JPH06509102A - 体内造影抗イディオタイプ抗体を用いた組織特異的造影剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 体内造影抗イデイオタイプ抗体を用いた組織特異的造影剤技術分野 本発明は、一般に、診断造影用標識抗イデイオタイプ抗体類の用途に関し、さら に詳細には、診断用途のために生体系におけるインビボレセプターを盪像するた めの物質として使用する１ｍ抗イディオタイプ抗体類に関する。

背景技術 Ｊｅｒｎｅのイディオタイブネットワーク理論（Ｊｅｒｎｅ、Ｎ、に、＋Ａｎａ ｌｓ、Ｉｎ５ｔ、Ｐａ５ｔｅｕｒ　Ｐａｒｉｓ　１２５ｃ、　３７２　）は、抗 体類の種々の領域（すなわち、イディオタイプ）が免疫原として作用し、゛°抗 イディオタイプ類”と称される第２抗体類群を産生ずることを提言している。特 に、もし抗体類が体内のあるレセプターに結合するりガントに対して作製された ならば、その際には、生成した抗イデイオタイプ群は、前記リガンドおよび前記 抗イデイオタイプ抗体がそれぞれ類似のトポロジー特性を有しているために、同 様に、同一レセプターに結合できる。前記の抗イデイオタイプ抗体は、本質的に 前記リガンドを模倣する。　Ｊｅｒｎｅの法則を適用し、アセチルコリン、ＴＳ Ｈ、グルココルチコイド、アデノシンおよび類似のこのような化合物類のそれら のようないくつかの抗イデイオタイプ抗体類が、極めて困難である本来のレセプ ターの単離および精製を全く要さずして、作製された（Ｅｒｌａｎｇｅｒ、Ｂ、 Ｆ、＋　Ｉｎｔｅｒ。

Ｒｅｖ、Ｉｍｕｎｏｌ、、　５．１９８９．１３１）。

骨格構造、臓器類、または組織類のビジュアル化のためにＸ線造影剤類を使用す ることは、同様に、生物および医学研究および診断手技の領域で周知である。こ のような造影を達成できる手技には、通常、放射性薬剤類の調製を佳い、これは 生体内に導入されると、研究する特定骨格構造、臓器類、組織類に局在する。局 在した放射性薬剤類をその後、追跡し、ブロノトシ、または横断λキャナー傾ま たはジンチレーシ」ンカメラのような放ｉ・を線検出器によってシンチ楊影でき る。

検出された放射線の分布および相対強度は、前記組織中における前記薬剤の位置 を示唆し、また、異常の存在、病理状況等を示す。このように描出されたレセプ ター類の密度および分布は、その特定Ｍ織の病理状態に依存している。

モノ力＋１−ナル抗体を用いたＩＩＩ瘍のような特定組織へのエフェクター分＋ ７類の特異的ターゲット化は、また、当技術で周知である（Ｈａｌｐｅｒｎ、Ｓ 、Ｅ、ら、Ｉｌｉａｇｎｏｓｔｉｃ　Ｉｍａｇｉｎｇ、　１９８３．４０）　ａ 最近、テクテチム＝９９ｍまたはインジウム−１１１標識抗ミオシン抗体類を用 いて心筋梗塞が造影された（口ｅａｎ、Ｒ，Ｔ、ら、Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、、 　１９Ｂ９．３０．９３４）。

特定組織領域を造影するためのこうした手法のそれぞれが、造影する所望の領域 の周辺における他の細胞類に比較して、特定型の細胞が特定物質を極めて高濃度 で分泌する能力に基づいている。

したがって、他の細胞に比較し極めて高濃度である特定物質を分泌する能力を有 する特定型の細胞を必要としない組織領域の部位特異的体内診断造影の手法を提 供する必要が存在している。組織の部位特異的領域を逼像するため、上記に述べ たような種々の細胞からの分泌物類の４度に依存する手法に対して、独自のレセ プター媒介手法を提供することが、一般に、本発明の目的である。本発明の特定 の抗イデイオタイプ抗体類は、診断薬として使用された際に多くの利点を提供し 、本来のレセプターを中離精製する必要がなく生体レセプター類を逼像する手段 を提供する。本発明の追加の目的類および特徴は、好適な態様を詳細に記載した 下記の記載から明らかであろう。

