NL193308C

NL193308C - Doseervorm geschikt voor de afgifte van een preparaat van een heilzaam middel aan een gebruiksomgeving.

Info

Publication number: NL193308C
Application number: NL8701102A
Authority: NL
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1986-05-09
Filing date: 1987-05-08
Publication date: 1999-06-02
Also published as: BE1000232A5; AU7183787A; AU621030B2; CA1297368C; ES2005571A6; IT8767393A0; ZA873091B; KR870010866A; JPH07116018B2; IT1208883B; US4842867A; KR950010144B1; NL193308B; JPS62298529A; SE8701900L; NL8701102A; CH671696A5; DE3715224C2; SE8701900D0; SE502684C2

Description

1 193308

Doseervorm geschikt voor de afgifte van een preparaat van een heilzaam middel aan een gebruiks-omgeving

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een doseervorm, geschikt voor de afgifte van een preparaat 5 van een heilzaam middel aan een gebruiksomgeving, omvattende a) een wand, die ten minste voor een deel gevormd is uit een halfdoorlatende samenstelling die doorlatend is voor een uitwendige vloeistof die in de gebruiksomgeving aanwezig is en nagenoeg ondoorlatend is voor het preparaat van het heilzame middel, welke wand een compartiment omgeeft; b) in het compartiment een eerste laag die het preparaat van een heilzaam middel omvat; 10 c) in het compartiment een tweede laag die een hydrogelsamenstelling omvat, welke in aanwezigheid van een het compartiment binnentredende vloeistof in volume toeneemt; d) in het compartiment een middel voor het vertragen van de afgifte van het preparaat uit het compartiment, welk middel een samenstelling zonder heilzaam middel omvat en de eerste en tweede laag omgeeft; en e) ten minste één uitgang in de wand, die het uitwendige van de doseervorm met het compartiment 15 verbindt voor het afgeven van het preparaat uit de doseervorm, wanneer de doseervorm zich in de gebruiksomgeving bevindt.

Een dergelijke doseervorm is bekend uit DE 3.310.096. Dit document beschrijft een preparaat dat twee werkzame stoffen bevat, welke stoffen gereguleerd afgegeven worden. Dit document meldt het mogelijk toepassen van een middel voor het vertragen van de afgifte, maar een specifieke samenstelling voor dit 20 middel wordt niet gegeven. De wijze waarop de afgifte van de werkzame stof in dit preparaat wordt vertraagd, kan nog verbeterd worden.

De onderhavige uitvinding verschaft nu een doseervorm volgens de aanhef, met het kenmerk, dat het midel voor het vertragen van de afgifte van het preparaat uit het compartiment (d) een aanvankelijk droog, hydrofiel polymeer omvat.

25 Met deze doseervorm is stootsgewijze afgifte van een heilzaam middel mogelijk. De doseerinrichting kan na een bepaalde tijdsduur een enkele stoot of dosis geneesmiddel afgeven of een beginstoot of -dosis geneesmiddel, gevolgd door een in de tijd vertraagde stoot of dosis geneesmiddel.

Met deze doseervorm is stootsgewijze afgifte van een heilzaam middel mogelijk. De doseerinrichting kan na een bepaalde tijdsduur een enkele stoot of dosis geneesmiddel afgeven of een beginstoot of -dosis 30 geneesmiddel, gevolgd door een in de tijd vertraagde stoot of dosis geneesmiddel.

Deze doseervorm is bijzonder geschikt voor heilzame middelen, die vanwege hun gunstige effecten, op een bepaald tijdstip worden toegediend. Slaapmiddelen die helpen bij het inslapen worden gewoonlijk voor het naar bed gaan ingenomen en zo nodig op een later tijdstip, bijvoorbeeld 4 of 5 uur later, nog eens. Ook de symptomatische verzachting van angst en spanning en de verzachting van pijn en ontsteking vereist 35 meestal een beginstoot of eerste dosis, op een later tijdstip gevolgd door nog een stoot of tweede dosis. De stootsgewijze afgifte voor geneesmiddelen met een korte halveringstijd, d.w.z. de tijd waarin de helft van de therapeutische werking verloren gaat als gevolg van de stofwisseling of uitscheiding van het geneesmiddel, vereist een stootsgewijze toediening met periodieke tussenpozen. Ook is het vaak gewenst een geneesmiddel toe te dienen in een vorm die het middel op een later tijdstip beschikbaar stelt voor een stootsgewijze 40 toediening. De behoefte aan een stootsgewijze afgifte ontstaat bij een dagelijkse of chronologische cyclus, bij geneesmiddelen met een uitgesproken eerste na-effect en bij geneesmiddelen die bij een ononderbroken lage dosering tot halve tolerantie kunnen leiden.

Het Britse octrooischrift GB-A-2.135.880 heeft voorts betrekking op de directe geregelde afgifte van een geneesmiddel uit een osmotisch systeem. Het geneesmiddel bevindt zich in de wand van het osmotische 45 systeem of is als bekledingslaag op de wand van dit systeem aangebracht. Wanneer dit systeem in contact komt met een vloeistof wordt dit geneesmiddel direct uit de wand afgegeven of komt direct uit de bekledingslaag vrij. De gewenste vertraagde afgifte van geneesmiddel vindt met de doseervorm volgens dit octrooischrift niet plaats.

Het Amerikaanse octrooischrift 4.320.759 heeft betrekking op een doseervorm waarbij een geneesmiddel 50 uit de doseervorm wordt "geduwd” door een beweegbare, flexibele scheidingswand. De doseervorm volgens dit Amerikaanse octrooischrift is zodanig ontworpen dat de afgevende werking begint zodra de toedieningsvorm met een vloeistof in contact komt. Deze doseervorm geeft derhalve ook geen vertraagde afgifte van het geneesmiddel.

