓ、　４’　Ｓ）　−２−（５−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ） −６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸水（５ｍｌ）および重炭酸ナトリウム（ｐＨ７，５に調整した）中のナトリウム（ＩＲ，５Ｓ、６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル”）−２−（５−カルボキシ−３−ヒドロキシ−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液を大気圧でＰｄ／Ｃ（１０％）（４５ｍｇ）の存在下で水素添加した。反応に続いて分析ＨＰＬＣを実施し、約４５分経過した。触媒を濾過し、水溶液を濃縮し、かっ溶離剤として水を使用して分取ＨＰ　Ｌ　Ｃ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　Ｇ−１８）により精製した。適当なフラクションを凍結乾燥して標題化合物が得られた（３０ｍｇ、４２％）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　＋＾ｃＯＤ−ｄ、）　：δ１．１５（ｍ、６Ｈ）；１．７（ｍ、ＬＨ）；２．６５（ｍ、　２Ｈ）　；３．２（ｄｄ、　ＩＨ）　；３．４５（ｍ、　２Ｈ）　；３．６（ｍ、　ＩＨ）　；３．９５（ｄｑ、　ＩＨ）　；４．０５（ｔ、　ＩＨ）　；４．１５（ｄｄ、　ＬＨ）　；７．１８（ｓ、　ＩＨ）。

出発物質は以下のようにして製造した：ｔ−ブチル３−ｔ−ブトキシー２−エチルオキシカルボニル−５−チオフェンカルボキシレート乾燥したＣＨｔＣＩｔ　（２００ｍ　ｌ　）中のエチル−３−ヒドロキシ−５−カルボキシ−２−チオフェンカルボキシレート（２５ｇ、０．１１５ミリモル）の溶液をジイソプロピル −ｔ−ブチルイソウレア（１７５ｍｌ）を滴加して周囲温度で処理した。これにより発熱を生じ、発熱により混合物を還流加熱した。更に反応混合物を１２時間撹拌し、固形物を濾過により除去し、かつＣＨ＋　ＣＩ　＋を蒸発した。残留する油状物を溶離剤として石油エーテル・エーテル（９０：１０）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２種の生成物の混合物が得られた（２８．５ｇ）。この２種の生成物を溶離剤としてＣＨ，ＣＩ２・石油エーテル（ｌ　１）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより分離し、標題化合物が得られた（１２．６ｇ。

３３％）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：δ１．２９（ｔ、３Ｈ）：１．３６（ｓ、９８）；１．５３（ｓ、９Ｈ）ｉ４．２５（ｑ、２Ｈ）；７．４１（ｓ、ＩＨ）。

ｔ−ブチル−３−ｔ−ブトキシ−２−カルボキシ−５−チオフェンカルボキシレートＮａＯＨ（２Ｎ）を加えたジオキサン（３４，５ｍｌ、７０ミリモル）中のｔ− ブチル−３−ｔ−ブトキシ−２−エチルオキシカルボニル−５−チオフェンカルボキシレート（１１，５ｇ、３５ミリモル）の溶液を５０℃で１．４５時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、ＭＣＩ（２Ｎ）で中和し、がっ溶剤を蒸発させた。残留物をＮａｚＣＯｓの濃縮した水溶液（４００ｍｌ）およびエーテル（２００ｍｌ）で磨砕した。水相を回収し、０℃に冷却し、ＭＣＩ（５Ｎ）で酸性にし、かつエーテルで抽出した。乾燥し、エーテル性の相を濃縮し、かつフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後で標題化合物が得られた（３．４５ｇ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、　）　６１．５５（ｓ、９１（）；１．５８（ｓ、９Ｈ）；７．５（ｓ、ＬＨ）。

ｔ−ブチル−２−アジドカルボニル−３−ｔ−ブトキシ−５−チオフェンカルボキシレート乾燥したアセトン（］０００ｍ１中のｔ−ブチル−２−カルボキシ− ３−ｔ−ブトキシ−５−チオフェンカルボキシレート（３ｇ、０．０１ミリモル）の溶液を０℃でトリエチルアミン（１，７ｍｌ、０．０１２ミリモル）を滴加して処理した。混合物を１５分間撹拌し、かつ０℃でエチルクロロホルメート（１，２５ｍ１，０．０１３ミリモル）を滴加した。３０分後浴℃で水（５ｍｌ）中のナトリウムアジド（１，１ｇ。

