JPH06509559A - 膜透過エンハンサーとしてのアミノアルコール誘導体組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　膜透過エンハンサ−としてのアミノアルコール誘導体組成物及び方 法 発明の分野 本発明は医薬、農業及び化粧用薬剤用の透過エンハンサ−としてのアミノアルコ ール及びその誘導体に関する。

発明の背景 多数の生理学的に活性な薬剤が、目的とする結果を得るために局所投与されてい る。

クリーム、ローション、ゲル、溶液等の形態で、局所の投与は薬剤の副作用を防 止し、そして薬剤の高いレベルの濃度を与える。

ある種の治療薬剤は、経皮装置を用いたり、又は坐剤若しくはエアゾールスプレ ーに処方されて、皮膚から又はヒトやその他の動物の経鼻及び膣内投与を含む他 の身体の膜から、全身的に投与することができる。長年、薬学研究音速は皮膚を 損傷せずに薬剤を施用することによって、薬剤を血中に導入する効果的な手段を めていた。この投与では、現在、経口投与されたり、静脈中に注入されたり又は 筋肉内に注射されている多数の薬剤を適用する二とのできる快適且つ便利、安全 な方法を提供する点でとりわけ有利である。

下剤投入のポータルどして皮膚を用いることは、特有のボテンシャルを与える。

というのは、経皮デリバリ−は薬剤吸収に対して厳重なコントロールを与えるか らである。例えば、酸性度変化、運動性及びフートコンテント をもたらす要素を避けることができる。これによれば又、第１通通勤里（ｆｉｒ ｓｔ　ｐａｓｓ　ｅｆｆｅｅｔ）と呼ばれる肝蔵での薬剤初期代謝が回避される 。従って、経皮薬剤注入をコントロールすることによって、血中薬剤濃度を高度 にコントロールすることができる。

血中の薬剤濃度に対する厳密なコントロールは、より安全で快適な治療をもたら すものと解される。有効な濃度以上で薬剤の副作用が生じたとき、投与量をコン トロールすることで薬剤の目的とする作用だけ又はそれを実質的に引き出す濃度 を維持することができる。好ましくない薬剤作用を減少させるこの働きによって 、多くの有益な薬剤の使用を制限又は妨げている毒性ハザードを太き（減少させ ることができる。

経皮デリバリ−は特に慢性病患者に有益である。そのような多くの患者は、くり 返して不快な症状をもたらす投与を１日に何度も必要とすることになやまされて いる。彼らは、同じ薬でも１週間に１度や２度の場合も含めて、余りたびたび投 与することがな（副作用を減少する経皮デリバリ−の場合であれば、より容は入 れ易いと考えている。

経皮デリバリ−は、皮膚を通過することができ且つ炎症やアレルギー効果を実質 的に起こさない量で有効な薬剤にとって有用である。一方、これらの制約によっ て、いくつかの薬剤は除外されるかもしれないが、他の多数は、経皮投与に適し ている。さらに、その数は、より優れた能力のある薬剤が開発されて拡大される であろう。経皮デリバリ−に特にふされしいものは、その毒性と安全性の間が極 めて小さい血中濃度差を有するもので、胃腸吸収の問題を有しており、より高い 第一の通過肝蔵代謝に感受性があるか又は頻ばんな経口又は注射での投与を必要 どするような薬剤である。

経皮治療では、ホルモンのような自然物質をより輻広く許容している。しばしば これらの物質は体内での残存時間が短いため、これらを１日に通常の投与形態に よって多数回投与を受けなければならない。連続的な経皮投惇は、ぞの実際的な 方法であり、身体自体の分泌パターンをまねすることができるものである。

現在では、コントロールされた経皮投与は循環問題、ホルモン不足、呼吸疾患、 及び疹痛緩和を含む広範囲の疾患に使用される多数の薬剤に有用である。

経皮投与は、薬剤を循環に長期間連続投与して、薬剤の均一なデリバリ−速度及 び血中濃度を得るのに優れている。薬剤療法の開始及び終了は、皮膚からの投与 デバイスの施用及び除去によって始められる。胃腸管からの投与の不確かさや注 射での不便さかまぬがオ］る。高濃度の薬剤は体内には決して浸入しないため、 パルスエントリー（ｐｕｌｓｅ　ｅｎｔｒｙ）の問題は解決でき、代謝の半減期 は、支配的な重要要因ではなくなった。

生理学的に活性な薬剤を局所的又は経皮的に施用する際の最も重大な点は、皮膚 が浸透に対して、有効なバリアであることである。皮膚の上皮は、ぎっちりつま って、油性で、そして、気体、レイタム　コルニウム（　ｓｔｒａｔｕｍ　ｃｏ ｒｎｅｕｍ　）と呼ばれるデッド細ストレイタム　コルニウムはバリアとして有 効に働くけれども大きな保護作用をもたらし、体の一部に直接有用な薬剤を施用 する試みをくじいてしまう。生理学的に活性な薬剤がストレイタムコルニウムに 浸透できなければ、炎症、アクネ（ａｃｎｅ）　、乾癖、ヘルペスラビアリス（ 　ｈｅｒｐｅｓ　ｌａｂｉａｌｉｓ　）、ヘルペスジェニタリス（　ｈｅｒｐｅ ｓ　ｇｅｎｉｔａｌｉｓ）、アクセマ（ｅｃｚｅｍａ）　、かび、ビールス及び 他の微生物による感染症又は他の病気や症状で、皮膚や粘膜や皮膚若しくは粘膜 の下部状態に生じるものの治療に対して、そのような薬剤を有効に使用できなく なる。ストレイタム　コルニウムは又皮膚が、日焼は止め、香水、かとり剤（　 ｍｏｓｑｕｉｔ。

ｒｅｐｅｌｌｅｎｔ　）等の化粧品タイプの物質を吸収及び保持することも妨げ る。

生理学的に活性な薬剤は、以下で説明するビークルシステムを利用して、溶液、 クリーム、ローション若しくはゲルの形態で身体の患部に局所的に施用すること が可能である。これらの薬剤は又経皮パッチ（ｔｒａｎｓ−ｄｅｒｍａｌ　ｐａ ｔｃｈ）で、ビークルシステムを利用して、全身にデリバリ−できる。ＵＳＰコ ールドクリーム、エタノール及び種々のすイントメント、オイル、溶媒及びエマ ルジョンのようなビークルが生理学的活性成分を局所に施用するのに使用されて きた。このようなビークルの多くは、大量の生理活性薬剤を皮膚に運搬するのに 有効ではない。そのようなひとつのビークルは、米国特許第３．　５５１．　５ ５４に記述されているジメチルスルホキシドである。

本発明者は、米国特許第３，９８９，８１６；　３．９９１．２０３；　４，１ ２２．１７０：４、３＋６．８９３．　４．４０５．６１６．　４，４１５，５ ６３：　４．４２３．０４０．　４，４２４．２１０；４、　４４４．　７６２ ＋　４．　８３７．　０２６　、及び４，　８７６、　２４９号において、生理 活性薬剤を有効量の透過エンハンサ−と組み合わせ、この組み合わせを、溶液、 クリーム、ゲル、ローション若しくは経皮デバイスの形態で、ヒト若しくは動物 の皮膚若しくは他の身体の膜に適用する、局所若しくは経皮投与の強化方法を開 示した。

関連する本発明者の米国特許第４．　４６１，　６３８及び４，　７６２，　５ ４９号は植物栄養素及び植物生育制御剤のデリバリ−を強化する方法を、米国特 許第４．　５２５．　１９９号は、殺虫剤浸透を強化する改良殺虫方法を開示し ている。

