JPH06508838A - 薬剤遅延送達用剤形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

薬剤遅延送達用割部 発明の分野 本発明は、薬剤遅延送達に有用な新規な割部に関する。 さらに詳しくは９本発明は、割部の投与後に薬剤の非送達期が続き、この後の時 期に遅延治療用の用量の薬剤を送達する割部に関する。薬剤は、薬剤送達期には 全時期を通じて制御された速度で送達される０本発明はまた。 薬剤送達の開始が遅延し、薬剤の非送達期ののちにその治療作用のための薬剤を 送達する割部を投与することによる遅延薬剤治療方法に関する。 発明の背景 治療的要求を満足するために、遅延時期における薬剤の利用を可能にする割部が 強く望まれている。この要求は日内または年間変動サイクル時に起こりうるし、 また遅延時たとえば朝に治療効果を生じさせるために起こる。 たとえば心筋梗塞患者の多くでＴｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ 　Ｃａｒｄｊｏｌｏｇｙ　６２巻、　６３５−６３７頁（１９８３）　；　Ｃ１ ｒｃｕｌａｔｉｏｎ８２巻、８９７−９０２頁（１９９０）　、およびＨｅａｒ ｔ　Ｄｉｓｅａｓｅ　２巻。 １２３４−１２３５頁（１９１１８）に報告されているように、この症状の臨床 発現は、午前４時から午前９時の間の朝の時間に高頻度の日内分布を示して現れ る。しかしながら、医療技術にはこれまで、これらの重要な時間帯に合致して治 療を提供するような薬剤投与剤形はなかった。 先行技術には、長期間連続して薬剤を送達できる割部が、たとえば、　Ｃｏｒｔ ｅｓｅおよびＴｈｅｅｕｖｅｓに発行された米国特許第４．３２７，７２５号、 ならびにｌｏｎｇ、　Ｂａｒｃｌａｙ、　ＤｅｔｅｒｓおよびＴｈｅｅｕｖｅｓ に発行された米国特許第４．６１２．００８号。 第４．７６５．９８９号および第４．７８３．３３７号に開示されている。 これらの特許に開示されている割部はコンパートメントを囲む半透過性壁部から なる。コンパートメントは、薬剤処方、および薬剤処方と接触して薬剤処方を割 部から押出す排出部からなる。これらの割部は、半透過性壁部を通してコンパー トメント内へ液体が吸収されることによって作動する。この場合、液体は排出部 に接触し、空間が消費されるように排出部を誘導し、薬剤処方を割部から押出す 、これらの割部はその意図された使用に有効に作動し、多くの送達が困難な薬剤 をその意図された目的での送達を可能にする。しかしながら、これらの割部に伴 う一つの制限は、これらがレシピエンドへの薬剤の即時送達割部からなることで ある。すなわち、これらの割部は、将来の治療的使用を満足する薬剤の遅延送達 は提供しないのである。 薬剤非送達期ついである用量の薬剤送達を与えるために、薬剤の送達を遅延でき る割部には緊急の必要性があることは、上述の説明から直ちに明白である。薬剤 非送達期ついで薬剤送達期からなる治療プログラムを達成するための新規かつ独 特の割部が利用可能になれば、このような薬剤遅延送達割部は実際に応用され、 また医療技術に価値ある貢献をすることは、調剤技術の熟練者には容易に理解で きるところであろう。 発明の目的 以上の説明から明らかなように１本発明の直接的な目的は、調剤技術に予期し難 い改良をもたらす新規かつ有用な割部を提供し、先行技術に知られている欠点を 実質的に克服することにある。 本発明の他の目的は、有益な薬剤の送達を遅延できる割部を提供することにある 。 本発明の他の目的は、割部からの薬剤の送達を遅延させ、ついである用量の薬剤 を送達できる割部を提供することにある。 本発明の他の目的は、薬剤の送達を遅延させるための手段およびついで遅い時期 にある用量の薬剤を送達する手段からなる新規な割部を提供することにある。 本発明の他の目的は、割部からの薬剤の送達を３０分から４．５時間まで遅延さ せるための手段からなる新規な割部を提供することにある。 本発明の他の目的は、慣用される錠剤の割部の限られた機能を克服し、必要な長 さの薬剤非送達期およびついで所望の治療プログラムを達成するのに必要な時間 の薬剤送達期を与える薬剤送達プログラムを実行できる新規な割部を提供するこ とにある。 本発明の他の目的は、薬剤レシピエンドに割部を投与してから少なくとも２時間 後に割部によって放出され。 ついで遅延治療効果のための薬剤を送達する。１回投与量の薬剤を単−割部内に 含有する割部を提供することにある。 本発明の他の目的は、薬剤非送達期を提供する手段およびついでその後にある用 Ｉの薬剤を１ｍする手段からなる薬剤送達デバイスの形態に製造された新規な割 部を提供することにある。 本発明の他の目的は９日内または年間変動サイクル時に起こることがある必要を 満足するために、または朝の時間に薬剤を提供するために、遅延時期における薬 剤の利用を可能にする新規な割部を提供することにある。 本発明の他の目的は、即時用量の薬剤、続いて薬剤非送達期およびついで薬剤送 達期からなる治療プログラムを提供することにある。 本発明の他の目的、特徴および利点は、添付の図面および請求の範囲を参考にし て以下の明細書の記述を読めば、ｌｌ剤技術の熟練者にはさらに明白になろう。 図面の簡単な説明 図面は一定の縮尺で描かれたものではないが１本発明の様々な実施態様を例示す るために掲げられる。 図１は１本発明によって提供される割部の概略図であって、この割部は経口投与 用に、また胃腸管への遅延パターンでの薬剤送達用に、設計され成形されている 。 図２は１図１の割部の破断図であり、この割部の構造が描かれている２　この割 部の壁部は割部からの薬剤の送達を遅延させる手段から構成される９ 図３は１図１の割部の破断図であり、この割部の内部構造が描かれている。この 割部は、割部の薬剤貯蔵部からの薬剤の送達を遅延させるために、貯蔵部を囲む 薬剤送達遅延用内部コートから構成される。 図４は１図１の割部の破断図であり、この割部は、薬剤非送達期およびそれに続 く治療作用のための薬剤送達期に先立って、薬剤の即時パルス用量を送達するた めの外部手段から構成される。 図５は、ポリマーの濃度の増大による液体圧に応答した粘度の変化を示す。 図面および明細書においては、関連図面中の同じ部分は同一の数字で表示した。 明細書中および図面の説明中。 ならびに実施態様の説明に最初に現れた用語については。 開示の他の部分でさらに説明する。 図面の簡単な説明 以下９図面について詳細に説明するが、これらの図面は本発明によって提供され る割部の例であり、これらの例は本発明の限定を意図するものではない、割部の 一例を図１に示す０図１において、割部ｉｏは９図１では見えない内部構造を取 り囲む壁部１２からなる本体１１によって構成される。割部１０は、割部１ｏの 外部を内部と連結する少なくとも１個の排出口１３を有する。 図２においては１図１の割部が破断図として示されている８図２では、割部１０ は２本体１１．内部コンパートメントを取り囲みそれを形成する壁部１２がらな り、内部コンパートメントは割部１ｏの外部と通路１３を介して連絡する。＊部 １２は半透過性の組成物がらなり、それはコンパートメント１４からの薬剤１６ の放出を遅延させるための壁部形成手段１５からなる。コンパートメント１４は 、薬剤１６と薬剤１６の送達を遅延させるためのポリマー手段１７からなる薬剤 組成物１６を含有する。ポリマー手段１７は、その高分子量および粘度に依存し て遅い水和速度を有する。 内部ポリマー手段１７の遅い水和速度が、壁部１２を通する液体の吸収の相当す る遅い速度を提供する。