０．０１７ミリモル〉を緩慢に加えた。４時間後周囲温度で撹拌して、反応混合物を濾過し、かつ溶剤を蒸発させた。ｔｄｌ状の残留物をＣＨ，Ｃ１，中に溶かし、溶液を水で洗浄しく２回）、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、かつ溶剤を蒸発させて標題化合物が得られた（３．２５ｇ、１００％）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：δ１．５０（ｓ、９Ｈ）　；１．６０（ｓ、　９Ｈ）　；７．４５（ｓ、　ＬＨ）ｔ−ブチル−２−アリルオキシカルボニルアミノ−３−ｔ−ブトキシ−５−チオフェンカルボキシレートアリルアルコール（０，５ｍｌ、７．３ミリモル）および乾燥したトルエン（１５ｍｌ）中のｔ−ブチル−２−アジドカルボニル−３−ｔ−ブトキシ−５−チオフェンカルボキシレート（１，５ｇ、４．６ミリモル）の溶液を窒素の発生が終了するまで１００℃ で３０分間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物を溶離剤として石油エーテル　エーテル（４：１）を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、探題化合物が得られた（１．６４ｇ、ｔｏ。

％）。

ＮＩ４１（ＣＤＣＩ＋）：６１　、２８（ｓ、　９Ｈ）　；　１．４９（ｓ、　９Ｈ）　；４．６６（ｍ、　２Ｈ）　；５゜２５−５．３７（ｍ、２Ｈ）　：６．Ｏ（ｍ、　ＬＨ）　；７．２５（ｍ、　ＩＨ）　。

ｔ−ブチル−２−アミノ−３−ｔ−ブトキシ−５−チオフェンカルボキシレート無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のｔ−ブチル−２−アリルオキシカルボニルアミノ− ３−ｔ−ブトキシ−５−チオフェンカルボキシレート（１，６４ｇ、４．６２ミリモル）の溶液をＰ　Ｐ　ｈ　ｓ　（２４０ｍ　ｇ　、　０　、９２３ミリモル）、ジメドン（１，３ｇ、９．２３ミリモル）およびＰｄ　（ＰＰｈ、）、（３００ｍｇ、０．２７７ミリモル）で処理した。３０分後、溶剤を蒸発させ、残留物を溶離剤として石油エーテル：エーテル（８０：２０）を使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物が得られた（９７５ｍｇ、９８％）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）：６１．２４（ｓ、　９Ｈ）　；　１．４５（ｓ、　９Ｈ）　；６．　Ｏ（ｓ、　２Ｈ）　；７゜０８（ｓ、　ＩＨ）　。

（２３，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−ｔ −ブトキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート（２Ｓ、４３）　−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−２−カルボキシピロリジン（１，５ｇ、４ミリモル）を乾燥したＣＨ。

ＣＩ＋（１５ｍｌ）中で可溶化し、塩化チオニル（１゜５ｍｌ、２０ミリモル）および触媒量のＤＭＦ（２０ｍｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、溶剤を蒸発させ、残雪の油状物を真空下で２時間乾燥させ、ＣＨｒ　Ｃｌ　ｘ　（１５ｍ　ｌ　）中で可溶化し、０℃でＣＨ，Ｃ１，（１５ｍｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０，８５ｍ１，４．９ミリモル）中のｔ−ブチル −２−アミノ−３−ｔ−ブトキシ−５−テノエート（１，１ｇ、４ミリモル）の溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌し、溶剤を蒸発させ、残留物を溶離剤として石油エーテル：エーテル（２０：　８０）を使用してフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物が得られた（２．１７ｇ、８５％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ１．５６（ｓ、９Ｍ）　；１．５８（ｓ、９Ｈ）　；２．３２（ｓ、３）１）　；２゜５５（ｍ、　ＬＨ）　；２．７４（ｍ、　ＬＨ）　；３．３８（ｍ、　ＩＨ）　；４．０１　（ｍ、　１）Ｉ）　；４．１５（ｍ。

１）１）；４．６３（ｍ、１Ｍ）；５．３軸、　２Ｈ）　；７．３９（ｓ、　ＩＨ）　；７．５２（ｍ、　２Ｈ）　；８゜２２（ｍ、２Ｈ）。

（２Ｓ、４Ｓ）−］−（］４−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（３−ヒドロキシ−５−カルボキシ−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオール。

（２３，４Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−ｔ −ブトキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオアセテート（Ｉｇ、１．６ミリモル）をＣＨ７ＣＩ、（２ｍ　ｌ　＞および乾燥したエタノール（５ｍｌ）中で可溶化し、かつエタノール（１，１５ｍ１，４．８３ミリモル）中のメチルアミン（４，２４Ｍ）の溶液で処理した０反応の進行をｔＩｃにより追跡した。１．５時間復温合物を蒸発させ、残留物をＣＨＩ　ＣＩ　！　（ｓ　ｍ　ｌ　）中で可溶化し、かつ周囲温度で１．５時間ＴＦＡ　（５ｍｌ　＞で処理した。溶剤を蒸発させ、かつ残留物をエーテルで磨砕し、標題化合物が得られた（１．１ｇ、１００％）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ　）　：δ１．８（ｍ、　ＩＨ）　；２．７（ｍ、　ＩＨ）　；３．４（＋ｉ、　ＬＨ）　；４．００（ｍ、　２Ｈ）　；４．６２　（ｍ、　１８）　；５．　Ｇｏ−５，２６（ｍ、　２Ｈ）　；７．１６　（ｍ、　１）Ｉ）　；７゜４５（ｍ、　ＩＨ）　；７．６５（ｍ、　ＩＨ）　；７．９４（＋ａ、　１８）　；８．２３（ｍ、　ＩＮ）　。