関連する米国出願番号第２１８．３１６　（出願日１９８８年７月１２日）は、 生理活性薬剤をオキサジノドン及び関連するヘテロサイクリック化合物から選ば れた膜透過エンハンサ−と共に局所若しくは経皮投与の強化方法を開示している 。

関連する本発明者の米国特許出願第０７／３４８．３８７　（出願日１９８９年 ５月８日）は生理活性薬剤を、もうひとつ別の膜透過エンハンサ−と共に局所若 しくは経皮投与する強化方法を開示している。

関連する本発明者の米国特許出願第０７／３９３．５８４　（出願日１９８９年 ８月１１日）及び第０７／４５１．１２４　（出願日１９８９年１２月１５日） 、米国特許出願第００２．３８７　（出願日！９８７年１月１２日）のＣ，１， Ｐ出願である米国特許第４．８７６、２４９号は、生理活性薬剤を、２個のへテ ロ原子を含むヘテロサイクリック化合物から選ばれた膜透過エンハンサ−と共に 局所若しくは経皮投与する強化方法を開示している。

従来公知の治療剤の全身投与を経皮的に強化する透過エンハンサ−には、ドデシ ルピロリドン、ジメチルラリラミド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスル ホキシド、エタノール、ｌ−ドデシルへキサヒトロー２Ｈ−アゼピン−２−オン 、１−ドデカノイルへキサメチレンイミン、２−ノニル−１，３−ジオキソラン 、脂肪酸及びそれらのエステル、シュクローズエステル等がある。

これらの薬剤は、活性薬剤の投与に先立ってか又は同時に使用できる。米国特許 第４．０３１．８９４　．３．９９６．９３４及び３．９２１．６３６号を参照 。

発明の要旨 上皮の主たる機能のひとつは、粘着性の、比較的不透過性の外部のＷ４（ｓｈｅ ａｔｈ）を生産することである。上皮細胞が基層を離れるときからそれが剥離す る時まで、細胞脂質は質量共に変化することは知られている。リン脂質は、基細 胞（ｂｅｓａｌ　ｃｅｌｌ）中で最も豊富な脂質であり、剥離細胞中の脂質の半 分がセルラミ！・（ｃｅｒａｍｉｄｅ）から成っている。剥離したストレイタム 　コルニウム細胞の脂質含量は基細胞の約６倍である。角質化中の細胞の脂質組 成物の変化は主として、コレステロール、脂肪酸及びセルラミドのｄｅ　ｎｏｖ ｅ合成からもたらされている。

本発明は、上皮外部鞘の構成成分に密接に関連した透過エンハンサ−に関し、バ リアの不可逆的崩壊なしに相互作用する。しがも、これらのエンハンサ−は、非 毒性で、皮膚及び全身循環を通過後薬学的に不活性な代謝物となるという利点を 有する。本発明は更に、生理学的活性な薬剤を皮膚及び粘膜のような生体膜を通 過させて運搬し、これらの薬剤を体組織に保持する組成物に関する。そして、本 発明は更に、全身的及び局所的活性な基剤を、ヒト若しくは動物の皮膚若しくは 他の生体膜を通して投与する方法であって、存効で非毒性な量の構造式１・式中 ・ ＲはＨｌ及び炭化水素鎖中にヘテロ原子を含んでもよい炭素原子ｌから約２０を 有する脂肪族炭化水素基から選ばれ、Ｒ１は、Ｈ，ＯＨ又は０−ＣＯ−Ｒ５、こ こでＲ５は約１から約１８の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基であり：Ｒ２は Ｈ１約４０までの炭素原子を有する低級脂肪族炭化水素基、アシル基、ヒドロキ シアシル基又はアルコイルオキシアシル基から選ばれ： Ｒ３はＨ１約１６までの炭素原子を有する脂肪族炭化水素基であって、ヒドロキ シ、アシルオキシ若しくはアルキルチすて置換若しくは未置換の基又はアリール 若しくはアラールキル基から選ばれ：そして Ｒ４はＨ又は約１から約１８の炭素原子を有するアシル基てあＲＩＯＨとＲ４は 結合してＩ、３−ジオキサン環、ここて、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ５脂肪族炭化水素 基であってヒドロキシ、アシルオキシ又はカルボアルコキシ又はアリール基によ り置換又は未置換のものから選ばれ、又はそれらは結合してカルボニル基を形成 してもよい、 を形成する、 を存する膜透過エンハンサ−又は生理学的に許容しうるその塩を含む経皮デバイ ス又は処方を用いる方法に関する。

Ｒ−Ｒ７置換基中の脂肪族炭化水素基は直鎖又は分枝していても飽和又は不飽和 でもよく、例えば直鎖又は分岐鎖アルキル、アルケニル、又はアルキニル基であ ってもよい。炭化水素基かへテロ原子（Ｒ）を含んでも良い置換基の場合、この へテロ原子は通常、Ｓ又は０である。

式■で示される化合物は光学又は幾何異性を示しても良いことは当業者にとって 容易に理解されるであろう。しかしながら、本発明の化合物に関して異性体の表 示が特定していないときは、全ての立体異性体及び幾何異性体（Ｅ及びＺ）及び ラセミ及び光学的に活性な化合物が含まれると理解すべきである。

本開示中に記述する化合物はカルボン酸及び鉱酸と塩を形成できることは当業者 であれば容易に理解されるであろう又、そのような塩、特に生理学的に許容しう る塩が本発明に含まれることが理解される。

■のひとつの好ましい例としては、Ｒは１から２０炭素原子を有するアルキル基 であり、Ｒ１及びＲ３は、Ｈであり、Ｒ２は１から３０炭素原子を有するアシル 基でありそしてＲ４は１がら１８炭素原子を有するアシル基である。

■のもうひとつの好ましい例では、Ｒ１が一〇−ＣＯ−Ｒ５、ここでＲ５は１か ら１８炭素原子を有するアルキル基であり、そしてＲ１Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前 記のとおりである。

さらに、■のもうひとつの好ましい例では、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＨ又はア シルてあり、Ｒ３及びＲ４がＨであり、Ｒ１及びＲ４が結合して１，３−ジオキ サン環を形成し、そして、Ｒ，Ｒ６及びＲ７は前記したとおりである。

さらに、■のもうひとつの好ましい例では、Ｒ１がＯＨてあり、Ｒ２がＨ又はア シルてあり、Ｒ３がアルキル、アリール、アラールキル、ヒドロキシアルキル、 アシルオキシアルキル又はアルキルチオアルキルであり、Ｒ及びＲ４はＨてあり 、Ｒ１及びＲ４は結合して１，３−ジオキサン環を形成し、ここでＲ６及びＲ７ は前記したとおりである。

本発明の透過エンハンサ−により生理学的に活性な薬剤が生体膜を通過して運搬 されること、及び、例えば経皮パッチ、直腸又は膣坐剤、鼻へのスプレーのよう な経皮デバイスの形態で施用された時又は膣内スポンジ又はタンポンに含んで施 用された時に全身的に吸収され又はクリーム、ゲル若しくはローションの形態で 局所的に施用されて、体組織中に保持されることを見い出した。

本発明は又、先行技術中に見出される従来の透過エンハンサ−に共通に関係する 皮膚刺激及び皮膚過敏（５ｅｎｓ　ｉ　ｔ　ｉｚａ　ｔ　１ｏｎ）の問題にも関 連する。本発明の化合物は、皮膚の最上層に主として存在する脂質であるセルラ ミドに構造的に似ているため、治療組成物中のエンハンサ−としてのこれらの化 合物の使用では、皮膚刺激及び皮膚過敏が防止できる。