発明の要約 本発明では、本来のレセプターを単離精製する必要がなく生体レセプター類の部 位特異的体断造影用坑イディオタイプ抗体類を使用する。

抗イデイオタイプ抗体とは、第１抗体に対して作製された抗体で第１抗体の抗体 結合部位すなわＣＤＲに特異的に結合する抗体を称する。

前記抗体の抗体結合部位すなわちＣＤＲとは、認識された抗原決定基板に特異的 に結合するその部分である。本発明の抗イデイオタイプ抗体類は、体内のレセプ ターに対するある所望のリガンドに特異的に結合する第１抗体に対する抗体類を 作製することによりて、生成される。

生成した抗イデイオタイプ抗体類は、リガンドとそのトポロジー類似性の故に同 一レセプターに結合する。

全、断片、組換え抗イデイオタイプ抗体または組換え断片は、キレート法を用い てＴｃ−９９ｍのような放射性核種によって標識でき、好適なキレート類のひと つは、金属放射性核種？？１ＩＴｃに結合した３個のアミド態窒素原子と１個の 硫黄原子を有する多価有機化合物であり（Ｎ、Ｓキレート）、これはまた１個の 酸素原子に結合して抗イデイオタイプ抗体錯体を形成する。全、断片または組換 え抗イデイオタイプ抗体またはその組換え断片は、同様に、フッ素化または常磁 性粒子と錯化することによって標識できる。

発明の開示 本発明で採用した抗イデイオタイプ抗体は、本文で参考として引用した欧州特許 用１１８９１０３７３８．４に例示されているように、十分に確立されているハ イブリドーマ法によって作製できる。

所望の組織領域で特異的なレセプター類をＩ静像するために抗イデイオタイプ抗 体類を使用する新規な手法には、上記に述べた従来の方法を凌ぐ大きな２個の利 点がある。第１に、抗イデイオタイプ抗体を作製するために精製したレセプター 類を使用する必要を回避したことである。純粋、安定なレセプターをこの種の免 疫化のために単離することは回能であることが多く、時に不可能である。第２に 、小分子、例えば分子量約１０００以下の分子を標識するために大きな抗イデイ オタイプ抗体に結合させることで、そのレセプター結合能を有意に阻害してはな らない、これと対照的に、金属錯体を直接、たとえば薬剤またはホルモン類のよ うな小エフェクター物ｉｔ類に結合させる古典的な２官能基手法は、レセプター 結合能を必然的に阻害する。

前記抗イデイオタイプ抗体を標識するために使用できる診断上または治療上有用 な放射性核種元素類として、テクネチウム、インジウム、レニウム、イツトリウ ム、ガドリニウム、ガリウム、ビスマス、フッ素、ヨウ素、等が挙げられ、当技 術で公知の数種の方法のいずれか１つによって、全、断片または組換え抗イデイ オタイプ抗体類またはその組換え断片に結合できる。本発明で使用できる例示的 方法は、本文でそれぞれ参考として引用した欧州特許出願公報０　２８４　０７ １；米国特許番号４，６５９．８３９；４．７３２．９７４．４，８３７．００ ３および４，９６５．３９２に開示されている。これらの引用特許類で開示され ているように、全、断片または＆ｌ換え抗イデイオタイプ抗体またはその組換え 断片類のいずれも非特異的方法で放射性核種キレートによって！！でき、前記キ レートは、前記抗イデイオタイプ抗体のいずれかの部位で結合しているがまたは 部位特異的方法によって結合している。部位特異的方法では、前記放射性核種キ レートは、たとえば前記の断片化または抗イデイオタイプ抗体に通常見られる遊 離のスルフィドリル基と反応する２官能基結合剤を用いて、抗イデイオタイプ抗 体のレセプター結合部位がら末端から結合し、がっ、前記ターゲット生体レセプ ター類を標識するために使用される。抗イデイオタイプ抗体類を調製するための 標準的方法は、Ｐａｒｈａｍら、Ｊ、　Ｉｓｍｕｎｏｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ、　１ ９８２．５３．１３３によって記載されているように、パパインまたはペプシン によって全抗体を酵素的に分解することによる。

