JPH06508843A - １，２，４−チアジアジノ〔３，４−ｂ〕ベンゾチアゾール誘導体、それらの製造およびそれらを含有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １、　２．　４−チアシアジノ［３，４−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体、それら の製造およびそれらを含有する医薬品本発明は、式 の誘導体、それらの塩、製造およびそれらを含有する医薬品に関する。

式（１）において、 −Ｒはポリフルオロアルコキシ、ポリフルオロアルキル、アルコキシもしくはア ルキル基を表腰 −Ｒ，は水素原子もしくはアルキル基を表す。

上述の定義および以下に述べる定義において、アルキル並びにアルコキシ基およ び部分は、直鎖または分枝鎖に１から４個の炭素原子を含有する。

ポリフルオロアルキル基は好ましくはトリフルオロメチル、２，２゜２−トリフ ルオロエチルおよびペンタフルオロエチル基である。

ポリフルオロアルコキシ基は好ましくはトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロ エトキシ、２．　２．　２−トリフルオロエトキシおよび１．１゜２．２−テト ラフルオロエトキシ基である。

本発明はまた、式（Ｕの化合物と無機もしくは有機酸との付加塩に関する。

式（１）の化合物は、 式 式中、ＲおよびＲ１は式（１）と同様の意味を有する、の誘導体の環化により製 造することができる。

この環化は一般に、不活性溶媒、たとえばアルコール（たとえばメタノールもし くはエタノール）、塩素含有の溶媒（たとえばクロロホルムもしくは塩化メチレ ン）、芳香族溶媒（たとえばベンゼンもしくはトルエン）、またはケトン中の酸 化剤（たとえば臭素、塩素、ヨウ素、三ヨウ化カリウム、過酸化水素もしくはク ロラミンＴ）において、２０から５０℃の範囲内の温度で行われる。

式（Ｉ　Ｉ）の誘導体は、 式 式中、ＲおよびＲ１は式（１）と同様の意味を有する、の誘導体の加水分解屯よ り得られる。

この加水分解は、α簸しくは不活性溶媒たとえばアルコール、ケトン、水または これら溶媒の混合物中の塩基、たとえばアルカリメタル炭酸塩（たとえばナトリ ウムもしくはカリウム）、またはアルカリ土属水酸化物（たとえば水酸化ナトリ ウムもしくは水酸化カリウム）により、温度２０℃と５０℃間で行われる。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の誘導体は、チオ酢酸を式式中、ＲおよびＲ１は式（Ｉ）と同 様の意味を有する、の誘導体と反応させることにより得られる。

この反応は、好ましくは不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で、トリフ ェニルホスフィンおよびエチルアゾジカルボキシレートにより温度０℃と２５℃ 間で行われる。

式（ＩＶ）の誘導体は、欧州特許第４０９６４２号明細書に記載された方法の適 用もしくは応用することにより製造することができる。

上述した種々の方法により得られる反応混合物は、従来の物理的方法（蒸発、抽 出、蒸留、クロマトグラフィー、晶出等）もしくは常用の化学的方法（塩の形成 等）を用いて処理される。

式（１）の化合物は遊離塩基の形態で、有機溶媒たとえばアルコール、ケトン、 エーテルもしくは塩素含有の溶媒における無機もしくは有機酸の反応により、こ れらの酸との付加塩に任意に転換させることができる。

式（１）の化合物お浦びそれらの塩は、優れた薬理学的特性を有する。

これらの化合物はグルタメートの伝達を妨害し、従ってグルタメートに関連した 現象の処置および予防において有効である。上記現象とは詳細には、癲痴発作お よび／または痙彎の発現、精神分裂障害、および詳細には精神分裂病の脱落形状 、睡眠障害、不安、脳貧血に関連した現象並びにグルタメートが関与する可能性 のある老化に関連した神経障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチングトン病 、筋萎縮性側索硬化症およびオリブ橋小脳萎縮である。