本発明は透過エンハンサ−及びその製造方法にも関する。

発明の詳細な記述 前記式Ｉに含まれる本発明化合物の典型例は次のとおりである：１）　２−エタ ノイルアミノドデシルエタノエート２）　２−オクタノイルアミノドデシル　オ クタノエート３）　２−才クタデクー９−エノイルアミノドデシル　オクタデク −９−エノエート ４）　２−才クタデクー９−エノイルアミノドデシル　エタノエート ５）　２−オクタデカライルアミノオクタデク−４−アシル　ｌ。

３−ジエタノエート ６）　２−エタノイルアミノオクタデク−４−アシル　ｌ、３−ジエタノエート ７）　２−エタノイルアミノオクタデシル　ｌ、３−ジエタノエート ８）　５−アミノ−２，２−ジメチル−４−（ペンタデク−１−アシル）−１， ３−ジオキサン ９）　５−アミノ−２，２−ジメチル−４−ペンタデシル−１゜３−ジオキサン １０）５−アミノ−４−（ペンタデク−１−アシル）−１，３−ジオキサン−２ −オン ＋１）　５−アミノ−４−ドデシル−１，３−ジオキサン−２−オン １２）４−ドデシル−５−エタノイルアミノ−１，３−ジオキサン−２−オン １３）２−エタノイルアミノドデシル　オクタデク−９−エノエート １４）２−エタノイルアミノ−３−オクタデシルオキシプロピルエタノエート １５）５−アミノ−２，２−ジメチル−４−（２，６，１０，１４−−テトラメ チルペンタデシル）−１，３−ジオキサン１６）５−アミノ−２，２−ジメチル −４−（２，６−シメチルー５−ヘプテニル）−１，３−ジオキサン１７）５− アミノ−５−エチル−２−ウンデシル−１，３−ジオキサン １８）５−アミノ−２，２−ジメチル−５−ウンデシル−１，３−ジオキサン １９）２．２−ジメチル−５−ドデカノイルアミノ−５−エチル−１，３−ジオ キサン ２０）５−アミノ−５−エチル−２−（３−へブチル）−１，３−ジオキサン ２１）５−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−（３−へブチル）−１，３−ジ オキサン ２２）５−アミノ−５−エチル−２−カルボブトキシエチル−２−メチル−１， ３−ジオキサン ２３）５−ドデカノイルアミノ−５−メチル−１，３−ジオキサン−２−オン ２４）５−アミノ−５−ウンデシル−１，３−ジオキサン−２−オン 本発明の一般式１に含まれる次の化合物は文献で知られている。

化合物６の４Ｅ、２Ｓ、３Ｒ異性体は天然のＤ−エリスロースフィンゴシンのト リアセチル誘導体であり、Ｆｉｎｄｅｉｓ及びＷｈｉｔｅｓｉｄｅｓ、　Ｊ、　 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、５２．２８３８　（１９８７）　：　Ｊｕｌｉｎａ等、Ｈ ｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　６９．３６８（１９８６）及びそこでの引例； Ｓｃｈｍｉｄｔ及びＺｉｍｍｅｒｍａｎｎ、　Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、２７．　４ ８１　（１９８６）によって合成されている。化合物５の２−オクタデカライル アミノ２Ｓ、３Ｒｌ、３−ジオール誘導体、セルラミドはＪｕｌｉｎａ等、ｌｏ ｃ、　ｃｉｔにより合成されている。化合物７は化合物６のジヒドロ誘導体であ り、その２Ｓ、３Ｒ異性体はＲｏｕｓｈ及びＡｄａｍ、　Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、５０．３７５２　（１９８５）により製造されている。化 合物８の４Ｒ，５Ｓ立体異性体のＥ異性体及び対応するｌ−へブタデセニルアナ ログはＨａｓｅｇａｗａ及びＫ１５ｏ　、日本公開特許公報ＪＰ６２，２０７． ２４７　（８７，２０７，２４７）、１９８７年９月１１日、Ｃ，Ａ、、１０８ 　：　ＰＩ６７２１２　（１９８８）　、Ｈｉｎｏ等、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ ｃ、　ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ、　［、ｌ　６８７　（１９８６）で合成されて おり、Ｅ及びＺ異性体の両方ともＫ１５ｅ等、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、　Ｒｅｓ、 １５８．１０１　（１９８６）及びＪ、　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、Ｃｈｅｍ、５． 　３３５　（１９８６）により製造されている。化合物９の４Ｒ，５Ｓ異性体は Ｎａｋａｇａｗａ等、Ｔｅ、ｔ、　Ｌｅｔｔ。

６２８１　（＋９８７）によりセレブロシドＢｌｂの合成の過程で、そして５ａ ｉｔｏｈ等　Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ、５４＋　４８８ （１９８１）により合成されている。５ａｉｔｏｈ等は又２つのブロソピス（ｐ ｒｏｓｏｐ　ｉｓ）アルカロイドの全合成の過程で化合物８の４−（（Ｚ）−３ −ペンタデセニル）アナログを製造した。化合物１５及び１１６は、Ｕｍｅｍｕ ｒａ　及びＭｏｒｉ、　Ａｇｒｉｃ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、。

４６．１７９７　（１９Ｂ２）により、スフィンゴシンアナログの合成での中間 体として合成されている。化合物１７及び関連する５−アミノ−１，３−ジオキ サンは５ｅｎｋｕｓ、　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

６３、２６３５　（１９４１）、１ｂｉｄ、、６５．１６５６　（１９４３）及 び米国特許第２．２４７．２５６．２．２６０．２６５．２．３７０．５８６． ２．３８３．６２２．２、３９９．０６８により製造されており、米国特許第２ ．４８５．９８７でコーティング化合物として、殺虫剤若しくは界面活性剤の製 造中間体として及び殺虫剤として評価されており、Ｃ［ＢＡ　Ｌｔｄ、、　Ｆｒ 。

１、４５７．７６７により、殺虫剤、殺ダニ剤、殺卵剤（ｏｖｉｃｉｄｅｓ）　 、除草剤、殺菌剤、殺細菌剤及び軟体動物駆除剤（ｍｏｌ　Ｉｕｓｃｉ−ｄｅ） に有用なイソニトリルの製造中間体として製造されている。Ｒｏｂｉｎｅｔｔｅ 、米国特許第２．３１７．５５５．２．３２０．７０７及び２．３４６．４５４ は種々の繊維及び皮革処理用のウエッティング剤、浸透剤、クレンジン剤として ５−アミノ−１，３−ジオキサンを研究した。化合物１９の２−置換アナログは Ｔｕｃｋｅｒ　、米国特許第２．５２７．０７８によりライムソープの沈殿防止 用デタージエント混合物中の成分として利用されてきた。化合物２０．２１及び アナログが製造され、５ｅｎｋｕＳにより殺虫剤的特性が研究された。化合物２ ２はＭｏｒｅｙ　、米国特許第２．４１５．０２１により製造されている。本発 明の不可欠なアミノ又は置換アミノ官能性なしに、脂肪族置換１．　３−ジオキ サシクロアルカンは、Ｓａｍｏｕｒ及びＤａｓｋａｌａｋｉｓ　、欧州特許出願 Ｅ　Ｐ　２６８．４６０．１９８８年５月２２日により皮膚透過エンハンサ−と して、特に２−ノニル−１，３−ジオキソラン、Ｐｒｏｃｅｅｄ、　Ｉｎｔｅｒ ｎ、　Ｓｙｍｐ。