Het middel voor het vertragen van de afgifte volgens de onderhavige uitvinding vertraagt het doordringen 55 van (waterige) vloeistof tot in de doseervorm. Hierdoor wordt het vrijkomen van het geneesmiddel vertraagt omdat (a) het geneesmiddel in de doseervorm niet wordt gemengd met de vloeistof (onder vorming van een 193308 2 oplossing van het geneesmiddel die kan worden afgegeven) totdat de vloeistof door de binnenwand is gedrongen en omdat (b) door de vertraging in het doordringen van de vloeistof tot in de doseervorm langs hydraulische en 5 osmotische weg wordt verhinderd dat het geneesmiddel uit de doseervorm wordt ’’gepompt”.

De onderhavige uitvinding betreft bij voorkeur een doseervorm waarbij de eerste laag tevens een hydrogelsamenstelling omvat. Met meer voorkeur omvat de eerste laag een hydrogelsamenstelling die verschilt van de hydrogelsamenstelling in de tweede laag.

10 De tekeningen, die niet op schaal zijn, dienen ter illustratie van de verschillende uitvoeringsvormen van de uitvinding: figuur 1 is een buitenaanzicht van een doseervorm volgens de uitvinding die is ontworpen en vormgegeven voor orale toediening en voor vertraagde of stootsgewijze afgifte van een geneesmiddel in het maagdarmkanaal; 15 figuur 2 is een aanzicht van een osmotische doseervorm volgens de uitvinding die een uitwendige doseerhoeveelheid geneesmiddel voor de eerste stootsgewijze afgifte van het geneesmiddel in het maagdarmkanaal omvat; figuur 3 is een opengewerkt beeld van een doseervorm volgens de uitvinding waarin de stootsgewijze afgifte van een doseerhoeveelheid geneesmiddel aan het maagdarmkanaal wordt vertraagd; 20 figuur 4 is een opengewerkt beeld van een doseervorm volgens de uitvinding die een eerste stootsgewijze afgifte van een dosis geneesmiddel, gevolgd door een tussentijd zonder geneesmiddel en vervolgens een andere stootsgewijze afgifte van een dosis geneesmiddel verschaft; figuur 5 is een opengewerkt beeld van een andere uitvoeringsvorm volgens de uitvinding die een eerste dosis geneesmiddel en op een later tijdstip een tweede dosis geneesmiddel verschaft.

25

In de tekeningen en in de beschrijving zijn gelijke onderdelen in samenhangende figuren aangeduid met dezelfde getallen. In de beschrijving gebruikte termen en uitvoeringsvormen worden elders verklaard.

Hieronder volgt een gedetailleerde beschrijving van de figuren.

Figuur 1 illustreert een doseervorm 20 die een lichaam 21 met een wand 22 omvat, die een inwendig 30 compartiment, dat in figuur 1 niet is afgebeeld omgrenst. Doseervorm 20 omvat verder ten minste een uitgang 23 die het inwendige van de doseervorm met de gebruiksomgeving verbindt.

Figuur 2 illustreert doseervorm 20 van figuur 1 die lichaam 21, wand 22, uitgang 23 en buitenlaag 24 onvat. Buitenlaag 24 omvat een gedoseerde hoeveelheid geneesmiddel voor een eerste stootsgewijze afgifte van een dosis geneesmiddel aan de gebruiksomgeving, b.v. het maagdarmkanaal van een warmbloe-35 dig dier. De eerste stoot is de eerste dosis geneesmiddel. De buitenlaag 24 omvat 0,1-99,9 gew.%, en bij voorkeur 10 tot 80 gew.% geneesmiddel en 99,9-0,1 gew.%, en bij voorkeur 90-20 gew.% van een farmaceutisch aanvaardbare drager voor het geneesmiddel. De drager is een middel om het geneesmiddel en de omvattende laag 24 op het buitenvlak van wand 22 aan te brengen. In de vloeibare gebruiksomgeving geeft de drager het geneesmiddel af en verschaft daarbij de eerste stootsgewijze afgifte van een 40 dosis geneesmiddel aan de gebruiksomgeving. De drager geeft de eerste stootsgewijze af te geven dosis af binnen een uur en bij voorkeur tussen enkele minuten tot 30 minuten. Een geschikte drager is onder meer een hydrofiel polymeer dat bij voorkeur hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellu-lose, hydroxypropylmethylcellulose en/of hydroxypropylethylcellulose omvat.

Figuur 3 is een aanzicht van doseervorm 20 waarbij wand 22 bij 25 is geopend, zodat de inwendige 45 opbouw van doseervorm 20 wordt geïllustreerd. De osmotische doseervorm 20 omvat een lichaam 21, wand 22, die compartiment 26 begrenst en ten minste een uitgang 23. Wand 22 van de doseervorm 20 omvat geheel of gedeeltelijk een samenstelling die doorlatend is voor een externe, in de gebruiksomgeving aanwezige vloeistof en vrijwel ondoorlatend is voor geneesmiddelen en andere in compartiment 26 aanwezige bestanddelen. Wand 22 wordt gevormd door een polymere samenstelling die inert is en 50 gedurende de levensduur van doseervorm 20 fysisch en chemisch onaangetast blijft. Met ’’fysisch en chemisch onaangetast” wordt bedoeld dat wand 22 zijn structuur behoudt en ook anderszins tijdens de afgifteduur van de doseervorm 20 niet verandert. Geschikte materialen voor wand 22 omvatten selectief halfdoorlatende polymeren die in de techniek bekend zijn als osmose- en omgekeerde-osmose-polymeren. Deze omvatten cellulose-esters, cellulose-ethers, cellulose-ester-ethers, cellulose-mono-, -di- en -triacylaat 55 en cellulose-mono-, -di- en triacetaat. In een voorkeursuitvoeringsvorm bezit wand 22 een samenstelling met daarin celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32%, celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8%, hydroxypropylmethylcellulose en polyethyleenglycol. Wand 22 bezit bijvoorbeeld een samenstelling die 3 193308 15-45 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32%; 15-45 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8%; 5-35 gew.% hydroxypropylmethylcellulose en 5-35 gew.% polyethyleenglycol 3350 omvat.