アリル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　Ｓ”）−２−（１−（４− ニトロベンジルオキシカルボニル−２−（３−ヒドロキシ−５−カルボキシ−２ −チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボキシレート。

アルゴン下でＤＭＦ（８ｍｌ）中のアリル（ＩＲ。

ＳＲ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−ジフェニルホスホリルオキシカルバペネム−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、１゜６ミリモル）の溶液を、（２Ｓ、４３）−１−（４−二トロペンジルオキシカルボニル）−２−（３−ヒドロキシ−５−カルボキシ−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオール（７５２ｍｇ、１．６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０，８３５ｍｌ、４．８ミリモル）、トリブチルホスフィン（２００μ＋、０．８ミリモル）および水（１５ｍ　ｊ　。

０．８ミリモル）で周囲温度で１２時間処理した。更に混合物を溶離剤としてアセトニトリル、水の勾配を使用してＨＰ２０ＳＳカラム上のクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物が得られた（　２８６　ｍ　ｇ　。

２５％）。

ＮＭＲ：　（ＤＭＳＯｃｌ、＋＾ｃＯＤ−ｄ４）＋δ１．１−１．３（ｍ、６Ｈ）；１．８５（ｍ、ＩＨ）；２、７５　（ｍ、　ＩＨ）　；３．２５　（ｄｄ、　ＩＨ）　；３．３　（ｍ、　ＩＨ）　；３．５−３．７（ｍ、　ＩＨ）　；３゜７−４．３　（ｍ、　４Ｈ）　；４．５−４．８（ｍ、　３）１）　；４．９ −５．５　（ｍ、　４Ｈ）　；５．９（ｍ、　ＬＨ）；７．１７（ｍ、　１）ｌ）　；７．４６（ｍ、　ＩＨ）　；７．６６（ｍ、　ＬＨ）　；　７．９６（ｍ、　ＩＨ）　；８．７３（ｍ、　ＬＨ）　。

（ＩＲ，５Ｒ，６３，８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−（３−ヒドロキシ−５−カルボキシ−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸。

アルゴン下でＤＭＦ（４ｍｌ）中のアリル（ＩＲ。

５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’　Ｓ、４’　５）−２−（１−（４−ニトロベンジルオキシカルボニル）　−２−（３−ヒドロキシ−５−カルボキシ−２−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１ −メチルカルバペネム−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．３３５ミリモル）の溶液をＰ　ｄ　（Ｐ　Ｐｈ５）４（３０ｍｇ、　Ｏ，’　０２６　ミリモル）およびメルドラム酸（４８ｍｇ、０．３３５ミリモル）で処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、残留物を水中で可溶化し、ｐＨ値をＮ　ａ　ＨＣＯｓで７．５に調整し、がっ溶液を溶離剤として水　ＣＨｊＣＮ（勾配）を使用してｃｌＩ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　）クロマトグラフィーにより精製し、標題化合物が得られた（９２ｍｇ、３９％）。

ＮＭＲ：　（ＤＭＳＯｄ＠＋Ａｃ０Ｄ−ｄ＋　）　δ１．１５（ｍ、６Ｈ）；１．８５（ｍ、ＩＨ）；２．５（ｍ、ＩＨ）（ＤＭＳＯ下で）；２．７７（ｍ、ＬＨ）；３．１９（ｄｄ、ＩＨ）；３．２５−３．５（ｍ。

ＬＨ）　：３．８−４．２（ｍ、　３Ｈ）　；４．６　（ｍ、　ＬＨ）　；４．７　（ｍ、　ＩＨ）　；５．　Ｏ−５，３（ｍ。

２Ｈ）　；７．１５（ｓ、　ＬＨ）；７．４６（ｍ、　ＬＨ）　；７．６７（ｍ、　ＩＨ）　；７．９７（ｍ、　１Ｍ）　；８．２４（ｍ、　ＩＨ）。

国際調査報告フロントページの続き（８１）指定国ＥＰ（ＡＴ、　ＢＥ、　ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ。

