JPH06509351A - 化粧品あるいは医薬品組成物調製のためのリン酸トコフェロールまたはそのひとつの誘導体の使用，およびそれにより得られる組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 化粧品あるいは医薬品組成物調製のためのリン酸トコフェロールまたはそのひと つの誘導体の使用，およびそれにより得られる組成物本発明は，一般的には，化 粧品または医薬品．特に抗アレルギー性または抗炎症作用を存し，あるいは遊離 基の有害な作用の予防または措置に使用することを意図された皮膚治療用組成物 を調製するためのリン酸トコフエロール，あるいはそのエステルか塩の使用，お よび、内部に該組成物が組み込まれている化粧品または医薬品，特に抗アレルギ ー性または抗炎症作用を有し，あるいは遊離基の有害な作用の予防または措置に 使用することを意図された皮膚治療用組成物に関するものである。

ビタミンＥはアルファ−トコフェロールという一般名で知られている（メルク・ インデックス，第１１版，ページ１　４　３　７，　レファレンス９８３２参照 ）。

アルファートコフェロールは自然の状態では，通常，ベータートコフェロール、 ガンマ−トコフェロール，またはデルタ−トコフェロールなどの他の組成物と共 に．多数の植物において見い出される。

また、トコフェロールがｄｌおよびｄの両方の形部で存在していることが知られ ている。

アルファ−トコフェロールは基本的にはビタミンＥ不足を補うために用いられ、 または、特に筋肉退化を補うための栄養素として用いられる。

また、酸化防止剤としても用いられるが，用量は限定されている。

α一トコフェロール・エステル，特に、コハク酸塩，ニコチン化合物，あるいは 酢酸塩についても述べられている（メルク・インデックス，第ｌＯ版，ページ＋ ４３７，　レファレンス９８３２．９８３３参照）。アルファートコフェロール ・アセテートの合成についても資料ＵＳ−Ａ−２　７２３　２７８に述べられて おり，他のエステルの合成についても資料Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．　 （＋９４３）６５．９１８−９２４に述べられている。

ｄｌ−アルファーリン酸トコフェロールについても知られており（Ｐ．　ＫＡＲ ３７−８’ｌ照）、その筋肉ｆｔＪに関しても同様である（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈ ｅｍ、＋９４２．±ｊ見見。−ジ３０９−３２１参照）。別の資ｔ１には脳組織 における酸化防止物質としての生物学的な役割について述べられている（Ｉ３　 ｉ　ｏ　１．　八ｎｊｉｏｘｉｄａｎｌｓ　Ｔｒａｎｓ、、Ｉｓｌ　ＣｏｎＬ、 １９４６．ページ６１−６２参照）。そのフィブリンのポリマー化作用による抗 凝固効果についても述べられている（Ｃａｎ、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、およびｒ’ １ｌＶｓｉｏ１．１９５９．３７．ベージ５０１−５０５参照）。そのイン・ビ トロでの枯草菌およびブドウ球菌に対する抗菌作用についても知られている（Ｎ ａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ　１９［）、４７．ページ１７参照）。

しかし、最近になって、まった＜鵞＜べきことに、そして予想しなかつたことて はあるが、アルファーリン酸トコフェロール以外のリン酸トコフェロールが。

特に、そのｄｌまたはｄ形便の場合１　あるいはそのエステルか塩が抗アレルギ ー性、１／Ｌ炎症廿、そして抗Ｍ岬基作用を有しており、それらを化粧品や医薬 品、特にアレルギー化性または刺激性を弱め仁　またはアレルギー性または抗炎 症性発作の予防で】１旧Ｗ、あるいは、遊離基の仔冑な作用の予防や１バ置など のための、皮膚治療用組成物の調製のために使用できることが発見された。

したがって１本発明の目的は、特に局所あるいは全身的投与によって、特に皮膚 アレルギー＜）気管支ぜんそくの予防や措置のために浸れた抗アレルギー性、あ るいはｆ憂れた抗炎症作用を有し、それによって、化粧品や医薬品組成物、特に 皮膚治療用組成物調製のための真重な活性成分を構成する活性物質のｊＭ供にお けるｔｌｉシい技術的／Ｊｒ、！Ｉ題を解ｉｋすることにある。

本発明は、この新しい技術的な問題を、産業規模で利用することができる非常に ｎ’ｉ車な方法で、満足すべき形て＾ギ決する。

したがって９本発明は、そのｔｒＣ＋の特徴により、以下の一般式で示される。

特にｄｌおよびｄ形態の、アルファーリン酸トコフェロール以外のリン酸トコフ エここて、Ｒ゛　は水素原子、または、特にメチルまたはエチル基などのｌがら ４個の炭素原子を有するアルキル基、また、　Ｒ’　Ｏはトフフエリル基：Ｒ′ ”は水素原子、または、特にメチルあるいはエチル基などの、ｌがら４個の炭素 原子を存するアルキル基、また、Ｒ”　０はＲ１およびＲ，をそれぞれ水素原子 またはメチル基とし、ｎを１以上の整数としての式で示されるオキシエチレン出 超； Ｒ＋　、Ｒ−およびＲ５は、それぞれ水素原子が、メチル基であり、そしてＲ３ 、Ｒ１およびＲｊが同時にメチル基であることはできず；そして。