Inwendig compartiment 26 herbergt in een voorkeursuitvoeringsvorm een eerste laag die een preparaat 5 met een heilzaam middel 27, aangeduid met stippen en een hydrogeldrager 28, aangeduid met strepen, voor preparaat 27 omvat. Hydrogeldrager 28 omvat een hydrofiele samenstelling die niet of weinig is verknoopt en heeft het vermogen de geneesmiddelsamenstelling stootsgewijs toedienbaar te maken door homogene vermenging met geneesmiddelpreparaat 27. Wanneer de hydrogeldrager 28 actief is neemt deze vloeistof op en zet uit onder vorming van een stootsgewijs toedienbaar preparaat dat uit doseervorm 20 10 onder meevoering van geneesmiddelpreparaat 27 wordt afgegeven. De stootsgewijze af te geven dosis wordt in het algemeen afgegeven in 10 tot 200 min. en bij voorkeur in 20 tot 40 min. In het algemeen is de met de hydrogeldrager gemengde dosishoeveelheid geneesmiddel 1-80 gew.%.

Inwendig compartiment 26 bevat een tweede laag 29 die een hydrogeldrager en bij voorkeur een met de hydrogel gemengs osmotisch middel omvat. De tweede laag 29 met hydrogel heeft vloeistof-absorberende 15 en/of vloeistofopzuigende eigenschappen. Het hydrogel dat door een hydrofiel polymeer wordt gevormd, geeft een wisselwerking met water en biologische waterige oplossingen en zwelt op tot een evenwichtstoestand. Het hydrogel heeft het vermogen in waterhoudende vloeistof op te zwellen en een belangrijk deel van de geabsorbeerde opgezogen vloeistof in de polymeerstructuur vast te houden. Wanneer de doseervorm in werking is wordt door samenwerking van de eerste met de tweede laag het geneesmiddelpreparaat 20 uit de doseervorm 20 afgegeven. De tweede laag 29 absorbeert dan vloeistof, zwelt op en oefent tegen de eerste laag een druk uit. De eerste laag absorbeert tegelijk vloeistof en vormt een toedienbaar preparaat. Door de gecombineerde werking van de eerste en de tweede laag, waarbij de tweede laag tegen de eerste uitzet en deze uit het compartiment duwt en de eerste laag een toedienbaar preparaat vormt, wordt het geneesmiddelpreparaat uit de doseervorm afgegeven.

25 De hydrogeldrager 28 en tweede laag 29 zwellen in zeer hoge mate op, waarbij vanuit de droge toestand gewoonlijk een 2- tot 50-voudige volumevergroting wordt verkregen. Het hydrogel van drager 28 verschilt van het hydrogel dat de tweede laag 29 vormt. Hydrogel 28 en het hydrogel van tweede laag 29 werken samen bij stootsgewijs afgeven van een dosis geneesmiddel uit de doseervorm. Representatieve hydrofiele hydrogelen zijn polyhydroxyalkylmethacrylaat met een molecuulgewicht van 20.000-5.000.000; polyvinylpyr-30 rolidon met een molecuulgewicht van 10.000-360.000, polyvinylalcohol met een laag acetaatgehalte en weinig verknoopt met glyoxal, formaldehyd, glutaaraldehyd en met een polymerisatiegraad van 200-30.000, polyethyleenoxide met een molecuulgewicht van 10.000-5.000.000, zure carboxypolymeren bekend als carboxypolymethyleen- en carboxyvinylpolymeren, een polymeer bestaande uit in geringe mate met polyallylsucrose verknoopt acrylzuur en verkocht onder de handelsnaam Carbopol®, zuur carboxypolymeer 35 met een molecuulgewicht van 200.000-6.000.000 waaronder natrium-carboxyvinylhydrogel en kalium-carboxyvinylhydrogel, Cyanamer® polyacrylamide en dergelijke. Dergelije polymeren zijn bekend uit Handbook of Common Polymers, van Scott and Roff, uitgegeven door de Chemical Company, Cleveland, OH, USA; ACS Symposium Series, nr. 31, van Ratner en Hoffman, biz. 1-36, 1976 uitgegeven door de American Chemical Society en Recent Advances In Drug Deliviry Systems, van Schacht, biz. 259-278, 40 uitgegeven door Plenum Press, N.Y., USA.

De tweede laag 29 kan eventueel een met het hydrofiele polymeer gemengd osmotisch middel bevatten. Het osmotische middel is aanwezig voor het bevorderen van het opzuigen van externe vloeistof door wand 22 in de tweede laag 29. Doordat zowel het osmotische middel als het hydrogel vloeistof opzuigen, neemt de uitzetting van de laag 29 toe, waardoor geneesmiddelpreparaat 27 vrijwel volledig uit de doseervorm 20 45 wordt afgegeven. Osmotische middelen zijn ook bekend als osmotisch effectieve oplosstoffen en osmotisch doeltreffende verbindingen. De osmotische middelen zijn oplosbaar in de vloeistof die de doseervorm binnenkomt en vertonen over de semipermeabele wand 22 een osmotische drukgradiënt tegenover een externe vloeistof. Bij de uitvinding bruikbare osmotische middelen zijn onder meer magnesiumsulfaat, magnesiumchloride, natriumchloride, lithiumchloride, kaliumsulfaat, natriumsulfaat, natriumcarbonaat, 50 lithiumsulfaat, natriumsulfaat en dergelijke. Het osmotische middel is gewoonlijk aanwezig als deeltjes, poeder, korrels of iets dergelijks. De hoeveelheid homogeen of heterogeen met het hydrofiele hydrogel in de tweede laag vermengd actief osmotisch middel is gewoonlijk tussen 0,01% en 45% maar kan ook hoger liggen. De osmotische druk in bar van het bij de uitvinding bruikbare osmotische middel ligt in het algemeen tussen 0 en 500 bar en kan zelfs hoger zijn. De osmotische druk van een osmotisch middel wordt gemeten 55 met een in de handel verkrijgbare osmometer die het dampdrukverschil tussen zuiver water en de te analyseren oplossing meet, en volgens thermodynamische basisprincipes wordt de dampdrukverhouding herleid tot een osmotisch drukverschil. De voor de metingen volgens de uitvinding gebruikte os· ometer is 193308 4 een Model 1001-A dampdruk-osmometer, vervaardigd door Knauer en verkocht door Utopia Instrument Co., Joliet Illinois, USA.