これが２手段１７の実質的な非分散相から分散可能相へ の変化を遅らせ、それによって薬剤送達の遅延ついで薬剤送達期を提供すること になる。ポリマー手段１７は壁部１２における壁部形成ポリマー組成物１５と共 役して作動する。壁部１２における壁部形成ポリマー組成物１５は液体水和速度 が遅く７これがさらに、ポリマー手段１７への液体を制限してその結果その粘度 変化を制限し、内部ポリマー手段１７による液体吸収速度を遅延させる。壁部１ ２の遅い水和速度は一般に１５分から３時間で、現時点で好ましい製品では１５ 分から２時間である。内部ポリマー手段１７と壁部ポリマー組成物１５が共同し て作動することにより、少なくとも２時間、またはそれ以上の遅延薬剤間隔が生 じる。 コンパートメント１４にはまた１通路１３から隔てられて第一の薬剤１６組成物 に接触する第二の浸透圧組成物１８を内蔵する。第二の組成物１８は、割部１０ からの薬剤送達期に好ましい治療量の薬剤１６を送達するために、第一の薬剤１ ６組成物と共同して働く駆動力を提供する。第二の組成物１８は、ダッシュで示 された任意の浸透圧剤１９からなり、これらはコンパートメント１４内に吸収さ れた液体に可溶性で、外液に対して半透過性壁部１２を横切る浸透圧勾配を形成 する。他の製品においては、浸透圧剤は浸透圧ポリマー２０に配合され、この浸 透圧ポリマー２０はコンパートメント１４内に液体を吸収し、外液に対して半透 過性壁部１２を横切る浸透圧勾配を形成する。浸透圧ポリマー２０および浸透圧 剤１９は親水性の、水を好む浸透圧発生剤であり、半透過性壁部１２を通して外 液を吸収する能力のような浸透圧特性を有する。これらは、外液に対して半透過 性壁部を横切る浸透圧勾配を形成して、空間を占拠し、薬剤組成物を押して排出 口１３がら空間排出させる。 至適最大容量の外液をコンパートメント１４内に吸収させるためには、浸透圧剤 １９は浸透圧ポリマー２０と混合することが好ましい、吸収された液体は第二の 組成物の容量率の至適化および拡大に利用される。 図３は１本発明によって提供される他の製品を例示するものである９図３には１ 本体１１．壁部１２を通したコンパートメント１４内への液体吸収速度を遅延さ せるための化学手段１５からなる壁部１２．コンバートメン１−１４内１７）薬 剤１６．コンパートメント１４内のポリマー粘度支配手段１７゜ならびに浸透圧 剤１９および浸透圧ポリマー２０からなる群より選ばれる少なくとも１ｆ！を含 有する組成物１８から構成される割部ｌＯが示されている１図３における割部１ ｏは。 薬剤１６組成物および浸透圧剤１８組成物を取り囲む層２１を有する１層２１は 、壁部１２と、薬剤１６組成物および浸透圧剤１８組成物との間に配置される１ 層２１は水の取り込みに抵抗性を有するポリマーからなり、コンパートメント１ ４内への液体吸収速度を遅くしまたは遅延させる。すなわち１層２１の物理化学 的作用は、割部１ｏからの薬剤１６の遅延送達に寄与する。 図４は９本発明によって提供される他の製品を例示するものである０図４におい ては、割部１０は、薬剤非送達期に先立つ初期パルス用量の薬剤１６のための投 与単位量の薬剤１６からなる外部フート２２からなる。初期パルスは初回投与の 薬剤１６であり、これに続いて薬剤非送達期。 さらにこれに薬剤送達期が続く、外部フート２２は約０．１〜９９．９重量％（ ｖｔ％）の薬剤、　９９．９〜０．１ｖｔ％の医薬的に許容される薬剤用担体か らなる。コート形成成分すべての総重量％は１００ｖｔ％に等しい、さらに好ま しい実施態様においては、初期パルス用量の薬剤１６は５〜７５１ｔ％で、９５ 〜２５ｖｔ％の医薬的に許容される薬剤用担体からなる。担体は薬剤を壁部１２ の外表面にコーティングさせるための手段である。使用される液体環境において 、担体は薬剤１６を放出し、初期またはパルス用量の薬剤が提供される。コート ２２は初期パルス用量を、ゼロ時間以上通常は２．５分から１時間までに、現時 点で好ましいパルス用量時間では数分さらに特定すれば５分から３０分までに。 放出する。 図１〜４の割部１０は、薬剤を、その治療に有益なように送達させるために使用 される。割部１０は、使用される環境に薬剤を送達するのに、広範囲の形状、サ イズおよび形態を取ることができる。たとえば、割部には、経口。 経頬、舌下、子宮内、経膣、経直腸および人工腺割部が包含される。 発明の詳細な説明 本発明の実行により、第一の組成物と別の第二の組成物を割部のコンパートメン ト内に互いに協力的関係に内蔵させた割部１０の製造が可能なことが明らかにさ れた。 割部は、コンパートメントを限定する壁部からなる。壁部は、有益な薬剤、浸透 圧剤、浸透圧ポリマー等に悪影響を与えない材料で構成される。壁部は、外液た とえば水および生物学的液体の通過に対して透過性である点で透過性であるが、 薬剤、浸透圧剤、浸透圧ポリマー等には実質的に非透過性である。壁部は、動物 、または宿主。 または割部を構成する成分に悪影響を与えない材料からなり、壁部の形成に使用 される選択的半透過性材料は非腐食性で、液体に不溶性である。壁部形成のため の代表的な材料は、一実施態様においては、セルロースエステル、セルロースエ ーテルおよびセルロースエステルエーテルである。これらセルロース性ポリマー のアンヒドログルコース単位上の置換度、Ｄ、Ｓ、は０より太き（３までである 。置換度とは、セルロースポリマーを構成するアンヒドログルコース単位上に元 から存在する。置換基で置換されたヒドロキシル基の平均数を意味する０代表的 な材料には、セルロースアシレート、およびセルロースジアジレート、セルロー ストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルロー ストリアセテート、モノ−、ジー、およびトリセルロースアルカニレート、モノ −、ジー、およびトリセルロースアロイレート等が包含される。ポリマーの例に は、Ｄ、５．１までアセチル含量２１％までののセルロースアセテート；アセチ ル含ｆ１３２〜３９．８％までののセルロースアセテート；Ｄ、５．１〜２．ア セチル含１１２１〜３５％までののセルロースアセテート：　Ｄ、３．２〜３． アセチル含１１３５〜４４．８％のセルロースアセテート等がある。さらに特殊 なセルロースポリマーとしては、Ｄ、Ｓ、１．８．　プロピル含量３９．２〜４ ５％、ヒドロキシル含量２．８〜５．４％のセルロースプロピオネート；　Ｄ、 Ｓ、１．８．　アセチル含量１３〜１５％、ブチＩＪ　／Ｉ／　含ｊｌ１３４〜 ３９％のセルロースアセテートブチレート；アセチル含量２〜２９％、ブチリル 含量１７〜５３％、ヒドロキシル含量０．５〜４７％のセルロースアセテートブ チレート、Ｄ、Ｓ、２．９〜３のセルローストリアシレート、たとえばセルロー ストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、 セルローストリスクシネート、およびセルローストリオクタノエート；Ｄ。 ８．２２〜２６のセルロースジアジレート、たとえばセルロースジスクシネート 、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペン タノエート、セルロースのフエステル、たとえばセルロースアセテートブチレー トおよびセルロースアセテートプロピオネートを挙げることができる。 