JPS60233076A - 新規なβ−ラクタム化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 原発−は新規なβ−ラクタム化合物門たはその塩、およ
びそれらの製造法に関する。さらに詳しくは一般式ＣＩ
） 〔式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ２
は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ８は水素原子
またはカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ４は水素原子
または０１〜Ｃ８アルキル基を示す。

Ｙは一般式（２） （式中、Ｒｓ　、　Ｒｓは同一または相異なって、水素
原子、Ｃ１−Ｃａアルキル基、低級アルケニル基、アリ
ール低級アルキル基、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、また
はピリジル基を示すか、またはＲ５およびＲ６は互いに
結合せるアルキレン鎖を表わすかまたは酸素原子、硫黄
原子もしくは低級アルキル置換窒素原子を介するアルキ
レン鎖を表わして、隣接する窒素原子と共に８〜．７員
環の環内に二重結合を有しても良い無置換または置換環
状アミノ基を示す。）で表わされる基、一般式（８）（
式中、Ｒ７は水素原子または低級アルキル基を示す。）
で表わされるでアニジル基、保護もしくは無保、護の水
酸基、低級アルコキシル基、１、無置換もしくは低級ア
ルキル置換ヒドラジノ基、または一般式（４） ％式％（４） （式中、Ｒ８は水素原子、水酸基の保護基または低級ア
ルキル基を示す。）で表わされる基を示す。〕 で表わされる新規なβ−ラクタム化合物またはその塩、
並びにそれらの製造方法に関する。

前記一般式ＣＩ）中、Ｒ１における水酸−基の保護基ま
たはＲ２におけるアミノ基の保、護基としては、通常用
いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような低級アルコ
キシカルボニル基、例えば２−！つ化エチルオキシカル
ボニル、２゜２．２−トリクロロエチルオキシカルボニ
ルのヨウナハロゲノアルコキシカルボニル基、例、ｔば
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、０−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのようなアラルキ
ルオキシカルボニル基、例えばトリメチルシリル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリ
ル基である。

またＲ８におけるカルボキシル基の保護基とし゛ては、
好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルの子うな直鎖状、若、シ＜は分竺鎖状の低級
ア″キ′−一例えζｉ２−ヨウ化エチェチル、２．２−
１−リクロロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基、
例えばメトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシ
メチルのような低級アルコキシメチル基、例えばアセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、プチリルオギ
シメチル、ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪族
アシルオキシメチル基、例えば１−メトキシカルボニル
オキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチルの
よりな１−低級アルコキシカルボニルオキシエチ；し基
、例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、〇−ニトロ
ベンジ□ル、ｐ−ニトロベンジルのヨウなアラルキル基
、ベンズヒドリル基、またはフタリジル基である。

Ｒ４における低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル等を挙げることができる。

Ｙについて述べると、Ｙが前記一般式（２）で表わされ
るアミノ基で慕る場合のＲ６とＲ６は同一であるかある
いは互いに異なる。

Ｒ５′□およびＲ６において、０１〜Ｃ６アルキル基と
しては例えばメチル、エチル、ｎ−ゾロビル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等を低級アルケニル基と
しては例えばプロペニル、ブテニル等のＣ８〜Ｃ４のア
ルケニル基を、アリール低級アルキル基としては例えば
ベンジル、置換ベンジル、フェネチル、２−ピリジルメ
チル、８−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル等のフ
ェニル基、置換フェニル基、ピリジル基もしくは置換ピ
リジル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を、置
換０１〜Ｃ６アルキル基とルでは例えば水酸基、′ジー
０１〜Ｃ８−アルキルアミノ基、、カルバモイル基、モ
ノあるいはジー０１〜Ｃｍアルキル置換アミノカルボニ
ル基、または保護もしくは、無保護のカルボキシル基な
どの置換基で置換された炭素数１〜５．の直鎖または分
岐したアルキル基を、ピリジル基としては２−ピリジル
、８−ピリジルおよび４−ピリジル基を挙げることがで
きる。　。

ＲｓおよびＲ６が互い、に結合せるアルキレン鎖を表わ
すかまたは酸素原子、硫黄原子もしくはＣｓ　−Ｃｍア
ルキル置換窒素原子を介するアルキレン鎖を表わして、
隣接する窒素原子と共に８〜７員環の環内に二重結合を
有してもよい無置換または置換環状アミノ基を示す場合
には、該！状アミノ基としては例えシアシリジノ基、ア
ゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基等のような飽
和、の環状アミノ基：例えば８−アザビシクロ（８，２
，２）ノナン−８−イル基等の、ような架橋構造を有す
る環状ア、ミノ基；例えばピロリル基、８−ピロリニル
基等のような不飽和環状アミノ基：例えばモルホリノ基
、チオモルホリノ基、Ｎ−メチルピペラジノ基のような
酸素！子、硫黄原子またはアルキル置換窒素原子を環内
に有する環状アミノ基等を挙げることができる。さらに
このような各環状ア、ミノ基の置換基としては例えば（
１４，Ｃａアルキル基、カルバモイル基−モノもしくは
ジＣ１−ムアーキル置換アミノカルボニル基および水酸
基などを挙げることができる。

無置換または低級アルキル基置換のグアニジル基として
はグアニジル基、およびメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル等の炭素数１〜８のアルキル基が置換し
たグアニジル基が挙げられ、さらに具体的には例えばＮ
、Ｎ″−テトラメチルグアニジル基等を挙げる仁とがで
きる。

低級アルコキシル基としては例えばメトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等の炭素数１〜８の
アルコキシル基を挙げることができる。

ヒドラジノ基については、例えばヒドラジノ、２’、２
’−ジメチルヒドラジノ、トリメチルヒドラジノ、等の
無置換もし、（はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル等の炭素数１〜８のアルキル基が１〜８ヤ置換
シたヒドラジノ基を挙げることができる。

一般式（４）で表わされるＲ８について述べると、島は
例えば水素原子、水酸基の保護基として通常用いられる
保護基もしくはメチル、エチル、ｎ−プロピル等の０１
〜Ｃ８アルキル基ということができる。またＹが保護さ
れた水酸基である場合における保護基としてはカルボキ
シル基の保護基として通常用いられるものを挙げること
ができる。

前記一般式ＣＩ）にｉいて−Ｃ００Ｒａ　または−ｃｏ
ｙで示される基がカルボキシル基であるカルボン酸化合
物は必要に応じて薬理学上許容される塩の形にすること
ができる。そのような塩としてはリチウム、ナトリウム
、カリウム、カルシウム、マグネシウムのような無機金
属の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニ
ウム、ジイソプロピ）ジアンモニウム、トリエチルアン
モニウムのようなアンモニウム塩類をあげることができ
るが好適にはナトリウム塩およびカリウム塩である。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされるβ−ラクタＡ化合物
はカルバペネム（１−アザビシクロ〔８，２，０〕ヘプ
ト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸）誘導体に属
する新規化合物である。チェナマイシンがグラム陽性菌
、グラム陽性菌に対して強い抗菌活性を示す抗生物質で
□あることからチェナマイシン類縁のカルバペネム誘導
体の合成研究が広く展關される様になってきた。

本発明者らはカルバペネムあるいはペネム誘導体の合成
研究を重ね゛た結果、カルバペネム骨格の８′位側鎖と
して４−ヒドロキシプロリンから容□易に誘導できる置
換基、すなわち、２位に各種の置゛換基がついたカルボ
ニル基を持つ置換ピロリジニル基を有する一般式〔！〕
で表わされる化合物が強力な抗菌活性を有し医薬として
有用な化合物であるか、または抗菌活性を表わす化合物
の重要中間体であることを見出し本発明を完成し゛た。

以下本発明化合物の製造方法について詳細に述べる。

一般式〔■〕 〔式中、Ｒ１，Ｒ４は前述と同じ意味を有し、Ｒ９はカ
ルボキシル基の保護基を示す。〕で表わされるアルコー
ルの反応性エステルと一般式〔ｍ） 〔式中、Ｒ２は前述と同じ意味を示すつＹ′は前記一般
式（２）で示される基、無置換もしくは低級アルキル置
換グアニジル基二カルボキシル基の保護基で保護された
水酸基、低級アフレコキシル基、無置換もＢくは低級ア
ルキル置換ヒドラジノ基または一般式（４′）−ＮＨＯ
Ｒ−８（４−〕 （式中、Ｒ′８は水酸基の保護基または低級アルキル基
を示す。）で表わされる基を示す。〕で表わされるメル
カプタンとを塩基の存在下に不活性溶媒中で反応させる
ことにより一般式頂〔式中、Ｒ１、Ｒ＋　、　Ｒ４、Ｒ
ｓ　、　Ｙ′　は前述と同じ意味を有する。〕 で表わされるβ−ラクタム化合物を製造することが′Ｑ
ｈる。

ここでアルコールの反応性エステルとは、例えばアルコ
ール［”Ｉ［）の置換もしくは無置換アリールスルホン
酸エステル、低級アルカンスルホン酸エステル、ハロゲ
ノ低級アルカンスルホン酸エステルまたはジアリールホ
スホリー！クアシッドエステルを示すか、またはハロゲ
ン花水素とのエステルであるハロゲン化物を示す。さら
に置換もしくは無置換アリールスルホン酸エステルとし
ては、例えばベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエ
ンスル轡ン酸千ステル、ｐ−二トロベンゼ、ンスルホン
酸千ステル、ｐ−ブ、口。

モベンゼンスルホン酸工、ステルなどを、低１級アルカ
ンスルホン酸エステルとしては、例えばメタンスｓ５−
ホン酸エステル、エタンスルホン２酸エステルｒｘトｔ
ｔ、ハロゲノ低級アルカンスルホン酸エステルとしては
、例えばトリフルオロメタビスルホン酸エステルなどを
、ジアリ、−ルホスホリック、アシッドエステルとして
は、例えば−ジフェニルホスホリックアシッドエステル
などを、またハロゲン化物としては、例えば塩素、臭素
、ヨウ素化物などを挙げることができる。このようなア
ルコールの反応婢１エステルの中で好適なものとしでは
、ｐ−トリエンスルホン酸ニス４チル、メタン、スルホ
ン酸エステ１ル、ジフェニルホスホリックアシッドエス
テルを挙げること、ができる。　。

Ｒ９におけるカルボキシル基の保護基は、Ｒｓにおける
保護基に対応し、好適な保護基としても同様の例を挙げ
ることができる。

本反応で用いられる不活性溶媒とし工はジオキサン、テ
トラヒト、ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラ
ミド等あるいはそれらの２つ以上の混合された溶媒！帯
げることができ、好適なものとしてアセトニトリル、ジ
メチルホルムアミ、ド等を挙げるこ、とができる。′塩
基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナト
リウム、水素化中１（ラム、ポタシウムー町−ブトキサ
イド、ピリジン、各種ルチジン、４−ジメチルアミノピ
リジン、トリエチルア、ミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等各種の塩基を挙げることができるがジイソプロピ
ルエチルアミン等の有機塩基が好適である。

塩基の量は反応が十分進行するだけの量が必要であるが
、通常はメルカプタン（ｍ）　ｔモルに対して１〜２当
量を用いる。原料メルカプタン（ｍ）は反応が十分進行
するだけの量が必要であ゛す、大過剰量を用いることが
できるが、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物に対して
通常１〜２当量を用いて行うことができる。

反応温度は一７８℃〜６０℃の範囲で行われるが一４０
℃〜４０℃の範囲力量好適である□。

なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって成績
体をとり出すことができる。

次に、得られた一般式〔ＩＶ）で表わされる化合物から
は、公知の方法に従ってＲ１における水□゛酸基保護基
の除去反応、Ｒ２におけるアミノ基の保護基の除去反応
、カルボキシル基の保護基Ｒ９の除去反応、Ｙ′上”の
保護基の除去反応を必要に応じて適宜組合せた処理を行
うことにより一般式ＣＩ）で表わされるβ−ラクタム化
合物を得ることができる。

保護基め除去方法はその種類により異なるが、一般に知
られている方法によっ□て除去される。

例えば前記一般式〔■月とおいて水酸基の保護基および
／またはアミノ基の保護基がハロゲノアルコキシカルボ
ニル基、アラルキルオキシカルボニル基である化合物、
カルボキシル基の保護基がハロゲノアルキル基、アラル
キル基またはベンズヒドリル基である化合物は適当な還
元反応に付することによって保護基を除去することがで
きる。そのような還元反応としては保護基かへロゲノア
ルコキシカルボニル基やハロゲノアルキル基である場合
には酢酸、テトラヒドロフラン、メタノール等の有機溶
媒と亜鉛による還元が好適であ咋、保護基がアラルキル
オキシカルボニル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基
である場合には白金、あるいはパラジウム−炭素のよう
な触媒を用いる接触還元反応が好適である。この接触還
元反応で使用される溶媒としてはメタノール、エタノー
ルのような低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類もしくは酢酸またはこれら
の有機溶媒と、水あるいｉよリン酸、モルホリノプロパ
ンスルホン酸等の緩衝液との混合溶剤が好適である。反
応温度としてはθ℃〜１００℃の範囲で行われるが０℃
〜４０℃が好適である。

、また水−素工は常圧あるいは加圧下で行うことができ
る。

特に、保護基がＯ−ニトロベンジル基またはＯ−ニトロ
ベン、ジルオキシカ１ルボニル基・で５ある場合にはこ
れらを光反応によっても除くことができる。

なお、反応終了後は通常の有機化学的手法によって成績
体をとり出すことが□できる。

なお、前記一般式（、Ｔ）で示される化合物の５位、６
償却よび８位、あるいはＲ４がアルキル基である場合の
４位、さら、に８位側鎖に、おける、２′位および４．
′位の炭素はいずれも不斉炭素である。従って一般式Ｃ
Ｉ）で示される化合物には不斉炭素に基く光学異性体お
よび立体異性体が存在し、これらの轡性体がすべて単一
の式で示されているが、これにｊっで本発明の記載の範
囲は限定されるものではない。しかしながら、好適には
、５位の炭素原子がチェナマイシンと同配位であるＲ配
位を有する（５Ｒ，６Ｓ）配位、（５Ｒ，６Ｒ）配位の
化合物を挙げることができる。８位については、好適な
ものとしてＲ配位を有する化合物号１選択することがで
きる。

である４Ｒ配位の化合物を好適なものとして挙、げるこ
とがで・きる・　１ 、サラに２′−置−ピロリジン−４゛−、イル、チオ基
に？いても４種の異性体が存在するがそれらのうちで好
適な立体配位として、は（２’　５．４’Ｓ）配位、（
２’Ｒ，４’Ｒ）　配位の化金物を挙げることができる
。