Doseervorm 20 van figuur 3 omvat een interne vertragingslaag 30 die de eerste laag en de tweede laag omgeeft. Vertragingslaag 30 is een bekleding zonder geneesmiddel. Vertragingslaag 30 veroorzaakt een 5 uitstel van de afgifte van geneesmiddelpreparaat 27 uit doseervorm 20. In de aanvankelijk droge toestand is de dikte van vertragingslaag 30 ongeveer 0,01-10 mm en bij voorkeur 4-7 mm. Vertragingslaag 30 is een middel voor het vertragen van de afgifte van geneesmiddel gedurende 1 tot 12 uren, met voorkeur 2-9 uren en met meer voorkeur 3-6 uren. Vertragingslaag 30 omvat aanvankelijk een droog hydrofiel polymeer zoals hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxyethyl-10 cellulose, hydroxymethylcellulose en dergelijke. De vertragingslaag 30 kan ook een polyoxyethyleen, polyvinylpyrrolidon, carboxyvinylpolymeer en dergelijke omvatten.

Figuur 4 illustreert een andere doseervorm 20 volgens de uitvinding. Doseervorm 20 maakt de stootsgewijze afgifte van geneesmiddel gevolgd door een geneesmiddelvrije periode en dan een slotdosis van het geneesmiddel mogelijk. Deze doseervorm is tevens een voorbeeld van een enkele doseervorm die twee 15 afzonderlijke en onafhankelijke doses geneesmiddel omvat. Doseervorm 20 volgens figuur 4 omvat een uitwendige laag van een stootsgewijs af te geven geneesmiddel 24 die ten minste gedeeltelijk rondom buitenwand 22 van lichaam 21 van doseervorm 20 is aangebracht. Doseervorm 20 omvat ook een uitgang 23 die de buitenkand van doseervorm 20 met het inwendige compartiment 26 verbindt. Inwendig compartiment 26 omvat een eerste laag die geneesmiddel 27 en drager 28 omvat en een tweede laag die de 20 hydrogelsamenstelling 29 omvat. Een geneesmiddel-vrije bekleding 30 is aangebracht aan de binnenzijde van wand 20 en omgeeft beide tegen elkaar liggende lagen in compartiment 26. Doseervorm 20 is qua afmetingen en vorm geschikt voor orale toegang tot het maagdarmkanaal van een warmbloedig dier, alsook van een mens. Doseervorm 20 wordt vervaardigd als een osmotische inrichting en verschaft een stootsgewijs-vertraagde-stootsgewijs geneesmiddelafgiftepatroon zoals eerder omschreven.

25 Figuur 5 illustreert een andere doseervorm 20 volgens de uitvinding. Deze omvat lichaam 21, wand 22 die ten minste een halfdoorlatende samenstelling omvat en bij 25 is opengewerkt, uitgang 23, buitenlaag 24 die een eerste doseerhoeveelheid geneesmiddel omvat, inwendige, afgifte-vertragende laag 30, inwendige compartiment 26 dat een tweede doseerhoeveelheid oraal toedienbaar geneesmiddel 27 bevat en, eventueel een hydrogel 28.

30 Onder "uitgang” worden hier middelen en voorzieningen verstaan die de stootsgewijze dosering uit compartiment 26 mogelijk maken. Deze omvatten ten minste een doorgang of monding door wand 22 die in verbinding staat met compartiment 26. De uitdrukking "doorgang” omvat een opening, monding, boorgat, porie, poreus element waardor een geneesmiddel kan migreren, holle vezel, capillaire buis en dergelijke. De uitdrukking omvat ook een materiaal dat in de vloeibare gebruiksomgeving erodeert of uit wand 22 wordt 35 geloogd en aldus ten minste een doorgang in de doseervorm oplevert. Representatieve materialen, die geschikt zijn voor het vormen van een of meer doorgangen zijn onder meer erodeerbaar polyglycolzuur- of polymelkzuur-onderdeel in de wand, een gelatineachtig filament, uitloogbare materialen zoals met vloeistof verwijderbare porievormende polysacchariden, zouten of oxiden en dergelijke. Een of meer doorgangen kunnen worden gevormd door het uitlopen van een materiaal zoals sorbitol uit de wand onder vorming van 40 een doorgang voor gereguleerde afgifte. De doorgang kan elke vorm hebben zoals rond, driehoekig, elliptisch en dergelijke. De inrichting kan ook twee of meer doorgangen hebben die over meer dan een vlak van de doseervorm zijn verspreid. Doorgangen en middelen voor het vormen van doorgangen worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.916.899; 4.063.064 en 4.088.864. Doorgangen met geregelde afmetingen die worden gevormd door uitlogen worden geopenbaard in het Amerikaanse 45 octrooischrift 4.200.098.