上記生成物の抗グルタメート活性は、１．Ｐ、Ｌａｐｉｎ、Ｊ、Ｎｅｕｒａｌ、 Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ、５４．２２９〜２３８　（１９８２）の技法の示唆 に基づく技法により、グルタメートが誘発する痙傘に対し測定された；脳室内経 路によるグルタメートの注射は、Ｒ，Ｃｈｅｒｍａ　ｔおよびＰ、Ｓｉｍｏｎ、 Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（パリ）、６．４８９〜４９２　（１９７５）の技法 の示唆に基づ（技法により実施した。これらのＥＤ、。は１０ｍｇ／ｋｇ以下も しくは等しい。

式（１）の化合物は低毒性である。マウスのＩＰ経路によるこれらのＬＤ、。は １５ｍｇ／ｋｇ以上である。

薬剤的用途のためには、式（１）の化合物はそのままもしくは製薬学的に許容可 能な塩の形態で、即ち適用投与量で無毒の形態で用いることができる。

無機または有機酸との付加塩、たとえば酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、 安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチ オン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレン−ビス−β−オキシナ フトエ酸塩、ヒドロクロリド、硫酸塩、硝酸塩およびリン酸塩を製薬学的に受容 できる塩の例として挙げることができる。

提示された内容に制限蝉ることなく示した以下の実施例で、本発明が如何にして 実際上具体化されたかを明らかにする。

実施例１ ２−イミノ−３−（２−メルカプトエチル）−６−トリフルオロメトキシベンゾ チアゾリン１．２ｇを、メタノール１５０ｍ３中のクロラミンＴ三水和物（プロ ラボ）の溶液１２ｇに温度約２０℃で徐々に加えた。この温度で反応を２時間継 続した。メタノールを減圧下で蒸発させ、白色がかった残渣を蒸留水５００ｍ３ 中に取り出した。有機相をエチルエーテル３０ｃｍ３で二度抽出し、蒸留水で洗 浄した後硫化マグネシウム上で乾燥した。減圧下で乾燥状態まで濾過および濃縮 した後、溶離剤として酢酸エチルーンクロヘキサン混合物（体積４０〜６０）を 用いたノリ力でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した白色泡沫１゜２ ｇが得られた。３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメトキシ−１゜２．４−チ アシアジノ［３，４−ｂ］ベンゾチアゾール０．９ｇが、アセトン中の蓚酸を加 えると蓚酸塩０．８ｇが得られる無色の浦の形態で得られた。融点１７８℃。

２−イミノ−３−（２−メルカプトエチル）−６−トリフルオロメトキンベンゾ チアゾリンは、次の方法で製造することができる・水中７％の炭酸カリウムの溶 液７５ｃｍ３を、メタノール５００ｃｍ”中の３−（２−アセチルチオエチル） −２−トリフルオロアセチルイミノ−６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリ ンの溶液１５１ｇに温度約２０°Ｃで加えた。この温度で７２時間反応させた後 、メタノールを減圧下で蒸発させ、固体残渣を蒸留水５００ｃｍ３に取り出した 。白色の不溶性物質を濾過し、水で洗浄Ｑた後乾燥した。溶離剤として酢酸エチ ルを用いたノリ力・カラムて９プラツシユクロマトグラフイーによる精製の後、 ２−イミノ−３−（２−メルカプトエチル）−６−トリフルオロメトキシベンゾ チアゾリン６．３ｇが白色固体の形態で得られた：融点１１０℃。

３−（２−アセチルチオエチル）−２−トリフルオロアセチルイミノ−６−トリ フルオロメトキシベンゾチアゾリンは次の方法で得られるニトリフェニルホスフ ィン２１ｇおよびテトラヒドロフラン中５０ｃｍ”を、窒素下に置かれた丸底フ ラスコに入れた。テトラヒドロフラン１０Ｑｃｍ３中アゾジカルボン酸エチル１ ２．８ｃｍ３の溶液を、上記混合物に約３０分にわたって滴下して加え、０〜５ ℃で撹拌した。撹拌をこの温度で１時間継続した。次にテトラヒドロフラン２５ ０ｃｍ３中３−（２−ヒドロキシエチル）−２−トリフルオロアセチルイミノ− ６−トリフルオロメトキシベンゾチアゾリン１４．２ｇおよびチオ酢酸５．６ｃ ｍ３の溶液を、約３０分にわたって０℃で滴下して加えた。この温度を１時間維 持し、次に温度約２０℃で１５時間反応を継続した。減圧下で乾燥状態まで濃縮 した後、溶離剤としてシクロヘキサン−酢酸エチル混合物（体積９５〜５）を用 いたノリ力・カラムでのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製した。