その他のポリマーには、様々な程度にエーテル化されているエトキシ含量４０〜 ５５％のエチルセルロース、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、 セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチルカルバ メート、セルロースアセテートジエチルアミノアセテート、半透過性のポリアミ ド；半透過性のポリウレタン；半透過性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３ ．１７３．８７６号、第３．２７６、５８６号、第４．５４１．００５号。 第３，５４１，００６号および第３．５４６．１４２号に開示されているような ポリアニオンとポリカチオンの共沈殿で形成された半透過性架橋選択性ポリｖ　 −ＨＬｏｅｂ　＆　５ｏｕｒｉｒａｊａｎの米国特許第３．１３３．１３２号に 開示された半透過性ポリマー；半透過性軽度架橋ポリスチレン誘導体；半透過性 架橋ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）；半透過性架橋ポリ（ビニルベンジ ルトリメチルアンモニウム塩化物）；静水圧差または半透過性壁部を横切る浸透 圧差１気圧あたりで表して２．５Ｘ　１０−’　（ｃｍ２／ｈｒ・ａｔｍ）の液 体透過性を示す半透過性ポリマーがある。ポリマーは、米国特許第３、８４５． ７７０号、第３，９１６，８９９号、および第４．１６０，０２０号；ならび： こＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｏｍｍｏｗ＋　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、　５ｅｏｔｔ 、Ｊ、Ｒ，＆Ｒｏｆｆ、Ｗ、Ｊ編、　ＣＲＣＰｒｅｓｓ、　Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ 、　ＯＨ，１９７１年刊により本技術分野で知られている。 液体たとえば水または生物学的液体の壁部１２を通しての通過を遅延させるため に壁部１２中に存在するポリマー組成物１５は分子量８．５００〜１．０００． ０００を示すポリマーからなり、それは壁部１２中に３５〜５５ｖｔ％の濃度で 存在させる。 本目的で作動できるポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、フェニルセル ロース、ベンジルセルロース。 ベンズヒドリルセルロース、ジフェニルメチル−セルロースおよびトリチルセル ロースからなる群より選ばれるメンバーによって構成される。 薬剤放出に関連して外部薬剤１６を含有させるために使用される担体部２２は、 壁部１２の外表面に配置され、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチル セルロース。 ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシペン チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルーセルロ゛−ス、ヒドロキシプロピ ルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、およびヒドロキシ プロピルペンチルセルロースからなル群より選ばれるメンバーによって構成され る。担体２２は。 存在する場合には、厚さ０．１＋ａ＋＊−１０ｍｍで、ある用量の薬剤を提供す る。 半透過性壁部１２の内部表面と直接接触し、薬剤１６組成物およびブツシュ１８ 組成物と直接接触する層２１は、厚さ０．１ｍｍ〜１５＋ｕｉである０層２１は ９本質的に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、 フェニルセルロース、ベンジルセルロース、ベンズヒドリルセルロース、ジフェ ニルメチル−セルロースおよびトリチルセルロースからなる群より選ばれるメン バーによって構成される１層２１を構成するセルロース性ポリマーは、壁部１２ 中に存在するセルロース性ポリマー１５と同種でも異種でもよい。 明細書および添付の請求の範囲中において［薬剤１６Ｊの語は、温血動物、ヒト および霊長類を包含する動物；鳥類；愛玩用、スポーツ用および農耕用動物；実 験用動物；魚類；爬虫類ならびに動物園動物において局所または全身作用を生じ る生理的または薬理的に活性な物質を意味する０本明細書で使用される「生理的 」の語は薬剤１６の投与により一般的に正常なレベルまたは機能を生じることを 意味する。「薬理的」の語は一般的に宿主に投与された薬剤の量に応じた変動を 意味する。５ｔｅｄ■ａｎ’　ｓＭｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、（１ ９６６）Ｊｉｌｌｉａｍｓ　＆　Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉ−ｍｏｒｅ、　Ｍ Ｄ刊を参照されたい９本明細書において用いられる「日内変動」の語は、２４時 間間隔で反復する生物学的活動を意味する９本明細書において用いられる「薬剤 処方」ノ語は、薬剤がコンパートメント内で、割部１０からの薬剤１６の送達を 遅延させるための手段と混合されることを意味する。送達できる薬剤１６には、 限定なく無機および有機薬剤が包含され、末梢神経、アドレナリン作動性受容体 、コリン作動性受容体、神経系、骨格筋、心脈管系、平滑筋、血液循環系、シナ プス部位、神経−エフェクター接合部位、内分泌系、ホルモン系、免疫系、生殖 系、骨格系、オートコイド系、消化および排泄系、オートフィト系の阻害、ヒス タミン系の阻害に作用する薬剤を包含する。これらのレシピエンドで作用させる ために送達できる活性薬剤には、抗けいれん剤、鎮痛剤、抗パーキンソン剤、抗 炎症剤、カルシウム拮抗剤、麻酔剤。 抗微生物剤、抗マラリア剤、抗寄生虫剤、抗高血圧剤。 抗ヒスタミン剤、下熱剤、α−アドレナリン性アゴニスト、α−遮断剤、生物殺 滅剤、殺菌剤、気管支拡張剤。 β−アドレナリン性遮断薬、避妊薬、心脈管系薬剤、カルシウムチャネル阻害剤 、抑制剤１診断薬、利尿剤、電解實、睡眠薬、ホルモン剤、高血糖用剤、筋収縮 剤、筋弛緩剤、眼用剤、精神賦活剤、副交感神経作動薬、鎮静剤、交感神経作動 薬、トランキライザー、尿管用剤、膝用剤、ビタミン類、非ステロイド性抗炎症 剤、アンギオテンンン変換酵素、ポリペプチド薬剤等が包含される９剤形ｌＯに よって配剤できる薬剤１６の代表としては、カルシウムチャネル遮断剤、たとえ ばニフェジピン、イスラジピン、ニルバジピン、ベラパミル、フルナリジン。 ニモジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン、ノルベラパミル、ニドレジビン、ニ ソルジピン、フエロジビン、アムロジピン、シナリジンおよびフェンシリンを挙 げることができる。割部１０によって配剤できる薬剤１６の代表としては９本質 的に硫黄を含まないアンギオテンシン変換酵素阻害剤、スルフヒドリル基を含有 するアンギオテンンン変換酵素阻害剤、直鎖状スルフィドを含有するアンギオテ ンシン変換酵素阻害剤、環状スルフィドを含有するアンギオテンシン変換酵素阻 害剤、およびメチルスルホニル基を含有するアンギオテンシン変換酵素阻害剤か らなる群より選ばれるアンギオテンシン変換酵素阻害剤を挙げることができる２ 代表的なアンギオテンシン変換酵素阻害剤をさらに特定すれば、ラミプリル、フ ォシノブリル、アルチオプリル、ベナゼプリル、リベンザブリル、アラセブリル 、シラザブリル、シラザブリラート。 ペリンドブリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、リジノブリル、イミダプリル 、スピラプリル、レンチアブリル、カプトグリル、デラプリル、アリンダブリル 、インダラブリルおよびキナプリルからなる群より選ばれるアンギオテンシン変 換酵素阻害剤を挙げることができる。 割部中の有効薬剤の量は一般的には約０．０５ｎｇ〜１．５ｇもしくはそれ以上 であり９個々の割部には、たとえば＋　２５ｎ４１　■ｇ、　５　ｌ１ｇ、　１ １０ｌ１．　２５ｍｇ、　１２５冒ｇ、　２５０ｓ＋ｇ、　５００ｗ＋ｇ、　７ ５０−ｇ。 １．０ｇまたは１．２ｇの薬剤が含有される。有効な薬剤は９本技術分野におい ては、　Ｐｈａｒｗａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、１４版。 Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ編（１９７９）、　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ 、Ｅａｓｔｏｎ。 ＰＡ刊；　Ｔｈｅ　Ｄｒｕｇ、Ｔｈｅ　Ｎｕｒｓｅ、Ｔｈｅ　Ｐａｔｉｅｎｔ、 　Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　Ｃｕｒ−ｒｅｎｔ　Ｄｒｕｇ　Ｉ（ａｎｄｂｏｏｋ、Ｆ ａｌｃｏｎｅｒら著、（１９７４−１９７６）、５ａｕｎ−ｄｅｒ　Ｃｏ＋ｍｐ ａｎｙ、Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＦＡ刊；　ｙｅｄｒｃｒｎａ＋　ｃｈｅ＊ ｒｓｔｒｙ。 ３版、ｌおよび２巻、　Ｂｕｒｇｅｒ著、　Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｒ ＋ｅｅ。 Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ刊；ならびにＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒ ｅｎｃｅ、３８版、　（１９８４）、Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏｎｏｍｉｅｓ　Ｃ ｏ、、０ｒａｄｅｌｌ、ＮＪ刊によりよく知られている。 薬剤は様々な形、たとえば非荷電分子１分子複合体。 医薬的に許容される塩、たとえば無機塩、有機塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸 塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、亜硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、 マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩およびサリチル酸塩とすることができる 。酸性薬剤については、金属、アミンまたは有機陽イオンの塩、たとえば四級ア ンモニウム塩が使用できる。エステル、エーテルおよびアミドのような薬剤の銹 導体も使用できる９代表例としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、形紙アルケ ノキシ、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ（たとえばジメチルアミノエトキ シ）、アシルアミノ低級アルコキシ（たとえばピバロイルオキシエトキシ）、ア リールオキシ（たとえばフェア手））ｌ　７ソ一ル低級アルフキシ（たとえばベ ンジルオキシ）、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロ キシアミノ、アリール低級アルキルアミノ（たとえばベンジルアミノ）、または 置換アリールオキシもしくは置換アリール低級アルコキシ（これらの場合、置換 基はメチル、ハロまたはメトキシである）を挙げることができる。 薬剤１６と配合されるポリマー粘度調節手段１７は１本発明の形式および様式に よって薬剤送達の遅延または薬剤非送達期を生じさせるのに有用である。ポリマ ー手段１７は、それに液体圧がかかると、遅延薬剤非送達状態から配剤薬剤送達 状態への変化で応答する。この変化は、ポリマー手段による液体吸収、その粘度 の上昇、すなわち非液体相から半液体もしくは粘稠な配剤相への変化を伴う、変 化には、３０分から４．５時間まで、さらに好ましくは４５分から３時間までを 要し、この間に薬剤非送達遅延期を生じる８本発明の目的で作動可能な１代表的 ポリマー手段は１分子量２５０，０００−１，０００，０００で、液体を吸収し て遅延期から配剤期へと徐々に変化する機能を有するものである。現時点での好 ましい実施態様においては、第一の組成物は２０ｖｔ％〜５Ｏｖｔ％のポリマー 手段１７からなる。 このポリマーは、２ｖｔ％〜９ｖｔ％７Ｊ１１度の水溶液、２５℃で。 ４５〜１０，０００ｃｐｓ　（センチポイズ）の粘度を示す、さらに詳しくは現 時点での好ましい実施態様においては９分子９２５０、０００〜３５０．０００ を有し、５％溶液２５℃において６ｏ。 〜ｌ、　２００ｃｐｓの粘度範囲を示すエチレンオキシドからなる。 分子！！　３００．０００のポリマーが水性液体を吸収した場合の粘度範囲は添 付の図５に示す通りである。コンパートメント１４の内部のポリマー手段１７は 、壁部１２中のポリマー１５と協調して作動する。ポリマー１５はコンパートメ ント１４内への液体の流入を遅延させることによりポリマー１７に供給される水 性または生物学的液体を制限して、ポリマー１７によって与えられる遅延間隔に 付随的に寄与する。 ポリマー１５およびポリマー１７は１両者が共同して割部１７に２〜４，５時間 の遅延を与える、粘度の測定はＣｈｅｍｉｃａｌＤｉｃｔｉｏｎａｒｙ、　５版 、　Ｇｒａｎｌ著、６２１頁（１９８７）、ＭｃＧｒａｖ旧ＩＩＩｎｃ、刊；　 Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｔｓｔｒｙ、　４版、８２２−８２ ６頁（１９８４）、　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌｄ　Ｉｎｃ、刊；およ びＰ　ｈ　ａ　ｒ　ｍ　ａ　ｃ　ｅｕ−ｔｉｅａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、Ｒｅ＋ ｓｉｎｇｔｏｎ著、１７版、３３０−３４５頁（１９８５）。 Ｍａｅｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、刊に記載の操作によって行うことがで きる。 薬剤１６およびポリマー手段１７からなる薬剤組成物には。 所望により、０〜２０マｔ％の浸透圧剤が添加される。浸透圧剤は浸透圧作用の ある溶質としても知られ、割部１ｏに侵入する液体に可溶性で、外液に対して半 透過性壁部１２を横切る浸透圧勾配を発現させる０図２に円２３で示した浸透圧 剤の代表としては、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩 化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウムおよび硫酸ナトリウ ムからなる群より選ばれるメンバーを挙げることができる。