Ａは。

て示される基、または、化粧品や医薬品組成物、特に、アレルギー化性または刺 激性を減らし、あるいは皮膚アレルギーや気管支ぜんそく等のアレルギー性発作 、または炎症性発作の予防や措置、または、遊離基の有害な作用の予防や措置の ための、皮膚治療用組成物調製のために化粧品的または医薬品的に利用できるそ の塩である。

上の式において、上に述べた好ましい調製は、トコル、ベータートコフェロール 、あるいは５，８−ジメチルトコル、ガンマ−トコフェロールまたは７．８−ジ メチルトコル、ゼータ−１，２−１−コフエロールまたは５，７−シーメチルド コル、デルタ−トコフェロールまたは８−メチルトコル、エータ−トコフェロー ルまたは７−メチルドコル、トコトリエノール、ゼータ−１−１−コフエロール または５．　７．　８−トリメチルトコトリエン−３’　、７’　、１１’　− ｏｌ、　ニブシロン−トコフェロールまたは５．８−ジメチルトコトリエン−３ °、７’、１１’　−ｏｌ、ガンマ−トコトリエノールまたはデルタ−トコトリ エノールである。

本発明による使用法のひとつの変形において、少なくともそのひとつがアルファ ーリン酸トコフェロールではないリン酸トコフェロール（類）の混合物、あるい はそのエステル類または塩類の混合物が用いられ、該混合物は特に大豆などの植 物から抽出されるトコフェロール類の混合物のリン酸化によって得られる。

リン酸トコフェロールはアルファーリン酸トコフェロールの製造のための公知の プロセスによって製造することができる。アルファーリン酸トコフェロールおよ びその塩の製造はＴｏｍｏｄａ製薬株式会社の名による資料ＪＰ−Ａ−３７−１ ７３７に述べられており、これは当業者が承知しているであろう。

本発明によって用いられる製品は、したがって、アルファーリン酸トコフェロー ル以外のリン酸トコフェロールか、あるいはそのエステル類であり、これらの製 品は９例えば、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩（−ナトリウムあるいは二ナ トリウム塩）、またはアルカリ土類金属塩、特にマグネシウム塩、または。

アンモニウム塩、あるいはジエチルアミン、ジェタノールアミン、トリエタノー ルアミン、あるいは特にトリエタノールアミンなどの第一、第二、または第三ア ミン類など、化粧品または医薬品的に受け入れられる塩、特に皮膚治療用に受け 入れられる塩の形態を取ることができる。

式（１）て、アルキル基は直鎖または分岐鎖を持つことができる。

■から４個の炭素原子を存するアルキル基とは１例えば、メチル、エチル、プロ ピル、イソプロピルまたはブチルであり、好ましくはメチルかエチルである。

トコフエリル基とは以下の式（Ｉ　Ｉ）で示される基のことである。

ここで、Ｒ＋　、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ水素原子かメチル基であり、Ａはて 示される基であり、ここで、Ｒ”　Ｏはオキシエチレン出超、ｎは一般的には１ 以上１例えば、２から５０までの間の整数、そして、特に２または５である。

本発明の別の好適な実施例においては、上に述べた式（Ｉ）の調製、好ましくは その塩は、該組成物または酸塩を２機械的撹拌を行った後、加圧状態下で、超音 波または乳化機などの手段で均一化するなどの方法で水や水性媒体中に分散して 得られる小さなリボゾーム・タイプの小胞などの形態で用いられる。

好ましくは、これら小胞の大きさはエネルギーや継続時間などの均一化にかかわ るパラメータを変えることで、６．１０−’μｍがら２μｍ程度の範囲に調節さ れる。

上述の実施例のひとつの好適な変形例では、上述の水性媒体は生物学的に活性物 質を含んでおり、その物質が上記小胞中で分散された後、少なくとも部分的にカ プセル化されている。

上の活性物質は好ましくは、資料ＦＲ−Ａ−２６２８３１７に述べられている５ ｃｕｔｅｌｌａｒｉａ　ｂａｉｃｌｅｎｓｉｓ　Ｇｅｏｒｇｉ、または抗炎症性 物質のルート抽出物など、５ｃｕｔｅｌｌａｒｊａの抽出物なとの抗アレルギー 性物質である。

本発明の使用のひとつの好適な実施例においては、上述の式（Ｉ）の調製、その 塩、またはそれらの混合物の組成物全体における重ｉ濃度は、好ましくは０００ １％−１０％の範囲であり、好ましくは、０．０５−０．５％の範囲である現時 点でのひとつの好ましい実施例において、上述の弐ｍの調製は、デルタ−リン酸 トコフェロールである。また、好ましい塩としては、−ナトリウム塩および二ナ トリウム塩である。

本発明により使用されるこの組成物は一般的に市販されており、特に１例えば− ６９５；Ｋｈ’ｉｍ、−Ｐｈａｒｍ、ｚｈ、（１９８３）、１７．（７）、ぺ一 ）、ページ７５−７７、あるいは米国特許−２４５７９３２，または日本特許− ５４−５４９７８などの文献に述べられている手順により調製することができる 。