前記抗イデイオタイプ抗体またはその断片類は、また、ヨウ化ナトリウム／クロ ラミン−Ｔ法によって直接ヨウ素化でき、または、下記の（式中、Ｘは、イソシ アナート、イソチオシアナート、イミデート、マレイミド、スクシイミジルオキ シヵルボニル、酸クロリドおよびスルホニルクロリドからなる群から選択される ）に例示したもののような共有結合した２官能基分子類を介して結合させること ができる。フン索類はフン素磁気共鳴造影法（ＭＨＩ）またはポジトロンエミノ シぢントモグラフィ（ＰＥＴ）に潜在的に有用であり、同様に、たとえば下記の 弐■： Ｆｆｆ 式　■ （式中、Ｙは、上記のＸと同一であると定義される）によって例示されるように 、２官能基分子を介して前記抗体に結合できる。

テクネチウム、レニウム、インジウム、イツトリウム、ガドリウム、ビスマス等 のような金属イオン類は、適当なりガントおよび下記の図１に例示したようなマ レイミド基のようなタンパク質スルフィドリル基と特異的に反応する結合基を含 有する２官能基分子を用いて、全、断片または組換え抗イデイオタイプ抗体また はその組換え断片のいずれかに結合できる。これとは別に、非特異的方法を用い ることができ、その際、前記２官能基分子は前記リガンドおよび下記の図■に例 示したようなスフイミジルオキシカルボニル、イソシアナート、イミデート、イ ソチオシアナート、酸クロリドおよびスルホニルクロリドからなる群から選択さ れた結合部分を含有する。マレイミドリガンド３、スクンイミドリガント６、お よび結合したタンパク質４および７をインジウム−１１１またはテクネチウム− ９９ｍで標識する方法は、本文で参考として引用したＮ１ｃｏｌｏｔｔｉ　ら、 米国特許第４，７３２．９７４号に詳細に記載されている。

図　Ｉ ３　Ａｎｔｉｂｏｄｙ 図■ したがって、本発明は、放射線造影に限定されておらず、いがなる造影手段にも 適用できる。たとえば、本発明の抗イデイオタイプ抗体は、また、フン素化によ ってまたは常磁性金属キレートで標識することによってｆｆｌ！できる。さらに 例として、下記の実施例４の抗体結合物をそれぞれ、ＭＲＩまたはイムノフルオ レセンスに適用するためにガドリニウムまたはユーロピウムと錯化できる。

好適な態様において、体内造影（ｉｍａｇｅ　）抗体、すなわち抗イデイオタイ プ抗体は、心筋ジゴキシンレセプターに対して作製し、かつテクネチウム−９９ ｍによって標識する。前記榎識ジゴキシン体内造影抗体頻は、一部の冠疾患の診 断においてを用であり、タリウム−２゜ｌのような心筋潅流剤類の使用によって 得られた情報を補足できる。

本発明の新規造影剤類は、リン酸、クエン酸、またはトリス（ヒドロキシメチル ）アミノメタンのような薬剤学的に許容できる緩衝液；Ｃａ”、Ｎ２′、Ｋ　’ 　、Ｍ　ｇ　２−１生理食塩水等のような血漿カチオン類の塩化物および重炭酸 塩類を含有する平衡イオン溶液類とともに、造影用標識抗イデイオタイプ抗体を 十分量含有する診断用組成物類に処方できる。