薬剤組成物には、所 望により１図２に縦線で示した結合剤２４が添加される。結合剤の濃度はθ〜２ ０ｗｔ％、さらに好ましくは０〜１０ｗｔ％とする。薬剤組成物をコア形成状態 に保持するための特定の結合剤の代表としては。 分子量３５．０００〜４５．０００．通常は３８．０００〜４０．０００のポリ ビニルピロリドンを挙げることができる。薬剤組成物にはＱｖｔ％〜３．５ｖｔ ％の滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは ステアリン酸を含有させる。 第二の組成物、浸透圧組成物は浸透圧ポリマー２０によって構成される。浸透圧 ポリマーは液体吸着性および／または液体吸収性を表す、浸透圧ポリマーは、水 および水性液体と相互作用して、平衡状態まで膨潤または膨張できる親水性ポリ マーである。浸透圧ポリマーは、吸収または吸着された液体の有意な部分を保持 する能力を有する５作動時には、浸透圧組成物は液体を吸着し、膨張して、薬剤 組成物に対して圧力を発揮する。？ｊ！透圧ポリマーはきわめて高度に膨潤また は膨張し１通常、容量は２〜５０倍に増大する１代表的な浸透圧ポリマーは１分 子量２０．０００〜ｓ、ｏｏｏ、ｏｏｏのポリ（ヒドロ手ジアルキルメタアクリ レート）；分子量１０．０００〜３６０．０００のポリ（ビニルピロリドン）； 低アセテート含量の、グリオキザール。 ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒドと軽く架橋され重合度２．０００〜３０ ．　（１００のポリ（ビニルアルコール）；分子ｆｉｌｏ、０００〜７．８００ ．０００のポリ（エチレンオキシド）；カルボキンポリメチレンもしくはカルボ キシビニルポリマーとしても知られる酸性カルボ牛ンポリマー、ポリアリルスク ロースで軽く架橋されたアクリル酸からなり。 Ｃａｒｂｏｐｏｌ”の商標で市販されているポリマー、酸性カルボキンビニルヒ ドロゲルナトリウムおよび酸性カルボキシビニルヒドロゲルカリウムを包含する 分子量２００，０００〜６，０００．０００の酸性カルボキシポリ？　−；　Ｃ ｙａｎａｍｅｒＲポリアクリルアミド等からなる群より選ばれるメンバーにより 構成される１代表的なポリマーは、　５ｃｏｔｔ　＆　Ｒｏｆｆ著。 Ｈａｎｃｌｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｏ＋ｇ＋ａｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、　Ｃｈｅｍ ｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｃ１ｅ−ｖｅｌａｎｄ、　０ｈｉｏ刊ＨＲａＬｈ ｅｒ　＆　Ｈｏｆｆｍａｎ著、　ＡＣＳ　Ｓｙ＋ｓｐｏｓｉｕｍＳｅｒｊｅｓ、 　Ｎｏ、　３１．２５９−２７８頁（１９７６）、Ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　 Ｃｏｕｎｃｉ１Ｓｏｃｉｅｔｙ刊：および５ｃｈａｃｈｔ著、Ｒｅｃｅｎｔ　Ａ ｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、２５９− ２７８頁、ＰＩｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、Ｎ、Ｙ、刊により本技術分野で知られて いる。浸透圧組成物中に存在する浸透圧ポリマーの濃度は、　６０ｖｔ％〜８５ ｖｔ％である。浸透圧組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。 ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースお よびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群より選ばれるメンバーの 分子量９、０００〜２５．０００のヒドロ牛ジプロピルアルキルセルロース２ｖ ｔ％〜１５ｖｔ％によって構成される。浸透圧組成物には所望によ’）　、　０ ．　Ｏ１〜３．５ｗｔ％の滑沢剤、　０．２０ｖｔ％〜２．。 ｗｔ％の酸化第二鉄、および１５ｖｔ％〜３０ｖｔ％の浸透圧剤を含有させる。 浸透圧組成物中の全成分の総重量％は１００Ｗ

【％である。この目的で有用な浸 透圧発生浸透圧剤には。 硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム。 塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸リチウム および硫酸ナトリウム等が包含される。浸透圧剤は通常１粒子、粉末、ＶＪｔｉ 等として存在する１本発明に適当な浸透圧剤の、気圧、　ＡＴＶでの浸送圧は０ ＾ＴＭより高く、一般的にはＯＡＴＭから５００ＡＴＭまで。 もしくはそれ以上となる。浸透圧剤の浸透圧は、純水と分析する溶液の間の蒸気 圧差を測る市販の浸透圧計をで測定し、標準熱力学原理に従って蒸気圧比を浸透 圧差に変換する。この測定に使用した浸透圧計は、　Ｋｎａｕｅｒ製。 Ｕｔｏｐｉａ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　Ｃｏ、、Ｊｏｌｉｅｔ、ＩＩＩ阪売の１ ００１−Ａ！！２蒸気圧浸透圧計である。 本明細書で使用される「排出口手段１３」は、コンパートメント１４から薬剤を 放出するのに適した手段および方法からなる。この表現には、壁部１２を通過し てコンパートメント１４と連絡させる少なくとも１個の通路または開口部が包含 される。［少なくとも１個の通路」の表現には１間隙、開ロ部、穿孔、細孔、そ れを通って薬剤が移動できる多孔性要素、中空繊維１毛細管等が包含される。 この表現には、使用される液体環境内で壁部１２から腐食または浸出して、割部 に少なくとも１個の通路を生成する材料も包含される。少なくとも１個の通路ま たは多数の通路の形成に適当な代表的な材料には、壁部内における腐食性のポリ カルボネート、ポリ（グリコール酸）。 またはポリ（乳酸）部分、ゼラチン状フィラメント、浸出性材料、たとえば孔部 形成ポリサッカライド、塩または酸化物等が包含される。１個の通路または多数 の通路は、壁部からソルビトールのような材料を浸出させて。 制御された放出孔部通路を形成させることができる０通路は任意の形状、たとえ ば円、三角、楕円等とすることができる。割部には１ｇの通路または間隔を置い て２個以上の通路を割部の単一表面以外にも設けることができる８通路およびそ れを形成するための装置は、米国特許第３，９１６．８９９号、第４．０６３． ０６４号および第４．０１１８．８６４号に開示されている。浸出によって形成 される制御された大きさの孔部通路は米国特許第４．２００．０９８号に開示さ れている。 割部１０の壁部１２および外部コート２２は空気懸濁操作を用い一つの技法で形 成できる。この操作は遅延二層組成物を空気と壁部形成または外部コート形成組 成物の流れの中で、いずれの操作においても遅延二層組成物に壁部形成または外 部コート形成組成物が適用されるまで、懸濁しタンプリングさせることからなる 。空気懸濁法は割部の壁部を独立に形成するのにと（に適している。空気懸濁法 については米国特許第２．７９９．２４１号；　Ｊ、Ａｍ、ＰｈａｒｔＡｓｓｏ ｃ、　４８巻、４５１−４５９頁（ｉ９５９）　；同誌、４９巻、８２−８４頁 （１９６０）に記載されている。浸透圧システムはまた。