トコフェロールおよびそれから誘導される組成物の命名法はＥｕｒｏｐｅｅｎｎ ｅ　Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、（１９８２）、１２３．４７３−４７５に述べられて いる。デルタ−トコフェロールの調製法はＪ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、（１９ ４７）、６９．ページ８６９−８７４で述べられている。同様に、天然のアルフ ァー、ベーター、およびガンマ−トコフェロールおよび生理学的に価値のあるデ ルタ−トコフェロールの製造方法の別のプロセスについて述べている。ゼータ− １−トコフェロール、イプシロン−トコフェロールおよびトコトリエノール類の 合成については資料Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ　（１９６ ３）、４６．ページ２５１７−２５２６に述べられている。エータ−トコフェロ ールまたは７−メチルトフルの合成については、資料Ｎａｔｕｒｅ　（１９５６ ）。

１７７、ページ８６−８７に述べられている。トコフェロール類の他の情報につ いては、当業者には公知のＭｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘにも見られる。

第２の特徴によれば１本発明は、特にアレルギー化性あるいは刺激性が低く１ま たは皮膚アレルギーや気管支ぜんそくなどアレルギー性発作、または、炎症性発 作の予防や措置、あるいは遊離基の有害な作用の予防や措置などのために使うこ とを意図された。化粧品または医薬品組成物で、前記組成物は、活性成分と℃て 、少なくとも１つの式（１）の調製、または化粧品や医薬品として利用可能なそ の塩である。

そのひとつの変形例で１本発明による組成物は、その活性成分として、少なくと もそのひとつはアルファーリン酸トコフェロール以外のリン酸トコフェロール類 、あるいはその塩かエステル類で、特に、大豆などの植物から抽出されたトコフ ェロール類の混合物のリン酸化によって得られる組成物である。

ひとつの好適な実施例において、その化粧品または皮膚治療用組成物は、その活 性成分として１機械的撹拌を行った後、加圧状態下で、超音波または乳化機など の手段で均一化するなどの方法で水や水性媒体中に分散して得られる小さなリボ ゾーム・タイプの小胞形態の、上に定義したような少なくとも１つの式（Ｉ）の 調製、あるいはその塩を含んでいる。

好ましくは、これら小胞の大きさはエネルギーや継続時間などの均一化にかかわ るパラメータを変えることで、６．１０−”μｍから２μｍ程度の範囲に調節さ れる。

上述の実施例のひとつの好適な変形例では、上述の水性媒体は生物学的に活性と 存する物質を含んでおり、その物質が上記小胞中で分散された後、少なくとも部 分的にカプセル化されている。

上の活性物質は好ましくは、資料ＦＲ−Ａ−２６２８３１７に述べられている５ ｃｕｔｅｌｌａｒｉａ　ｂａｉｃａｌｅｎｓｉｓ　Ｇｅｏｒｇｉ、　または抗炎 症性物質のルート抽出物など、５ｃｕｔｅｌｌａｒｉａの抽出物などの抗アレル ギー性物質である。

別ｄ好適な実施例においては、該化粧品または皮膚治療用組成物はそのアレルギ ー化性または刺激性を減らすように、あるいは皮膚アレルギーや気管支ぜんそく などアレルギー性発作、または、炎症性発作の予防や措置、あるいは遊離基の有 害な作用の予防や措置などのために使うために調製される。

これら化粧品あるいは皮膚治療用組成物における活性成分の濃度は上述の通りで ある。

本発明による組成物は、化粧品、皮膚治療剤、あるいは医薬品として使用するた めに受け入れられるどのような形態ででも調製することができる。特に、それら は皮膚アレルギーの予防および治療用のクリーム、緩和抗アレルギー・クリーム 、緩和抗アレルギー・オイル、予防または治療用抗アレルギー性ローション。

皮膚刺激緩和用アルコール性アフター・シェービング・ローション、低アレルギ ー化性クリーム、コロイド状抗ぜんそく溶剤、または、酸素による蘇生術実施中 に形成される過酸化基の毒性作用を抑制するための溶剤などの形態で調製するこ とができる。

本発明による組成物は、また、メイク−アップ用ファウンデーション１口紅。

マスカラ、あるいはフェース・パウダーなどのメイク−アップ用組成物として調 製することもできる。

第３の特徴によれば１本発明は、該組成物中に有効な量の、少なくともひとつの 式（Ｉ）の調製、あるいは少なくともひとつの、上に定義したようなその塩を組 み込むことを内容とする。医薬品、皮膚治療剤、または化粧品用組成物のアレル ギー化性または刺激性を低下させるプロセスに関係している。

現時点での好ましいひとつの実施例において１式（１）で示される上述の組成物 は、ベーター、ガンマ−、デルタ−、ゼータ−１−またはゼータ−２−、エータ −あるいはニブシロン−リン酸トコフェロール、ガンマ−トコフェロール、デル タ−トコフェロールまたはリン酸トコトリエノールまたはリン酸トコルである。

その好ましい塩類としては−ナトリウム塩および二ナトリウム塩である。

好ましくは１式（１）の調製あるいはその塩の濃度は、使用にあたっては上記の 通りである。

このプロセスのひとつの変形例は、特に、大豆などの植物から抽出されるトコフ ェロール類の混合物のリン酸エステル化によって得られる。少なくともそのひと つがアルファートコフェロールではないリン酸トコフェロール類、またはその塩 の組み込みを伴っている。