本発明による造影剤の濃度は、満足のゆく造影を提供するために十分であるべき で、およそｌ乃至５０ミリキユーリーである。前記造影剤は、患者中に１乃至３ 時間残留するように投与すべきであるが、ただし、より長い時間またはより短い 時間も両者ともに許容できる。したがって、水溶液ｌ乃至１０ｍ１を含有する便 利なアンプルも調製できる。

造影は、たとえば、十分量の造影組成物を注入し適切な像（ｉｍａｇｉｎｇ）を 提供しその後ガンマカメラのような適切な機器でスキャンすることによっζ、通 常の方法で実施できる。

前記抗イデイオタイプ抗体類および対応する放射性核種結合物類は・下記の実施 例に従って調製できるが、これらは限定することを意図していない。

実施例１ Ｂａｌｂ−ｃマウス抗ジゴキシン抗体で免疫したＡＪマウスの牌臓細胞とマウス 骨髄細胞の融合 モノクローナル抗体類を、当技術で周知のハイブリドーマ法によって産生じた。

ＡＪマウス２匹をマウス（Ｂａｌｂ−ｃ）モノクローナル抗ジゴキシン抗体（Ｍ ｅｄｅｘ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）によって免疫した。最初の免疫化３週後 にブースター注射を行い、３日後に１Ｉ１１！臓を摘出した。

マウス骨髄および牌臓細胞を、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｅａｇｌｅ　Ｍｅｄｉｕ ｍ　（ＤＭＥ）で３回洗浄し、ＤＭＥ（１０ｍｌ）中に懸濁した。これらの各細 胞懸濁液５ｍｌずつを混合して遠心分離した。上清を捨て、ペレットをポリプロ ピレングリコール１ｍｌ　（４５秒間にわたり添加）、３ｍｌのＤＭＥ（３０秒 間にわたり添加）およびさらにＤＭＥ９ｍｌを３０秒間にわたり添加し、処理し た。細胞を室温に８分間、および３７℃で２分間静置した。細胞を遠心分離し、 ＨＡＴ培地（１０ｍｌ）にｇ濁し、そしてミクロタイタープレート中に分配した 。細胞を成長させ、融合およそ３週後にラジオイムノアッセイによってスクリー ニングした。

実施例２ ジゴキソンに対する抗イデイオタイプ抗体のスクリーニングアフィニティ精製ヤ ギ抗マウス抗体７５μｍをＰＢＳ緩衝液（１５０ｍｌ）で希釈した。上記抗体２ ００μｍを各ウェルに入れ、プレートを３７゛Ｃで４時間インキュベーションし た。プレートを水で（３回）洗浄し、３％ｆ３ｓＡ溶液（２００〃ｌ）で処理し 、１時間インキュベーションした。ウェルを再度水で（３回）洗浄し、その後、 細胞培養物（１５０μｍ）からの上清で処理し、室温で約１８時間インキュベー ションした。プレートを水で（３回）洗浄し、　＋２５１標識ヤギ抗体ジゴキシ ン（１００μＩ）で処理し、４時間インキュベーションした。

その後、プレートを洗浄し、ウェルをカウントした。総計３９個の陽性ウェルが 識別された。

上記陽性ウェル（１００μｍ）からの上清を１２５■−ジゴキシンと混合し、約 ０．５μＩのモノクローナルマウス抗ジゴキシン抗体を先に１時間塗布したマイ クロタイタープレートに入れた。プレートを水で３回洗浄し、カウントした。対 照に比べて＋２５７−ジゴキシンの阻害は、抗イデイオタイプ類に対する試験が 陽性であることを示唆した。

４個の陽性ウェルが同定された。

実施例３ 抗イデイオタイプジゴキシン抗体のＦａｂ’断片の調製腹水を、実施例２のハイ ブリドーマ細胞をマウス腹膜に注入することによって通常の方法で得る。２０ｍ Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ６，８を用いて、硫酸アンモニウムによって連続的に３回 沈澱させ、それを精製する。その後、このタンパク質を２０ｍＭリン酸緩衝液、 ｐＨ６，８を用いて完全に透析する。前記モノクローナル抗体をイオン交換クロ マトグラフィ（ｌｌｈａｔ鋼ａｎＣ−５２カラム、ｐＨ６，８のリン酸緩衝液中 〇乃至５００ｍＭ　ＮａＣ１勾配）によって精製する。所望の分画を採取し、同 一緩衝液中に４°Ｃで保存する。