Ｃｏｎｔｒｏｌ　Ｒｅ１．　Ｂｉｏａｃｔ、　Ｍａｔｅｒ、　１７．　４１５　 （１９９０）及びその参照に開示されている。

本発明者の知る限り、その他の化合物は新規である。

薬剤デリバリ−での透過エンハンサーとして本発明の化合物の用途は、新規であ りそして先行技術からは予測できない。

一般式Ｉによりカバーされるアミノアルコール誘導体は文献に公知のプロセスに より製造することができ、そして本明細書中に参照して含める。例えば、０ｈａ ｓｈｉ等、Ｔｅ１．　Ｌｅｔｔ、２９．１１８５（１９８８）　：　Ｆｉｎｄｅ ｉｓ及びＷｈｉｔｅｓｉｄｅｓ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　５２．２８３ ８（１９８７）　；　Ｎａｋａｇａｗａ等、Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、６２８１　（ １９８７）　；Ｈｉｎｏ等、Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒ ａｎｓ、　［、ｌ　６８７　（１９８６）　；にｏｉｋｅ等、Ｃａｒｂｏｈｙｄ ｒ、　ｒｅｓ、１５８．　１１３　（１９８６）、Ｋｉｓ。

等、Ｃａｒｂｏｔｒｙｄｒ、　Ｒｅｓ、１５８．　１０１　（１９８６）及びＪ 、　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ。

Ｃｈｅｍ、５．　３３５　（１９８６）　：Ｓｃｈｍｉｄｔ及びＺｉｍｍｅｒｍ ａｎｎ、　Ｔｅｔ。

Ｌｅｔｔ、　４８１　（１９８６）　；　Ｊｕｌｉｎａ等Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ 　、　Ａｃｔａ　６９゜３６８　（＋９８６）　；　Ｒｏｕｓｈ　及び　Ａｄａ ｍ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、５０゜３７５２　（１９８５）　：　Ｂｅｒ ｎｅｔ及びＶａｓｅｌｌａ、　Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、　２４　。

５４９１　（１９８３）　；　Ｃｈａｎｄｒａｋｕｍａｒ及びＨｏｊｄｕ、　Ｊ 、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ。

４８、Ｉ　１９７　（１９８３）：Ｇａｒｉｇｉｐａｔ及びＷｅｉｎｒｅｂ、　 Ｊ、　Ａｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｉ　０５．　４４９９　（１９８３）　；　Ｓｃｈｍｉｄ ｔ　及びにＩａｅｇｅｒ、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、５ｕｐｐ１．３　９　３　（ １９８２）　及び　Ａｎｇｅｗ。

Ｃｈｅｍ、　［ｎｔ、　Ｅｄ、２１．　９８２　（１９８２）　：Ｕｍｅｍｕｒ ａ及びＭｏｒｉ、Ａｇｒｉｃ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、４６．　１７９７　（ １９８２）　；５ａｉｔｏｈ等、Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ５　 ４．　４　８　８　（１９８１）；Ｎｅｗｍａｎ、Ｊ。

Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、９５．　４０９８　（１９７３）及び５ｈａ ｐｉｒｏ等１、　Ｊ、Ａｍｅｒ、、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、８０．１１９４（１９５ ８）である。加えて、５−アミノ−１，３−ジオキサンのアセタール及びケター ル誘導体は前述した５ｅｎｋＵＳの方法によりニトロアルコールから製造でき、 そして対応する２−オキソ誘導体は、本発明者の出願中の米国特許出願第２１８ ．３１６　、出願日１９８８年７月１２日に述べたようにカルボニル基挿入、そ の後ニトロ基の水素化の方法により製造できる。５−アシルアミノ−１，３−ジ オキサンは文献によく確立した方法により適当なカルボン酸誘導体により５−ア ミノ化合物のアシル化によって容易に製造できる。２−位に他の置換基を持っ５ −アミノ−１，３−ジオキサンは、　Ｍｏｒｅｙにより説明されたように例えば ブチルレブリネートのようなカルボニル基と所望の官能性を含んだ化合物でニト ロアルコールを処理することにより製造できる。他のアミノアルコールは本発明 者の米国特許出願第２１８，３１６　、出願日１９８８年７月１２日に説明した 方法によって製造でき、式■の化合物に誘導できる。

本発明の化合物は本発明者の米国特許第３．９８９．８１６；３．９９１．２０ ３：４．４１５．５６３．４．１２２，１７０：　４，３１６，８９３；　４， ４０５．６１６；４．４１５，５６３　。

４．４２３．０４０．４．４２４．２１０　、４．４４４．７６２　；　４，８ ３７，０２６　、４，８７６．２４９及び米国特許出願第２１８．３１６　、出 願日１９８８年７月１２日；出願第０７／３４８．３８７、出願日１９８９年５ 月８日：出願番号０７／３９３．５８４、出願日１９８９年８月１１日及び出願 番号０７／４５１．１２４　、出願日１９８９年１２月１５日に記述したのと同 様の方法で透過エンハンサ−として使用でき、これらは参照として本明細書に含 める。

本発明の化合物は広範囲の生理活性薬剤の透過エンハンサ−として有用であり、 ここに開示した組成物は、これらの薬剤の局所及び経皮治療施用に有用である。

経皮的にデリバリ−できる典型的な全身性活性薬剤は、皮膚又は他の膜を通過し て血中に十分な量運搬されて所望の治療効果を上げる治療剤である。一般的に、 これには抗感染剤、例えば、抗生物質及び抗ビールス剤、鎮痛剤、鎮痛剤配合剤 、アルキツシス（ａｎｏｒｅｘｉｃｓ　）、駆虫剤、抗関節炎剤（ａｎｔｉａｒ ｔｈｒｉｔｉｃｓ　）　、抗ぜんそく剤（ａｎｔｉａｓｔｈｍａ　）　、抗けい れん剤（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ）、抗うつ剤、抗糖尿病剤、抗下痢剤 、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗片頭痛剤、抗モーション病剤（ａｎｔｉｍｏｔ ｉｏｎ　５ｉｃｋｎｅｓｓ）、制吐剤、抗腫瘍剤、抗Ａ−キンフシ剤、抗かゆみ 剤、抗精神薬、下熱剤、抗けいれん剤（ａｎｔｉｓｐａｓｍｏｉｄｉｃｓ）、胃 腸及び泌尿を含み、抗コリン剤（ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃｓ）　、交感 神経刺激剤（ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）　、キサンチン誘導体、カル シウムチャンネルブロッカ−、ベーターブロッカ−を含む心血管製剤、抗不整脈 剤（ａｎｔｉａｒｒｙｈｔｈｍｉｃｓ）、抗高血圧剤（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅ ｎｓｉｖｅｓ）、利尿剤、一般的、冠血管、末梢及び脳を含む血管拡張剤；中枢 神経刺激剤、カゼ薬（ｃｏｕｇｈ　ａｎｄ　ｃｏｌｄ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｓ）、充血緩和剤、診断薬、ホルモン、催眠剤、免疫抑制剤、筋しかん剤、パラ シンパトリチック（ｐａｒａｓｙｍｐａｔｈｏｌｙｔｉｃｓ）　、副交感神経作 動剤、鎮静剤、トランキライザー及び抗骨粗しよう症剤を含み、これに限定され ない全ての主要な治療分野の薬剤を含む。

本組成物は又本発明の化合物と組み合わせて多数の生理活性剤の局所投与にも有 用である。チアベンダゾール、クロロキシン、アンホテリシン、カンジシジン、 フシジマイシン（ｆｕｎｇｉｍｙｃｉｎ）、二スタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）　 、クロルダントイン（ｃｈｌｏｒｄａｎｔｏｉｎ）、クロトリマゾール（ｃｌｏ ｔｒｉｍａｚｏｌｅ）　、ミコナゾール及び関連するイミダゾール抗菌剤、ピロ ールニドリン（ｐｙｒｒｏｌｎｉｔｒｉｎ）、サルチル酸、フェザチオン（ｆｅ ｚａｔｉｏｎｅ）、チクラドン（ｔｉｃｌａｔｏｎｅ）　、）ルナフテート（ｔ ｏｌｎａｆｔａｔｅ）　、）リアセチン（ｔｒｉａｃｅｔｉｎ）及びピリチオン の亜鉛及びナトリウム塩のような静菌及び殺菌剤をここに述べた化合物と一緒に して、皮膚の患部面に施用できる。例えば、このように施用された静菌若しくは 殺菌剤はストレイタムコルニウムを通過し、それによって、菌により生じる皮膚 問題をうまく処理する。このように施用された薬剤は、迅速に浸透するだけでな く更に動物の組織中に高濃度に入り、十分長時間保持され、そのために極めて優 れた処置が達成される。