第４の特徴によれば９本発明はさらに、アレルギー化性または刺激性か低下され た。あるいは、特に、皮膚アレルギーなどのアレルギー性発作あるいは炎症性発 作の予防や措置、または遊離基の有害な作用の予防や措置を目的とする化粧品ま たは皮膚治療用組成物を製造するプロセスで、少なくともひとつの式（１）の調 製または上に定義したようなその塩を、化粧品または皮膚治療用として受け入れ られる付形剤、賦形剤、または基剤への組み込みを伴うプロセスに関係している 。

第５の特徴によれば１本発明はさら（二アレルギー化性または刺激性が低下され た。あるいは、特に、皮膚アレルギーなどのアレルギー性発作あるいは炎症性発 作の予防や措置、または遊離基の有害な作用の予防や措置を目的とする医薬品用 組成物を製造するプロセスで、少なくともひとつの式（１）の調製、または上に 定義したようなその塩を、医薬品として受け入れられる付形剤、賦形剤、または 基剤への組み込みを伴うプロセスに関連している。

リン酸トコフェロール、またはその塩の上記化粧品、皮膚治療用、または医薬品 組成物への組み込みは、望ましい処方タイプに従って、当業者に公知のいろいろ な方法で行うことができる。

該製造プロセスのひとつの好適な実施形態において、その組成物が水相の場合、 上記の式（１）の調製は、先ず、小胞を形成するために、好ましくは上に述べた 塩の形態で、水または該水相中に分散され、その結果できる分散液をその組成物 の他の成分と混ぜ合わせる。

第６の特徴によれば１本発明は、皮膚アレルギーまたは気管支ぜんそくなどのア レルギー性発作、または炎症性発作を予防または措置、あるいは遊離基の有害な 作用の予防や措置する方法で、化粧品、皮膚治療用、または医薬品として受け入 れられる付形剤、賦形剤、または基剤に組み込まれた。有効な量の、少なくとも ひとつの式（１）の調製、あるいは上に定義されたようなその塩を、身体の措置 すべき領域にたいする局所投与、または一般的投与を伴う方法と関連している第 ７の特徴によれば１本発明はさらに、新しい製品としての、トコル、トコトリエ ノール、イプシロン−トコフェロール、ゼータ−１−またはゼータ−２−トコフ ェロールまたはエータートコフヱロール・モノホスフェートあるいはジホスフェ ート、および、ベーター、ガンマ−またはデルタ−トコフェロール・ジホスフェ ート、およびそれらの塩類やエステル類に関連している。

本発明を、以下のいつくかの例でさらに詳しく説明するが、これらの例は説明の ためのみに紹介するものであって、いかなる意味においても本発明を限定するた めのものではない。

以下の諸例の説明におけるパーセンテージは特に注意がない限り１重量％である 。

反応系は以下の通りである。

１）　ＰＯＣＩｓ　、Ｅｔｚ　Ｎ、　２０℃、４ｈ。

２）　ＨｔＯ，還流９３ｈ。

３）　ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ 予め希釈したイソプロピル・エーテル８０ｍ１中に８．５３ｇ　（５５，７ｍｍ ｏｆ）のリン酸オキシクロライドを溶かしたものを、磁気撹拌装置温度計１滴下 用じょうご、およびアルゴン・バルーンを備えた底の丸い５００ｍ１フラスコ内 に置く。次に、２００ｍ１のイソプロピル・エーテル中に２０ｇ　（４９，６ｍ ｍｏＩ）のデルタ−トコフェロール、および９．０４ｇ　（８９，３ｍｍｏ＋） のトリエチルアミンを溶かした溶液を、−２０°Ｃの温度下で加える（この添加 には水を加え、その混合物の温度を室温まで上昇させる。その後、３時間還流さ せて冷却する。水相を取り出して１反応媒体を体積の３分の１まで蒸発させ１次 に水酸化ナトリウムの１０％、メタノール溶液５０ｍ１を撹拌しながら添加する 。そして１溶剤を蒸発させ、得られた黄色のペースト状のものを一２０°Ｃに冷 却したメタノール２０ｍ１で洗浄する。次に、このペーストをベーン・ポンプで 、６０°Ｃの温度下、１２時間乾燥すると、デルタ−トコフェロールのナトリウ ム塩２０．３ｇ（７８％）が得られる。

得られた試料の特性は、以下の通りである。

”Ｐ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） ５．９ｐｐｍ（モノホスフェート）、−１０，６７Ｉ）ｐｍ（ピロホスフェート ）ナトリウム含有量 計算値　８．７３％ 観察値　５，８６％ ｂ）　デルタ−トコフェロール・リン酸エステルの二ナトリウム塩溶液の調製上 のステップａ）によって得られたデルタ−トコフェロール・リン酸エステルの粉 末状の二ナトリウム塩０．８ｇを取り出す。

この粉末を二重希釈水に撹拌しながら入れて、撹拌を２時間続ける。

これにより、デルタ−トコフェロール・リン酸エステルの二ナトリウム塩の溶液 か得られる。

Ｃ）　デルタ−トコフェロール酸リン酸エステルの調製３ｍｌ程度の０．５Ｎ　 ＨＣＩを撹拌しながら加えて、ステップｂ）で得られた溶液のｐＨを７に下げ、 さらに、Ｏ，ＩＮ　ＨＣＩを撹拌しながら加えて、そのｐＨをさらに６．０まで 低下させる。このｐＨではリン酸トコフェロールは酸性状態である。