所望の量の抗体（２８０ｎｍにおける１％溶液の吸光度は１４．４である）およ びシスティンを含有しないパパイン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ　、２回結晶化） を１＝２０の比率で、消化緩衝液（１００ｍＭ　酢酸ナトリウム、３ｍＭ　ＥＤ ＴＡ二ナトリウム、ｐＨ５，５）の１０倍容量を用いて、５ＤＳ−ＰＡＧＥで反 応が完了したと決定されるまで（３−１６時間）　、３７　’Ｃでインキュベー ションした。消化混合物をＴＲｌ５緩衝液、ｐＨ７，２を用いて４°Ｃで透析ろ 過する（Ａ＋ｗｉｃｏｎフローセル、ＰＭ−１０メンブレン）。次にそれを、先 に同一緩衝液で平衡にした御ｈａｔ！ｌａｎ　Ｄ　Ｅ−５２イオン交憤レジンに のせ、アニオン性Ｆｃ分画を除去する。（Ｆａｂ’）ｚおよび不活性化パパイン から構成される溶出液を、ＴＲｌ５ＩＩ衝液、ｐＨ７，２を用いてセファデック スｃ−ｉ。

Ｏサイズ排除クロマトグラフィによって精製する。所望の抗体分画は、ボイドボ リヱームに溶出し、５ＤＳ−ＰＡＧＥによって特性解析する。

凍結アリコツトとし２て−７０”Ｃでそれを保存する。

全抗体のパパイン消化によってこのように得られるダイマーを、さらに所望のＦ ａｂ’断片になるまで、システィンまたはジチオスレイトールのようなチオール 試薬を用いて切断する。２ｍＭ　ＥＤＴＡ二ナトツナトリウム０．０２％（Ｗ／ Ｖ）アジ化ナトリウムを含有する、　Ｉ（７，４の２５ｍＭリン酸緩衝液中のダ イマーを、反応が５ＤＳ−ＰＡＧＥで完了したと決定されるまで（通常１−４時 間）、室温でシスティンまたはジチオスレイトールとインキユベーシヨンする。

過剰の還元剤およびその他の低分子量分画類を、セファデックスＧ−２５カラム によってＰＢＳを用いて、迅速に除去する。このようにして得られたＦａｂ“断 片を、スルフィヒドリル基の酸化を防止するために可能な限り迅速に用いる。

実施例４ インジウム−１１１によるＦａｂ’断片の部位特異的標識化前記Ｆａｂ’断片と 約２０倍過剰量の図１に示したりガントの混合物を、２−４時間、標識用緩衝液 （５０ｍＭ　ＭＥＳ、ｐＨ６，０）中でインキ−１ヘーソヨンする。過剰のりガ ントおよびその他の低分子量不純物を前記の標識用緩衝液を用いてセファデック スＧ−２５カラムによって迅速に除去する。

前記リガンドと結合した抗体分画をその後、下記に記載のように放射性塩化イン ジウムによって標識する。　”’ＩｎＣ１ａ　（８０μｌ）と４．５−ジハイド ロキシー１．３−ヘンゼンジスルホン酸（４０μｍ、１０ｍＭ）との０．２Ｍ　 ＭＥＳＩ衝液（８０μｌ）中温合物を、前記の結合Ｆａｂ’断片で処理し、全混 合物を室温で１時間インキュベーションする。この反応混合物を、０．２Ｍ　Ｅ ＤＴＡ（４０μｌ）で処理し、過剰のインジウムを除去する。インジウム標識抗 体をその後、Ｏ，１５Ｍ　ＮａＣｌを溶離液として用いてセファデックスＧ−５ ０カラムによって精製する。