１、このような配位を有する異性体を製造する場合に、
は、原料化合物〔■、〕および／またはＣｍ）にきる。

原料化合物である化合物（ＩＤは既に報告されて、いる
種々の方法によって製造、することができ一般式〔すで
Ｒ４が水素原子である゛化合物は、例えば次に示すよう
な文献等により該化合物自体が公知であるか、またはそ
れらに記載の方法に準じて得ることができ・る。

（１）　特開昭５５−２７１６９号公報（カ　ジャーナ
ル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ４　（Ｊ、
　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）第１０８巻、＠６７
６５〜６７６７頁（１９８１年）（鴫　ジャーナル・オ
ブ・ケミカル・ソサエティ・パー＊ンＩ　（Ｊ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ）１１９６４〜９
６８頁（１９８１年） またテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎＬｅｔｔｅｒａ　）Ｒ１２ｆｌ　９８〜２２９　ｔｈ
頁（１９８２年）に記載さハでいる方法あるいはヨーロ
ッパ公開特許公報第７０２０４号に記載の方法で得られ
る一般式（荀 〔式中、Ｒ１は前述と同じ意味を示し、Ｍはアセチル基
を示す、〕 で表わされる化合物を原料として、上記文献等（１）〜
（８）に記載の方法に準じて化合物（ｎ）を合成するこ
とができる。

さらにまた、ヨーロッパ公開特許公報第７０２０４号に
記載の方法にて得られる一般式（ｂ）〔式中、ＤＡＭは
ジ−ｐ−アユシルメチル基を示す。〕 で表わされる化合物をアルント・アインスター）　（Ａ
ｒｎｄｔ　−Ｅｉｎｓｔｅｒｔ）反応等の増炭、反応に
付し、次いでオキシマーキュレーション反応等によりエ
チニル基をｌ−ヒドロキシエチル基に変換し、必要に応
じてカルボキシル基の保護、脱保護反応および水酸基の
保護反応を組合わせる仁とによって得られる一般式（Ｃ
） 〔式中、Ｒ１およびＤＡＭは前述のとおり。〕で表わさ
れる化合物より、特開昭５７−１６７９６４□ 号公報に記載の方法ｉど準じそ化合物（ＩＩ）を得る゛
こと□かでする。

化合物ＬＣ）の窒素上のＤＡＭ基はセリ−ｌり・アンモ
ニウム・ナイトレイト（Ｃｅｒｓｃ　ａ鳴ｍｏｎｉｕｍ
ｎｉｔｒａｔｅ　）とアセトニトリル−水等の不活性溶
媒中１０〜８０”Ｃで反応させることにより除去するこ
とが命能であり：その□場合必要に応じてカルボキシル
基の保護、脱保護反応、及び水酸−の□保護反応を組合
せるεともできる。

また、一般式（ＩＩ）でＲ４がアルキル基である化合物
は、例えばヘテロサイクルズ（ＨｅｔｅｒＯ−ｃｙｃｌ
ｅｓ　）　＠　２１巻、２９頁（１９８４年）、あるい
は特開昭５８−２６８８７号公報に記載の公知方法によ
り、あるいはその方法に準して製造することができる。

一般式（ｎ）でＲ４がアルキル基である化合物の原料化
合物となりうる一般式（Ｖ） 〔式中、Ｒ１は前述と同じ意味を有し、凶は低級アルキ
ル基を示す、〕 で表わされる化合物は例えば以下のルートで製造するこ
とができる。

（ｄ） （ｆ） 〔式中・Ｒ（、は前述と同じ意味を示し、Ｒ１゜はカル
ボキシル基の保護基を示し、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジ
メチルシリル基を示す。〕化合物（ｅ）および（ｆ）は
ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン
（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ−Ｂｕｌｌ　）第２９巻、第
２８９９〜２９０９頁（１９８１年）に記載の（８Ｒ，
４Ｒ）−４−アセトキシ−８−（（Ｒ）−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル〕−２−アゼチジノ
ン（ｄ）を特開昭５５−７８６５６号公報に記載の方法
、すなわち、塩化ジエチルアルミニウムおよび亜鉛の存
在下一般式 ％式％ 〔式中、ＲＯ４およびＲｔｏは前述と同じ意味を有し、
Ｘはハロゲン原子を示す。〕 で表わされるハロゲノ脂肪酸エステルとテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素等の溶媒中、あ
るいはそれらとヘキサンとの混合溶媒中で反応させるこ
とにより混合物として得られる。

それぞれの異性体（ｅ）および（ｆ）の分離精製はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーによって行うことがで
きる。

化合物（ｅ）および（ｆ）は水酸基、カルボキシル基、
あるいは窒素原子の保護、脱保護反応を必要に応じ、適
宜組合せることによって化合物（ｎ）へ誘導することが
できる。

原料化合物（ｎ）の製造方法の一例を以下のスキームに
て、示し、各工程につ、、いて説明する。

−ン ′　（２）　、、＠ （ｉ）（ｊ） 〔式中−Ｒ１，Ｒ４，Ｒ９は前述と同じ意味を有し、鹸
は水酸基の保護基を示し、ｐｈはフェニル基を示す。〕 先に述べた化合物（２）より特開昭５７−１６７９６４
号公報に記載の反応あるいはへテロサイクルズ（Ｈｅｔ
ｅｒｏｃｙｃｌｅｓ　）　＠　１４巻、第１８０５〜１
８０６頁（１９８０年）に記載の反応に準じて化合物（
旬を得ることができる。

さらに化合物（ｉ）は化合物ｔｈ）をテトラヘドロン・
レターズ第８１〜８４頁（１９８０年）に記載されてい
るごとく、例えばカルボキシベンゼンスルホンアジド等
のジアゾ化剤と塩基の存在下で反応させることによって
得ることができる。

さらに化合物（ｊ）は化合物（ｉ）をテトラキスアセテ
ートジロジウム等の金属塩触媒の存在下、または光反応
によって閉環反応に付すことによって得られる。

最後に一般式（ｎａ）　で表わされる原料化合物は化合
物（ｊ）を不活性溶媒中、塩基の存在下でジフェニルホ
スホリルクロリドと反応させることによって得ることが
できる。

過索カルバペネムｍ噂体の−ｍ番ヒあたっては化合物ｔ
ｊ）より原料化合＠ｔｎｉａ〕　番＃Ｉ４艙し、そあま
ま皐−するξとなく各−のメルカプ身ンーと反応させる
ことによって櫓ることがでＩ為４を原料化合物〔１ａ〕
　を一度単一し、その−メル慟ブ憂ンー―体〔Ｉｎ）と
の友ｗ３番行い一般式Ｃｉ〕で表わされる化杏物番−名
ヒと１で曇る。

光学活性な反応−工ゑチル、＃１えば（ｉｔｓ）を所望
する場合化は、原Ｓとｂ８β−→り憂ム誘一体（２）に
おいｔ対応す名立体配祉を有する真性体を用いること＊
、ｉｂ、上艷友ｔとｍ−にしで得ることかでｈ８゜ 一方、原料メルカプタン（ＩＩ）は各種の方法−とよっ
で製造することが可能であ水が、例えば以下に示す方法
によっす、ト与ン大＝４−ヒドロキシ−し一プロリン１
を原料化合物としで１−ｓ配位を有するメルカプタン〔
曹ａ）　、　（ｍｂｌ　、　（ｌｌｃ）を製造する仁と
ができる。

２ ４ ６ 〜　〜 ゛　。、３．　、 １ｔ ７　′ Ｒ。

〜 １ｔ １２　（ｍｂ） １１ ８ 〜 〔式中、Ｙ′″はＹ′　の定義よりカルボキシル基の保
護基で保護された水酸基および低級アルコキシ基を除い
たものと同じ意味を有し、ＲＩＯは前述と同じ意味を有
する。

Ｒ１１はアミノ基の榮護基を示し、Ｒ１２はチオール基
の保護基を示す。〕 人工程　一般によ（用いられる各種公知のアミノ酸のア
ミノ基の保護反応によって容易に達成することができ、
例えば塩基の存在下で１リールメチルオキシカルボニル
クロリド等と反応させる方法、あるいはＳ−アシル−４
，６−シメチルー２−メルカプトピリミジン等を用いる
方法等を挙げることができる。

Ｂ工程　カルボン酸よりエステルを得る各種の公知の方
法が可能であるが、例えば塩基の存在下でカルボン酸２
を各種のアルキルハライドあるいはアラルキルハライド
等と反応させることにより達成することができる。

Ｃ工程　水酸基を保護されたチオール基に変換する各種
の公知方法が可能であるが、たとえば水酸基の活性エス
テル体に誘導後、チオ酢酸−チオ安息香酸、トリチルメ
ルカプタン等の各種のチオ化試薬と塩基存在下で反応さ
せることにより達成することができる。

また本工程はアルコール誘導体をトリフェニルホスフィ
ン、ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に、テト
ラヒドロフラン等の不活性溶媒中、チオ酢酸等のチオ化
試薬と反応させても得ることができる。

Ｄ工程　エステルをカルボキシル基に変換する各種公知
の方法が可能であるが、例えばアルカリ加水分解、トリ
フルオロ酢酸、臭化水素酸等を用いる酸による方法、ま
たは亜鉛を用いる還元的方法によって行うことができる
。

Ｅ工程　カルボン酸をアミド基に変換する各種の公知の
方法が可能であるが、例えばカルボン酸基をハロゲン化
剤、アシル化剤等によって、活性エステル誘導体とし、
一般式 〔式中、Ｙ”は前述と同じ意味を有する。〕で表わされ
る各種のアミン誘導体と処理する方法によって達成さ゛
れる。

Ｆ工程　各種公知のチオール保護基の脱保護法が可能で
あるが、例えばチオール保護基がアシル基である場合、
アルカリ加水分解等の方法によって除去することが可能
である。

Ｃ工程　水酸基をカルボニル基に変換する各種公知の酸
化反応が可能であるがたとえばアセトン中りロム酸−硫
、酸等の酸化反応によって達成することができる。

Ｈ工程　カルボ、ニル基を水酸基に変換する各穏公知の
還元反応が可能であるが、たとえば水素化ホウ素ナトリ
ウム等で処理することにより化合物３と８の水酸基の立
体が異なる化合物９の混合物を得ることができる。

なお、８と９の生成比は条件によって異なるが、それぞ
れの化合物は再結晶、クロマトグラフィー等の精製によ
り単一化合物として得ることができる。

４位水酸基の異性化は上記ＧおよびＨ工程を経て達成す
ることができるが、次に述べるｌおよびＪ工程を経る方
法によっても達成することができる。

Ｉ、Ｊ工程　アルコール誘導体をトリフェニルホスフィ
ン、ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下に、テト
ラヒドロフラン等の不活性溶媒中でギ酸と反応させホル
ミルオキシ誘導体ＩＪとした後、アルカリ加水分解等の
方法によりホルミル基を除去することによって達成する
ことができる。

Ｋ工程　一般によく用いられる各種公知のアミノ基の脱
保護法が可能であるが、例えばトリフルオロ酢酸や臭化
水素酸等の酸を用いる方法、亜鉛やリチウム−液体アン
モニア等を用いる還元的方法、あるいは接触還元等によ
って達成することができる。

なお一般式ＣＩ）のＹが保護もしくは無保護の水酸基、
または低級アルコキシル基である場合の原料メルカプタ
ン（ｍ）は化合物見または１０をＦ工程に付することに
よって得ることができる。

また２′Ｒ体のメルカプタンＣｕｔ）の製造にあたって
は原料化合物としてシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリ
ンを用い前述の２１Ｓ体の製造法に準じて、すなわち、
２′Ｓ体の製造で述べた諸反応を組合せることによって
製造することができる。

本発明の前記一般式ＣＤで表わされる新規なβ−ラクタ
ム化合物のうちＲ１、ＲｇおよびＲａが水素原子である
化合物は、スタフィロコッカス・オウレウス、スタフィ
ロコッカス・エビデルミゾイス、ストレプトコッカス・
パイロジェンス、ストレプトコッカス・フェカーリスな
どノダラム陽性菌、エシェリキア・コリ、プロテウス・
ミラビリス、セラチア・マルセシセンス、シュードモナ
ス・エルギノーザなどのグラム陰性菌を包含する広範囲
な病原菌に対し、すぐれた抗菌活性を有し、抗菌剤とし
て有用な化合物である。さらに、β−ラクタメース産生
菌に対してもすぐれた抗菌活性を有する特徴のある化合
物である。またその他の本発明化合物は、上記のような
抗菌作用を示す化合物を合成する上で重要な合成中間体
である。

また本発明化合物は、各々の化合物によって異なるが、
一般的に物理化学的安定性も高く、水への溶解性にもす
ぐれているということも特徴として挙げることができる
。

本発明化合物を細菌感染□症を治療する抗菌剤として用
いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤
、散剤、シロップ剤等による経口投与あるいは静脈内注
射、筋肉内注射、直腸投与などによる非経口投与があげ
られる。投与量は症状、年令、体重、投与形態、投与回
数等によって異なるが、通常は成人に対し１日約１００
〜８０００ｑを１回または数回に分けて投与する。必要
に応じて減量あるいは増量することができる。

また本発明化合物は必要に応じてＺ−７−（Ｌ−アミノ
−２−カル耐キシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチ
ルシクロプロパンカルボキサミド）−２−へブテノイン
酸ナトリウム等のジペプチダーゼ阻害剤（特開昭５６−
８１５１８号公報記載の化合物群）と組合せて投与する
ことができる。

らによって何ら限定されるものではない。

なお以下の実施例および参考例で用いた略号の意味は次
のとおりである。

ＰＮＺ　：　ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル基Ｐ
ＭＺ　：　ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基Ｐ
ＭＢ　二　１）−メトキシベンジル基ＰＮＢ　：　ｐ−
ニトロベンジル基 Ｐｈ　：フェニル基、ＡＣニアセチル基ＭＳ　二メタン
スルホニル基 ｔＢｕ　：　ｔ−ブチル基−Ｍｅ　：　メチル基−Ｅｔ
　：エチル基 参考例１−１ トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（６，５５Ｆ
）、トリエチルアミン（７，５ｍｇ）を水（１５ｓｄ）
に溶解させ、これに室温で５−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−４゜６−シメチルー２−メルカプトピリ
ミジン（１５，９５Ｆ）のジオキサン（８５ｓｄ）溶液
を滴下し、そのまま室温で１．５時間攪拌し、−夜装置
した。反応液に水冷下２Ｎ−水酸化ナトリウム（８０ｍ
）を加えエーテルで抽出、エーテル層をＩＮ−水酸化ナ
トリウム（２〇−）で洗浄後アルカリ水層を合わせ、２
Ｎ−塩酸水（１００ｍｇ）を用いて塩酸酸性とし、これ
を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を２Ｎ−塩酸水
で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、得られる粗結晶
を酢酸エチルで加温洗浄してトランス１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−し−フ
ロリンを得た。