次に、澄んだ（ｃｌｅａｒ）懸濁液が得られるまで、１５０Ｗで１０分間超音波 処理して均一化し、それによって、トコフェロール酸リン酸エステルのりボゾー ムータイプの小胞が得られる。

体積がより大きな場合１例えば、Ｍａｎｔｏｎ−Ｇａｕｌ　ｉｎ　（登録商標） タイプの均一化装置を使って、５００ｂａｒ程度の加圧状態下で均一化するのが 育利であろう。

こうした方法で得られるデルタ−トコフェロール酸リン酸エステルの小胞の大き さは１例えば、ＭＡＬＶＥＲＮが提供しているＡｕｔｏｓｉｚｅｒ　２Ｃによっ て判定することができる。この例では、測定された平均サイズは１３０ｎｍ程度 である。

なお、活性粒子の種々の濃度を得るための簡単なプロセスに従って、最初に添加 される組成物の量を調製したり、あるいは分散液の体積を調製することによって １種々の希釈液を得ることができる。

上の例で、かなり均一に分散された状態のリボゾーム・タイプ小胞状のデルタ− トコフェロール酸リン酸エステルを０，８％程度含んだ懸濁液約１００ｇが得ら れた。

ｄ）デルタ−トコフェロール・リン酸エステルのゲル状組成物の調製上のステッ プＣ）で得られた均一化された懸濁液は、特に、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標） ９４０の商標で市販されているビニール性ポリマー・ゲルなどのゲルと混合する ことによりゲル化することができる。

このゲルは、公知の方法で１例えば、防腐剤の存在下で、９９ｇの水にＣａｒｂ ｏｐｏｌ　（登録商標）９４０．１ｇを分散させ１例えば、トリエタノールアミ ンなどによってその分散液をｐＨ７，５に中和することによって、調製すること ができる。

ゲル１００ｇを上の均一化された懸濁液１００ｇに加える。これにより、デルタ −トコフェロール・リン酸エステルの濃度が０．４％程度のゲル化組成物が得ら れる。

デルタ−トコフェロール・リン酸エステルを含むゲル化組成物は、上に示したよ うな手順で得られる。

アレルギーおよび炎症仲介者の生産、特に、皮膚アレルギーの炎症反応に関与す るホスホリパーゼＡ、の抑制を、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、１９８７，１０２． １４７−１５４でＨ，Ｗ、Ｔｃｈａｎｇ、１．Ｋｕｄｏ、Ｍ、Ｔｏｍｉ　ｔａお よびに、Ｉｎｏｕｅが述へている手順て測定する。

ホスホリパーゼＡ、はラットのｉ膜凹部から分離される。ＰＬＡ、はホスファチ ジルエタノールアミンのグリセロールの２−ポジションのエステル・リンクを加 水分解し、この位置に炭素Ｉ４でラベルした脂肪酸残滓か置き換わる。放出され たこの放射性脂肪酸を抽出して、液体シンチレーションで定量分析する。ＰＬＡ 、抑制因子の存在下では、この加水分解か減り、したがって、放出される脂肪酸 の量か減少する。

実際には、ＰＬＡ、と供試製品を４ｍｍｏｌのＣａ”＋を含んだ、ｐＨ＝９の０ ．１Ｍトリス塩酸緩衝液に入れ、この混合物を撹拌しながら、３７℃で２０分間 培養した。この接触時間後、ラベルされたホスファチジェタノールアミンを加え 、撹拌しながら、培養を３７℃の温度下で２０分間継続し、この物質の加水分解 を行う。次に、ｎ−へブタンを用いて加水分解中に放出され、ラベルされた脂肪 酸を抽出し、そして、後者を液体シンチレーションで定量的に分析する。こうし て、５０％抑制濃度（ＩＣｉ。）、つまり、放出され、ラベルされた脂肪酸の量 が、その製品（コントロール）の存在下で得られるものの半分となる供試製品の 濃度を判定する。

このようにして２例１のステップｂ）で得られたデルタ−トコフェロール・リン 酸エステルの一ナトリウム塩を含んだＩＯμｇ／ｍｌのＩＣ，。が得られる。こ の濃度は低く、そして、デルタ−トコフェロール・リン酸エステルの二ナトリウ ム塩か、非常に優れた抑制活性を持っていることを示す。

皮膚アレルギーの予防および措置用クリーム。

組成： Ａ−セラ・ベニラ　５．００ｇ シリコン　２００　１．５０ｇ スクワラン　５．００ｇ ミグリオル　８１２　５．００ｇ ナイロン　＋２　ＳＰ　５００　３．ＯＯｇＢＩＴ　０．０５ｇ Ｂ−脱塩水　４９．５６ｇ ＥＤＴＡ　０，１０ｇ プロピレン・グリコール　４．　ＯＯｇＣａｒｂｏｐｏｌ　（登録商標）１３４ ２　０．４５ｇトリエタノールアミン　０．５４ｇ デルタ−トコフェロール・リン酸エステルｐａｌｅ、６．　０．　４％分散液　 ２５．００ｇＣ−Ｇｅｒｍａｂｅｎ　Ｉ［（登録商標）　０．８０ｇ手順：混合 物八を撹拌しながら加熱すると、均質な混合物が得られる。混合物Ｂを得るため に、Ｃａｒｂｏｐｏｌ　（登録商標）１３４２をＥＤＴＡとプロピレン・グリコ ールを４９．５６ｇの希釈水中に溶かした水溶液に分散し、この分散液をトリエ タノールアミンで中和する。次に１例１で得られたデルタ−トコフェロール・リ ン酸エステルの０．４％（非ゲル化）分散液を添加する。