Onder de uitdrukking ’’geneesmiddelpreparaat” wordt elk heilzaam middel en elke heilzame verbinding of samenstelling verstaan die door de doseervorm in stootsgewijze of als eerste en tweede dosering kan worden afgegeven met een heilzaam, therapeutisch resultaat. Geneesmiddelen omvatten alle fysiologisch of farmacologisch werkzame stoffen die een lokaal of systemisch effect in dieren teweegbrengen. Onder dieren 50 worden alle warmbloedige dieren, alsook mensen verstaan. De term ’’fysiologisch” heeft betrekking op de toediening van een geneesmiddel waarbij normale concentraties en functies worden verkregen. De term "farmacologisch” heeft betrekking op variaties in de reacties op verschillende hoeveelheden van het gastdier toegediende geneesmiddel. Zie Stedman’s Medical Dictionary, 1966, uitgegeven door Williams and Wilkins, Baltimore, MD, USA. De werkzame middelen die kunnen worden afgegeven omvatten anorganische 55 en organische geneesmiddelen zonder enige beperking, geneesmiddelen die kunnen werken op het centrale zenuwstelsel, kalmerende middelen, slaapmiddelen, pijnstillers, opwekkende middelen, anticonvultiemidd * len, spierontspanners, anti-parkinson-middelen, ontstekingswerende middelen, plaatselijke verdoving0' .de- 5 193308 len, spiersamentrekkende middelen, antimicrobiële middelen, anti-malaria-middelen, hormonale middelen, anticonceptiemiddelen, diuretica, sympatomimetica, antiparasitica, neoplastische middelen, hypoglycemische middelen, oogmiddelen, elektrolyten, diagnostische middelen, hart- en vaatgeneesmiddelen en dergelijke.

De heilzame middelen zijn bekend uit Pharmaceutical Sciences, van Remington, 14de editie, 1979, 5 uitgegeven door Mack Publishing Co., Easton, PA, USA; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1974-76 Falconer e.a., uitgegeven door Sounder Company, Philadelphia, PA, USA en Physician’s Desk Reference, 40ste editie, 1986, uitgegeven door Medical Economics Co., Oradell, N.J., USA.

De wand van de doseervorm en de buitenlaag voor stootsgewijze afgifte kunnen volgens een enkele 10 werkwijze worden gevormd door middel van de luchtsuspensietechniek. Hierbij worden beklede dubbellagen voor vertraagde afgifte in een stroom lucht met een wandvormende, resp. buitenlaag vormende samenstelling gehangen en gewenteld totdat op deze beklede dubbellaag de wand resp. de laag voor stootsgewijze afgifte is aangebracht. De luchtsuspensietechniek is zeer geschikt voor het onafhankelijk vormen van de wand en de laag voor stootsgewijze afgifte. Deze techniek wordt beschreven in het Amerikaanse octrooi-15 schrift 2.799.241; in J. Am. Pharm. Assoc., vol. 48, blz. 451-459, 1959 en ibid, vol. 49, blz. 82-84, 1960. De osmotische systemen voor gedoseerde, stootsgewijze en vertraagde afgifte kunnen ook met de wandvormende samenstelling of de laag-vormende samenstelling worden bekleed met een Wurstei® lucht-suspensiebekleder, met bijvoorbeeld dichloormethaan-methanol als oplosmiddelen. De Aeromatic® luchtsuspensiebekleder kan ook worden gebruikt met een oplosmiddelsysteem. Andere wand- en laag-20 vormende technieken zoals "pan coating” kunnen ook worden gebruikt voor het verschaffen van de doseervorm. Bij de ’’pan coating” techniek worden de wandvormende of laagvormende samenstellingen aangebracht door achtereenvolgens sproeien van de samenstelling op de beklede dubbele lagen voor vertraagde afgifte, onder gelijktijdig wentelen in een draaiende pan. Een pan coater wordt gebruikt om een dikke wand of laag te vormen. Voor een dunnere wand of laag kan een grotere hoeveelheid methanol in 25 een oplosmiddelsysteem worden gebruikt. Tenslotte worden de met een wand of laag beklede compartimenten gedroogd in een oven met een geforceerde luchtcirculatie bij 50°C gedurende een week of gedurende 24 uren in een oven met een geregelde temperatuur (50°C) en een relatieve vochtigheid van 50% ter verwijdering van oplosmiddel. In het algemeen hebben de met deze technieken gevormde wanden een dikte van 0,05 tot 0,5 mm, bij voorkeur 0,1-0,25 mm. De buitenlaag voor stootsgewijze dosering heeft in het 30 algemeen een dikte van 0,01-0,4 mm, gewoonlijk van 0,01-0,2 mm.

Voorbeelden van oplosmiddelen die geschikt zijn bij de bereiding van de wand of de laag zijn inerte anorganische en organische oplosmiddelen die de wand, de laag en het uiteindelijke doseersysteem niet schaden. Hiertoe behoren alcoholen, ketonen, esters, ethers, alifatische koolwaterstoffen, halugeenhou-dende oplosmiddelen, cycloalifatische oplosmiddelen, aromatische en heterocyclische oplosmiddelen, 35 waterhoudende oplosmiddelen en mengsels daarvan.

De doseervorm volgens de uitvinding wordt vervaardigd volgens standaardtechnieken. Het heilzame middel en de andere bestanddelen die de eerste laag tegenover de uitgang vormen worden bijvoorbeeld gemengd en in een vaste laag geperst. De afmetingen van de geperste laag komen overeen met de gewenste afmetingen binnen de doseervorm en ook met die van de tweede laag zodat deze tegen elkaar 40 kunnen worden geplaatst. Het geneesmiddel en de overige bestanddelen kunnen ook met een oplosmiddel worden gemengd tot een vaste of halfvaste vorm door gebruikelijke technieken zoals malen in een kogelmolen of rolmolen, kalanderen of roeren, en vervolgens in de gewenste vorm worden geperst. Vervolgens wordt op soortgelijke wijze een laag hydrogel tegen de laag geneesmiddel aangeplaatst. De laagsgewijze opbouw van het geneesmiddelpreparaat en het hydrogel kan tot stand worden gebracht met 45 conventionele tweelaagsperstechnieken. De twee tegen elkaar liggende lagen worden eerst bekleed met een afgifte-vertragende deklaag zonder geneesmiddel en vervolgens met de buitenwand. De vertragende samenstelling zonder geneesmiddel kan worden aangebracht door persbekleden, gieten, sproeien, dompelen of door middel van de luchtsuspensietechniek. Hierbij worden de geperste tegen elkaar liggende eerste en tweede laag in een stroom lucht met daarin de vertragende laagvormende samenstelling 50 gehangen en gewenteld totdat de eerste en tweede laag door deze samenstelling zijn omgeven.