ｍ、ｐ、１８４．８〜１８５．５℃ １６６０、１６０５．１５２０．１８４０゜１２０５、
１１７２．１０７０．９６５参考例１−２ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−４−ヒドロキシ−Ｌ−フロリン（１５，０ｆ））リ
エチルアミン（１８，５−）を乾燥ジメチルホルムアミ
ド（１５０ｄ）に溶解させ、窒素気流下、ｐ−メトキシ
ベンジルクロリド（１２，６６ｓ＋ｇ）を滴下し、７゜
°Ｃで１０時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５００
ｇＩｔ）で希釈し、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去し残渣を
エーテルから結晶化し、トランス−１−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リン−ｐ−メトキシベンジルエステルを得り。

ｍ、ｐ、　８８〜８５”Ｃ ＩＲ””　（ｃｍ　’）　：　８４ｇ０．１７８５．１
７０５゜ａｘ １５１０．１８４０．１２４５．１１６０参考例１−３ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−４−ヒドロキシ−し−プロリン−ｐ−メトキシベン
ジルエステル（８，６Ｆ）−トリフェニルホスフィン（
７，８６１）、を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｗｔ）
に溶解し、水冷、窒素気流下、ジエチルアゾジカルボキ
シレート（５，２２Ｆ）の乾燥テトラヒドロフラン（５
−）溶液を滴下しそのまま８０分間攪拌した後、チオ酢
酸（２，２８Ｆ）を滴下し、水冷下１時間、その後室温
で８時間攪拌し、反応液を濃縮っ残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−
プロリン−ｐ−メトキシベンジルエステルを得た。

ＩＲｍａＸ（ｆｆｉ−１）　：　１７４０（ａｈ）、１
７１５゜１５２Ｇ、１４０５．１８４８．１１２ＯＮＭ
Ｒａ（ＣＤＣｔｓ）　：　２．８１（８Ｈ，ｓ）、８．
７９（８Ｈ，ｓ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、５．２４（
２Ｈ，８）、７．４９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、
８．１８（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、参考例１−
４ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン−Ｐ−メトキシベンジ
ルエステル（９，７６１Ｆ）、アニソール（４，８２ｆ
）をトリフロロ酢酸（８５ｖ）とともに８０分室温で攪
拌。

減圧上濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリンを得た。

ｍ、ｐ、１０７〜１０９℃ １６６Ｇ（ｓｈ）、　１８４０．１１８０゜１１０ 参考例１−５ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−７セチルチオーＬ−プロリン（１８０＋ｖ）を乾燥
テトラヒドロフラン（２−）にとかし、ジメチルアミン
塩酸塩（４８岬）−Ｎ、Ｎ−ジメチＪレアミノピＩ３ジ
ン（７８ｑ）、ジシクロへキシルカルボジイミド（１５
２ｑ）を順次加え、−夜攪拌した。

不溶物をｔ去し、を液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、
水で順次洗浄し、芒硝乾燥、溶媒留去し、残渣を、シリ
カゲルクロマトグラフィーに付しく２５．４５）−１−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチ
ルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジンを得た。

本化合物は原料カルボン酸２００岬を乾燥塩化メチレン
１．８−にとかし、ジメチルホルムアミド１滴加え、次
に水冷下にオキザリルクロリド０．１２−を滴下し、室
温１時間攪拌後、溶媒留去。残渣を真空下によく乾燥さ
せた後乾燥テトラヒドロフラン１−にとかし水冷下ジメ
チルアミンのテトラヒドロフランチ溶液（十Ｍ）を１．
２ｄ滴下し、１５分間その一層を希ＨＣｔ、水の順で洗
浄し、芒硝乾燥溶媒留去によっても得ることができる。

□ １４００、１８４０．１１０５ ＮＭＲａ（Ｃｌ１０５Ｎ　：２．８２（８Ｈ，ｓ）、２
．９７（ＢＨ，Ｂ）、８．１１（８Ｈ，ａ）、５．２１
（♀Ｈ，ｓ）、８．１８（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ） （ａ’）Ｄ　＋　５．２１　’　（Ｃ＝０．８７９アセ
トン）参考例１−６ シスー１−（ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル）−
４−アセチルチオ−Ｌ−プロリン（２７７ｗ９）を乾燥
塩化メチレン（１，５ｓｄ）に溶かし、次いで塩化オキ
サリル（０，１５ａｄ　）及び触媒量のジメチルホルム
アミドを加え室温で１．５時間攪拌した。反応液を溶媒
留去し、残渣に乾燥ベンゼンを加え、次いでベンゼン留
去し、残存する塩化オキサリルを除去した。

一方、ピロール（５１ｓｖ）を乾燥テトラヒドロフラン
（２−）に溶かし窒素気流下水冷で１、６０　ｍｍｏｌ
／ｓｇノｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（０，４７−
）を加え、そのまま４０分間攪拌した。これを先に述べ
た反応残液を乾燥テトラヒドロフラン（２−）に溶かし
た溶液に窒素気流下水冷で加え、１０分間攪拌した。反
応液を塩化メチレンで希釈し、水洗、ボウ硝乾燥、溶媒
留去し残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより
精製しく２５゜４５）−１−Ｉ）−二トロベンジルオキ
シカルボニル−２−（１−ピロリル）カルボニル４−ア
方チルチオピロリジンを得た。

ＩＲＣＨＣｔ８（♂’）　：１７１０．１５２５．ＩＪ
４５゜ａｘ １２７８．１１２０ ＮＭＲａ　（ＣＤＣｚａ）：　２．８Ｂ（８Ｈ，ｓ）、
５．２８（２Ｈ，ｓ）６．８５　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ　
＝２Ｈｚ　）、７．５１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例１−７ （２Ｓ、４Ｓ）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシカルボニル−４−アセチルチオピ
ロリジン（８６８ｑ）を乾燥塩化メチレン（８ｄ）に溶
かし、次いで塩化オキサリル（０，８ｍ　）及び触媒量
のジメチルホルムアミドを加え、室温で１．５時間攪拌
し、反応液を溶媒留去し、残渣に乾燥ベンゼンを加え、
次いでベンゼン留去し、残存する塩化オキサリルを除去
した。一方、４−カルバモイルピペリジン（１２８ｖ）
を乾燥テトラヒドロフラン（８ＴＩｄ）に溶かし、次い
でビストリメチルシリルアセトアミド（０，２５−）を
加え、窒素気流中８時間攪拌した。

次いでトリエチルアミン（１０１ｓｔ）を加え、これに
窒素気流中氷冷で先に述べた反応残液を乾燥テトラヒド
ロフラン（８ｍ　）　ニ溶カした溶液を加え、水冷中１
５分間攪拌した。

反応液に塩化メチレンを加え、食塩水洗、希塩酸水洗、
食塩水洗、重そう水洗、食塩水洗し、ボウ硝乾燥、溶媒
留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーによ
り精製し、（２５，４５）−１−１）−二トロベンジル
オキシカルボニル−２−（４−カルバモイルピペリジニ
ル）カルボニル−４−アセチルチオピロリジンを得た。

ＩＲｙ　ＣＨ””　Ｃｔｓｍ−’　）　：　８４４０　
、１６９５　。

ａｘ １６５５、１５２５．１８６０゜ １２Ｏ ＮＭＲａ　（ＣＤＣｔｓ）　：　２．８５（８Ｈ，ｓ　
）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、５．９８　（２Ｈ，ｓ）７
．５２　（２Ｈ、ｄ、　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）、８．２２
（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝７Ｈｚ） 参考例１−８ （２Ｓ、４５）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−ジメチルカルバモイル−４−アセチルチ
オピロリジン（４０ｑ）をメタノール（４ｍ）にとかし
、Ｉ　Ｎ−ＮａＯＨ（０，１ｍｇ　）を加え、室温１５
分間攪拌し、た。その後Ｉ　Ｎ−ＨＣｔＣ０，１を−）
を加え、減圧下濃縮。濃縮液を酢酸エチルで希釈し、水
洗、芒硝乾燥後、溶媒留去しく２Ｓ、４Ｓ）−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルカ
ルバモイル−４−メルカプトピロリジンを得た。

１４００、１８４０．１１６５．１１ｌ１０５Ｎ　ａ　
（ＣＤＣｚａ）　：　１．９０　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝
８Ｈｚ　）、２．９７（８Ｈ，ｓ）、８．０８（８Ｈ，
ｓ）、５．１９（２Ｈ，Ｓ）、 ７．４８（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１５（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 以下参考例１−６と同様にして各々対応するアミンを用
いて以下のチオアセテートを得た。

参考例２−１ トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−４−ヒドロキシ−し−プロリン８．１Ｏｆ、）リエ
チルアミン１．１０ｆを乾燥テトラヒドロフラン４０．
＋１ｇに溶解すせ、−２６°Ｃ〜−８５’Ｃでクロロギ
酸エチル１．２０ｆの乾燥テトラヒドロフラン１〇−溶
液を滴下し、そのまま５０分攪拌後−２５℃〜・−４０
℃で濃アンモニア水１０ｇ１ｔを滴下した。

徐々に室温まで昇温しさらに１時間攪拌後減圧下に反応
液を濃縮した。残渣に水２０ｍとエーテル５０−を加え
水冷役得られる白色結晶を枦取し、冷水と冷エーテルで
順次洗浄後減圧乾燥してトランス−１−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リンアミドを得た。

ｍ、１）、１６８．８〜１６４．０”Ｃ１６８７、１６
４０，１６２１゜ １５８９．１８４１．１１８０゜ ０７８ 参考例２−２ トランス−１−（ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル
）−４−ヒドロキシ−し−プロリンアミド２．８２１１
１　トリエチルアミン１．６７ｆｉの乾燥テトラヒドロ
フラン４Ｃ）を懸濁液に室温でメタンスルホニルクロラ
イド１、８９１の乾燥テトラヒドロフラン１ｏ−溶液を
滴下し、１時間攪拌後反応液を減圧下に、濃縮した。残
渣に水８０−とエーテル８０−を加え水冷役得られる白
色結晶を枦取し、冷水及び冷エーテルで順次洗浄後減圧
乾燥してトランス−１−（１）−二トロベンジルオキシ
カルボニル）−４−メタンスルホニルオキシ−し−プロ
リンアミドを得た。

ｍ、ｐ、１４９．５〜１．．５１°Ｃ １７１５、１６７５，１５２０゜ １８４０、１１７＠、　１１８５ 参考例２−ａ ５０％水素化ナトリウム８７４キの乾燥ジメチルホルム
アミド１８ｓｄｌ！濁液に窒素気流下チオ酢酸６４２ｓ
ｖの乾燥ジメチルホルムアミド１４−溶液を加え、室温
で２５分間攪拌し、仁の溶液にヨウ化ナトリウム９７５
キを加え次いでトランス−１−（９−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−４−メタンスルホニルオキシ−Ｌ−
プロリンアミド２．５２Ｆの乾燥ジメチルホルムアミド
１２−溶液を加え７０℃で６時間加熱攪拌した。反応液
を冷食塩水醤ζあけベンゼン抽出、抽出液を１０％亜硫
酸ナトリウム水溶液及び食塩水で順次洗浄、芒硝乾燥、
溶媒留去し、得られる粗結晶をテトラヒドロフランとベ
ンゼンの混合溶媒で加温洗浄してシス−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−チオアセトキシ−
し−プロリンアミドを得た。

ｍ、ｐ、１６８．５〜１６９．５℃ １６９０、１６８８．１５１０．１８８０゜１００ 〔α）Ｄ−２８°　（Ｃ＝０．８８４　、　ＤＭＦ　）
参考例２−４ （２５，４８）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−カルバモイル−４−アセチルチオピロリ
ジン（９５０ｑ）をメタノール（９５ｍｇにとかし、ア
ルゴン気流中ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液（２，５９
ｍｇ）を室温で加えそのまま１５分間攪拌した。

反応液にＩＮ−塩酸水溶液（２，５９ｓｄ）を加え、中
和【ノ、減圧下、メタノールを留去し、析出した結晶を
ｔ取、水洗することにより（２５、ａｓ　）−１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−カルバモイ
ル−４−メルカブトピロリジンを得た。

ｍ、ｐ、１５８〜１６２℃ 参考例８−１ オキザリルクロリド（０，２ｍｇ）の乾燥塩化メチレン
（Ｓｍｇ）溶液に−６０〜−７０”Ｃでジメチルスルホ
キシド（０，８５ｓｄ）の乾燥塩化メチレン溶液（１−
）を滴下し、１０分後、トランス−１−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロ
リン　ｐ−メトキシベンジルエステル（８６０ｑ）の乾
燥塩化メチレン溶液（１０ｓｄ）を−５０℃以下で滴下
し、１６分間攪拌した。

次にトリエチルアミン（１，０１Ｆ）を滴下Ｌ、室温ま
で加温、塩化メチレンで希釈し、希塩酸水で洗浄し、芒
硝乾燥、溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）（７５） ＝４−オキソ−し−プロリン　ｐ−メトキシベンジルエ
ステル １５１２、１８４５．１２４５゜ １５５ 島化δ（ＣＤＣｚａ）　：　８．７８（８見、８）、ｆ
ｌｌ、９５≦２Ｈ，ｓ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、６．
８５（，２Ｈ１ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８、１２（２Ｈ＝ｄ
−Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例８−２ ＨＯ。

↓ＮＺ １−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−４−オ
キソ−Ｌ−プロリン　ｐ−メトキシベンジルエステル（
６５０ｓｖ）をエタノール（４５ｍｇ）にとかし、室温
で、水素化ホウ−ナトリウム（８６ｑ）を２回にわけて
加える。８０分後、８０°Ｃ以下で減圧濃縮し、濃縮液
を酢酸エチルで希釈し、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、シ
ス−１−（１）−ニトロヘンシルオキシカルボニル）−
４−にニトロキシ−し−プロリン　ｐ−メトキシベンジ
ルエステル（４５０ｓｐ）とトランス−１−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−し−
プロリン　ｐ−メトキシベンジルエステル（１９（ｌｖ
）を得た。

トランス体：　ＩＲ，ＮＭＲは参考例１−２の化合物の
スペクトルデータと一 致した。

シス体：　ＩＲ”ｍ（ｃｔｓ−”　）　：　８４００（
ｂｒ）、１７２５、１５１５．１４ｏｓ、　１８５Ｇ。

１２５０．１１７０．１１２Ｏ ＮＭＲａ（ＣＤＣｚａ）：　８．７８（８Ｈ，ｓｓ）、
５．０８（２Ｈ，ｓ）、６．８２（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）参考
例８−８ シス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
４−ヒドロキシ−し−プロリンｐ−メトキシベンジルエ
ステル（６１０ｑ）を用いて、参考例１−ａ及びｌ−４
と同様の方法によりトランス−１−（ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−４−アセチルチオ−Ｌ−プロリ
ンを得た。