実施例５ テクネチウム−９９ｍによるＦａｂ’断片の部位非特異的標識化前記Ｆａｂ’断 片と約２５倍過剰量の図２に示したりガントの混合物を、約３０分間、２５ｍＭ のリン酸緩衝液、ｐ　Ｈ７，４中でインキュベーションする。過剰のりガントお よびその他の低分子量不純物を、同一緩衝液を用いてセファデックスＧ−２５カ ラムによって迅速に除去する。その後、結合したＦａｂ’溶液を、９ＷｌＩＴｃ −サンカリン酸１５μｍで処理し、この混合物を３７°Ｃで約３０分間インキュ ベーションする。テクネチウムー９９ｍ標識抗体を、その後同一緩衝液を用いて セファデックスＧ−２５カラムによって精製する。

生体レセプター類を逼像するため、全、断片または組換え抗イデイオタイプ抗体 類またはその岨換え断片を用いた本発明の洲製物を、たとえば注入可能な液体の 形態で患者に投与する。たとえばガンマカメラのような適切な検出器類によって 、標識抗イデイオタイプ抗体が取り込まれた臓器または病理過程の放出放射線を 記録することによって像を得ることができる。この場合、それは生体レセプター 類である。

産業上の利用可能性 上記のようにして調製した本発明の抗イデイオタイプ抗体またはその断片または 組換え誘導体は、レセプター類のインビボ診断造影手段を提供し、これは細胞分 泌物乙こ関連する先に公知の操作に比べて、多くの利点を提供する。

有効量の本発明を温血動物に注入または投与しその後この温血動物を上記に記載 の造影操作に供し、それによってこの温血動物の体部の少なくともある部分を造 影することを伴うガンマカメラ等を使用する診断造影ｆ技を実施する方法におい て、前記記載のひとつに従って抗イデイオタイプ抗体を調製しかつ標識しまた後 、前記組成物を薬剤学的に許容できる担体とともに使用する。

薬剤学的に許容できる担体として、たとえば、トリス（ハイドロキソメチル）ア ミノメタン（およびその塩Ｎ）、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩等のような緩 衝水溶液、注射用滅菌水、生理食塩水、およびＣａ”、Ｎａ”、Ｋ゛およびＭｇ ２゛のような正常血漿カチオン類の塩化物および重炭酸塩類を含有する平衡イオ ン性溶液類のような注入に適したものが挙げられる。その他の緩衝溶液類は、Ｒ ｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　ＰｒａｃＬｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１１版 のたとえば１７０頁に記載されている。

前記１す１体類は、たとえば少量のエチレンジアミン四酢酸、カルシウム二ナト リウム塩のようなキレート剤またはその他の薬剤学的に許容できるキレート剤類 を含有できる。

前記薬剤学的に許容できる担体、たとえば、水性媒体中における前記橿識抗イデ ィオタイプ抗体類の濃度は、特定の使用領域に応じて変化する。レセプターの満 足のゆくビジュアル化が達成できる特別の場合、前記薬剤学的に許容できる担体 中に十分量が存在することになる。

前記組成物は、この組成物が生きている動物体内に約６乃至７時間残留するよう に温血動物に投与される。ただし、より短い残留時間もおよびより長い残留時間 も通常許容される。

前記１識抗イディオタイプ抗体類は、通常の方法で、造影手技で使用できる。た とえば、生体レセプター類を造影する本発明によれば、十分量の標識抗イデイオ タイプ抗体は、温血動物に対して静注で投与し、適切なビジュアル化を供しなけ ればならない；前記動物またはその一部をその後、ガンマカメラのような適切な 造影機器でスキャンする。

上記明細書を考慮すれば、細部にわたる多くの改良および改変が本発明の精神お よび範囲から逸脱することなく可能であることがわかるであろう。それゆえに、 本発明が付属の請求の範囲に規定されていることを除いて、全く限定するもので ないことがわかるはずである。