例えば、本組成物は、みずむしくａｔｈｌｅｔｅｓ　ｆｏｏｄ）又は白癖を起こ すキャンディダ又は皮膚糸状菌により生じる皮膚の菌感染症の治療において、チ オベンダゾール若しくは類似の抗菌剤をひとつのエンハンサ−に含めて、それを 患部に施用することによって使用できる。

本発明の組成物は又、例えばヘルペスウィルスに関連した皮膚症を治療するのに 有用であり、これはひとつのエンハンサ−と組み合わせてヨードデオキシウリジ ン又はアシクロビー（ａｃｙｃＬｏｖｉｒ）のクリームで治療できる。又、いぼ （ｗａｒｔｓ）の治療にも有用であり、これはこのエンハンサ−と組み合わせて ボドフィリンのような薬剤で治療できる。乾ｍ　（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）のよう な皮膚の問題はエンハンサ−のひとつで処方された従来からの局所ステロイドを 局所投与により、又本発明のエンハンサ−のひとつを含有したメトトレキセート （ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）で治療することができる。円形脱毛症のような頭 皮条件は本発明のエンハンサ−のひとつと組み合わせてミノキシジル（ｍｉｎｏ ｘｉｄｉｌｌ）のような薬剤を頭皮に直接施用することによってより有効に治療 できる。

本発明の組成物はマイルド湿疹を治療するのに有用であり、例えば、エンハンサ −のひとつにフルオジノロンアセトニド若しくはその誘導体；ハイドロコーチシ ン若しくはトリアミジノロンアセトニドの処方を患部に施用する。

このエンハンサ−と使用できる他の生理活性ステロイドの例は、コルチフステロ イドを含む。例えば、コーチシン、コルトドキフシ、フルセトニド、フルドロコ ーチシン、ジフルオラゾン、ジアセデ−１〜、フルラントし・リロン、アセトニ ド、メトリシン、アンノナフェル、アンノナフェル、ベータメタシン及びそのエ ステル、クロロプレドニゾン、クロコルテロン、デスジノロン、デソニド、デキ サメタシン、ジクロリシン、ジフルプレドネート、フルクロロ二Ｆ、フルメタシ ン、フルニジリド、フルオシノニド、フルコルトロン、フルオロメタロン、フル ペロロン、フルプレドニゾロン、メブレドニゾン、メチルメブレドニゾロン、パ ラメタシン、プレドニゾロン及びプレドニゾンである。

本発明の組成物は又抗細菌化学療法においても有用である。例えば、病原バクテ リアを含む皮膚状態の治療である。本発明で使用しつる典型的な抗細菌剤には、 スルホンアミド、ペニシリン、セフェロスポリン、エリスロマイシン、リンコマ イシン、バンコマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ストレプ トマイシン等を含む。前記の典型的な例には、エリスロマイシン、エリスロマイ シンエチルカーボネート、エリスロマイシンエストラート、エリスロマイシング ルセペート、エリスロマイシンエチルスフシネ−１・、エリスロマイシンラフト ビネート、リンコマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、クロルテト ラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、メタサイクリン、オキ シテトラサイクリン、ミノサイクリン等が含まれる。

本発明組成物は父日焼けによるダメージや不快から紫外線に感受性の皮膚や普通 の感受性の皮膚からさえも保護するのに有用である。したがって、化学線による 皮膚炎（ａｃｔｉｎｉｃ　ｄｅｒｍａｔｉｃｓ）はエンハンサ−のひとつと組み 合わせてＰＡＢＡ又はそのよく知られた誘導体又はヘン１フエノンのような紫外 線防止剤（５ｕｎｓｃｒｅｅｎ）を、太陽にさらされる皮膚面に施用することに より防止でき：そしてこの保護剤はストレイタムコルニウム中により有効に運搬 され、そのため従来のビークルによる皮膚施用の際よりもずっと長期間、水若し くは洗滌にさらされても保持される。本発明は水泳を含む活動で使用される日焼 はローションに特に有用である。というのは、キャリア中の紫外線スクリーニン グ成分は水にさらされたときに皮膚から洗い去られるためである。

本発明の組成物は本発明のエンハンサ−のひとつと組み合わせたアミノプロピオ ニトリル若しくはペニシラミンのようなコラーゲン軟化剤を局所的に傷跡に施用 することによって、傷跡の組織の治療に有用である。

眼薬、耳薬（ｅａｒ　ｄｒｏｐｓ）、若しくは鼻薬（ｎｏｓｅ　ｄｒｏｐｓ）に 通常使用される薬剤は本発明のエンハンサ−と組合せてより有効である。

診断に使用する薬剤は本発明のエンハンサ−のひとつと組み合わせて施用する場 合により有効に使用できる。アレルギー診断でのバッチテストはアレルゲンを本 発明のエンハンサ−のひとつと施用する場合に、皮膚をスクラッチせずに又はア レルゲンにさらされたエリアをカバーせずに直ちに効果が生じつる。

本発明の組成物は化粧若しくはエステチックな薬剤の局所施用にも有用である。

例えば、メラニン刺激ホルモン（ＭＳＨ）又はジヒドロキシアセトン等の化合物 は、本発明のエンハンサ−のひとつと組み合わせて使用する場合には日焼けを促 進するために皮膚により効果的に施用できる。日焼でまっ黒になった皮膚を白く するハイドロキノンのような脱色素剤は、本発明のエンハンサ−のひとつと組み 合わせるとより効果的である。毛染め剤も又本発明のエンハンサ−に含めればよ り完全かつ効果的に浸透する。これらのエンハンサ−は皮膚湿潤剤を含む組成物 中でも有用である。

香水及びコロンのようなフラグランスや虫忌避剤としての局所施用物質の作動性 は、本発明のビークルと組み合わせて施用するど延長できる。

上述したものは、公知条件で公知効果を有する治療及び化粧品薬剤を含む生理学 的活性な薬剤の単なる例であり、これらは、本発明に従って公知の特性により有 効に使用できる。

用語「生理活性薬剤」はここでは、生理学的に活性なステロイ）・、抗生物質、 抗菌剤、抗細菌剤、抗腫瘍剤、アレルゲン、抗炎症剤、制吐剤、抗かゆみ剤、抗 ヒスタミン剤、血管抗張剤、去痰剤、鎮痛剤、抗骨粗しよう症剤、ひやけ止め化 合物、抗にきび剤、コラーゲン軟化剤及び他の類似化合物を含む広範囲な有用化 学及び治療剤を意味する。化粧品剤、ヘア及び皮膚染め剤、天然及び合成ホルモ ン、香水、害虫忌避剤、診断薬及び他の化合物をこれらの透過エンハンサ−とと もに有利に処方できる。

さらに、これらの膜透過エンハンサ−は超音波及びイオントホレーシス（ｉｏ口 ｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）と組み合わせて経皮施用で使用しつる。

さらに、これらの透過エンハンサ−は肥料、ホルモン、微量栄養素を含む生長因 子、殺虫剤、軟体動物駆除剤、アラキデス（ａｒａｃｈｉｄｅｓ）、殺線虫剤、 ｙ置割、除草剤、及び植物、動物及び昆虫に対する他の殺虫剤の施用において、 農業で有用である。これらの透過エンハンサ−は又増強した植物生長用に種への 微量栄養素及び化学的ハイブリダイゼーション剤の浸透に有用である。