参考例８−４ ａ）トランス−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−４−アセチルチオ−し−プロリン（１８０−ｖ
）を用い、参考例１−６と同様の方法により（２５，４
Ｒ）−１−（１）−二トロベンジルオキシヵルボニル）
−２−ジメチルカルバモイル−４−アセチルチオピロリ
ジン（１００〜）を得た。

１４００、１８４０．１１１５ 〔α）Ｄ　＋８２．８　°　（Ｃ”’０．８７５．アセ
トン）ｂ）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（８０
ｑ）を参考例１−８と同様の方法により（２Ｓ、４Ｒ）
−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
ジメチルカルバモイル−４−メルカプトピロリジンを得
た。

１４２０、１４００．１８４０．１１２ＯＮＭＲａ（Ｃ
ＤＣｔｓ）　：　１．７７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、
２．９１（８Ｈ，ｒａ）、８．１６（８Ｈ，！１）、５
．２２（２Ｈ，ｓ）、 ８．１６　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）以下参
考例８−４と同様にして各々対応するアミンを用いて以
下のチオアセテートおよびメルカプタンを得た。。

−８ ＮＺ 、　参考例４−１ ・　シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンよりＮＺ 参考例１−１およびｌ−２と同様の方法により得たシス
−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−ヒド
ロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベンジルエステル
（１６６ｑ）ト、トリフェニルホスフィン（２０１ｖ）
ｅ乾燥テトラヒドロフラン（１，５−）にとかし、次に
ギ酸（２７ｓｖ）を加えた。さらにジエチルアゾジカル
ボキシレート（１８４ｓｖ）を室温窒素気流下で加え、
８０分攪拌後、溶媒留去。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、トランス−１−ｐ−ニトロベンジル
１ オキシカルボニル−４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン
ーｐ−メトキシベンジルエステルを得た。

１８４２、１２４５．１１６５．１１２ＯＮＭＲａ　（
ＣＤＣＬｓ）　：　８．７６（８Ｈ，ｓ　）、４．５０
（２Ｈ９ｔ　、Ｊ＝８Ｈｚ　）、５．０８（２Ｈ，ｓ）
、 ５．１５（２Ｈ，ＡＢｑ　Ｊ＝１６Ｈｚ　）、５．４１
（ＩＨ，ｍ）、７．９７（ＩＨ，ｓ）参考例４−２ トランス−ｔ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ホルミルオキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベン
ジルエステル（２１５ｑ）をテトラヒドロフラン（１，
１ｓｄ）にとかし、ｌＮ−ＮａＯＨ水０６９８−を加え
、１０分攪拌後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗
浄。芒硝乾燥後溶媒留去。残渣を薄層クロマトグラフィ
ーで精製し、トランス−１−１）−二トロベンジルオキ
シカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メ
トキシベンジルエステルを得た。

１７０５、１６１０．１４００．１８４０゜１２４０、
１１６２ ＮＭＲａ　（ＣＤＣｔｓ）　：　ｊｉ！、８Ｂ（２Ｈ，
ｍ）、８．５８　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）
、８．７８（８Ｈ，ｓ）、５．０８（２Ｈ，ｓ）、５．
０７　（２Ｈ、ＡＢｑ　、　Ｊ−１８Ｈｚ　）、６．７
８（２Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）、 ６．７７（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　）、８．００　（
２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）、８．０７（２）ｆ
、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）参考例４−８ ａ）トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−Ｄ−フロリン−ｐ−メトキシベン
ジルエステル（１１０ｖ）を用い、参考例１−１．１−
４および１−６と同様の方法により（２Ｒ、４Ｒ）　−
ｌ−ｐ−二トロベンジルオキシヵルボニル−２−ジメチ
ルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジンを得た。

１４８６、１８４０．１１１５ ０ 〔α）Ｄ　−７，８８°　（Ｃ＝０．２１０　、アセト
ン〕ｂ）上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（４２ｑ
）を用い参考例１−８と同様の方法により（２Ｒ，４Ｒ
）−１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル−２−ジ
メチルカルバモイル−４−メルカプトピロリジンを得た
。

１４４０、１８４７．１１８０．１１２２参考例４−４ ＰＮＺ　ＰＮＺ ａ）トランス−１−１）−二トロベンジルオキシカルボ
ニル−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン−ｐ−メトキシベ
ンジルエステル （１１０ｑ）を用い、参考例１−８．１−４および２−
１と同様の方法により〔２Ｒ０４Ｒ〕−１−１−二トロ
ペンジルオキシカルボニル−２−カルバモイル−４−ア
セチルチオピロリジン４０ｑを得た。

１８４０、１１１０ 〔α）Ｄ＋８９．６°（Ｃ＝０．２９８．ＤＭＦ）ｂ）
上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（４０岬）を用い
参考例１−８と同様の方法により、（２Ｒ，４Ｒ）−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−カルバモ
イル−４−メルカプトピロリジンを得た。

１６５５、１６１２．１８４０゜ １１６ 参考例６−１ ＮＺ ａ）シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン（８００ｓｒ
）より参考例１−１．１−２゜１−８．１−４およびｌ
−６と同様の方法により（２Ｒ，４ＳＪ−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメチルカルバ
モイル−４−アセチルチオピロリジン（４５ｑ）を得た
。

１４００、１８４５．１１２０ ０ 〔α）Ｄ　−２９，６°　（ｃ＝０．２１５．アセトン
）ｂ〕上記ａ）で得たチオアセテート誘導体（８０ｑ）
を参考例１−８と同様の方法により（２Ｒ，４５］−１
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−ジメ
チルカルバモイル−４−メルカプトピロリジンヲ得た。

１４８０、１４０５．１８４７゜ １２２ 以下参考例５−１と同様にして各々対応するアミンを用
いて、以下のチオアセテートおよびメルカプタンを得た
。

ＮＺ 参考例６−１ トランス−１−１）−二トロベンジルオキシカルボニル
−４−ヒドロキシ−し−プロリン（５００ｑ）とｐ−ニ
トロベンジルプロミド（８８８ｓｖ）を用い、参考例１
−２と同様の方法によりトランス−ｔ−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−Ｌ−ブロリン
ーｐ−ニトロベンジルエステルを得た。

１７０６、１５２０．１４２５．１４０Ｇ。

１８４２、１１６Ｏ ＮＭＲａ　（ＣＤＣＡ８）　：　２．２Ｇ（８Ｈ，ｍ）
、８．６７（２Ｈ。

ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ　）、４．６０（２ｆ（、ｔ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、５ｊ！８（１！Ｈ，Ａ
Ｂｑ　）、？−４７（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、＆
１５（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ） 参考例６−２ トランス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジルエ
ステル＆参考例１−３および１−８と同様の方法により
シス−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−４−
メルカプト−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジルエステ
ルを得た。

１５１０、１４８０．１４０Ｇ、　１８４０゜１０５ 参考例６−８ ０ ＮＺ ａ）シス−１−１）−二トロベンジルオキシカルボニル
−４−メルカプト−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジル
エステル（１１５ｑ）を乾燥テトラヒドロフラン（８−
）にとかし、トリエチルアミン（８０ｗ）を加えた後、
水冷下クロルギ酸エチル（２８，５η）を滴下し、１０
分間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で順次洗
浄し、芒硝乾燥。溶媒留去し、シス−１−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボニルチオ
−Ｌ−プロリン−ｐ−ニトロベンジルエステル（１８８
ｑ）を得た。

１５２５、１４０５．１８５０゜ １１６０．１０１５．　８５０ ｂ）上記ａ）で得たエステル誘導体（１８８ｓｖ）をテ
トラヒドロフラン−水（１：ｔ）混液（５−）にとかし
、Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨ水（０，２６−）を加え、室温で
２．５時間攪拌後、ＩＮ−ＨＣｔ（０，８−）加え、酢
酸エチルで抽出水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去。残渣をシ
リカゲル薄層クロマトグラフィーに付しシス−１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボ
ニルチオ−Ｌ−プロリンを得た。

１Ｂ４０．１１６５．１１４５ ＮＭＲａ　（ＣＤＣｌ２）：　１．８０（８Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７ｆ（ｚ）、４．２８（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、 ５．２４（２Ｈ，ｓ）、 ７．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、 ８．１７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　） 参考例６−４ 奮 ＮＺ 、ａ）シス・−１−１−二トロベンジルオキシカルボニ
ル−４−エトキシカルボニルチオ−Ｌ−プロリン（７２
ｓｖ）を乾燥テトラヒドロフラン（８−）にとかし、ト
リエチルアミン（４０ｓｖ）を加えた後、水冷下、クロ
ルギ酸エチル（４１ｑ）を滴下し、１５分攪拌後、メチ
ルアしン（４０％）水溶液（１，５ｍｇ）を滴下し、更
に１５分攪拌。

反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸、水で洗浄し芒硝
乾燥。溶媒留去し　〔２Ｓ。

４５）−１−ｐ−ｍ＝トロベンジルオキシヵルボニル−
２−メチルカルバモイル−４−エトキシカルボニルチオ
ピロリジンを得た。

１６６０．１５２０．１４２５゜ １４０５、１８４５．１１８０゜ １６Ｏ ＮＭＲａ　（ＣＤＣｔｓ）：　１．８０（８Ｈ，ｔ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、２．８０（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、 ４．２７（２Ｈ，Ｑ　、Ｊ＝８Ｈｚ） ５．２２（２Ｈ，ｓ）、７．４８（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈ２）、８．１８　（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　
）ｂ）　上記ａ）で得たメチルカルバモイル誘導体（８
２ｓｖ）をメタノール、水（１：１）混液（４−］にと
かし、Ｉ　Ｎ−ＮａＯＨＯ，２５−を加えて、室温、８
０分攪拌後、ＩＮ−ＨＣＬｏ、２７−を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、水洗、芒硝乾燥後溶媒留去し［”２Ｓ、４
Ｓ）−１−９−二トロペンジルオキシカルボニル−２−
メチルカルバモイル−４−メルカプトピロリジンを得た
。

１６５０、１５１０．１８４０．１１６５ＮＭＲδ（Ｃ
ＤＣ２ａ　）　：　２．７９（８Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝５Ｈ
ｚ　）、４．２７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ５．２８（２Ｈ，ｓ）、 ７．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、 ８．２０　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９Ｈｚ　）以下参考例
６−４　ａ）と同様にして各々対応するアミンを用いて
、以下のチオカーボネートを得た。

１ ＮＺ 以下参考例１−８あるいは６−４鋤と同様にして以下の
メルカプタンを得た。

参考例８−１ ａ）トランス−４−ヒドロキシ−し−プロリン（１０Ｆ
）と５−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−４，
６−シメチルー２−メルカプトピリミジン（２８，２ｆ
）を用い参考例ｉ−ｔと同様の方法によりトランス−１
−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−４−ヒ
ドロキシ−Ｌ−プロリンを得た。

１４８０．１８５５．１２４５．１１７０゜１２２ ＮＭＲａ（ＣＤＣｔｓ）：　２．２８（２Ｈ，ｍ）、８
、’１８（８Ｈ１ｓ１．５．００（２Ｈ，Ｓ）、６Ｊ８
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７−２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　） ｂ）上記ａ）で得たプロリン誘導体（０，５７ｆ）とベ
ンジルアミン（０，２１５９）を用い、参考例２−１と
同様の方法によりトランス−１−ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル−４−ヒドロキシ−し−ベンジルプロ
リンアミドを得た。

１２４８、１１６５．１１２Ｇ、　１０１０２５Ｎ　ａ
　（ＣＤＣｔｓ）　：　８．７６（８Ｈ，ｓ）、４．８
５（４）ｆ、ｍ）、４−９６（２Ｈ，ｓ）、６．７９（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．２０（５Ｈ，８） Ｃ）上記ｂ）で得たベンジルプロリンアミド（０，５Ｆ
）を用い、参考例１−８と同様の方法により（２Ｓ、４
Ｓ）−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２
−ベンジルカルバモイル−４−アセチルチオピロリジン
を得た。

２４０ 顯δ（ＣＤＣｔｓ）：２．２’ｌ（８■、Ｓ）、８．８
２（８Ｈ，ｓ）、 ４．４２（２Ｈ，ｄ　、Ｊ−６Ｈｚ　）、５．０５（２
Ｈ，ｓ）、 ６．８７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７．２８（５Ｈ，ｓｓ） 参考例８−２ ａ）　（２Ｓ、４Ｓ）　１−ｐ−メ）！ジベンジルオキ
シカルボニルー２−ベンジルカルバモイル−４−１セチ
ルチオピロリジン（１７７岬）とアニソール（８６ｓｖ
）をトリフロロ酢酸０．５　ｍにとかし、室温で３０分
攪拌した。反応液を減圧上濃縮し、酢酸エチルで希釈、
重音水及び水で洗浄後、芒硝乾燥。溶媒留去し、残液を
シリカゲル薄層クロマトグラフィーに付し、（２３，４
ｓ）−２−ベンジルカルバモイル−４−アセチルチオピ
ロリジンを得た。

１４００．１！１５Ｇ、１１２０゜ ９５Ｏ ＮＭＲａ　（ＣＤＣＡ８）：　２．２ｇ（！ｌＨ，ｓ）
、８．８８（２Ｈ，ｍ）、 ４．４２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝（ＨＨｚ）、参考例９−１ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−
カルボキシメチル−２−アゼチジノンはｌ−（ジ−ｐ−
アユシルメチル）−Ｂ−エチニル−４−カルボキシ−２
−アゼチジノンより特開１８５８−２２２０８９号公報
に記載の方法と同様にして得た。

１５１０．１８００．１１８０．１０８０゜２Ｏ ＮＭＲａ（ＣＤＣｔａ）：２ｊ１６（２Ｈ，ｄ、１＝６
Ｈｚ）８．７８（６Ｈ，８）、５．８０（ＩＨ，ｓ）、
６．７８（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ＞、７．０８　（
４Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝９．０Ｈｚ　）参考例９−２ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−
カルボキシメチル−２−アゼチジノン（２，８ｆ）を乾
燥ジメチルホルムアミド（５０ｍ）にとかし、トリエチ
ルアミン（１，５，ｄ）を加え、次にｐ−メトキシベン
ジルクロリド（１，８ｆ）を滴下し、７０”Ｃで８時間
攪拌後、酢酸エチルとエーテルで希釈し、希塩酸、水で
順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去、シリカゲルクロマトに
より、ｌ−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル
−４−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルメチル−
２−アゼチジノンを得た。