Volgens een andere vervaardigingswijze wordt de doseervorm vervaardigd door middel van de natte granuleringstechniek. Daarbij worden het geneesmiddel en de bestanddelen die de eerste laag vormen gemengd met een organisch oplosmiddelsysteem zoals isopropylalcohol-dichloormethaan (80/20 v/v) als granulatievloeistof. De bestanddelen van de eerste laag worden afzonderlijk door een 40 mesh-zeef 55 (maasbreedte 0,42 mm) geleid en vervolgens grondig in een menginrichting gemengd. Vervolgens worden andere bestanddelen die de eerste laag vormen in een deel van de bovenbeschreven granulatievloeistof opgelost. Dit natte mengsel wordt langzaam onder voortdurend mengen aan het geneesmiddelpreparaat 193308 6 toegevoegd. De granulatievloeistof wordt toegevoegd totdat een nat mengsel is gevormd dat dan door een zeef van 20 mesv (maasbreedte 0,84 mm) op een ovenrooster wordt gebracht. Het mengsel wordt 18-24 uren bij 35°C in een oven met geforceerde luchtcirculatie gedroogd. De gedroogde korrels worden dan door een 20 mesh-zeef (maasbreedte 0,84 mm) geleid. Vervolgens wordt aan het droge gezeefde korrelmengsel 5 magnesiumstearaat toegevoegd en wordt dit mengsel door een zeef van 80 mesh (maasbreedte 0,18 mm) geleid. De korrels worden vervolgens in maalpotten gebracht en op een potmolen gedurende 5-10 minuten gemengd. De samenstelling wordt geperst tot een laag, bijvoorbeeld in een 3-traps Manesty® laagpers. De snelheid van de pers wordt daarbij ingesteld op 30 opm en de maximale belasting op 2 ton. De eerste laag wordt tegen de samenstelling die de tweede laag vormt geperst en dubbellaagtabletten worden in een 10 Kiliam® Dry Coata press gebracht en met de geneesmiddel-vrije laag en vervolgens met de buitenlaag omgeven.

Een andere vervaardigingswijze die kan worden gevolgd voor het verkrijgen van de compartiment-vormende samenstelling omvat het mengen van de poedervormige bestanddelen in een wervelbedgranula-tor. Nadat de poedervormige bestanddelen in de granulator zijn gemengd wordt een granulatievloeistof, b.v. 15 polyvinylpyrrolidon in water, op het poeder gesproeid. Het beklede poeder wordt vervolgens in de granulator gedroogd. Bij deze werkwijze worden alle bestanddelen gegranuleerd onder toevoeging van granulatievloeistof. Nadat de korrels zijn gedroogd wordt een glijmiddel zoals stearinezuur of magnesiumstearaat aan de granulator toegevoegd. De korrels worden vervolgens op de bovenbeschreven wijze geperst. De onderstaande voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.

20

Voorbeeld I

Een afgifte-inrichting voor de afgifte van een heilzaam geneesmiddel wordt als volgt vervaardigd:

Een eerste en een tweede laag worden tegen elkaar geperst in een drie-lagenpers onder een perskop van anderhalve ton. De eerste laag wordt vervaardigd van een homogeen voorraadmengsel van 570 g 25 polyethyleenoxide met een molecuulgewicht van 200.000; 400 g midazolam en 30 g hydroxypropylmethyl-cellulose. De bestanddelen worden droog gemengd, bevochtigd met 350 ml watervrije ethanol en 17-20 uren gedroogd in een oven van 30°C. De droge korrels worden vervolgens door een zeef van 30 mesh (maasbreedte 0,59 mm) geleid. De tweede laag wordt gevormd uit een samenstelling die 650 g polyethyleenoxide met een molecuulgewicht van 5.000.000, 290 g natriumchloride, 50 g hydroxypropylmethylcellu-30 lose en 10 g ijzer(lll)oxide bevat. De bestanddelen van de tweede laag worden gemengd en met 950 ml watervrije ethanol bevochtigd. De natte korrels worden 15-20 uren bij 30°C in een oven met een geforceerde luchtcirculatie gedroogd en vervolgens door een zeef van 20 mesh (maasbreedte 0,84 mm) geleid.

De korrels van de samenstelling die de eerste laag vormen worden in trechter nr. 1 gebracht en de korrels van de samenstelling die de tweede laag vormt in trechter nr. 2 van de pers. De eerste en tweede 35 laag worden samengeperst waarbij de eerste laag een gewicht van 12,5 mg en de tweede laag een gewicht van 50,0 mg heeft en de diameter 4,76 mm is.

Een vertragingslaag wordt vervolgens aangebracht met een Kilian® Dry Coata-press. De samengeperste lagen worden in de Coata-press-trechter overgebracht en om de eerste en tweede laag wordt droog een vertragingssamenstelling die hydroxypropylcellulose omvat aangebracht. De diameter van de met de 40 vertragingslaag beklede eerste en tweede laag is 7 mm.

Vervolgens worden de met de vertragingslaag beklede lagen in een Aeromatic® luchtsuspensiebekleder overgebracht. De systemen worden met een halfdoorlatende wand-vormende samenstelling omgeven waarbij een wand van 4 mg per systeem wordt aangebracht. De wand-vormende samenstelling omvat 30 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8%, 30 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte 45 van 32%; 20 gew.% polyethyleenglycol 400, en 20 gew.% hydroxymethylcellulose. De bestanddelen van de wandvormende samenstelling wordt opgelost in een oplosmiddelsysteen van dichloormethaan en methanol (85:15 gew.%) zodanig zodat een oplossing van 5% vaste stof wordt verkregen.

Tenslotte worden door de wand een eerste en een tweede doorgang geboord zodat de buitenkant van de doseervorm met het inwendige is verbonden. De twee doorgangen liggen op van elkaar gelegen vlakken 50 van de doseervorm. De doseervormen worden vervolgens ter verwijdering van alle oplosmiddelresten 40 uren in een oven met een geforceerde luchtcirculatie bij 50°C gedroogd. De doseervormen zijn geschikt voor orale toediening in het maagdarmkanaal van de mens.