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. １．動物への静注用キレートで標識した全、断片、または組換え抗イディオタイ プ抗体からなる温血動物投与に適した診断用組成物で、生体レセプター類の信頼 性あるビジュアル造影を提供する前記組成物。
2. ２．キレートで標識した全、断片、または組換え抗イディオタイプ抗体を造影有 効量、温血動物に投与し生体レセプター類のビジュアル造影を可能とすることか らなる診断手技を実施する方法。
3. ３．温血動物への静注用キレートで標議した全、断片、または組換え抗イディオ タイプ抗体で、生体レセプター類の信頼性あるビジュアル造影を提供する前記抗 体。
4. ４．前記抗イディオタイプ抗体が、温血動物への注入用キレートで標識されてお り、注入後２時間半以内に生体レセプター類の信頼性あるビジユアル造影を提供 することを特徴とする請求の範囲第１項、第２項または第３項に記載の全、断片 または組換え抗イディオタイプ抗体。
5. ５．動物への静注可能な放射性核種結合キレートで標識した全、断片、または組 換え抗イディオタイプ抗体からなる温血動物投与に適した診断用組成物で、生体 レセプター類の信頼性あるビジュアル造影を提供する前記組成物。
6. ６．放射性核種結合キレートで標識した全、断片、または組換え抗イディオタイ プ抗体を造影有効量、温血動物に投与し生体レセプター類のビジュアル造影を可 能とすることからなる診断手技を実施する方法。
7. ７．温血動物への静注用放射性核種結合キレートで標識した全、断片、または組 換え抗イディオタイプ抗体または組換え断片で、生体レセプター類の信頼性ある ビジュアル造影を提供する前記抗体または組換え断片。
8. ８．前記抗イディオタイプ抗体が、温血動物への注入用放射性核種結合キレート で標識されており、注入後２時間半以内に生体レセプター類の信頼性あるビジユ アル造影を提供することを特徴とする請求の範囲第５項、第６項または第７項に 記載の全、断片または組換え抗イディオタイプ抗体または組換え断片。
9. ９．動物への静注用Ｔｃ−９９ｍで放射性標識した全、断片、または組換え抗イ ディオタイプ抗体または組換え断片からなる温血動物投与に適した診断用組成物 で、心筋組織中に局在するジゴキシンレセプタ一類の信頼性あるビジュアル造影 を提供する前記組成物。
10. １０．Ｔｃ−９９ｍで放射性標識した全、断片、または組換え抗イディオタイプ 抗体または組換え断片を造影有効量、温血動物に投与し心筋組織中に局在するジ ゴキシンレセプター類のビジュアル造影を可能とすることからなる診断手技を実 施する方法。
11. １１．温血動物への静注用Ｔｃ−９９ｍで放射性標識した全、断片、または組換 え抗イディオタイプ抗体またはその組換え断片で、心筋組織中に局在するジゴキ シンレセプター類の信頼性あるビジュアル造影を提供する前記抗体または組換え 断片。
12. １２．前記抗イディオタイプ抗体が、温血動物への注入用Ｔｃ−９９ｍで放射性 標識されており、注入後２時間半以内に生体レセプター頬の信頼性あるビジュア ル造影を提供することを特徴とする請求の範囲第９項、第１０項または第１１項 に記載の全、断片または組換え抗イディオタイプ抗体または組換え断片。
13. １３．動物への静注用キレートで特異的に標識した全、断片、または組換え抗イ ディオタイプ抗体または組換え断片からなる温血動物投与に適した診断用組成物 で、心筋組織中に局在するジゴキシンレセプター類の信頼性あるビジュアル造影 を提供する前記組成物。
14. １４．キレートで特異的に標識したジゴキシンレセプターを有する全、断片、ま たは組換え抗イディオタイプ抗体または組換え断片を造影有効量、温血動物に投 与し、心筋組織中に局在するジゴキシンレセプター類のビジュアル造影を可能と することからなる診断手技を実施する方法。