１２５０、１１７５．１０１０ ８８Ｎ　ａ　ＣＣＤＣｔｓ）：　２．８６　（２Ｈ，ｄ
　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　１．８．７２（６Ｈ，ｓ）、８
．７５（８Ｈ，ｓ）、４．８８（！Ｈ，Ｓ）、５．７８
（ＩＨ，８）参考例９−８ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−エチニル−４−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルメチル−２−ア
ゼチジノン（２，８５１）を、特開Ｗｓ５８−９９４６
８号公報記載の方法と同様にして１−（ジ−ｐ−アユシ
ルメチル）−８−（１−ヒドロキシエチル）−４−１）
−メトキレベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼ
チジノン（２，６ｆ）を得た。

１５１Ｇ、　１２４７．１１７８．１０８０゜２Ｏ ＮＭＲａ　（ＣＤＣＡＩＩ）　：　１．２ｇ　（８Ｈ，
ｄ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　１．２．４２（１２Ｈ，ｄＪ
＝７Ｈｚ）、 ８．７７（９Ｈ，ｓ） ４．９５（２Ｈ，ｓ）、５．７８（ＩＨ，ｓ）参考例９
−４ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−Ｉ）−メトキシベンジルオキシカルボ
ニルメチル−２−アゼチジノン（２，６Ｆ）を乾燥塩化
メチレン（１５１ｍ１ｇ）にとかし、４−ジメチルアミ
ノピリジン（１，２２ｆ）を加え、水冷下、ｐ−二トロ
ベンジルクロロホーメート（１，８Ｆ）の乾燥塩化メチ
レン（７−）溶液を滴下し、室温で１時間攪拌後、塩化
メチレンと水を加え、塩化メチレン層をＩＮ−塩酸、水
、５％重曹水、水で順次洗浄、芒硝乾燥、溶媒留去し、
シリカゲルクロマトにより、ｌ−（ジーｐ　−アニシル
メチル）−３−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニルメチル−２−アゼチジノン（２，２＃）を得
た。

１ａ５０．１２４５．１１７５．１（［ＯＮＭＲａ　（
ＣＤＣｚａ）　：　１．８５（８Ｈ、ｄ　、Ｊ二６．５
Ｈｚ　）、２．４０　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ
　）、８．０９　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ＝２．５および
６Ｈ２）、８．７８（６Ｈ，ｓ）、８．７７（８Ｈ，ｓ
）、４．９１（２Ｈ，ｓ）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、５
．７１（ＩＨ，ｓ） 参考例９−６ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチ
ジノン（２，２Ｆ）を乾燥塩化メチレン（２０ｍ）にと
かし、ｍ−ジメトキシベンゼン（０，８８Ｆ）、トリフ
ルオロ酢酸（２，５ｔ−ｔ）を加え、室温で４時間攪拌
、溶媒留去し、油状の残渣をシリカゲルクロマトに付し
、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−Ｉ）−
二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−
カルボキシメチル−２−アゼチジノン（１，７５ｆ）を
得た。

１５１０、１２５０．１１８０．１０１０８５Ｎ　ａ　
（ＣＤＣｚａ）　：　１．８５（８Ｈ，ｄ　、Ｊ＝＝６
．５Ｈｚ　１．２．８５　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．５
Ｈｚ　）、８．１０（ＩＨ，ｍ）、８．７８（６Ｈ，ｓ
＼５、’１６（２Ｈ，ｓ）、５．７５（ＩＨ，ｓ）、６
．７８（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．４６（２Ｈ，ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１０　（２
Ｈ、ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　）参考例９−６ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−１）−二
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−カ
ルボキシメチル−２−アゼチジノン（ｏ、　ｓ　ｙ）を
乾燥塩化メチレン（２０ｍｇ）に溶解し、これにＮ−メ
チルモルホリン（０，１７ｍ　）を加える。次に一１０
°Ｃ以下に冷却し、クロルギ酸エチル（０，１５ｍ　）
を滴下し、８０分攪拌した。

一方、ｔ−ブチル−（ｐ−ニトロベンジル）マロネート
（０，８１Ｆ）を乾燥テトラヒドロフラン（１５Ｗｔ）
に溶解し、水冷、窒素気流下に水素化ナトリウム（５０
％純度） （０，１４ｆ　）を加え、そのまま３０分攪拌した。こ
の溶液を先に調製した混合酸無水物の溶液に一１０℃以
下で滴下し、１時間攪拌。

室温まで昇温し、反応液を減圧下に濃縮し、濃縮液を冷
水および酢酸エチルで希釈し、ＩＮ−塩酸、水で洗浄し
、芒硝乾燥。溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにて精製し、１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）
−８−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−４−ＣＢ−ｔ−ブトキシカルボニル−８−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−オキソ
プロピルツー２−アゼチジノンを得た。

１８４５、１２５Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣ／、ａ）　：　１−８８（９Ｈ，ａ）
、８．ｙ５（６Ｈ，ｇ）、５．１７（４Ｈ，Ｓ）、６．
１’ｌ（ＩＨ，ｂｒ、ａ）、６．７７　（４Ｈ，ｄ　、
Ｊ＝８．５８Ｚ　）、７．４５（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
）、 ８．１５（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例９−７ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−１−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−（ｇ
−ｔ−ブトキシカルボニル−８−（ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル）−２−オキソプロピル〕−２−７ゼ
チジノン（２，８ｆ　）を乾燥塩化メチレン（１２０ｍ
ｇ）に溶解し、トリフロロ酢酸（１０ｖ）を加え、室温
で１時間攪拌した。

反応液を重曹水、水で洗浄した後、芒硝乾燥し溶媒留去
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ｌ
−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−１）−二ト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−４−（８
−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−８−オキ
ソプロピルツー２−アゼチジノンを得た。

１６１０．１５１０．１Ｂ４５．１２５ＯＮＭＲａ　（
ＣＤＣ４ｇ）　：　１．４１（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ
２）、２．６１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ２）、８．２
７（２Ｈ，ｓ）、８．７６（６Ｈ，８）、５．７７（Ｉ
Ｈ，ｓ）、６．８２（４Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）□、７．４７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．５８（２１（、ｄ　、Ｊ＝９Ｈｚ　）、８．２０（
４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例９−８ □ １−（ジ−ｐ−アユシルメチル）−８−（１−ｐ−ニト
ロベンジ−レオキシカルボニルオキシエチル）−４−（
８−（１）−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−
オキソプロピルツー２−アゼチジノンより特開昭５８−
２２２０８９号公報に記載の方法と同様にしてｐ−ニト
ロベンジル−５，６−トランス−８−（ジフェニルホス
ホリル）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−１−アザビシクロ（１，２，０）
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレートを
得た。

１５１７．１４８０．．１Ｂ４５．１２９５　。

１２５５．１１８０．１１５８．　９６５ＮＭＲδ（Ｃ
ＤＣＡａ）　：　１．４６（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５）Ｔ
ｚ）、８．２４（２Ｈ，ｂｒ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
８．４０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．０およびｇ、５Ｈｚ）
、６．２４（２Ｈ０ｓ）、 ５、８２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、７．２８（
ＩＯＨ，ｓ） ７．５８（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５１（Ｚ）、ｓ、１４（
２Ｈ，ａ、Ｊ＝ｓ、６Ｈｚ）、８．２８（２Ｈ，ｄＪ＝
８．５Ｈｚ） また（８Ｒ，４Ｓ）−１−（ジ−ｐ−アユシルメチル）
−８−エチニル−４−カルボキシー２−アゼチジノン〔
比旋光度〔α〕ｏ　＝＋　Ｓ　ａ、　ａｏ　（ｃ　＝　
０．１２　、　ＣＨＣｔｓ　）　）を用いることにより
、（５Ｒ，６５，８Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル−８−（
ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ（８，！、０）−ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレートを得た。

参考例１Ｏ−１ （１）　（２ａ） （２ｂ） 活性化した亜鉛１．８８Ｆ（２０ｍＭ）に乾燥テトラヒ
ドロフラン２０−を加え、次に１５％塩化ジエチルアル
ミニウムのｎ−ヘキサン溶液（８８−）を水冷、窒素気
流下に加え、そこへ（８Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−
８−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）エチル〕−２−１ゼチジノン（１）１．４９ｆ（５，
２ｍＭ）　とベンジル−ａ−ブロモプロピオネート８．
７８　ｆ　（１５，８ｍＭ）を乾燥テトラヒドロフラン
１８．８−にとかした溶液を３０〜４０分間に滴下し、
その後更に１時間攪拌。水冷下、ピリジン２．８−を、
次に水１８．２ｍ、酢酸エチル２６．５−そしてＩＮ−
塩酸１８．２−を卯え、セライト上で濾過した。

炉液を水洗し、有機層を芒硝乾燥後、溶媒留去し、得ら
れる油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、４−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチル
−８−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチルツー２−アセチジノンの混合物を得た。

異性体の分離は１．５％イソプロパツール／ｎ−ヘキサ
ンで溶離するロー７６ラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル）によって達成され、油状物として（２ａ）および
（２ｂ）を得た。

異性体（２ａ） ＮＭＲａ　（ＣＤＣｔｓ）　：　０．０６（６Ｈ，ｓ）
、０．８７（９）１．８）、１．０８（８Ｈ，ｄ、Ｊ−
６，５Ｈ２）、１．１８（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ２）
、８．９１（ｌｉ（、ｄｄ、Ｊ＝２．２および５．５Ｈ
２）１ 、ｉ、ｔ７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１２（２Ｈ
，ｓ）、７Ｊ５（５Ｈ，ｓ）異性体（２ｂ） １２５２．１１００．　８８５ ＮＭＲδ（ＣＤＣＬａ）　：　０．０６（６Ｈ，Ｂ）、
０．８７（９８，８）、１．１６　（８Ｈ、ｄ　、　Ｊ
＝６．５Ｈｚ　）、１．１９（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、８．７１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２および １０Ｈｚ）、５．１４（２Ｈ，ｌｌ）。

７．８５（５Ｈ，ｓ） 参考例１Ｏ−２ （２ａ） （８ａ） （１２８） ４−（ｌ−ベンジルオキシカルボニル）エチル−８−（
（Ｒ）−１’−（ｔ−ブチフレージメチルシリルオキシ
）エチル〕−２−アゼチジノン（２ａ）（２００Ｗ９）
を轄燥ジメチルホルムアミド（２−）にとかし、トリエ
チＪｌ／７ミン（１２１ｖ）を加えた後、ｔ−ブチルジ
メチルシリルクロリド（１５１＋ｖ）を加え、室温−夜
攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水洗、芒硝乾燥
後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４−（
１−ベンジルオキシカルボニル）エチル−８−（（Ｒ）
　−１−（１−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）
　−１−（’ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−アゼチ
ジノン（３ａ）を得た。

１２５５．８８５ 参考例１Ｏ−３ （８ａ） ４−（１−ベンジルオキシカルボニル）エチル−８−（
（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリル）−２−アゼチ
ジノン（１８４■）をメタノール４−にとかし、１０％
パラジウム−炭素（２０ｓｖ）とともに常圧水素ガス下
で２時間攪拌。触媒を沖去し、を液を減圧濃縮し、４−
（１−カルボキシ）エチル−８−（（Ｒ）−１−（ｔ−
ブチｌレジメチルシリルオキシ）エチル）−１−（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−２−アゼチジノン（４ａ）を
得た。

１２５５、１０４８．８８７ 参考例１Ｏ−４ （４ａ）　（５ａ） ４−（ｌ−カルボキシ）エチル−８−〔■ゼチジノン１
７ｏｑ）（４ａ）から、特開昭５８−２６８８７号公報
第６４〜６５頁暑ζ記載の方法により（４Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ、８Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル−４−メチル−６−（
ｌ−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（８，２，
０’）−ヘプト−８，７−シオンー２−カルボキシレー
ト（５ａ）を得た。

１７５０．１６０５．１５２０　。

１８５０．１２１７．１１８０ 実施例１−１ ａ）（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル−８−
（ジフェニルホスホリルオキシ−６−（１−１）−二ト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザ
ビシクロ（８，２，０’）ヘプト−２−エン−７−オン
−２−カルボキシレート（１２２ｑ）を乾燥アセトニト
リル（８−）にとかし、窒素気流中、水冷下にジイソプ
ロピルエチルアミン（８１１ｑ）を加え、次いで〔２Ｓ
。

４Ｓ〕−１−１−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−ジメチルアミンカルボニル−４−メルカプトピロリジ
ン（６０ｗ）を加え、そのまま１時間攪拌した。反応液
を酢酸エチルで希釈し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒留去した。残液をシリカゲル薄層クロマトグラ
フィーにより精製し、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４
’５）−ｐ−ニトロベンジル−８−（４−（１−１）−
二トロベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミン
カルボニル）ピロリジニルチオ）−６−（１−１）−二
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ア
ザビシクロＣ８，２，０・〕〕ヘプトー２−エンー７−
オンー２カルボキシレート（９５１１Ｐ）を得た。

１６５０．１６０５．　１５１５゜ １８４２．１２５７ ＮＭＲａ（ＣＤＣｔｓ）：　１．４９（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、２．９９（８Ｈ，ｓ）、８．１１（８Ｈ，ｓ
）、５．２５（４Ｈ，Ｓ）、 ５．２８および５．４６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝＝１４Ｈ
ｚ）、７．５８（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６
２　（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）、８．１８　
（６Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）〔α）Ｄ　＋７．
７°　（Ｃ＝ＯＪＯ８，アセトン）ｂ）　（５Ｒ，６Ｓ
、８Ｒ，２・Ｓ、４’Ｓ）　−１）−二トロベンジル−
！ｌ　−（４−（１−１）　−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ジメチルアミンカルボニル）ピロリジニ
ルチオ）−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−１−アザビシクロＣＢ、２．０”
３ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（９５岬）をジオキサン（２０ｖ）に溶かしモルホリノ
プロパンスルホン酸１ｉｋ衝液（ｐ　Ｈ＝　７．０　。

１０−）及び酸化白金（３５岬）を加え８．５気圧の水
素圧下６．５時間水素添加した。

触媒を濾過した後、減圧下ジオキサンを留去し、残液を
酢酸エチルで洗浄し水層を再度減圧上有機溶媒を留去し
、残液をポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０Ｐ
）に付すと水で溶出される部分から（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ
，２’Ｓ、４’５）−８−Ｃ４−（２−ジメチルアミン
カルボニル）ピロリジニルチオ）−６−（１−ヒドロキ
シエチル）−１−アザビシクロ（８，２，０’）ヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得た。