Voorbeeld II

55 De werkwijze van voorbeeld I wordt in dit voorbeeld herhaald met als verschil dat de wand, die de halfdoorlatende samenstelling omvat, wordt bekleed met een laag stootsgewijs af te geven geneesmiddel. Deze laag wordt op de buitenzijde van de wand aangebracht met behulp van een samenstelling die 50 7 193308 gew.% midazolam, 25 gew.% hydroxypropylcellulose en 25 gew.% wijnsteenzuur, in een concentratie van 25 gew.% vaste stof opgelost in gedestilleerd water bevat. Per doseervorm bevat deze laag 10 mg midazolam.

Vervolgens wordt een tweetal doorgangen door de buitenste laag met geneesmiddel en de wand 5 geboord voor de verbinding van de buitenkant van de doseervorm met het compartiment. De doseervorm wordt als bovenvermeld gedroogd. De volgens dit voorbeeld bereide doseervorm geeft in 10 min. ongeveer 10 mg midazolam af. Deze eerste stootsgewijze afgifte wordt gevolgd door een geneesmiddel-vrije periode van 3 1/2 uren. De tweede dosis midazolam wordt voor 80% in een half uur afgegeven en vrijwel geheel in 1 tot 1 1/2 uren.

10

Voorbeeld III

De werkwijzen van voorbeeld I en II worden herhaald. De eerste laag weegt 18,75 mg, de tweede laag 70 mg, de inwendige vertragingslaag 110 mg, de wand 4,5 mg en de buitenlaag met geneesmiddel bevat 15 mg midazolam. De doseervorm geeft 15 mg midazolam in een eerste periode van 15 min. af en vervolgens 15 7,5 mg midazolam na een periode van 3,5 uren.

Voorbeeld IV

De werkwijze van voorbeeld I wordt gevolgd voor het vervaardigen van een doseervorm, die doorgangen van 0,17 mm op twee tegenoverliggende vlakken van de doseervorm omvat. De doseervorm geeft het 20 inwendig aangebrachte midazolam na een vertraging van 3 1/2 uren af waarbij 80% in ongeveer 1/2 uur wordt afgegeven.

Voorbeeld V

De werkwijzen van voorbeeld I en IV worden gevolgd met dien verstande, dat de inwendig aangebrachte 25 vertragingssamenstelling 47,5 gew.% hydroxypropyimethylcellulose, 50 gew.% hydroxypropylcellulose en 2,5 gew.% polyvinylpyrrolidon omvat.

Voorbeelden VI en VII

De bovenstaande werkwijze wordt herhaald met de aangegeven omstandigheden waarbij in voorbeeld VI de 30 inwendige vertragingslaag 80 mg weegt en het geneesmiddel na 2,8 uren afgeeft en in voorbeeld VII de inwendige vertragingslaag 120 mg weegt waarbij de doseervorm het geneesmiddel na een vertraging van 4,6 uren afgeeft.

Voorbeeld VIII

35 Een doseervorm ten gebruike als slaapmiddel voor de nacht die een uitwendige stootsgewijze af te geven dosis difenhydraminehydrochloride en een een inwendige stootsgewijs af te geven dosis difenhydramine omvat wordt als volgt vervaardigt: een eerste laag die 50 mg difenhydraminehydrochloride, en verder polyethyleenoxide met een molecuulgewicht van 120.000 en hydroxypropyimethylcellulose omvat wordt geperst tegen een tweede laag die polyethyleenoxide met een molecuulgewicht van 5.000.000 en 40 natriumchloride omvat. De twee lagen worden eerst omgeven met een hydroxypropylcellulose omvattende vertragingslaag en vervolgens met een wand die cellulosetriacetaat met een acetylgehalte van 43,5% en celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32% omvat. De wand wordt aan de buitenzijde bekleed met een onmiddellijk af te geven geneesmiddelbekleding die 25 mg difenhydraminehydrochloride, hydroxypropylcellulose en citroenzuur omvat. De doseervorm wordt voorzien van een tweetal op afstand van elkaar van elkaar 45 gelegen doorgangen. De doseervorm wordt eenmaal bij het naar bed gaan toegediend voor de vermindering van slapeloosheid. De doseervorm geeft de uitwendige dosis stootsgewijs af en geeft na een geneesmiddel-vrije tijd van 3-3 1/2 uren de inwendige dosis af. De doseervorm kan met het oog op een gemakkelijke toediening in een doordrukverpakking worden aangeboden.

50 Voorbeeld IX

De werkwijze van voorbeeld VIII wordt herhaald met de daarin beschreven omstandigheden met dat verschil dat nu de doseervorm inwendig in de eerste laag 15 mg doxylaminesuccinaat en in de uitwendige bekleding 10 mg doxylaminesuccinaat bevat. De doseervorm wordt 30 min. voor het naar bed gaan als slaapmiddel voor de nacht toegediend.

193308 8

Voorbeeld X

Een doseervorm voor de verzachting van menstruatiepijn en meer in het bijzonder menstruatie- en premenstruatiepijn en ongemak wordt vervaardigd volgens de eerder beschreven werkwijzen. De doseer-vorm omvat een eerste laag met daarin 200 mg acetaminofen 34 mg pamabrom (2-amino-2-methyl-1-5 propanol-8-broomtheofyllinaat), 17 mg pyrilaminemaleaat, polyethyleenoxide met een molecuulgewicht van 120.000 en hydroxypropylcellulose, een tweede laag met daarin Cyanamer® A-370 (een hydrogel-polyacrylamide) met een molecuulgewicht van ongeveer 200.000 en sucrose en een buitenste bekledings-laag voor een stootsgewijze afgifte met daarin 100 mg acetaminofen, 16 mg pamabrom en 8 mg pyrillami-nemaleaat. De doseervorm geeft na toediening onmiddellijk een doseerhoeveelheld en vervolgens 3 tot 4 10 uren later een herhaalde dosis heilzame middelen af. De doseervorm volgens de uitvinding omvat in een en dezelfde eenheid een eerste dosis en een herhalingsdosis die vrijwel gelijkwaardig zijn aan veelvouden van 2, 3 enz. maal per dag toe te dienen doses.