この様にして、期待生成物１５．３ｇが白色粉末の形態で得られた：融点１２０ ℃。

３−（２−ヒドロキシエチル）−２−トリフルオロアセチルイミノ−６−トリフ ルオロメトキシベンゾチアゾリンは、欧州特許第４０９６９２号明細書に記載さ れた方法により製造することができる。

本発明による医薬品は、遊離形態での式（１）の化合物、あるいは純粋状態にお けるまたは不活性もしくは生理的に活性の他の製薬学的融和性生成物と結合され た組成の形態での製薬学的に受容可能な酸との付加塩の形態における式（１）ｌ ）化合物から成る。

錠剤、火剤、散剤（ゲラ４ンカプセル、カシェ−）もしくは顆粒剤を、経口投与 のための固体組成物として用いることができる。これらの組成物の内、本発明に よる活性成分は、１種もしくはそれ以上の不活性希釈剤、たとえば殿粉、セルロ ース、蔗糖、ラクトースもしくはシリカとアルゴン流下で混合される。これらの 組成物は希釈剤以外の物質、たとえば１種もしくはそれ以上の潤滑剤、たとえば ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、着色剤、剤皮（精成丸薬）もしくは フェスからも構成され得る。

不活性希釈剤、たとえば水、エタノール、グリセロール、植物油もしくはパラフ ィン油を含有する製薬学的に許容可能な溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ剤およ びエリキシルを、経口投与用の液体組成物として用いることができる。これらの 組成物は希釈剤以外の物質、たとえば湿潤、加糖、濃厚化、香味もしくは安定生 成物から構成され得る。

非経口的投与のための無菌組成物は、好ましくは水溶性もしくは非水溶性溶液、 懸濁液または乳濁液である。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル、たとえばオレイン酸エチル 、もしくは他の好適な有機溶媒を、溶媒または賦形剤として用いることができる 。上記組成物は、補助薬、詳細には湿潤、等強化、乳化、分散および安定剤もま た含有し得る。滅菌は数種の方法、たとえば無菌化濾過により、組成物への滅菌 剤の混合により、照射もしくは加熱により行うことができる。これらの組成物は また、使用時に無菌水中もしくは注射用の他の無菌媒体中に溶解される無菌固体 組成物の形態でも製造することができる。

直腸投与のための組うテは、活性生成物に加え、賦形剤たとえばココア脂、半合 成グリセリドもしくはポリエチレングリコールを含有する生薬または直腸カプセ ルである。

局所的投与のための組成物は、たとえば乳剤、洗浄剤、洗眼剤、含轍剤、点鼻薬 もしくはエアロゾルである。

人の治療において、本発明による化合物はグルタメートの伝達を妨害し、従って グルタメートに関連した障害の処置および予防において特に有効である。該化合 物は、特に癲痴発作および／または痙彎の発現、精神分裂障害および精神分裂病 の脱落形状、睡眠障害、不安、脳貧血に関連した現象並びにグルタメートが関与 する可能性のある老化に関連した神経障害、たとえばアルツハイマー病、ハンチ ング病、筋萎縮性側索硬化症およびオリブ橋小脳萎縮に特に有効である。

投与量は、目的とする効果、処置の期間および用いる投与経路に依存する；一般 にそれは活性物質１０ｍｇから１００ｍｇの範囲内の単位投与量で、成人１人に 対し、経口で１日３０と３００ｍｇの間である。