１２５２、　１１８Ｏ ＮＭＲａ　（Ｄ２０）　二　１．２５　（８Ｈ、ｄ　、
　Ｊ＝６．４Ｈｚ　）　、１．８１〜１．９６　（ＩＨ
，ｍ）、 ２．９６（８ｔ（、ｓ）、８．０８（８Ｈ，ｓ）、８．
１４〜８．２０（８Ｈ，ｍ）、 ８．８１〜８．４１（２Ｈ，ｍ）、８．６２〜８．７２
（ｌＨ，ｍ）、８．９０〜４．００　（ＩＨ，ｍ）、４
．１４〜４．２６　（２Ｈ、ｍ　）、４．６８（ＩＨ，
ｔ　、Ｊ＝＝８．５Ｈｚ）実施例１−２ ａ）（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−１）　−’−トロベンジル
ー８−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１−１
）−二トロペンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
１−アザビシクロＣ８，２，０’）ヘプト−２−エン−
７−オン−２−カルボキシレート（１２９η）と（２８
，４Ｒ’）−１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル
ー２−ジメチルアミンカルボニル−４−メルカプトピロ
リジン（６７■）を用い実施例１−１　（ａ）と同様の
方法により（５Ｒ，６Ｓ　、８Ｒ，２・Ｓ。

４’Ｒ）−ｐ−二トロベンジル−８−（４−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミン
カルボニル）ピロリジニルチオ）−６−（１−１−二ト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザ
ビシクロ（８，２，０〕ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレート（４０ｍＷ）を得た。

１６５０．１５２０．１４００゜ １８４５．１２６０．１１８Ｏ ＮＭＲａ（ＣＤＣｔｓ）：　１．４８（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、２．９６（８Ｈ，ｓ）、８．１２（８Ｂ、ｓ
）、５．２２（４Ｈ，Ｓ）、７．４４　、７．５０およ
び７．５８（各々２Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．５Ｈｚ　）、
８．１７（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）〔α）　Ｄ＋　
ｓ　１．１°　（ｃ＝ｏ、１９ｓ、アセトン）ｂ）　（
５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’Ｒ）−ｐ−ニトロベン
ジル−８−Ｃ４−（１−ｐ　−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−２−ジメチルアミンカルボニル）ピロリジニ
ルチオ）−６−（１−１）−二トロペンジルオキシカル
ボニルオキシエチル）−１−アザビシクロＣＢ、２．０
）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート
（４０岬）を実施例１−　ｔ　（ｂ）と同様の方法によ
り（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’Ｒ）−８−Ｃ４−
（２−ジメチルアミンカルボニル）ピロリジニルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（
８，２，０）ヘプト−２−エン−７−オ滴−カルボン酸
を得た。

実施例１−８ Ｈ ａ）（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル−８−
（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザ
ビシクロ（８，２，０）ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレート（６１ｓｖ）と（２Ｒ，４Ｓ）−
１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジメチ
ルアミンカルボニル−４−メルカプトピロリジン （８１ｓｙ）を用い、実施例１−１　（ａ）と同様の方
法により（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｒ。

４’５）−ｐ−ニトロベンジル−８−（４−（１−ｐ−
二トロペンジルオキシヵルボニル−２−ジメチルアミン
カルボニル）ピロリジニルチオ）−６−（１−ｐ−二ト
ロペンジルオキシカルボニルオキシエチル）＝１−アザ
ビシクロ（８，２，０）ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレート（８７岬）を得た。

１６５０、１５２０．１４００゜ １Ｂ４５．１２６０．１１８Ｏ ＮＭＲａ　（ＣＤＣＡ８）　：　１，４９（８Ｈ，ｄ　
Ｊ＝６．５Ｈｚ　）、２．９８（８Ｈ，ｓ）、８．１６
（８Ｈ，Ｓ）、５．２７（４Ｈ，ｓ）、５．１９および
５．４７（２Ｈ、ＡＢｑ　、　Ｊ＝１４Ｈｚ　）、７．
５０．７．５５．７．６４（各々２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５
Ｈ２）、８．２０（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．
２２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）９ （ａ）　Ｄ　＋２６．８°　（Ｃ＝０．２４８．アセト
ン）ｂ）　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｒ，４’５）−ｐ
−二トロベンジル−８−Ｃ４−（１−１）　−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミンカルボニ
ル）ピロリジニルオ〕−６−（１−１）−二トロペンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ
（８，２，０’）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カ
ルボキシレート（８７ｑ）を実施例１−１　（ｂ）と同
様の方法により（５Ｒ０６Ｓ、８Ｒ，２・Ｒ，４’５）
−８−（４−（２−ジメチルアミンカルボニル）ピロリ
ジニルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−ア
ザビシクロＣＢ、２．０〕ヘプト−２−エン−７−オン
−２−カルボン酸を得た。

実施例１−４ ａ）（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）　Ｉ）−＝）ａベンジル−３
−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１−１）−
二トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−
アザビシクロ（８，２，０）ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレー）（７６ｓｖ）と（２Ｒ，４Ｒ
）−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジ
メチルアミンカルボニル−４−メルカプトピロリジン （８９ｑ）を用い、実施例１−１　（ａ）と同様の方法
により（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２・ｋ。

４’Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル−８−Ｃ４−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−２−ジメチルアミン
カルボニル）ピロリジニルチオ）−６−（１−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザ
ビシクロ（８，，２，０）ヘプト−２−エン−７−オン
−２−カルボキシレー）（８５ｗ）を得た。

１６５０、１５２０．１４４０゜ １８４２、１２６０．１１２Ｏ ＮＭＲａ　（ＣＤＣｚａ）　：　１．４９（８Ｈ，ｄ　
、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．９８（８Ｈ，ｓ）、８．０９
（８Ｈ，ａ）、５．２５（４Ｈ，ｓ）、５．２６および
５．４４（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ＝１４Ｈｚ　）、８．２
０（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）〔α）Ｄ　＋２８．Ｂ
ｏ　（Ｃ＝０．８２９．アセトン）ｂ）（５Ｒ，６Ｓ、
８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｒ）−１）−二トロベンジル−８−
（４−（１−１）　−ニトロベンジルオキシカルボニル
−２−ジメチルアミンカルボニル）ピロリジニルチオ）
−６−（１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニルオキ
シエチル）−１−アザビシクロ（８，２，０’ｌヘプト
−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（８５ｗ
Ｉ）を実施例１−１　（ｂ）と同様の方法によって（５
Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｒ，４’Ｒ）−８−（４−（２−
ジメチルアミンカルボニル）ピロリジニルチオ）−６−
（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロＣＢ、２
゜０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を
得た。

実施例２ ａ）　（４Ｒ、５Ｒ、６Ｓ　、　８Ｒ）−ｐ−：、トロ
ベンジル−４−メチル−６−（”１−ヒドロキシエチル
）を１−アゼビシクロ〔８゜２．０〕ヘプト−８，７−
シオンー２−カルボキシレート（５８りを乾燥アセトニ
トリル（６−）にとかし窒素気流中、水冷下にジイソプ
ロピルエチルアミン（５７４）を、次いでジフェニルク
ロロホスフェート（４８ｓｖ　）を加え、２．５時間攪
拌した後（”２５．４５１）−１−１）−二トロペンジ
ルオキシカＪレボニル−２−ジメチルアミンカルボニル
−４−メルカプトピロリジン （５７ｑ）を加え、そのま−１時−攪拌した。反応液を
酢酸エチルで希釈し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒留去した。

残渣をシリカゲル薄層ｚｏｖｔ−グラフィーにより精製
し、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ。

２’５　、４’Ｓ　）−１）−二トロベンジル−８−（
４−（１−１）−二トロベンジルオキシカルボニル−２
−ジメチルアミンカルボニル）ピロリジニルチオ〕−４
−メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビ
シクロ（８，２，０’）ヘプト−２−二ン−７−オンー
、２−カルボキシレート（８５，＋ｖ　）を得た。

１５２０、１４０２．１８４２．１１８５゜１１Ｏ ＮＭＲａ（ＣＤＣ２８）：　１．８’０（ＢＨ，ｄ、Ｊ
＝７．０Ｈｚ）、１．８５　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．
５Ｈｚ　）、−。

１９９（８Ｈ１ｓ）、　□ ８．０２（８Ｈ，ｄ、Ｊ＆１’５Ｈｚ）、６Ｊ１（２Ｈ
，ｓ）、６．２０および ５．４　Ｂ　（２Ｈ，ＡＢｑ　、　Ｊ＝１４Ｈｚ　）、
７：６　ｒ　（２Ｈ、ａ　Ｌ　Ｊ＝８．５Ｈ２）、７．
６４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ１）、８．２０　（４Ｈ
コｄ　、Ｊ＝８．５Ｈ２）ｂ）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８
Ｒ，２・５．４・５）−ｐ−ニトロベンジル−８−（４
−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルレ−２−
ジメチルアミンカルボニル招）ピロ１」ジニルチオ〕−
４−メチル−６−（ｌ−ヒドロキシエチル）−ｔ−アザ
ビシクロ（８、２゜０〕ヘプト−２−エン−７−オンー
′２−カ　□ルポキシレート（２５ｑ）をテトラヒドロ
フラン（１，９ｍ）とエタノ−Ｊしくｏ：ｇｓｇ）に溶
かし、この溶液にモルホリノプロ１＜ン反ルホン酸緩衝
液（ｐＨ＝７．０．１．９ｓｄ）　′中で常・圧の水素
圧下１時間水素添加した後濾過し水洗した１０％パラジ
ウム・カーボン（８０η）を加え常圧の水素下８時間室
温で水素添加した。触媒を濾過した後、減圧下゛テトラ
ヒトセフランおよびエタノールを留去し、残液を酢酸エ
チルで洗浄し水層を再度減圧上有機溶媒を留去し、残液
を４リマークロマトグラフイー（ＣＨＰ−２０Ｐ）に付
すと水で溶出される部分から（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ
，２’Ｓ、４’５）−８−Ｃ４−（２−ジメチルアミン
カルボニル）ピロリジニルチオ〕−４−メチル−６−（
１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（８，２，
０〕ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸を得
た。

ＮＭＲＪ（Ｄ２０）：　’１．２Ｍ８Ｈ，ｄＪ＝７．０
Ｈｚ）、１．２９　（８Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　
）、１．９２（ＩＨ，ｍ）、 ２．９９（８Ｈ，ｓ）、 ８．０６（８Ｈ，ａ） 実施例８ ａ）（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−ｐ−ニトロベンジル
−４−メチル−６−（１−とドロキシエチル）−１−ア
ゼビシクロ〔８゜２．０〕ヘプト−８，７−シオンー２
−カルボキシレート（６１ｓｖ）を乾燥アセトニトリル
（６−）にとかし窒素気流中、水冷下にジイソプロピル
エチルアミン（７２Ｗ）、次ニジフェニルクロロホスフ
ェート（５５岬）を加え、２．５時間攪拌した後〔２Ｓ
。

４５）−１−１）−二トロベンジルオキシカルボニル−
２−（１−ピロリジンカルボニル）−４−メルカプトピ
ロリジン（７７ｑ）を加え、そのま１１時間攪拌した。

反応液を酢酸エチルで希釈し水洗後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒留去、残渣をシリカゲル薄層クロマトグ
ラフィーにより精製し、（４Ｒ，５Ｒ，ｓｓ、８Ｒ，２
′ｓ、４’５）−ｐ−ニトロベンジル−８−（１−１−
二トロベンジルオキシカルボニル−２−（１−１−、ア
ザビシクロ（８，２，０〕−ヘプト−２−エン−７−オ
ン−２−カルボキシレート（５１ｑ）を得た。

１５２５、１４４０．１Ｂ５０．１２１０゜ｔｉｉ。

ＮＭＲａ　（ＣＤＣＡ８）　：　１．８０（８Ｈ，ｄ　
、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．８４（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５
Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ，＋り、５．２０および５．４
４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝ｔ４Ｈｚ）、７．５０（２１（
、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
．５Ｈｚ）、８．２０（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）ｂ
）　（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２’Ｓ、４’５）−ｐ
−ニトロベンジル−８＝（１−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−（１−ピロリジンカルボニル）ピロ
リジン−４−イ、ルチオ〕−４−メチル−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ〔８゜２．０’）
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシ、レート
（５０ｓｖ）をテトラヒドロフラン（８，，９ｍ　）と
エタノール（０，６−）に溶かし、この溶液にモルホリ
ノプロパンスルホン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０　、８．９
−）中で常圧の水素圧下１時間室温で水素添加した後−
過水法した１０％パラジウム−カーボン（６０ｖ）を加
え、常圧の水素圧下４．５時間室温で水素添加した。触
媒を濾過した後、減圧下テトラヒドロフラン及びエタノ
ールを留去し、残液を酢酸エチルで洗浄し水層を再度減
圧上有機溶媒を留去し、残液をポリマークロマトグラフ
ィー（ＣＨＰ−２０Ｐ、）に付すと２％テトラヒドロフ
ラン水溶液で溶出される部分から（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ、
８Ｒ，２’５．４’５）＝ｐ−Ｃ２−（１−ピロリジン
カルボニル）ピロリジン−４−イルチオ〕−４−メチル
−６、、−（１−と、ドロキシエチル）−１−アザビシ
クロＣ８，２，０）ヘプト−２−二ンー７−オンー２−
カルボン酸を得た。

ＮＭＲａ　（ＤｉｌＯ）　：　１．２０（８Ｈ，ｄ、Ｊ
＝７．０Ｈｚ）、１．２８　（８Ｂ　、　ｄ　、　Ｊ＝
６．５Ｈｚ　）、１．９５（６Ｈ，ｍ）、 ８．４６（６Ｈ，ｍ）、 ８．７２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６．５および１２Ｈ２＞、
４．０２（ＬＨ，ｑｕｉｎｔｅｔ　。

Ｊ＝６．５Ｈｚ） 実施例４ ａ）　（５Ｒ、６Ｓ　、　８Ｒ）　９−ニートｏヘンシ
ル−３−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−
１−アザビシクロ（８，２，０’）ヘプト−２−エンシ
アーオン−２−カルボキシレート（１７２ｑ）を乾燥ア
セトニトリル（２，８ｍｇ）に溶かし窒素気流中氷冷下
にジイソプロピルエチルアミン（５９ｑ）の乾燥アセト
ニトリル（Ｑ、７＋ｖ）の溶液を加え、次いで〔２Ｓ。

４Ｓ）−１−１）−二トロベンジルオキシカルボニル−
２−（８−ピロリニル−１−カルボニル−４−メルカプ
トピロリジン （９４４）の乾燥アセトニトリル（１−）の溶液を加え
そのまま１５分間攪拌した。