もちろん、式Ｉの透過エンハンサ−化合物の連合使用なしの、全ての生理活性剤 の適当な投与量水準は当業者には知られている。

これらの従来の投与レベルは、生理活性薬剤及び透過エンハンサ−としての式■ の化合物を含む組成物の上限の投与レベルに対応している。しかしながら、活性 薬剤のデリバリ−は本発明の化合物によって強化されるため、従来の投与レベル よりもはるかに低量の投与レベルでも問題なく使用できる。

全身活性薬剤はヒト又は他の動物での所望の期間、治療的血液レベルを達成し維 持するように計算された量で使用される（用語「動物」はヒト及び他の動物を含 み、特にペット及び他の家畜動物を含む）。その量は各々の全身的に活性な物質 のボテンシー、所望の治療又は他の効果に必要な量、血流中に入った場合の体に よる物質の除去又は分解速度、処方中の透過エンハンサ−の量によって変化する 。従来の細心な処方ブラクテスによれば、薬剤の有用量の低量側に近い投与量が 最初採られ、投与量を医師の通常の手法に従い、観察された反応から増加又は減 少させる。

本発明では式Ｉの化合物及び０．０５％から１００％の従来の投与レベルの生理 活性薬剤を含む組成物を企図している。本発明で使用し得る式Ｉの化合物の量は 経皮吸収を強化するのに有用で非毒性な量である。一般的に、局所使用では、量 は、組成物の０．１から約ＩＯの間、好ましくは約０．１から５重量％の間で変 化する。

全身薬剤の経皮的強化では、本発明で使用しうる透過エンハンサ−の量は約１か ら１００％まで変化するが、浸透の適当な強化は一般的に、デリバリ−される処 方の約１から３０重量％の範囲で生じることを見出した。経皮使用では、ここに 開示する透過エンハンサ−は活性薬剤と組合せて使用でき、又活性薬剤が搬入さ れる皮膚又は他の身体膜の事前処置として別個に使用できる。

ヒト及び動物の皮膚又は他の身体膜への施用の投与形態には、クリーム、ローシ ョン、ゲル、オイントメント、半割、スプレー、エアロゾル、ブッカル（ｂｕｃ ｃａｌ）及び舌下錠及び皮膚、口腔粘膜、又は他の膜を通過して吸収により、全 身的活性薬剤の連続投与に使用される種々の経皮デバイスのいずれをも含む。例 えば米国特許第３．５９８．１２２　；　３，５９８．１２３　；　３．７３１ ．６８３　：　３．７４２．９５１　：　３．８１４．０９７＋３．９２１．６ ３６　、３．９７２，９９５　；　３．９９３．０７２　：　３．９９３，０７ ３　、３，９９６，９３４；４、０３１．８９４　：　４．０６０．０８４　。

４．０６９．３０７．４．２０１．２１１　．４．２３０．１０５゜４、２９２ ．２９９及び４．２９２．３０３を参照。米国特許第４，０７７．４０７及び前 述の特許も又経皮デリバリ−に使用な種々の特定な全身性活性薬剤を開示してお り、ここに参照として本明細書に含める。

本発明の透過エンハンサ−も又以前に開示した他の透過エンハンサ−と−緒に使 用でき、参照として本明細書に含める。

前述の投与形態に含められる典型的な不活性キャリアには、例えば、水、エタノ ール、２−プロパツール、ｌ、２−プロパンジオール、１．３−ブタンジオール 、２−オクチルドデカノール、１．２，３．−プロパントリオール、オレイルア ルコール、プロパノン、ブタノン、カルボン酸、例えばラウリック、オレイック 及びリルイン酸、カルボン酸エステル、例えば、イソプロピルミリステート、ジ イソプロピルアジペート及びグリセリルオレエ−１−、アクリリック及びサイク リックアミド、例えばＮ−メチルピロリドン、ウレア、フレオン、ＰＥＣ；−２ ００、ＰＥＧ−４００、ポリビニルピロリドン、フラグランス、ゲル生産物質、 例えば、“Ｃａｒｂｏｐｏｌ”、ステアリルアルコール、ステアリン酸、スペル マセテイ、ツルビタンモノオレエート、ソルビタール、“Ｐｏ１ｙｓｏｒ−ｂａ ｔｅｓ“、“Ｔｗｅｅｎｓ”、メチルセルロース等、抗微生物剤／防腐剤組成物 、例えば、パラベン、ベンジルアルコール、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸又 はそれらの混合物及びＢＨＡ又はＢＨＴのような酸化防止剤を含む。投与形態に はコルチコステロイド、例えばハイドロコーチシンを含めて、皮膚過敏を防止し 、例えば、リドカイン又はペンシカインのような局所麻酔薬を含めて局所刺激を 抑制することができる。

以下の実施例は透過エンハンサ−及び本発明の組成物を詳細に説明する。しかし ながら、実施例は説明としてのみ意図されたものであり、如何なる意味でも本発 明の範囲を制限するものと解釈されるべきでない。

実施例１ ２−エタノイルアミノドデシルエタノエートの製造４、１　ｇの２−アミノドデ カノールの溶液に、１００ｒ＋＋４！ジクロロメタン中の５ｇのトリエチルアミ ンと３．２　ｍｌのアセチルクロリドをゆっくり添加した。反応混合物を３時間 攪拌し、その後水中に注入してクエンチした。水溶液をジクロロメタンで抽出し た。有機層を水、ブラインで洗滌し、その後乾燥し、ろ過し、濃縮して５．７ｇ のワックス状固体とした。エーテル／ヘキサンからの再結晶により４．２２ｇ（ ７２，２％）の所望のアミドエステルを白色結晶、ｍ、ｐ、７７−７９°Ｃとし て得た。

実施例２ ５−了ミノー５−エチルー２−カルボブトキシエチル−２−メチル−１，３−ジ オキサンの製造 ７、４６　ｇの２−二トロー２−エチル−１，３−プロパンジオール、８．６１ 　ｇのブチルレブリネート、５０ｍ１のトルエン中の５０■のｐ−トルエンスル ホン酸を水がもはや分離しなくなるまで環流した。反応混合物を冷却し、２９６ 重炭酸ナトリウム及び水で洗滌し、乾燥し、濃縮して１３．６５　ｇの２−カル ボブトキシエチル−２−メチル−５−二トロー５−エチル−１，３−ジオキサン を淡黄色オイル状物質として得た。これを５０ｍのエタノールに溶解し、１　ｇ 　Ｒａｎｅｙ　ニッケル触媒上で６０″Ｃで圧力下脱水素化した。粗物質を１６ ０°Ｃ／３ＩＩＩ１１で蒸留してｌ１ｇの生成物を得た。

実施例３ ５−アミノ−５−エチル−２−（３−へブチル）−１，３−ジ第４−ザンの製造 実施例２の手順を反覆し、ブチルレブリネートの代りに６．４１ｇの２−エチル ヘキサナルを用いて１１．６　ｇの５−ニトロ−１゜３−ジオキサンを得た。こ れを還元し、＋３５−１３７℃／１０ｍｍで蒸留して９．２３　ｇの生成物を得 た。

実施例４ ５−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−（３−ヘプチル）−１，３−ジオキサ ンの製造 ６．４１ｇの２−エチルへキサナル及び７．５６　ｇの２−（ヒドロキシメチル ）−２−二トロー１．３−プロパンジオールによって実施例２の手順を反覆して Ｉｌｇの５−ニトロ−５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサン誘導体を得た 。これを還元し、　１７５−１７８”ｃて蒸留して８．７ｇの生成物を得た。