15. １５．温血動物への静注用キレートで特異的に標識したジゴキシンを有する全、 断片、または組換え抗イディオタイプ抗体または組換え断片で、心筋組織中に局 在するジゴキシンレセプター類の信頼性あるビジュアル造影を付与する前記抗体 または組換え断片。
16. １６．前記抗イディオタイプ抗体が、温血動物への注入用キレートで標識されて おり、注人後２時間半以内に心筋組織中に局在するジゴキシンレセプター類の信 頼性あるビジュアル造影を提供することを特徴とする請求の範囲第１３項、第１ ４項または第１５項に記載の全、断片または組換え抗イディオタイプ抗体または 組換え断片。
17. １７．動物への静注用フッ素原子で標識した全、断片、または組換え抗イディオ タイプ抗体または組換え断片からなる温血動物投与に適した診断用組成物で、生 体レセプター類の信頼性あるビジュアル造影を提供する前記組成物。
18. １８．フッ素原子で標識した全、断片、または組換え抗イディオタイプ抗体また は組換え断片を造影有効量、温血動物に投与し、生体レセプター類のビジュアル 造影を可能とすることからなる診断手技を実施する方法。
19. １９．温血動物への静注用フッ化キレートで標識した全、断片、または組換え抗 イディオタイプ抗体または組換え断片で、生体レセプター類の信頼性あるビジュ アル造影を付与する前記抗体または組換え断片。
20. ２０．前記抗イディオタイプ抗体が、温血動物への注入用フッ化キレートで標識 されており、注入後２時間半以内に生体レセプター類の信頼性あるビジュアル造 影を提供することを特徴とする請求の範囲第１７項、第１８項または第１９項に 記載の全、断片または組換え抗イディオタイプ抗体または組換え断片。
21. ２１．動物への静注のために放射性標識した全、断片、または組換え抗イディオ タイプ抗体または組換え断片からなる温血動物投与に適した診断用組成物で、生 体レセプター類の信頼性あるビジュアル造影を提供する前記組成物。
22. ２２．放射性標識した全、断片、または抗イディオタイプ抗体または組換え断片 を造影有効量、温血動物に投与し、生体レセプター類のビジュアル造影を可能と することからなる診断手技を実施する方法。
23. ２３．温血動物への静注のために放射性標識した全、断片、または組換え抗イデ ィオタイプ抗体または組換え断片で、生体レセプター類の信頼性あるビジュアル 造影を付与する前記抗体または組換え断片。
24. ２４．前記放射性標識した抗イディオタイプ抗体が、温血動物への注入が可能で 、注入後２時間半以内に生体レセプター類の信頼性あるビジュアル造影を提供す ることを特徴とする請求の範囲第２１項、第２２項または第２３項に記載の全、 断片または組換え抗イディオタイプ抗体または組換え断片。
25. ２５．動物への静注用常磁性金属キレートで特異的に標識したレセプターを有す る全、断片、または組換え抗イディオタイプ抗体または組換え断片からなる温血 動物投与に適した診断用組成物で、生体レセプター類の信頼性あるビジュアル造 影を提供する前記組成物。
26. ２６．動物への静注用常磁性金属キレートで特異的に標識した全、断片、または 組換え抗イディオタイプ抗体または組換え断片を造影有効量、温血動物に投与し 、生体レセプター類のビジュアル造影を可能とすることからなる診断手技を実施 する方法。
27. ２７．温血動物への静注用常磁性金属キレートで特異的に標識したレセプターを 有する全、断片、組換え抗イディオタイプ抗体または組換え断片で、生体レセプ ター類の信頼性あるビジュアル造影を付与する前記抗体または組換え断片。
28. ２８．常磁性金属キレートで標識した前記抗イディオタイプ抗体が、温血動物へ の注入が可能で、注入後２時間半以内に生体レセプター類の信頼性あるビジュア ル造影を提供することを特徴とする請求の範囲第２５項、第２６項または第２７ 項に記載の全、断片または組換え抗イディオタイプ抗体または組換え断片。