反応液をエーテルで希釈し、水洗後エーテル層の不溶物
を塩化メチレンで溶かし、エーテル層とともに硫酸マグ
ネシウム乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲル薄層
クロマトグラフィーにより精製しく５Ｒ，６Ｓ、　＝８
Ｒ，２’３．４’５）−１）−二トロベンジル−８−（
４−（１−ｐ−二トロペンジルオキシカルボニル−２−
（８−ピロリニル−１−カルボニル）〕ピロリジニルチ
オ）−６−（１−１−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシエチル）−１−アザビレクロ（８，２，（１）ヘ
プト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレー）（１
８２岬）を得た。

１７Ｇ８．１６６０．１６２８゜ ＮＭＲａ　（ＣＤＣｊＪ）　：　１．４９（’′８Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ　）５．２６（４Ｈ，Ｓｌ）、 ８．１８（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）□ ｂ）（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ，２・Ｓ、４・５）−ｐ−二ト
ロベンジル−８−（４−（１−１−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−２−（３−ピロリニル］ｌ」カルボニル
））ピロリジニルチオ）−６−（１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビシクロ
（８，２，０）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カル
ボキシレート（１８２−Ｆ）をテト□ラヒドロフラン（
１２，６ｍ）−エタノール（２−）に溶かし、この溶液
にモルホリノプロパンスルホン酸緩衝液（１）Ｈ７，０
、ｔ　２．６ｍｇ　）中で常温、常圧の水素圧下１時間
水素添加した後、：　・ 濾過し水洗した１０％パラジウム−カーボン（２１９岬
）を加え、常圧の水素圧下室温で７時間水素添加した。

触媒を濾過した後、減圧下テトラヒドロフラン及びエタ
ノールを留去し、残液を酢酸エチルで洗浄し、水層を再
度減圧上有機溶媒留去し残液をポリマークロマトグラフ
ィー（ＣＨＰ−２０Ｐ）に付すと２％テトラヒドロフラ
ンで溶出される部分から（５Ｒ，ｓｓ、ｓＲ。

２’５．４’Ｓ）　−８−（４−（２−（８−ピロリン
−１−カルボニル）ピロリジニルチオ）−６−（１−ヒ
ドロキシエチル）−１−アザビシクロ（８，２，０）ヘ
プト−２−エンー７−オン−２−カルボン酸を得た。

１５９５、１４５０．１８８０゜ ２４５ ＮｆｖｌＲａ（Ｄ２０）　：　１．２６（８Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６．４Ｈｚ）、８．１８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．１ および９．ＱＨｚ）、 ８゜７７（ｔＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．０ および１２．０Ｈ２）、 ５．８９（２Ｈ，ｂｒ、ｓ） 実施例５ ａ）（５Ｒ，６５，８Ｒ）−ｐ−＝トロベンジル−３−
（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−（１−１）−二
トロベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−ア
ザビシクロ（’８．２．０’）ヘプト−２−エン−７−
オン−２−カルボキシレート（６８１１９）と（２Ｓ　
、４５）−１−ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル−
２−カルバモイルメチルアミンカルボニル−４−メルカ
プトピロリジン（８８ｓｖ）を実施例１−１　（ａ）と
同様の処理を行い、生じた結晶性の（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ
，２’５．４’５）−１）−二トロベンジルニ１１−（
’４−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−２
−カルバモイルメチルアミンカルボニル、）ピロリジニ
ルチオ〕−６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−１−アザビシクロ（８，２，０）
ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボキシレート（
６１ｙ）を濾過によって得た。

１７４５・、！て１０・１６７０・ １６Ｂ５．１５１０．１８４５゜ ２７Ｏ Ｎｌｌａ　ａ　（ＣＩ）Ｃｚａ）　二　１．５Ｇ（８Ｈ
，ｄ　、Ｊ＝６．５Ｈｚ　）　、５．２８（４）１．８
）、 ７．５０（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．２１（６
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ２）ｍ、ｐ、１８４〜１８９℃（
分解） ｂ）　（５Ｒ，ｓＳ、ｓＲ，２′Ｓ、４′５）−ｐ−ニ
トロベンジルーａ−ｅ４−＜　ｔ−ｐ　−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル−２−カルバモイルメチルアミンカ
ルボニル）ピロリジニルチオ）−６−（１−１−二トロ
ベンジルオキシカルボニルオキシエチル）−１−アザビ
シクロ（”８．２．０）ヘプト−２−エン−７−オン−
２−カルボキシレー）（８０ｖ）をテトラヒドロフラン
（８，１−）−ジメチルホ、ルムアミド（１−）に溶か
し、この溶液を一モルホリノプロパンスルホン酸緩衝液
（ｐＨ７，０，ａ、ｔ−）中で常温、常圧の水素圧下１
時間水素添加した後沖過し、水洗した１０％パラジウム
−カーボン（，８７ｑ）を加え、常圧の水素圧下５時間
室温で水素添加した。

触媒を濾過した後、減圧下テトラヒドロフランを留去し
、残液を塩化メチレンで洗浄し水層を減圧下有機溶媒を
留去し、残液をポリマークロマトグラフィー（ＣＨＰ−
２０Ｐ）に付すと水で溶出される部分から（５Ｒ，６Ｓ
、８Ｒ，２・５．４・５）−８−（４−（２−カルバモ
イルメチルアミンカルボニル）ピロリジニルチオ）−６
−（１−ヒドロキシエチル）−１−アザビシクロ（８，
２，０）ヘプト−２−エン−７−オン−２−カルボン酸
を得た。

１８９０．１２２０．１１８０゜ １０４Ｏ ＮＦａａ（Ｄ２０）　：　１．２６（８Ｈ，ｄ、Ｊ−６
−６Ｈｚ）、１．８６（ＩＨ，ｍ）、 ８．２０（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．５および１４．７Ｈｚ
）、８．８８（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝８．０および５．７Ｈｚ）、 ４．０２（ＩＨ，ｔ　、Ｊ＝９．０Ｈ２）対応するメル
カプタン誘導体より以下の化合物を得た。

実施例罵　Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｙ 物　性 ＵＶｋ”Ｏｎｍ：　２９７ ａｘ 実施例Ａ　Ｒ８Ｒ＠　Ｒ＠　Ｙ ・　物　性 ＵＶム”　ｎｍ：　２９８ ａｘ ＮＭＲδ（Ｄ！　０　）　：　１．２７　（８Ｈ、ｄ　
、Ｊ　＝７　Ｈｚ　）　、５−６８　（８Ｈ−ｍ）ＵＶ
ｉ”　ｎｍ：　２９８ ａｘ 実施測点　ＲＩ　Ｒ１Ｒｓ　Ｙ □　−噌■鴫−−−甲−−１−−−―■−−−−　−■
鴫−−−園一一噂−―、、１エユ、、、、、、、、。

物　性 Ｕｖ、Ｈ，ｏ　ｎｍ：　２９７ ａｘ ＵＶＩＨ′Ｏｎｍ：　２９７ ａｘ Ｂｒ ＩＲｙ　（ｃ＋＋ｓ’）＝１７５５ｅ１６８５，１５９
０−１８７０−１２４０ａｘ 実施例ム　ＲＩ　Ｒｔ　Ｒｓ　Ｙ 轡曙１１−一−□　引物−ｍ−−−１−■−−−−１−
■−−−−−−−馴−−−ユ、、、、工、、、、、１．
．１物　性 実施例点　Ｒ，Ｒ，Ｒ３Ｙ 物　性 ｍ、ｐ、１７９−１８．２ｃ（分解） 実施例轟　ＲＩＲ１Ｒ３′Ｙ 、９□フイ、□、２．２１．２−■−−□１關開−□閾
■園−−山物　性 Ｕｉ：ＦｘＭｍ：　２９８ 実施例１１１１　ＲＩ　Ｒ１八　Ｙ 物　性 ＵＶＡ”　ｎｍ：　２９８ ａｘ 実施例Ａ　ＲＩ　Ｒ１Ｒ，Ｙ 物　性 ｍ、ｐ、１６７−１６９℃（分解） 実施測点　ＲＩ　Ｒ１Ｒ１ｙ 価 ２ Ｃ八 ■ 物　性 ｍ、ｐ、１９６−１９９℃（分解） ｍ、ｐ、１６８−１７０℃（分解） ＵｖλＨ２Ｏｎｍ：８００ ！Ｉ息ａｘ 実施例轟　Ｒ，Ｒ，Ｒ，・　７ ＣＨ。

菖 Ｂ Ｃ為 物　性 ｍ、ｐ、９８−１０１℃ 実施例点　ＲＩ　Ｒ１ＲＩ　Ｙ ｃＨＩ ４ 電 物　性 ｍ、ｐ、１７２−１７５０ ｑ ＵＶλＨ”ｎｍ：　８００ ａｘ Ｊ＝６．９１’ｉｚＪ、Ｘ！！、９２（８ｔｔ、ｓ）、
８．１８（８ｆｌ、８）実施例Ａ　Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｙ 物　性 実施例雁　Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｙ 物　性 ＵＶλＨ！Ｏｎｍ：　８００ ａｘ ＮＭＲδ（Ｄ、０）：　１．２６（８Ｈ，ｄｅＪ＝６．
８Ｈｚ）−２−７８（８Ｈ１ｓ）ｅ８．０９（８Ｈ，Ｓ
）、８．８９（ＩＨ，Ｑ、Ｊ＝２．６Ｈ２）実施例Ａ　
Ｒ１為　Ｒ３’１’ 物　性 Ｕｖｋｎａｘ”ｍ’　２９７ 実施例点　Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｙ 物　性 ＵＶＩＨ”ｎｍ：　２９８ ａｘ ＵＶλ”Ｏｎｍ：　２９８ ａｘ 実施例廠　Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｙ ｇ＋ｉ、′ ＨＨＨ・−ＮＨ−０ 物　性 １ｊＶｌ”Ｏｎｍ：　２ｇｇ ａｘ ＵＶλ”Ｏｎｍ：　２４５．８００ ａｘ ｚ８ｂ 実施例Ａ　Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｙ 物　性 ８．６０（ｌｆｌ、（１，Ｊ＝２．２ｆｌＺＪ実施例凰
　ＲＩＲ，Ｒ，Ｙ Ｂ２ 一〇 ＨＨ 物　性 ｍ、ｐ、１８９−１９１’Ｃ（分解） 実施例１ａ　Ｒ８Ｒｚ　Ｒｓ　Ｙ 物　性 ８．８４（１１−１，ｍ） 実施例ＥＡＲ，Ｒ，Ｒ，Ｙ 物　性 実施例亮　Ｒ１Ｒ２Ｒ息　Ｙ 物　性 Ｂｒ ＩＲν　（削−リ：ｌ７５０．１６５０．１６００．１
４４０．１８９５ａＸ 実施例ｅｘ　ＲＩＲｌ　Ｒｓ　Ｙ 物　性 ＮＭＲＪ（ＣＤＣｅｍ）：　１．４８（−８Ｈ，ｄ、Ｊ
＝５．９Ｈｚ）、５．２５（４Ｈ，８）−８，１５（６
Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８．６Ｈｚ　）ＵＶλＨ”　ｎｍ：　
２９Ｂ ａｘ Ｊ＝２．６　会６４ｈ　５．ＱｆｉＺＪシ゛Ｆ心゛ 実施例／Ｆｆｉ　Ｒ１鳥　Ｒ，Ｙ 物　性 ＮＭＲａ（ＣＤＣｅり：’　１．５０（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６．２Ｈｚ）、５．２８（４）１．３）−８，１９（６
Ｍ　、　ｄ　、　Ｊ＝８．１Ｈｚ　）ＵＶＩ”０−１２
９７ ａｘ 実施例Ａ　Ｒｓ　Ｒｍ　Ｒｍ　Ｙ Ｃｌ。

物　性 Ｊ＝（ｉｆｌＺ）、１．８１Ｌ８ｆｌ、ａ、Ｊ＝７１’
ｉｚＪ実施例ＡＲ，Ｒ，Ｒ，Ｙ ４１ ’ＨＨＨ−Ｎ）ＣＯＮＨ。

物　性 ＮＭＲδ（ＣＤＣＪ＝）：　１．４７（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝
６．２Ｈｚ）、５．２６（４Ｈ，ｓ）。

８．１６（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）ＵＶｌ”Ｏｎｍ
：　２９８ ａｘ ＮＭＲδ（Ｄ＊０）：　１．２６（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．
８Ｈｚ）実施例／ＩＥＲ，鳥　ＲＩ　Ｙ 物　性 実施例ム　ＲｌＲ，Ｒ，Ｙ 物　性 ８ノ ＵＶＡ”Ｏｎｍ：　２０７　；　２９９ａｘ ＮＭＲδ（Ｄρ）：　１．２５（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６
Ｈｚ）、１．８５（ＩＨ，ｒｎ）実施例ム　Ｒ，Ｒ，Ｒ
，Ｙ ＰＮＺ　ＰＮＺ　ＰＮＢ　−０ＰＮＢ ４ ・ＨＨＨ−０Ｈ ＰＮＺ　ＰＮＺ　ＰＮＢ　−ＯＣＨ。

、４５ ＨＨ）Ｉ　−ＯＣＨ。

物　性 ＰＮＺ　ＰＮＺ　ＰＮＢ　−ＮＨＮ鴇 ４６ ＨＨＨ−ＮＨＮ鴇 ＰＮＺ　ＰＮＺ　ＰＮＢ　−ＮＨＮ（ＣＨ，）。

７ ＨＨＨ−ＮＨＮ（ＣＨ，９゜ 物　性 ｍ、Ｉ）、１８４−１８７℃（分解） ｍ、ｐ、１８７−Ｌ８９Ｃ（分解） ＵＶＩＨ”ｎｍ：　８００ ａｘ 実轡例Ａ　ＲＩＲ，Ｒ，Ｙ ４８、、、、、、、、　、　、、、　、、　、　、、、
　、、、、　、　、、、　、、、、、　、　・１ ）ご、−Ｈ”Ｈゲ１°偏 −□ 物　性 ＩＲνＫＢｒ（ｃｆｎ−’）：　１７４Ｂ、１６９７．
１８Ｂ０．１２４０．１１８０ａｘ 実施例＆　ＲＩ　Ｂ、’Ｒ＊　Ｙ ＰＮＺ　ＰＮＺ　ＰＮＢ　−ＮＨＯＰＮＢ９ ＨＨＨ−ＮＨＯＨ ＰＮＺ　ＰＮＺ　ＰＮＢ　−ＮＨＯＣＨ。