たとえばメチレンクロ リド−メタノール共溶媒を用いて、壁部形成組成物またはＷｕｒｓｔｅｒＲ空気 懸濁コーターでコートすることもできる。　Ａｅｒｏ冒ａｔｉｃＲ空気懸濁フー ターも同じく共溶媒を用いて使用できる。他のコーティング法、たとえばパンコ ーティングを、割部の壁部の提供に使用できる。 パンコーティングシステムにおいては、遅延組成物を回転パン中でタンプリング させながら、その上に壁部形成材料または外部コート２２を連続スプレーして沈 着させる。 市販品を容易に入手できることからパンコーターが使用される。内部に挟まれる 層、または外部コートは、割部の製造時にプレスコーティングによって適用する こともできる。最後に、壁部またはコートされた割部を強制空気オーブン中４０ °Ｃで１週間、または温度および湿度調節オーブン中４０°Ｃ１５０％相対湿度 で２４時間乾燥して、割部から溶媒を除去する。一般的に、これらの方法で形成 された壁部の厚さは２〜２０ｍ＋１．現時点での好ましい厚さは４〜１０ｍ１！ である。外部にコートされた用１ｔ２２薄層の厚さは一般的に０．５〜ｌ！＋ａ ｉ　ｌ、通常０．５〜７．５ｖｉ＋である。 壁部１２またはコート２２の製造に適当な溶媒の例には。 壁部、薄層および割部システムに悪影響を及ぼさない無機および有機溶媒が包含 される。この溶媒としては、アルコール、ケトン、エステル、脂肪族炭化水素、 ハロケン化溶媒、脂環式溶媒、芳香族異頃環溶媒、水性溶媒。 およびこれらの混合物からなる群より選ばれるメンバーが広く包含される。 本発明の割部１０は襟章的技術によって製造される。たとえば、−製造方法にお いては、有効薬剤と、排出口手段に直接面する第一の層を構成する他の成分とを 配合し。 固体層に圧縮する。この層は、割部内のそれが占拠する領域の内部ディメンシコ ンに相当するディメンションを有し、また第二の層との接触配置に相当するよう なディメン７ョンを有する。薬剤および他の成分は同じく溶媒とともに配合し、 慣用方法により、たとえばボールミル。 カレンダー、攪拌またはロールミルによって固体または半固体の形管に混合し、 ついで予め選択された形状に圧縮する１次に、浸透圧ポリマー組成物の層を、同 様の様式で、薬剤の層と接触させて配置する。薬剤層と浸透圧ポリマー層の重層 化は、慣用の二重層圧縮技術によって成形することができる。接触した二重層を まず、外壁１２でコーティングする。壁部１２の外表面上の薬剤組成物は。 プレスコーティング、モールディング、スプレー、浸漬。 および空気懸濁操作によって適用できる。空気懸濁および空気タンプリング操作 は、圧縮し接触させた第一および第二層を、遅延形成組成物を含む空気流中に、 第一および第二層が壁部組成物で囲まれるまで、懸濁およびタンプリングさせる 操作からなる。 別の製造方法においては、割部１ｏは湿式顆粒法で製造される。湿式顆粒法にお いては、薬剤と第一層または薬剤組成物を構成する成分を、顆粒化液体として変 性無水エタノールのような有機溶媒を用いて配合する。第一層または薬剤組成物 を構成する成分は個々に４０メツシユの篩に通し、ついでミキサー中で完全にブ レンドする１次に、第一層を構成する他の成分は、上述の溶媒、顆粒化液体の一 部に溶解してもよい、ついで、後で調製した液体配合物を薬剤ブレンドに、絶え ず攪拌しながら徐々に加える。顆粒化液体を湿潤ブレンドが生成するまで添加り 、　ｆｆ１ｆｆフレンドの塊をついで２ｏメツシユのスクリーンヲ用イ、オーブ ントレー上に強制篩過する。ブレンドを強制空気オーブン中、２４°Ｃ〜３５℃ で２４時間乾燥する。乾燥した顆粒をついで、　２０メソシユの篩に通してサイ ズを揃える９次に、ステアリン酸マグネシウムをａ；ｖｉした薬剤顆粒に加え、 ついでミリングジャー中に入れてジャーミル上で１０分間混合する０組成物をた とえば＋　ＭａｎｅｓｔｙＲプレス中で層に圧縮する。プレスの速度は２０ｒｐ −に、最大負荷は２トンにセットした。第一の層を、第二の層を形成する組成物 に対して圧縮し、三層錠をＫ１１ｌａｎＲ乾燥Ｃｏａｔａプレスに供給し、薬剤 を含まないコートで囲み。 続いて外壁溶媒コーティングによって被覆する。 コンハートメント形成組成物の提供に使用できる他の製造法には、粉末成分を演 法造粒機中で配合する方法がある。粉末成分を造粒機中で乾燥配合したのち、顆 粒化液、たとえばポリ（ビニルピロリドン）水溶液を粉末上にスプレーする。被 覆された粉末をついで、造粒機中で乾燥する。この過程で、顆粒化液を添加しな がら、そこに存在する全成分が顆粒化される。顆粒が乾燥したのち。 滑沢剤たとえばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムをｖ壓ブレンダー を用いて、形成顆粒中に混合する９次に、顆粒を上述の方法で圧縮する。 発明の詳細な説明 以下の実施例は１本発明を単に例示するものであって。 いかなる意味においても本発明の範囲の限定を意図するものと考えるべきではな い、これらの実施例および他のその均等例は１本開示１図面および添付の請求の 範囲を参照すれば２本技術分野の熟練者にはさらに明白になるものと確信する。 倒」工 就寝時に割部を投与し、高血圧および狭心症に伴う早朝の血圧上昇に一致してベ ラパミルを放出する。ベラパミルの制御送達用割部を、以下のようにＴＡ製する 。すなわち、６０Ｊのベラバミール塩酸塩１分子量が３００．０００のポリ（エ チレンオキシド）　３０５ｇおよび４０ｇの塩化ナトリウム（粉末）を、まず、 　４０メツシユのステンレス鋼の篩に通し９分子量３８．０００のポリビニルピ ロリドン５０ｇと。 ブレングー中で１５分間配合して、均一な混合物を製造する。顆粒化液、　３５ ０ｍ１の無水エチルアルコールを、配合された成分に徐々に加え、湿潤塊を製造 する。湿潤塊を。 室温、約２５°Ｃで１６時間乾燥する。乾燥顆粒をついで１６メノシユのステン レス鋼の篩に通す６次に、ステアリン酸マグネシウム５ｇを８０メツシユのステ ンレス鋼の篩に通し、篩過した顆粒を配合混合物に加え、全成分をブレングー中 で２分間配合する。この操作で、貯蔵部の薬剤層を与える薬剤組成物が得られる 。 ブソンユ層を製造するために設計された浸透圧組成物は次のように作成される。 すなわち１分子量７．０００．０００のポリエチレンオキシド７３５ｇ、粘ｆｌ ｊ５ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチル−セルロース５０ｇ、および１０ｇの赤 色酸化鉄を、まず、４０メソシユの篩に通し、ブレングー中で１５分間配合して 、均一な混合物を製造する１次に、無水エチルアルコール７０ｈｌを、配合され た成分に徐々に加え。 この間、湿潤顆粒が得られるまでブレンドする。湿潤顆粒を２０メ１シユの篩に 手作業で通し、約２５°Ｃで１６時間乾燥する。乾燥顆粒をついで１６メツシユ の篩に通す０次に。 あらかじめ８ｏメツシユの篩に通したステアリン酸マグネシウム５ｇを顆粒に加 え、ブレングー中で２分間混合する９次に９層に圧縮した薬剤組成物が以下のよ うに提供成分　１７％　＋ｇｇ／剤形 ベ割部ミル　６０．０　１９８．０ Ｐｏｌｙｏｘ”　Ｎ　−７５０３０，５ｔｏｏ、　７Ｐ　Ｖ　Ｐ　Ｋ２９−３２ 　５．０　１６．５ＮａＣ１４，０１３，２ ステアリン酸Ｍｇ　Ｏ，５１，７ 浸透圧組成物 一惑】−一一一一一−−一一二ＦＴ％　ｍ＃ＲＪｌ腹−−Ｐｏｌｙｏｘ”−３０ ３７３，５８０，９ＮａＣｌ　２Ｇ、０　２２．０ ）（ＰＭＣＥ−５５，０５，５ Ｆｅ２０３　１．０　＋、１ ステアリン酸Ｍｇ　Ｏ，５０，６ 略号−Ｐｏｌｙｏｘ　Ｎ−７５０−は分子ｍ　３００，０００＋７）ポリエチレ ンオキシドを意味し、”ＨＰＭＣ−は分子１１１．