実施例５ ５−アミノ−５−エチル−２−ウンデシル−１，３−ジオキサンの製造 ブチルレブリネートの代りに９．２１６ｇのドデカノールを用いて、実施例２の 手順を反覆して１３．４　ｇの５−ニトロ−１，３一ノオキサン誘導体を得た。

水素化その後１５０″Ｃ／１ｍｍで蒸留してＩ　Ｏ，９ｇの生成物を得た。

実施例６ エリスロー５−アミノ−２，２−ジメチル−４−（（Ｅ）−ペンタデク−１−ア シル）−１，３−ジオキサンの製造１７、６　ｇの二）・ロエタノールを１６０ ｍ１のトリエチルアミン中の２２ｇの（Ｅ）−ヘキサ−デク−２−エチル溶液に 不活性雰囲気上添加した。混合物を攪拌し、反応をその後ｔ、１．ｃにかけた。

４日後、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中で溶解した。これを水冷 ５％ＨＣＪ’、水で洗滌し、乾燥し、濃縮してオレンジ色の油状物質を得た。こ れをフラッシュクロマトグラフィーにかけ（シリカゲル・ヘキサン／エチルアセ テ−１・、７：３）、２１、２　ｇのスレオ及びエリスローニトロジオールの混 合物を得た。

この異性体混合物２０．９　ｇ、５００ｍＮの２．２−ジメトキシプロパン及び １００■のカンファー肴−１０−スルホン酸を一夜不活性雰囲気下環流した。反 応混合物を冷却し、濃縮し、残渣をジクロロメタン中で溶解した。有機層を重炭 酸溶液、水及びブラインで洗滌した。これを乾燥し、濃縮してアセトニドの混合 物を得た。

これをベンゼンに溶解し、溶液をメルクシリカゲル−６０の存在下８時間環流し た。混合物をろ過し、シリカゲルを温ベンゼンで洗滌した。ろ液を濃縮し、残渣 をクロマトグラフィーして１６．７ｇのエリスローニトロアセトニドを得た。

２００ｒｎｌのＴＨＦ中の５ｇのリチウムアルミニウムヒドリドのサスペンショ ンに１００ｍ１のＴＨＦ中の１６．７　ｇのエリスローニトロアセトニド溶液を 室温で滴下した。反応混合物を８時間攪拌し、その後過剰のＬＡＨを水でクエン チした。ＴＨＦを減圧上除去し、残渣をエチルアセテートで稀釈し、混合物をろ 過した。有機層を分離し、水、ブラインで洗修し、乾燥した。減圧下る液の濃縮 により、１５．１　ｇのエリスロー５−アミノ−４−（（Ｅ）−ペンタデク−１ −アシル）−１，３−ジオキサンを油状物質として得た。

実施例７ エリスロー５−アミノ−２，２−ジメチル−４−ペンタチンルー１．３−ジオキ サンの製造 実施例６で得た３ｇの物質を５０−のメタノールに溶解し、１００■の酸化プラ チナ触媒上で水素化した。ろ過及び濃縮によって２．８６ｇの油状物質を得た。

実施例８ エリスロ及びスレオ−５−アミノ−２，２−ジメチル−４−（２，６−シメチル ー５−ヘプテニル）−１，３−ジオキサンの製造 １１、５６５　ｇのラセミシトロネラル（ｃｉｔｒｏｎｅｌｌａｌ）及び１３． ６５ｇの２−二トロエタノールの混合物に７５＋＋＋ｉ’のアセトニトリル中の ８７２■のＫＦ及び１．２１　ｇのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムプロミドを 添加し、混合物を不活性雰囲気上室温で攪拌した。

２４時間後、反応混合物を氷冷水に注入しエーテルで抽出した。

エーテル抽出物を水とブラインで洗修し、乾燥し濃縮して１５，６ｇの５，９− ジメチル−２−ニトロ−８−デセネー１．　３−ジオール異性化混合物を得た。

１５０＋Ｊのトルエン中の１４．７１５ｇのニトロジオール、１８．７５ｇの２ ．２−ジメトキシ−プロパン及び３０■のｐ−）ルエンスルホン酸を加熱して環 流し、水をアゼオトロビック蒸留により除去した。反応混合物を冷却し、エーテ ルで稀釈し、これを水、ブラインで洗修し、乾燥し、真空上濃縮して黄色油状物 質を得た。

２つの異性体をλ１ｅｒｋシリカゲル６０上のクロマトグラフィー及びヘンゼン 溶出により分離した。５．９ｇのエフアトリアルアイソマーをまず得て、その後 ７．９ｇのアクシャルアイソマーを得た。

両方とも淡黄色油状物質であった。

２１０ｍｆｆのエーテル◆と１３．５　ｍｌの水中の４．５ｇのエフアトリアル アイソマーの水冷混合物に、新たに製造したアマルガム化アルミニウムを攪拌上 添加した。反応混合物の温度を室温になるようにして、その後さらに２４時間攪 拌した。反応混合物をセライトでろ過し、フィルターケーキをエーテルで十分に 洗った。ろ液を濃縮して油状物質を得た。これを中性アルミナに通過させて５− アミノ−２，２−ジメチル−４−（２，６−シメチルー５−へブテニル）−１， ３−ジオキサンのエリスロアイソマーを３ｇ。

無色の油状物質として得た。７．５ｇのアクシャルニトロアイソマーを同様に還 元して４．９９　ｇのスレオアイソマーを無色油状物質として得た。

実施例９ ２−オクタノイルアミノドデシルオクタノエートの製造５０ｍ１のジクロロメタ ン中の２ｇの２−アミノドデカノール、３ｇのトリエチルアミンの溶液に３．５ ｇのオクタノイルクロリドを添加した。反応混合物を一夜攪拌し、その後水中に 注いで冷却した。これをジクロロメタンで抽出し、有機溶液を水性重炭酸塩溶液 、水、ブラインで洗修した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濃 縮して３．８ｇの生成物を得た。

実施例１０ ２−才クタデクー９−エノイルアミノドデシルオクタデク−９−エノエートの製 造 ５０ｍ１ジクロロメタン中の２ｇの２−アミノドデカノール、３ｇのトリエチル アミンの溶液に６．３ｇのエレオイルクロリドを添加して実施例９を同様条件下 反覆した。反応混合物を実施例８と同様に作業して５．１　ｇの生成物を得た。

実施例１１ ２−エタノイルアミノドデシルオクタデク−９−エノエートの製造 ５０ｍ１ジクロロメタン中の２．４３ｇの２−エタノイルアミノドデカノール、 ３ｇのトリエチルアミンの溶液に３．２ｇのオレオイルクロリドを添加した。反 応混合物を実施例９と同様に作業して４．２ｇの生成物を得た。

実施例１２ ２．２−ツメチル−５−ドデカノイルアミノ−５−エチル−１゜３−ジオキサン の製造 ２．２−ジメチル−５−アミノ−５−エチル−１，３−ジオキサンをメチレンク ロリド中のドデカン酸でＤＣＣ及びｌ−ヒドロギシベンゾートリアゾール存在下 てアシル化した。ろ過及び濃縮により生成物を得た。

実施例１３ ５−ドデカノイルアミノ−５−メチル−１，３−ジオキサン−２−オン ２−メチル−２−ニトロ−１，３−プロパンジオール及びエチレンカーボネート の溶液を一夜加熱した。反応混合物をエチルアセテートで稀釈し、溶液を水て洗 修した。有機相を乾燥し、濃縮して５−メチル−５−二トロー１，３−ジオキサ ン−２−オンを得た。これをメタノール中に溶解し、圧力下水素化して５−アミ ノ化合物を得た。これをドデカノイルクロリドでアシル化して生成物を得た。