次に、混合物Ｂを７５℃に加熱して、この温度下で撹拌しながら保持し、その間 に混合物Ａを添加する。その結果得られる混合物を４５°Ｃまで冷却させ、Ｇｅ ｒｍａｂｅｎＩ［（登録商標）を追加し、そしてその混合物をさらに、撹拌しな から室温まで冷却させる。

これによりクリームが得られる。

似± 緩和抗アレルギー性クリーム 組成・ 八−大豆レシチン　２．００ｇ ベジタブル・オイル　８．５０ｇ Ｂ−脱塩水　５８．８５ｇ ＥＤＴＡ　０．１０ｇ グリセロール　４．　ＯＯｇ Ｃａｒｂｏｐｏｌ　（登録商標）９４０　０．３５ｇトリエタノールアミン　０ ．４０ｇ Ｇｅｒｍａｂｅｎ　ＩＩ（登録商標）　０．　８０ｇＣ−デルタ−トコフェロー ル・リン酸エステルｐＨ６，６，０，４％分散液散液　２５．ＯＯｇ手順：ベジ タブル・オイルおよびレシチンを、完全な溶液ができるまで撹拌しながら加熱し て、この溶液を室温まで冷却させる。Ｃａｒｂｏｐｏｌ　（登録商標）９４０を 水＋ＥＤＴＡ＋グリセロール混合物中に分散させて、混合物Ｂを得る。全体をト リエタノール・アミンで中和して、その後、Ｇｅｒｍａｂｅｎ　ＩＩ　（登録商 標）を加える。

次に、混合物へを混合物Ｂに撹拌しながら加える。その結果得られる混合物を均 一化して、その後１例１で得られる分散液を加える。さらに均一化すると、アレ ルギー性皮膚反応を緩和するために９局所投与で朝晩使えるクリームが得られる 。

例５ 緩和用抗アレルギー性オイル 例１と同様の手順で調整された粉末化二ナトリウム・ガンマ−トコフェロール・ リン酸エステル０．１ｇを９９．９ｇのトリオクチル・クエン酸エステル内に溶 解し、７０°Ｃの温度下８時間攪拌する。

その結果得られる油性溶液は１例４のクリームと同じ方法で２局所的に用いるこ とができる。

例６ アルコール性アフター・シェービング・ローソヨン組成ニ ーナトリウム・リン酸トコル　０．２ｇエタノール　４０　ｇ プロピレン・グリコール　０．　５ｇ バントネノール　０．１ｇ 芳香水性付形剤　ｇＳｐ　１００　ｇ 調製方法二側１の場合と似た手順で調製されたーナトリウム・リン酸トコルを無 水アルコールに溶かし、他の成分を別の操作で水中に溶かす。こうして得られた ２つの溶液を混合して、超音波で全体を均一化させる。

このローションは、　「スマーテイング」という名で一般に知られている。シェ ービングによる刺激を緩和するために用いることができる。

飢 予防または治療用抗アレルギー性ローション組成。

デルタ−トコフェロール・リン酸エステルを４％含む大豆から抽出されたトコフ ェロール類混合物のリン酸エステル分散液　２５．００ｇエタノール　１０．０ ０ｇ プロピレン・グリコール　５、ＯＯｇ 水性付形剤　ｇｓｐ　ｔｏｏ、００ｇ 大豆から抽出されたトコフェロール類の１ル酸エステルの４％分散液を、リン酸 トコフェロールの濃度をより高くする点を除けば１例１のｂ）の場合と同様の方 法で調製する。

上の製剤の成分を一緒に混ぜ合わせて、超音波により均一化する。

氾 コロイド状抗せんそく性情液 組成 ゼータ−２−トコフェロール ４％分散液　１２．５に 緩衝水性付形剤十 一ナトリウム・ゼータ−２−リン酸トコフェロールの分散液を例１の場合と同様 に調製する。超音波によって均一化した後、コロイド状溶液が得られ、これを緩 衝付膨剤内に組み込む。

この溶液は、特にぜんそく性の咳を緩和するために、上部呼吸器型にスプレィす ることにより用いることができる。

例９ 蘇生術用コロイド溶液 組成。

イプシロン−トコフェロール・リン酸エステル４％分散液　７．５０ｇ この組成物は上の例の場合と同様に調製される。

これは酸素による蘇生術中に形成される過酸化基の毒性作用を緩和するために用 いることができる。この場合、管内点滴、またはガス性混合物として、投与され る。

例１０ 抗アレルギー性メイク・アップ・ファンデーション組成： 二ナトリウム・ガンマ−トコフェロールリン酸エステル　０．５ｇ メイク・アップ・ファンデーション用 顔料添加乳剤　９９．５ｇ この組成物は予め水に分散した二ナトリウム・リン酸トコフェロールをその乳剤 の水相中に組み込むことによって調製される。顔料添加乳剤は従来の手順でつく られる。

このメイク・アップ用ファウンデーションは原料、あるいは皮膚と接触するアレ ルギー性物質によるアレルギー性発作の可能性を減少する。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 炬 平成６年　２月　１日