０ ＨＨＨ−ＮＨＯＣＨ３ 物　性 ｍ、１）、１４９−１５２℃　（分解）ＵＶＡＨ”ｎｍ
：　８００ ａｘ Ｂｒ ＩＲν　（ｃＩｎ−’）：１７５０．１６８０，１６０
０，１４００，１１２０ａｘ ｍ、ｐ、１８８−１８９．６ｃ（分解）ＮＭＲδ（Ｄ！
０）：　８．７０（ＯＨ，Ｓ）実施例Ａ　Ｒ１Ｒ，Ｒ３
Ｙ 物　性 実施例Ａ　ＲＩＲ，Ｒ３ 物　性 ＵＶｌ”Ｏｎｍ：　８００ ａｘ 実施例Ａ　Ｒ１鵬　Ｒ，Ｙ 物　性 ４．１４−４．２９（２ｆｉ、ｍ） 実施例点　Ｒｔ　Ｒａ　Ａ 物　性 ９ 〔α〕　ゎ　＋８７．８°　（ｃ＝０．２４４　、アセ
トン）ＵＶｌ”Ｏｎｍ：　２９８ ａｘ 実施例Ａ　Ｒ，Ｒ，Ａ ＼ＰＮＺ ５ ＼Ｈ 物　性 ２ （＋２）　Ｄ　＋５７．６’（ｃ＝０．２７９．ｙセト
ン）実施例点　ＲｌＲ，Ａ 物　性 ５ 〔α）　＋４８．７°　（Ｃ＝０．８５８．アセトン）
ＵＶｌ”Ｏｎｍ：　２８７ ａｘ 実施例Ａ　Ｒｓ　Ｒｔ　Ｒｓ　’　” ＨＰＮＺ　ＰＮＢ　、Ｎ′＼１０Ｈ ｅ ９ ＨＨＨＮ′＼１０Ｈ ｅ 物　性 ＣＨｃｌ。

ＩＲν　（ｒ＋＋−）：１７７０．１６９５．１６５０
．１５２０．１８４０ａｘ Ｂｒ ＩＲν　（国−）：　１７５０．１６Ｂ０．１６０５．
１８７５．１２４０ａｘ 実施例／Ｐｉ　Ｒｓ　ＲＩＲｓ　Ｙ ２Ｏ・　□ ）Ｉ　ＨＨＮＨＣＨ，ＣＯＮ鶏 物　性 Ｂｒ ＩＲν　（ｃＩＲ＝）：１７５０．１６７０．１６００
．１８９０．１２４５ａｘ 実施例ム　Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｙ ＨＰＮＺ　ＰＮＢ　ＮＣＨ，Ｃ０ＮＨ。

ｅ １ ＨＨＨＮＣＨ，ＣＯＮ八 ｅ 物　性 ＵＶλ”Ｏｎｍ：　２９２ ＩＴＹｆｉ　Ｘ Ｂｒ ＩＲν　（ｉｓ−’）：１７５２．１６４５．１６００
．１８８５．１２４５ａｘ 実施例Ａ　Ｒｓ　Ｒ１Ｒｓ　Ｙ 物　性 〔ａ）２６−４５°（ｃｍ０．ｌ　ｌ　、　ＣＨＣｇｓ
）ＵＶＩ”Ｏｎｍ：　２９８ ｎａｘ ＩＲｙＫＢｒ（ｃｍ−’）：　１７５０．１６４０．１
６１０．１４６０−１８８０ａｘ ＮＭＲδ（ＤｚＯ）：　１．２５（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、１．２７（８Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．８５（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）実施例
亮　Ｒ１電　Ｒ，Ｙ 物　性 実施例点　Ｒ，ＲｌＲ，Ｙ 物　性 Ｂｒ ＩＲν　Ｃ６Ｒ−’）：　１．７６０．１６１５．１Ｂ
９０．１２４５．１１００ａｘ 実施例＆　Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｙ （−一） 物　性 実施例ム　Ｒ１均　Ｒ３Ｙ 、Ｍ　Ｍ　Ｍ　−ＮＮ−ＣＨ。

物　性 ■ 実施例＆　Ｒ１Ｒ２も　Ｙ Ｂ２ ＨＨＨ−０ＣＲ。

物　性 ＵＶ１Ｈ！０ｎｒｎ：　２ｇ６ ａｘ Ｂｒ ＩＲｙ　（Ｌｙｎ”）：　１７３５．１６０２−１Ｂ９
０ａｘ 実施例胤　Ｒｓ　Ｒ２Ｒｓ　Ｙ Ｂ２ ＨＨＨ−ＩＣ） 物　性 〔α〕２６−８８°（Ｃ＝０．ｌ　ｌ　、ＣＨＣＪ、）
ｔＪＶ）”Ｏｎｍ：　２８８ ａｘ 実施例Ａ　Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｙ 物　性 ＵＶｌ、Ｗ、：：ｎｍ：　２８Ｂ 上述の実施例に示したのと同様の方法により以下の化合
物を合成することができる。

ｌ　Ｈ″″ＮＨＣ，Ｈ５ ２Ｈ−ＮＨ−ｎＣ４Ｈ。

８Ｈ−ＮＨ−ｉｃ４鳥 ４　Ｈ−Ｎ（ｎＣ，Ｈ，）。

５　Ｈ−Ｎ（ＩＣ５Ｈｙ）ｔ ６　Ｈ−Ｎ　（ｎＣ４Ｈ，）２ ７　Ｈ−Ｎ　（ｉ　Ｃ４Ｈｌｌ）！ １１　Ｈ−Ｎ／′＼−−ｐｈ ＣＨ。

１２　Ｈ−ＮＣＨ，−Ｐｈ Ｃ，Ｈ。

１３　Ｈ−Ｎ（ＣＭ、−Ｐｈ　）。

１４　Ｈ−Ｎ％　Ｎ（Ｃ１Ｈ１＋）鵞 １６　Ｈ−Ｎ／へψ／　Ｎ　（Ｃ，搗）２ＣＭ。

１６　Ｈ−Ｎ／Ｘ／Ｎ（Ｃ為）１ 占２１ １７　Ｈ−Ｎ　／Ｘ／Ｎ　（Ｃ！Ｈ５）ｔＣ晶 １８　Ｈ−Ｎ　／／Ｘ／Ａ−Ｎ　（Ｃ八）。

１９　Ｈ−Ｎ”＼／＼Ｎ（Ｃ晶）２ ′□　■−８〜。□ ８ 、、・Ｃ山 化合物点　Ｒ４Ｙ ２８　Ｈ−Ｎ　４〜ｌＯＨ 店晶 ２９　Ｈ−Ｎ（％ＯＨ）。

ａ　ａ　Ｈ−Ｎ′）−ＯＨ ０Ｈ ８８１（Ｎ／ヘリ／Ｃ０ＮＩＩ。

８９　Ｈ−Ｎ　％　Ｃ０ＮＨＣＨ。

４０　Ｈ−Ｎ、／’＼７■間為）よ ４１　Ｈ−Ｎ／入／＼ＣＯＮＨ２ ４２Ｈ−Ｎ／４ν＾、Ｃ０ＮＨ Ｈへ 化合物底　Ｒ４Ｙ ４８　Ｈ−Ｎ／＼ｌ＼α）Ｎ（ＣＨｓ）ａ４４　ＣＨ３
−Ｈ／′−／ ４６　ＣＨ，−ＮＨ。

４７　Ｃ鴇　−Ｎ／−＼、メＯＨ 薯 ＣＨ。

４８　Ｃ為　−ＮＨＣＨ，ＣＯＮ鴇 ４９　ＣＨ，−Ｎ−ＣＨ，Ｃ０ＮＨ。

♂Ｈ３ 化合物＆　Ｒ４Ｙ ２ＯＣ鴇　−ＮＱ （−） ５６　ＣＨ，−０ＣＨ３ ５６ＣＨ３−ＮＣＨ，Ｃ０Ｎ１（ＣＨ。

５７　Ｇ八　−ＮＣＨ，Ｃ０ＮＨＣＨ３ＣＨ３ ５８Ｃ）ｆ、　−６→ＣＯ鵬 第１頁の続き ［相］Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号０発
　明　者　加　藤　益　弘　宝塚市高司４丁目２番１号
　住友化学工業株式会社内手続補正書（自発） 昭和６０年１月１０日 １、事件の表示 昭和５９年　特許願第１９１１６７号 ２、発明の名称 ３、　補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　大阪市東区北浜５丁目１５番地５、補正の内容 （１）　明細書の次に示す箇所に「カルバモイル」とあ
るのをいずれも「ア主ノカルボニル」とる。

同書第７８頁下より第２行と第１行の間に次のとおり加
入、する。

［ １５１５，１４８０，１４００，１８４５゜１２０５．
１１６５ ＮＭＲδ（ＣＤＣＡ！３）　：　２．８２（８Ｈ，ｓ　
）、　５．２０（２Ｈ，ｂｒ、ｓ　）、　７．４２　（
２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ　）、　８．１２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ
ｚ） 」 同書の次に示す箇所に「カルバモイル」とあるのをいず
れも「アミノカルボニル」とする。

（２）　同書の次に示す箇所に「アミンカルボニル」と
あるのをいずれも「アミノカルボニル」とする。

（３）　同書の次に示す箇所に「ピロリジンカルボニル
」とあるのをいずれも「ピロリジニルカルボニル」とす
る。

（４）　同書の次に示す箇所□に「アミンカルボニルと
あるのをいずれも「アミノカルボニル」とする。

□ ＬＡ完−）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　一般式 ４〔式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ
   ２は水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｒａ　は水素
   原子またはカルボキシル基の保護基を示ビ、Ｒ４は水素
   原子または０１〜Ｃ８アルキル基を示す。　 Ｙはｍ一式　′ ′− 水素原子、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、低級チルケニル基、
   アリール低級アルキル基、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、
   またはピリジル基を示すか、またはＲ５およびＲ６は互
   いに詰合せるアルキレン鎖を表わすかまたは酸素原子、
   硫黄原子もしくは低級アルキル置換窒素原子を介するア
   Ｊ！／キ、レン鎖を表わして、隣接する窒素原子と共に
   ８〜７員環の環内に只重結省を有しても良い、無置換ま
   たは置換環状アミノ基を示す。）で表わされる基、一般
   式 （式中、Ｒ７は水素原子または低級チルキル基を示す、
   ）で表わされるグアニジル基、保護もしくは無保護の水
   酸基、低級アルコキシル基、無電−もしくは低級アルキ
   ル置換ヒドラジノ基、または一般式 ％式％ （式中、Ｒ８は水素原子、水酸基の保護基または斡級ア
   ルキル基を示す。）で表わさ９る基を示す、〕 で表わされるβ−ラクタム化合物またはその塩。 （２）　Ｒｔ　、　Ｒ２およびＲ８が水素原子である特
   許請求の範囲ｆ！！！ＩＱ−のβ−ラクタム化合物また
   はその塩。 （８）Ｙが一般式 で表わされる基、一般式 で表わされるグアニジル基、水酸基、低級アルコキシル
   基、無置換もしくは低級アルキル□ 置換ヒドラジノ基、または一般式　 −ＮＨＯＲａａ （式中、Ｒｓａは水素原子または低級アルキル基を示す
   。） で表わされる基である特許請求の範囲第２項記載のβ−
   ラクタム化合物またはその塩。 （４）Ｙが一般式 で表わされる基である特許請求の範囲第２項記載の！−
   ラクタム化合物またはその塩。 （ω　Ｒ６およびＲ６が互いに詰合せるアルキレン鎖を
   表わして、隣接する窒素原子と共に３〜７員環の環内に
   二重結合を有する無置換または置換環状アミノ基である
   特許請求の範囲第□　４項゛記載のβ−ラクタム化合物
   またはその塩。 （６）環状アミノ基が５〜６員環の環状アミノ基、であ
   るｖＩ昨請求の範囲第５瑣記載のβニラクタム化合物ま
   たはその塩。 （７）　ＲｓおよびＲ６が同一または相異な、７て、Ｃ
   ！〜Ｃ５アルキル基である特許請求の範囲第４項記載の
   ｌ−ラクタム化合物またはその塩。 ＠　Ｙが一般式　、、。 で表わさむるグアニジル基である特許請求の範囲１！２
   項記載のβニラクタム化合物または・　ニー　・ その塩。 （９）Ｙが無置換もしくは低級アルキル置換ヒドラジノ
   基である特許請求の範囲第２項記載のβ−ラクタム化合
   物またはその塩。 （紛　一般序　。 〔式中、Ｒ１は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ２
   は水素原子またはアミノ基のシル基の保護基を示し、Ｒ
   ４は水素原子ま゛たは低級アルキル基を示す。 Ｙは一般式　□　− （式中、Ｒｓ　、　Ｒ６は同一または相異なって水素原
   子、ＣＩ　−Ｃｓアルキル基、低級アルケニル基、アリ
   ール低級アルキル基、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、また
   はビリジＪＬＩ基を示すか、または’Ｒ１ＩおよびＲ６
   は互いに□詰合せるアルキレン鎖を表わすかまたは酸素
   原子、硫黄原子もしくは低級アルキル置換窒素原子を介
   するアルキレン鎖を表わして、隣接する窒素原子と共に
   ８〜７員環の環内に二１結合を有しても良い無置換また
   は置換−環状アミノ基を示す。）で表わされる基、一般
   式 （式中、Ｒ７は水素原子または低級アルキル基を示す。 ）で表わされるグアニジル基、保護もしくは無保護の水
   酸基、低級アルコキシル′基、無置換もしくは低級アル
   キル置換ヒドラジノ基、または一般式 ％式％ （式中、Ｒ８は水素原子、水酸基め□保護基□または低
   級アルキル基を示す。）で表わされる基を示す、〕 で表わされるβ−ラクタム化合物またはその塩を製造す
   るにあたり、一般式 〔式中、Ｒ１およびＲ４は前述と同じ慮昧を有し、勤　
   はカルボキシル基の保護基を示す。〕で表わされるアル
   コールの反６性エステルと一般式 〔式中、Ｒｇ　は前述と同じ意味を肴し、Ｙ′は一般式 （式中、Ｒ６およびＲ６は前述と同じ意味を有する９）
   で表わされる基、無雪−もしくは低級アルキル基置換の
   グアニジル基、カルボキシル基の保護基で保護された水
   酸−１低級アルコキシル基、無置換もしくは低級アルキ
   ル置換ヒドラジノ基、または一般式％式％ （式中、Ｒ′８　は水酸基の保護基または低級アルキル
   基を示す。）、で表わされる基を示す。〕 、で、表わされるメルカプタン誘導体とを塩基の□ 存在下に反応させて一般式 〔式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ４、Ｒ９およびＹ・は前述と同
   じ意味を有する。〕 ・で表わされるβ−ラクタム化合物を製造し、Ｒｔ　、
   　Ｒ２および／またはＲｓ　が水素原子であるか、ある
   いはＹ′上の保護、基を除去した化去・反応、および／
   またはアミノ基の保護基の除・去反応を適宜、組合せる
   か、またはこれらの保護基を同時に除去する反応に付す
   ることを特徴とする前記β−ラクタム化合物またはその
   塩の製造法。