一般に、医師が年令、体重および処置を受ける個人に特有の他のすべての要因に 応じた適切な投与量を決定する。

以下の実施例で本発明による組成物を具体的に説明する：実施例Ａ 活性生成物５０ｍｇの投与量を含有し、以下の組成物を有するゼラチンカプセル を、通常技法を用いて製造したニー３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメトキ シ−１、２，４−チアシアジノ［３，４−ｂ］ベンゾーラクトースー−−−−− −−−−−−−−−−−−５５ｍｇ−コロイドシリカーーーー−−−−−−−一 −−−−１ｍｇ−カルボキシメチル殿粉ナトリウム−−−−−−−−１０ｍｇ− タルクー−−−−−−−−−−−−−−−−−−−１０ｍｇ−ステアリン酸マグ ネシウムー−−−−−−−−−−１ｍｇ実施例Ｂ 活性生成物５０ｍｇの投与量を含有し、以下の組成物を有する錠剤を、通常技法 を用いて製造したニ ー３．４−ジヒドロ−８−トリフルオロメトキシ−１、２，４−チアシアジノ［ ３，４，−ｂ］ベンゾチアゾール−、−−−−−−−−−−−−−−−−−５Ｏ ｎ１ｇ−ラクトースーーーーーーーーーーー−−−−−〜−１０４ｍｇ−セルロ ースー−−−−−−−−−−−−−−−−−４０ｍｇ−ポリビドンー−−−−− −−−−−−−−−−−−１０ｍｇ−カルボキシメチル殿粉ナトリウム−−−− −−−−２２ｍｇ−タルクー−−−−−−−−−−−−−−−−−−−１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウムーーーーー−−−−−−２ｍｇ−コロイドシリカー −−−−−−−−−−−−−−−２ｍｇ−完成した被覆錠剤１錠に対する ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、酸化チタン（７２−３，５−２４， ５）の混合物十分量−−−−−−−−−−一−−−−−−２４５ｍｇ造した。

−３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメトキシ−１、２，４−チアシアジノ［ ３，４−ｂ］ベンゾチアゾールーーー−一一一一−−−−−−−−−１０ｍｇ− 安息香酸−−−一−−−−−−−−−−−−−−ｇｏｍｇ−ベンジルアルコール ー−−−−−−一−−−−−０，０６ｃｍ”−安息香酸ナトリウムーーーーーー ー−−−−−−ｇＯｍｇ−エタノール、９５％−−−−−−−−−−−−−Ｑ、 ４　ｃｍ３−水酸化ナトリウムーー−−−−−−−−−−−−２４ｍｇ−ブロビ レングリコールー−−−−−、−−−−−−１，６ｃｍ３−水一一一一十分量　 −−−−−−−−−一−−−４ｃｍ３平成５年１２月２８日

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中、Ｒはポリフルオロアルコキシ、 ポリフルオロアルキル、アルコキシもしくはアルキル基を表し、 Ｒ１は水素原子もしくはアルキル基を表す、の化合物類およびそれらの無機もし くは有機酸との付加塩であって、アルキル基並びに部分およびアルコキシ部分は 、直鎖もしくは分枝鎖に１から４個の炭素原子を含有すると理解されるもの。
2. ２．Ｒがトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロ メトキシ、ペンタフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエトキシもしくは １，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基を表す、請求の範囲第１項記載の式 （Ｉ）の化合物類。
3. ３．３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメトキシ−１，２，４−チアジアジノ ［３，４−ｂ］ベンゾチアゾールおよび無機もしくは有機酸とのその塩類。
4. ４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）式中、ＲおよびＲ１は請求の範囲第 １項と同様の意味を有する、の誘導体が環化されることを特徴とする、請求の範 囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物類の製造方法。
5. ５．活性成分として、少なくとも１種の請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合 物、もしくはその化合物の塩を含有することを特徴とする医薬品。
6. ６．活性成分として、３，４−ジヒドロ−８−トリフルオロメトキシ−１，２， ４−チアジアジノ［３，４−ｂ］ベンゾチアゾールもしくはこの化合物の塩を含 有する医薬品。
7. ７．グルタメートの伝達を妨害する、請求の範囲第５項もしくは６項のいずれか に記載の医薬化合物類。