２００のヒドロキシプロピル メチルセルロースを意味り、　−Ｐｏｌｙｏｘ−３０３−は分子！　７．０００ ．０００のポリエチレンオキシドを指示し。 −ｒ’ＶＰ　Ｋ２９−３２°は公刊＠　３Ｂ、０ＯＯＣ）ポリビニルピロリドン を意味する。 次に、アセチル含ｆｆ１３９．８％のセルロースアセテート５５重量％、ヒドロ キシプロピルセルロース４ｏｆｆｉｆｆｉ％および５重量％のポリエチレングリ コール−３３５０からなる壁部形成組成物を８０％アセトンおよび２０％メタノ ールに溶解し、パンコーターを使用して二層コアの周囲を被覆した。 割部あたり１１８ｍｇの壁部を適用すると、遅延放出剤形が得られる。 この割部の薬剤組成物側上に、２つの３０ｗ＋　ｉ　ｌの開口部を穿孔した。こ の割部は、インビトロにおいて、１．５時間の薬剤非送達期ののちに、薬剤ベラ パミルを２０５ｇ／時の制御された放出速度で８時間送達した。 鯉１ 本例においては、すべての製造操作は例１の操作に従い２本例では以下の浸透圧 ブツシュ組成物用いるほかの組成物は前述の通りとする。 Ｐｏ１ｙｏｘ”−３０３７３，５１４７，０ＮａＣ１２０，０４０，Ｏ ＨＰＭＣＥ−５５，０１０，０ Ｆｅ２０３　１．０　２．０ ステアリン酸Ｍｇ　Ｏ，５１，０ 各剤形の薬剤側上に、３つの３０ｍ１ｌの開口部を穿孔した。この割部は、イン ビトロにおいて、１時間の薬剤非送達期ののちに、ベラパミル４ｏｓ＋ｇ／時を ５時間送達した。 七 たとえばベラパミルのようなカルシウムチャネル遮断剤を、プログラムされた約 ２時間の遅延ののち、制御された速度で連続的に放出する浸透圧割部は１次のよ うに作成される。すなわち、　５，４００ｇのベラパミル塩酸塩。 分子量が３００．０００のポリ（エチレンオキシド）　２．７４５ｇ。 分子１３８．５００のポリビニルピロリドン２２５ｇおよび３６０ｇの塩化ナト リウムを、まず、１６メノシ二の篩に通した０次に、篩過した賦形剤を演法造粒 機に３０分間導入し、あらかじめ３５℃に加熱した０分子量４０．０００のポリ ビニルピロリドン２２５ｇを２．５８８ｇの蒸留水に溶解した顆粒化溶液を。 造粒機中の流動化した粉末上にスプレーした。ついで。 ８０メノシニの篩にあらかじめ通したステアリン酸マグネシウム４５ｇをミキサ ー中で顆粒に加え、成分を３分間ブレンドした。 浸悉圧ブノンユ組成物は同様にして調製した１分子量７、５００．０００のポリ エチレンオキシド１１７，６００ｇ、塩化ナトリウム３２．０００ｇ、分子１１ １１，２００のヒドロキシプロピル−メチルセルロース３２．０００ｇ、　およ び１０ｇの酸化第二鉄１．６００ｇからなる組成物を、１７メノシニの篩に通し た０次に、篩過した成分を演法造粒機に導入して、３０分間３５℃にあらかじめ 加熱した。粘度５　ｃｐｓのヒドロキシプロピルメチル−セルロース４．８００ ｇを蒸留水５５．２００ｇに溶解してなる顆粒化液を流動化した成分上にスプレ ーした。 次に、薬剤組成物およびブツシュ組成物からなる二層コアをＭａｎｅｓｔｙＲ打 錠機で調製した。二層コアはセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルセルロ ース壁部で被覆し１例１の記載と同様にして壁部に開口部を穿孔した、この割部 は、２時間の薬剤非送達期ののち、長時間にわたり、薬剤２１１１ｇ／時を送達 する。 帆立 本例においては、薬剤がニフェジピン、イスラジビン。 ニルバジビン、フルナリジン、ニモジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニド レジビン、ニソルジピン、フェロジビン、アムロジピン、シナリジンおよびフェ ンシリンからなる群より選ばれるカルシウムチャネル遮断剤であるほかは、上記 例に記載の操作を１条件はすべて前掲の通りで１反復する。 帆立 本例においては、薬剤がアラシプリル、ベナゼブリル。 シアルザブリル、カプトプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノブリル、 リジノプリル、モベルチプリル。 ベリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スビラピリル、およびゾフェノプリ ルからなる群より選ばれるアンギオテンシン変換酵素阻害剤であるほかは、上記 例に記載の操作を１条件はすべて前掲の通りで１反復する。 帆立 割部は、容易な経口薬剤投与のため、カブレット形状からなる浸透圧送達デバイ スである。上記例に従って調製された割部。 帆立 本例においては、（１）アセチル含ｆｆ１３９．８％のセルロースアセテート６ ０！［［量５１分子ｆｉ　３８．０００のポリビニルピロリドン３５重量％およ び５重量％のポリエチレングリコール３３５０からなる壁部組成物の水和速度と 、（２）アセチル含１１カ３９．８％のセルロースアセテート６０重量％、　分 子１３８、０００のヒドロキシプロピルセルロース３５重量％および５重量％の ポリエチレングリコール３３５０からなる壁部形成組成物の水和速度を比較する 。ポリビニルピロリドンからなる組成物（１）は急速に水和して液体を割部中に 通過させるが、一方、ヒドロキシプロピルセルロースからなる組成物（２）はき わめて徐々に水和して、液体の割部中への通過を２時間は実質的に遅延させる０ 組成物（２）は１分子量２５０．０００〜３５０．０００のポリマーからなる薬 剤組成物と相乗的に作用して作動する。低分子量のポリマーでは実質的に遅延を 欠き１本発明によって使用されるポリマーは薬剤送達相への変換前に長時間の遅 延を生じた。 帆立 本例においては、ヒドロキシプロピルセルロースを。 半透過性壁部の内部と第一もしくは薬剤組成物および第二もしくはブノンユ組成 物の周囲との間に挿入する製造工程を付加して、上記操作を反復する。挿入され る層な厚さ約６ｍｍで、液体の第一および第二組成物への吸収速度を低下もしく は遅延させる。この層は乾燥組成物として、挿入位置に層をプレスコーティング することによって適用される。 ■ユ 本例においては、壁部の外表面が即時用量のベラパミル塩酸塩で被覆される実施 態様を付加し、上記実施例の操作を反復する。 発明の実施方法 本発明の現時点で好ましい実施態様は、活動相と非活動相からなる口内変動時に 、患者への薬物送達を行う方法に関し、この方法は、（Ａ）活動相の間に薬剤を 送達する手段および非活動相の間には薬剤非送達期を与える手段からなる割部を 患者に経口投与することからなる。こノ方法は、（Ｂ）患者への、（１）内部コ ンパートメントを囲み、それを形成する壁部であって、壁部の通過による液体の 流入を遅延させる組成物からなる壁部、（２）コンパートメント内の薬剤組成物 であって、割部からの薬剤の送達を遅延させるための手段からなる組成物、（３ ）割部から薬剤組成物を押出すためのコンパートメント内におけるブ・ノシ二組 成物、（４）割部から薬剤を送達するための割部内の開口部からなる割部の投与 、（Ｂ）壁部を横切る浸透圧勾配によって決定される送度での壁部を通した液体 の吸収、それにより薬剤組成物からの配剤可能な組成物の緩徐な形成、ブツシュ 組成物による液体の吸収および配剤可能な薬剤組成物の割部からの圧出、ならび に（Ｃ）薬剤非送達期ののちの患者への薬剤の送達からなる。 本発明はまた。外部の即時放出薬剤被覆からの薬剤の送達により、即時用量の薬 剤を提供することもできる。この送達パターンにおいては、即時放出に続いて薬 剤非送達期が設けられる。