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. １．以下の一般式で示される，特にｄ１およびｄ形態の，アルファーリン酸トコ フェロール以外のリン酸トコフェロール，あるいはそのエステルの使用方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで，Ｒ′は水素原子，または，特 にメチルまたはエチル基などの１から４個の炭素原子を有するアルキル基，また Ｒ′Ｏはトコフェリル基；Ｒ′′は水素原子，または特にメチルあるいはエチル 基などの，１から４個の炭素原子を有するアルキル基，また，Ｒ′′ＯはＲ４お よびＲ５をそれぞれ水素原子またはメチル基とし，ｎを１以上の整数として▲数 式、化学式、表等があります▼ の式で示されるオキシエチレン化鎖； Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素原子か，メチル基であり，そしてＲ１，Ｒ ２およびＲ３が同時にメチル基であることはできず，そして，Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基，または，化粧品や医薬品組成物，特に，アレルギー化性または刺 激性を減らし，あるいは皮膚アレルギーや気管支ぜんそく等のアレルギー性発作 ，または炎症性発作の予防や措置，または，遊離基の有害な作用の予防や措置の ための，皮膚治療用組成物調製のために化粧品的または医薬品的に利用できるそ の塩である。
2. ２．上に述べた好ましい式（Ｉ）の調製が，トコル，ベータ−トコフェロール， あるいは５，８−ジメチルトコル，ガンマ−トコフェロールまたは７，８−ジメ チルトコル，ゼータ−１，２−トコフェロールまたは５，７−ジ−メチルトコル デルタ−トコフェロールまたは８−メチルトコル，エータ−トコフェロールまた は７−メチルトコル，トコトリエノール，ゼータ−１−トコフェロールまたは５ ，７，８−トリメチルトコトリエン−３′，７′，１１′−ｏ１，エプシロン− トコフェロールまたは５，８−ジメチルトコトリエン−３′，７′，１１′−ｏ １，ガンマ−トコトリエノールまたはデルタ−トコトリエノールである，請求項 １による使用方法。
3. ３．少なくともそのひとつがアルファ−リン酸トコフェロールではないリン酸ト コフェロール（類）の混合物，あるいはそのエステル類または塩類の混合物が用 いられ，該混合物は特に，大豆などの植物から抽出されるトコフェロール類の混 合物のリン酸化によって得られる，請求項１または２による使用方法。
4. ４．該組成物または該塩を水または緩衝液などの水性媒体中に分散させて得られ るリポゾーム・タイプ小胞形状の式（Ｉ）の調製，またはその塩の，請求項１ま たは３による使用方法。
5. ５．上記小胞のサイズが，６．１０−２μｍ程度から２μｍの範囲である，請求 項４による使用方法。
6. ６．上記水性媒体が生物学的に活性のある物質を含んでおり，該物質が分散後， 上記小胞内でカプセル化されることを特徴とする，請求項４または５による使用 方法。
7. ７．上記生物学的に活性を有する物質が，例えば，Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａｂａ ｉｃａｌｅｎｓｉｓＧｅｏｒｇｉの根抽出物，または抗炎症性物質であることを 特徴とする，請求項６による使用方法。
8. ８．上記式（Ｉ）の調製，その塩，またはそれらの混合物の重量濃度が組成物全 体の重量に対して０．００１−１０％の間で，好ましくは，０．０１−１％の間 ，そして特に好ましくは０．０５−０．５％の間であることを特徴とする，請求 項１から７までのいずれかひとつによる使用方法。
9. ９．上記式（Ｉ）の調製の塩が一ナトリウム塩または二ナトリウム塩であること を特徴とする，請求項１から８までのいずれかひとつの使用方法。
10. １０．式（Ｉ）で示される，アレルギー化性または刺激性が低下され，あるいは 皮膚アレルギーまたは気管支ぜんそく，または炎症性発作の予防や措置を意図し た，あるいは遊離基の有害作用の予防または措置を目的とした，特にｄ１および ｄ形態の，アルファ−リン酸トコフェロール以外のリン酸トコフェロール，ある いはそのエステルを有効な量含んでいる化粧品，または医薬品用組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで，Ｒ′は水素原子，または，特 にメチルまたはエチル基などの１から４個の炭素原子を有するアルキル基，また Ｒ′Ｏはトコフェリル基；Ｒ′′は水素原子，または特にメチルあるいはエチル 基などの，１から４個の炭素原子を有するアルキル基，また，Ｒ′′ＯはＲ４お よびＲ５をそれぞれ水素原子またはメチル基とし，ｎを１以上の整数として▲数 式、化学式、表等があります▼ の式で示されるオキシエチレン化鎖； Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素原子か、メチル基であり，そして，Ｒ１Ｒ ２およびＲ３が同時にメチル基であることはできず，そして，Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基，または，化粧品や医薬品組成物，特に，アレルギー化性または刺 激性を減らし，あるいは皮膚アレルギーや気管支ぜんそく等のアレルギー性発作 または炎症性発作の予防や措置，または，遊離基の有害な作用の予防や措置のた めの，皮膚治療用組成物調製のために化粧品的または医薬品的に利用できるその 塩である。