ＳＥ、ＳＫ、　ＵＡ、　ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は１−ヒドロキシエチル、１−フルオロエチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ２は水素原子またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ３は水素原子またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、かつチエニル環は、非置換またはハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、スルホン酸、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０〜２である）、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイル（Ｎ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルバモイルおよびＮ−Ｃ１〜Ｃ４−アルカンスルホンアミドから選択される１または２個の置換基により、またはチエニル環上の隣接する炭素原子に結合したテトラメチレン基により更に置換されている］で示される化合物またはその製薬学的に認容される塩または生体内で加水分解可能のエステル。
２．Ｒ１が１−ヒドロキシエチルである請求の範囲１記載の化合物。
３．Ｒ２が水素原子またはメチルである請求の範囲１または２記載の化合物。
４．Ｒ２がメチルである請求の範囲１または２記載の化合物。
５．Ｒ３が水素原子である請求の範囲１から４までのいずれか１項記載の化合物。
６．式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（Ｒ３およびチエニル環上の置換基は請求の範囲１に記載のものを表す）で示される請求の範囲１から４までのいずれか１項記載の化合物。
７．チエニル環が非置換またはハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、カルバモイル、アミノ、トリフルオロメチルまたはテトラメチレンにより置換されている請求の範囲６記載の化合物。
８．Ｒ３が水素原子であり、かつチエニル環が更に置換されていないかまたはメチルまたはヒドロキシから選択される１つの置換基によりまたはテトラメチレンにより置換されている請求の範囲６または７記載の化合物。
９．（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ−４−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ３−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（４−カルボキシ− ２−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３−カルボキシ− ２−（４，５，６，７）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−チェニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（３−カルボキシ− ４−メチル−２−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（２−カルボキシ− ５−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，２′Ｓ，４′Ｓ）−２−（２−（５−カルボキシ− ３−ヒドロキシ−２−チエニルカルバモイル）ピロリジン−４−イルチオ）−６ −（１−ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペネム−３−カルボン酸である請求の範囲１記載の化合物およびその製薬学的に認容される塩。
１０．請求の範囲１から９までのいずれか１項記載の化合物および製薬学的に認容される担持物質からなる製薬学的組成物。
１１．必要な患者に抗菌性の有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することにより感染を治癒する方法。
１２．式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ２は請求の範囲１に記載のものを表し、Ｒ１０は基Ｒ３（請求の範囲１に記載のもの）またはアミノ保護基であり、Ｒ１３は基Ｒ１（請求の範囲１に記載のもの）、保護されたヒドロキシメチルまたは１−（保護されたヒドロキシ）エチルであり、Ｒ１１は水素原子またはカルボキシ保護基であり、Ｒ１２は水素原子またはアミノ保護基であり、Ｒ１０はカルボキシまたは保護されたカルボキシ基であり、チエニル環上の任意の置換基は請求の範囲１に記載のものを表し、かつ保護されていてもよく、少なくとも１つの保護基が存在する］の化合物の保護基を除去し、その後必要により、（ｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、（ｉｉ）エステル化して生体内で加水分解可能のエステルを形成することからなる請求の範囲１記載の化合物を製造する方法。
１３．請求の範囲１２記載の式（Ｖ）の化合物。
１４．ａ）式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は請求の範囲１２記載のものを表し、チェニル環上の置換基は請求の範囲１２記載のものを表し、かつしは脱離基である）の化合物を反応させるか、またはｂ）式（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は請求の範囲１２記載のものを表し、チェニル環上の置換基は請求の範囲１２記載のものを表し、かつＲ１４、Ｒ１５およびＲ１６は無関係にＣ１〜Ｃ６−アルコキシ、アリールオキシ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノおよびジアリールアミノから選択されるか、またはＲ１４〜Ｒ１６のいずれか２つが０−フェニレンジオキシを表し、またばＲ１４〜Ｒ１６の１つがＣ１〜Ｃ４−アルキル、アリル、ベンジルまたはフェニルであり、かつほかの２つのものが無関係にＣ１〜Ｃ４−アルキル、トリフルオロメチルまたはフェニルから選択され、任意のフェニル基が非置換またはＣ１〜Ｃ３−アルキルまたはＣ１〜Ｃ３−アルコキシで置換されており、任意の官能基は保護されていてもよい）の化合物を環化し、その後必要により、（ｉ）保護基を除去し、（ｉｉ）製薬学的に認容される塩を形成し、（ｉｉｉ）エステル化して生体内で加水分解可能のエステルを形成することからなる請求の範囲１記載の化合物または請求の範囲１２記載の式（Ｖ）の化合物を製造する方法。
１５．製薬学的に認容されない塩の形の請求の範囲１記載の式（Ｉ）の化合物。
１６．請求の範囲１４記載の式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物。
１７．式（ＩＸ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＶ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）［Ｒ２、Ｒ１０〜Ｒ１３およびＲ１８は請求の範囲１２記載のものを表し、かつＲ１７は保護基である］で示される化合物。