高血圧および狭心症の処置のための本発明の方法は、 患者の非活動期、すなわち安静時または就寝時に薬剤非送達期を提供し、主とし て１日中で活動が最大に達する時間帯の起床または覚醒期に薬剤を提供する。 本発明の新規な浸透圧割部は、使用環境における送達の困難な薬剤の正確な放出 速度を達成するための二重の手段を用い、一方間時にシステムの統合性および特 性をを維持する０以上１本発明の特徴および利点を、現時点で好ましい実施態様 に適用した場合について、説明し指摘してきたが、薬剤学の技術分野における熟 練者には。 例示され説明されたシステムに本発明の精神から逸脱することなくさまざまな修 飾、改変、付加および省略が可能なことは明白であろう。 水中濃度（％） （８Ｈ／’）丙〕 １路田騨綱士 補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法制８４条の８）平成５年１０月２７日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．薬剤の遅延送達のための剤形において，（Ａ）ある用量の薬剤からなる第一 の組成物，（Ｂ）液体を吸収して膨潤するポリマー組成物からなる第二の組成物 で，第二の組成物が剤形から第一の組成物を押出す第二の組成物 （Ｃ）第一および第二の組成物を取り囲む壁部であり，使用環境に存在する液体 の通過に透過性を示す壁部（Ｄ）剤形から薬剤を送達するために壁部に設けられ た少なくとも１個の排出手段からなる剤形であり，この場合剤形は， （Ｅ）第一の組成物中に存在するポリマー組成物であり，このポリマー組成物は 剤形に侵入した液体と接触した場合，非配剤性の粘度から配剤可能な粘度に変化 する手段を構成するポリマー組成物， （Ｆ）壁部内に存在するポリマー組成物であり，壁部に侵入した液体と接触した 場合，徐々に水和するポリマー組成物からなり，かつ （Ｇ）薬剤非送達期を提供するためユニットとして共同して作動する（Ｅ）およ び（Ｆ）によって４．５時間までの薬剤非送達期を与える剤形 ２．薬剤はカルシウムチャネル遮断剤およびその医薬的に許容される誘導体から なる群から選ばれるメンバーである「請求項１」に記載の薬剤遅延送達のための 剤形３．薬剤はニフェジピン，イスラジピン，ニルバジピン，フルナリジン，ニ モジピン，ジルチアゼム，ニカルジピン，ニトレジピン，ニソルジピン，フェロ ジピン，アムロジピン，シナリジンおよびフェンジリンからなる群より選ばれる メンバーである「請求項１」に記載の薬剤遅延送達のための剤形 ４．薬剤はベラパミルおよびその医薬的に許容される塩からなる群から選ばれる メンバーである「請求項１」に記載の薬剤遅延送達のための剤形 ５．薬剤はラミプリル．フォシノブリル，アルチオプリル、ベナゼプリル，リベ ンザブリル，アラセプリル，シアルザプリル，シラザプリラート，ペリンドプリ ル，ゾフェノプリル，エナラプリル，リジノプリル，イミダプリル，スピラプリ ル，レンチアプリル，カプトプリル，デラプリル，オリンダプリル，インダラプ リルおよびキナプリルからなる群より選ばれるメンバーである「請求項１」に記 載の薬剤遅延送達のための剤形６．開口部は細孔開口部である「請求項１」に記 載の薬剤を投与するための剤形 ７．（１）セルロースアシレートおよび．水性液体の存在下に水和を遅延させる 分子量８，５００〜１，０００，０００のポリマー２５重量％〜５５重量％から なる壁部形成組成物，ならびに（２）薬剤および，水性液体の存在下にその粘度 を変化する分子重２５０，０００〜１，０００，０００のポリマー２０重量％〜 ５０重量％からなる治療組成物から構成され，（１）および（２）は薬剤の送達 を３０分から４．５時間まで遅延させる剤形の製造に有用な配合物 ８．薬剤はベラパミルである「請求項７」に記載の配合物 ９．治療組成物は分子重２５０，０００〜３５０，０００のポリマーからなる「 請求項７」に記載の配合物 １０．患者に薬剤を投与するための剤形において，（ａ）コンパートメント （ｂ）コンパートメントを形成する壁部であって，ヒドロキシプロピルセルロー ス２５重量％〜５５重量％ならびにセルロースアセテート，セルロースジアセテ ートおよびセルローストリアセテートからなる群より選ばれるメンバーからなる 壁部組成物 （ｃ）投与量の薬剤および分子量２５０，０００〜１，０００，０００のポリ（ エチレンオキシド）２０重量％〜５０重量％からなる，コンパートメント内の薬 剤組成物 （ｄ）分子量１０，０００〜７，８０００，０００で，液体を吸収し，膨潤し， 薬剤組成物に対して排出圧力を適用する親水性ポリマーからなる，コンパートメ ント内プッシュ組成物，ならびに （ｅ）剤形から薬剤を送達する剤形における通路から構成される剤形 １１．ヒドロキシプロピルセルロースがフェニルセルロース，ベンジルセルロー ス，ベンズヒドリルセルロース，ジフェニルメチルセルロースおよびトリチルセ ルロースからなる群より選ばれるメンバーによって置換されている「請求項１０ 」に記載の患者に薬剤を投与するための剤形 １２．薬剤はベラパミルである「請求項１０」に記載の患者に薬剤を投与するた めの剤形 １３．ポリ（エチレンオキシド）は，分子量２５０，０００〜３５０，０００で ある「請求項１０」に記載の患者に薬剤を投与するための剤形 １４．患者に薬剤を投与するための剤形において，（ａ）コンパートメント （ｂ）コパートメントを形成する内表面からなる壁部であって，ヒドロキシプロ ピルセルロース３５重量％〜５５重量％ならびにセルロースアセテート，セルロ ースジアセテートおよびセルローストリアセテートからなる群より選ばれるメン バーからなる壁部組成物（ｃ）壁部の外表面上の薬剤からなる組成物（ｄ）投与 量の薬剤および分子量２５０，０００〜１，０００，０００のポリ（エチレンオ キシド）２０重量％〜５０重量％からなる，コンパートメント内の薬剤組成物 （ｅ）液体を吸収し，膨潤し，薬剤組成物に対して排出圧力を適用する親水性ポ リマーからなる，コンパートメント内プッシュ組成物，ならびに （ｆ）剤形から薬剤を送達する剤形における開口部から構成される剤形 １５．ポリ（エチレンオキシド）は，分子量２５０，０００〜３５０，０００で ある「請求項１４」に記載の患者に薬剤を投与するための剤形 １６．患者に薬剤を投与するための剤形において，（ａ）投与量の薬剤および分 子量２５０，０００〜１，０００，０００のポリ（エチレンオキシド）２０重量 ％〜５０重量％からなる薬剤組成物 （ｂ）液体を吸収し，膨潤し，薬剤組成物に対して排出圧力を適用する親水性ポ リマーからなるプッシュ組成物，（ｃ）ヒドロキシプロピルセルロースおよびセ ルロースアセテート，セルロースジアセテートまたはセルローストリアセテート からなり，第一および第二の組成物を囲む壁部 （ｄ）ヒドロキシプロピルセルロースからなり，壁部と第一および第二の組成物 との間に挿入される層，および（ｅ）剤形から薬剤を送達する剤形における開口 部から構成される剤形 １７．（１）セルロースアシレートおよび，水性液体の存在下に水和を遅延させ る分子量８，５００〜１，０００，０００のポリマー２５重量％〜５５重量％か らなる壁部形成組成物，ならびに（２）薬剤および，水性液体の存在下にその粘 度を変化する分子量２５０，０００〜１，０００，０００のポリマー２０重量％ 〜５０重量％からなる治療組成物，および（３）分子量１０，０００〜７，８０ ０，０００のポリマーからなる水吸収組成物から構成され，（１），（２）およ び（３）は薬剤の送達を３０分から４．５時間まで遅延させる剤形の製造に有用 な配合物