11. １１．上に述べた好ましい式（Ｉ）の調製がトコル，ベータ−トコフェロール， あるいは５，８−ジメチルトコル，ガンマ−トコフェロールまたは７，８−ジメ チルトコル，ゼータ−１，２−トコフェロールまたは５，７−ジ−メチルトコル デルタートコフェロールまたは８−メチルトコル，エータ−トコフェロールまた は７−メチルトコル，トコトリエノール，ゼ−タ−１−トコフェロールまたは５ ，７，８−トリメチルトコトリエン−３′，７′，１１′−ｏ１，エプシロン− トコフェロールまたは５，８−ジメチルトコトリエン−３′，７′，１１′−ｏ １，ガンマ−トコトリエノールまたはデルタ−トコトリエノールである，請求項 １０による組成物。
12. １２．大豆などの植物から抽出されるトコフェロール類の均一化によって得られ る，少なくともそのひとつがアルファ−リン酸トコフェロールではないリン酸ト コフェロール（類）の混合物，あるいはそのエステル類または塩類の混合物であ る，請求項１０または１１による組成物。
13. １３．上記組成物または上記塩を水または緩衝液などの水性媒体に分散させるこ とによって得られる，リポゾーム・タイプ小胞形状の式（Ｉ）の調製，好ましく はその塩を有効な量だけ含んでいる，請求項１０，１１または１２による組成物 。
14. １４．上記小胞のサイズが６．１０−２μｍ程度から２μｍの範囲である，請求 項１３による組成物。
15. １５．上記水性媒体が生物学的に活性のある物質を含んでおり，該物質が分散後 ，上記小胞内でカプセル化されることを特徴とする，請求項１０から１４までの いずれかひとつによる組成物。
16. １６．上記生物学的に活性を有する物質が、例えば，Ｓｃｕｔｅｌｌａｒｉａｂ ａｉｃａｌｅｎｓｉｓＧｅｏｒｇｉの根抽出物，または抗炎症性物質であること を特徴とする，請求項１５による組成物。
17. １７．上記式（Ｉ）の調製，その塩，またはそれらの混合物の重量濃度が組成物 全体の重量に対して０．００１−１０％の間で，好ましくは，０．０１−１％の 間，そして特に好ましくは０．０５−０．５％の間であることを特徴とする，請 求項１０から１６までのいずれかひとつによる組成物。
18. １８．上記式（Ｉ）の調製の塩が一ナトリウム塩または二ナトリウム塩であるこ とを特徴とする，請求項１０から１５までのいずれかひとつの組成物。
19. １９．一般式（Ｉ）で示される，アルファ−トコフェロール・リン酸エステルで はない少なくともひとつのリン酸トコフェロール，特にそのｄ１またはｄ形状の もの，あるいはそのエステルの，有効な量を該組成物に組み込むことを内容とす るプロセス。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで，Ｒ′は水素原子，または，特 にメチルまたはエチル基などの１から４個の炭素原子を有するアルキル基，また Ｒ′Ｏはトコフェリル基；Ｒ′′は水素原子，または特にメチルあるいはエチル 基などの，１から４個の炭素原子を有するアルキル基，また，Ｒ′′ＯはＲ４お よびＲ５をそれぞれ水素原子またはメチル基とし，ｎを１以上の整数として▲数 式、化学式、表等があります▼ の式で示されるオキシエチレン化鎖； Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素原子か，メチル基であり，そしてＲ１，Ｒ ２およびＲ３が同時にメチル基であることはできず，そして，Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基，または，化粧品や医薬品組成物，特に，アレルギー化性または刺 激性を減らし，あるいは皮膚アレルギーや気管支ぜんそく等のアレルギー性発作 ，または炎症性発作の予防や措置，または，遊離基の有害な作用の予防や措置の ための，皮膚治療用組成物調製のために化粧品的または医薬品的に利用できるそ の塩である。
20. ２０．上に述べた好ましい式（Ｉ）の調製がトコル，ベータ−トコフェロール， あるいは５，８−ジメチルトコル，ガンマ−トコフェロールまたは７，８−ジメ チルトコル，ゼータ−１，２−トコフェロールまたは５，７−ジ−メチルトコル デルタ−トコフェロールまたは８−メチルトコル，エータ−トコフェロールまた は７−メチルトコル，トコトリエノール，ゼータ−１−トコフェロールまたは５ ，７，８−トリメチルトコトリエン−３′，７′，１１′−ｏ１，エプシロン− トコフェロールまたは５，８−ジメチルトコトリエン−３′，７′，１１′−ｏ １，ガンマ−トコトリエノールまたはデルタ−トコトリエノールである，請求項 １９によるプロセス。
21. ２１．上記式（Ｉ）の調製が，一ナトリウム塩または二ナトリウム塩であること を特徴とする，請求項１９または２０によるプロセス。
22. ２２．上記式（Ｉ）の調製が，その塩，またはそれらの混合物の重量濃度が組成 物全体の重量に対して０．００１−１０％の間で，好ましくは，０．０１−１％ の間，そして特に好ましくは０．０５−０．５％の間であることを特徴とする， 請求項１９から２１までのいずれかひとつによるプロセス。
23. ２３．トコル，トコロリエノール，イプシロン−トコフェロール，ゼータ−１− トコフェロール，ゼ−タ−２−トコフェロール，あるいはエータ・トコフェロー ル・モノホスフェートまたはジホスフェート，ベータ−トコフェロール・ジホス フェート，ガンマ−トコフェロール・ジホスフェート，およびその塩とエステル とで構成されるグループから選択されるリン酸トコフェロール。