Voorbeeld XI

15 Een doseervorm, die dimenhydrinaat omvat en dient voor de voorkoming en de behandeling van misselijkheid, braken en duizeligheid als gevolg van bewegingsziekte (zee-, lucht- wagenziekte) wordt volgens de werkwijze van voorbeeld X bereid. De doseervorm omvat 50 mg dimenhydrinaat in de eerste laag en 50 mg dimenhydrinaat in de uitwendige laag. De doseervorm dient voor de voorkoming van bewegingsziekte waarbij deze een 1/2-1 uur voor aanvang van de activiteit wordt ingenomen en een eerste onmiddellijke 20 dosis, gevolgd door een herhalingsdosis 3—4 uren later verschaft.

Voorbeeld XII

Een doseervorm die twee onafhankelijk toedienbare doses omvat waarbij de eerste toediening wordt gevolgd door een tweede toediening op een later tijdstip uit een en dezelfde doseervorm wordt volgens 25 bovenbeschreven werkwijze vervaardigd. In dit voorbeeld omvat de doseervorm inwendig een dosis van 5 mg methamfetaminehydrochloride, een eetlust-remmend middel ten gebruike bij zwaarlijvigheid, in de eerste laag en 5 mg van hetzelfde eetlust-remmend middel in de buitenliggende eerst af te geven doseerlaag. De doseervorm kan eenmaal daags worden toegediend, een half uur voor een maaltijd, gewoonlijk voor het ontbijt of de lunch.

30

Voorbeeld XIII

Een doseervorm ten gebruike als anti-hoestmiddel voor de nacht dat tot 12 volle uren kan werken wordt vervaardigd zoals beschreven in voorbeeld VIII. De doseervorm volgens dit voorbeeld omvat twee doses in een enkele doseervorm die dient voor een gemakkelijke tweemaal daagse dosering en hoesten gedurende 35 de nacht verlicht. De uitwendige aangebrachte eerste dosis van de doseervorm omvat 15 mg dextromethorfan-HBr en de later af te geven tweede dosis omvat ook 15 mg dextromethorfan-HBr. De doseervorm wordt oraal toegediend bij het naar bed gaan teneinde een vrijwel ononderbroken nachtrust te bewerkstelligen.

40 Voorbeeld XIV

Een enkele doseervorm die afzonderlijke en op verschillende tijdstippen toedienbare doses omvat en bruikbaar is voor het toedienen van het antihistamine chloorprofenpyridaminemaleaat wordt vervaardigd als boven omschreven. De doseervorm omvat een onmiddellijk vrijkomende, uitwendig aangebrachte eerste dosis van 6 mg chloorprofenpyridamine en een op een later tijdstip vrijkomende tweede dosis 6 mg 45 chloorprofenpyridamine en levert ongeveer 10 uren een symptomatische antihistamine-verzachting aan de ontvanger.

Voorbeeld XV

Een als slaapmiddel dienende doseermiddel wordt verkregen volgens de bovenstaande bereidingswijzen.

50 De doseervorm volgens dit voorbeeld omvat een inwendig compartiment 26, een geneesmiddelpreparaat 27 met daarin 60 mg difenhydraminehydrochloride en 340 mg polyethyleenoxide met een molecuulgewicht van 10.000. Het geneesmiddelpreparaat 27 wordt omgeven met een vertragingslaag die hydroxypropylcellulose omvat en vervolgens met een laag die celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32% omvat. Een buitenlaag met een onmiddellijk vrijkomende dosering bevat 20 mg difenhydraminehydrochloride, hydroxy-55 propylcellulose en adipinezuur. De doseervorm omvat een eerste en een tweede doorgang en geeft een eerste dosis onmiddellijk af, gevolgd door een vertraagde tweede dosis na 3-3 1/2 uren.

Claims

9 193308 Voorbeeld XVI Volgens bovenstaande werkwijzen wordt een doseervorm vervaardigd, die een eerste dosis van 0,15 mg van het kalmeringsmiddel triazolan en een vertraagde tweede stootsgewijs af te geven dosis van 0,1 mg triazolam omvat. 5

1. Doseervorm, geschikt voor de afgifte van een preparaat van een heilzaam middel aan een gebruiks-10 omgeving, omvattende a) een wand, die ten minste voor een deel gevormd is uit een halfdoorlatende samenstelling, die doorlatend is voor een uitwendige vloeistof die in de gebruiksomgeving aanwezig is en nagenoeg ondoorlatend is voor het preparaat van het heilzame middel, welke wand een compartiment omgeeft; b) in het compartiment een eerste laag die het preparaat van een heilzaam middel omvat; 15 c) in het compartiment een tweede laag die een hydrogelsamenstelling omvat, welke in aanwezigheid van een het compartiment binnentredende vloeistof in volume toeneemt; d) in het compartiment een middel voor het vertragen van de afgifte van het preparaat uit het compartiment, welk middel een samenstelling zonder heilzaam middel omvat en de eerste en tweede laag omgeeft; en 20 e) ten minste één uitgang in de wand, die het uitwendige van de doseervorm met het compartiment verbindt voor het afgeven van het preparaat uit de doseervorm, wanneer de doseervorm zich in de gebruiksomgeving bevindt, met het kenmerk, dat het middel voor het vertragen van de afgifte van het preparaat uit het compartiment (d) een aanvankelijk droog, hydrofiel polymeer omvat.

2. Doseervorm volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de eerste laag tevens een hydrogelsamenstelling omvat.

3. Doseervorm volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de eerste laag een hydrogelsamenstelling omvat, die verschilt van de hydrogelsamenstelling in de tweede laag. Hierbij 2 bladen tekening