実施例１４ ５−アミノ−５−ウンデシル−１，３−ジオキサン−２−オンの製造 ２−ニトロー２−ウンデツル−１，３−プロパンジオールを実施例１３て述・＼ た反応列に従って同一の条件下処理して生成物を得Ｉこ。

実施例１５ 以下の鎮痛剤ゲルを製造。

％ ５−アミノ−５−エチル−２−（３−へブチル）実施例１６ 以下のクリーム処方を製造 ％ イブフルビドジニトレート　１．０ グリセロールモノステアレー１−　５．５ポリオキシエチレンステアレート　４ ．５約７モルのエチレンオキシドでエトキシル化されたグリセロールのＣ８−Ｃ ｌ３脂肪酸エステル　８５−アミノ−５−エチル−２−（３− ヘプチル）−１，３−ジオキサン　２ ソルビン酸　０．１６５ アスコルビルパルミテート　０．０５５クエン酸　０．　Ｉ Ｎａ　ＥＤＴＡ　０．０１４ この処方は扁桃炎の治療に有効。

実施例１７ 以下の皮膚湿潤処方を製造した： ％ ピロリドンカルボン酸Ｎａ　１ グリセリン　４ クエン酸　０．０３ クエン酸ナトリウム　０．０５ アラントイン　０．１ エタノール、９５％　９ ５−アミノ−５−エチル−２−（３−へブチル）−１，３−ジオキサン　２ 日焼止剤　０．１ 水　８１．７２ 実施例１８ 以下の毛はえ用処方を開示する： ％ １．２−プロパンジオール　２０．０ ５−アミノ−５−エチル−２−（３−へブチル）実施例１９ 以下の溶液処方を製造： ％ グリセオフルビン　１ ５−アミノ−５−エチル−２−（３−へブチル）この処方は菌感染治療に有効で ある。

実施例２０ 以下の脱毛ゲルを製造した。

％ ボロキサメール４０７　１５．０ アルフアーチオグリセロール　６．５ ５−アミノ−５−エチル−２−（３−へブチル）水酸化ナトリウム　ｑ、Ｓ、　 ｐＨ１２，５へ実施例２１ 以下のクリーム処方を製造： ％ クリンダマイシンベース　１．０ ステアリルアルコール、Ｕ、Ｓ、Ｐ　１２．０エトキシ化コレステロール　０． ４ 合成鯨油　７．５ ソルビタンモノ才レエ−１−１，０ ポリソルベー１−８０．　Ｕ、Ｓ、Ｐ　３．０５−アミノ−５−エチル−２−（ ３−へブチル）−１，３−ジオキサン　１．９ ソルビトール溶液、　Ｕ、Ｓ、Ｐ　５．５クエン酸ナトリウム　０．５ Ｃｈｅｍｏｄｅｒｍ　＃　８４４　０．２晴製水　６７．０ この処方はアクネの治療に有効である。

実施例２２ 以下の溶液処方を製造。

Ａ（％）　Ｂ（％） クリンダマイシンベース　１，０ クリンダマインンホスフエート酸　１．３−水酸化ナトリウム　０．０７７　− １Ｍ塩酸　２．２□ 二ナトリウムエデンテート・２Ｈ２００，００３０，００３フラグランス　０． ５　０．５ ンオキザン　１．０　１．０ 精製水　２０．０　＋７．７３ イソプロパツール　７７．１２　７７．４９７これらの溶液はヒトのアクネの治 療に有効である。

実施例２３ 以）゛の溶液処方を製造 ％ ネオマイシンスルフェート０・５ リドカイン　０．５ ヒドロコーチシン　０．２５ ５−アミノ−５−エチル−２−（３−へブチル）−１，３−ジオキサン　１．５ ０ プロピレングリコール　９７．２５ この溶液は家畜の耳炎に有効。

実施例２４ 以下の日焼は止めエマルジョンを製造：％ ＰＡＢＡ　２．０ ヘンシルアルコール　０．５ ５−アミノ−５−エチル−２−（３−ヘプチル）−１，３−ジオキサン　２．０ ポリエチレングリコール　９．０ イソプロピルラノラート　３．０ ラントロール　１．０ アセチル化ラノリン　０．５ ＣＩ２−Ｃ１５ベンゾエート　５．０ ジイソプロピルアジベート２．０ セチルアルコール　１．０ Ｖｅｅｇｕｍ　１．０ プロピレングリコール　３．０ 晴製氷　７０．０ 実施例２５ 以下の抗腫瘍溶液を製造 ％ ５−フルオロウラシル　５ ５−アミノ−５−エチル−２−（３−へブチル）−１，３−ジオキサン　１．５ ポリエチレングリコール　５ 晴製氷　８８．５ 実施例２６ 以下の昆虫忌避噴霧スプレーを製造： ％ Ｎ、Ｎ−ジエチルトルアミド　０．５ ５−アミノ−５−エチル−２−（３−ヘプチル）実施例２７ 以下のクリーム処方は約０．００１から１％、好ましく：よ０．１％フルオシノ ロンアセトニトを含んで製造しうる。

叩　％ フルオソノロンアセトニド　０．１ ５−アミノ−５−エチル−２−（３−ヘプチル）ステアリルアルコール　１．３ グリセリルモノステアラード　３．８ ナトリウムドデシルスルフエート０．１脱イオン水ｑ、ｓ、　１００ このステロイドをビークル中に溶解し、攪拌、冷却溶融された他成分に添加。こ のプレバレージョンは患部の局所施用による皮膚炎の治療に特に有用である。施 用の頻度と量はこのステロイドの普通の施用のスタンダートプラクティスに従う 。本ステロイドの炎症組織への浸透は強化され、治療レベルは、従来の処方に施 用された場合よりもより迅速に達し且つより長い時間維持される。

実施例２８ 以下の組成によりニコチンを含む経皮パッチを製造。

８００ｍｇのＥｓｔａｎｅ　（Ｂ、Ｆ、　Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）を１０−のＴＨＦ 中に溶解し、９９ｍｇのニコチン、５０ｍｇの１，２−プロパンジオール及び５ ０ｍｇの５−アミノ−５−エチル−２−（３−へブチル）−１゜３−ジオキサン を添加。均一な溶液をペトリ皿に注ぎ、溶媒を除去。パッチをポリマーフィルム から切断。

実施例２９ 以下の組成によりプロゲステロンを含む経皮パッチを製造。

９．２ｇのＰ　ＤＭＳ　−３８２（ＤＯＷ　Ｃｏｒｎｉｎｇ）ブレーポリマー、 ３００ｍｇのプロゲステロン及び５００ｍｇの５−アミノ−５−エチル−２−（ ３−へブチル）−１，３−ジオキサンを混合。重合開始剤の一滴を添加し、内容 を十分に混合。混合物を脱気し、シート型中で２４時間室温で重合。硬化完了後 ｆａｎ直径のデスクを切断。

実施例３０ 以下の組成によりエストラジオールを含む経皮パッチを製造。

８．５ｇのＰ　ＤＭＳ　−３８２（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ）プレーポリマー、 １ｇのエストラジオール、５００ｍｇの５−アミノ−５−エチル−２−（３−ヘ プチル）−１，３−ジオキサンを混合し、バッチを実施例２９と同様に製造した 。

実施例３１ 実施例１５−３０を反覆、ただし、５−アミノ−５−エチル−２−（３−へブチ ル）−１，３−ジオキサンを同モル量の以下に揚げた化合物と入れ替え、比較し つる結果を得る。

２−エタノイルアミノドデシルエタノエート２−エタノイルアミノドデシルオク タデク−９−エノエート５−アミノ−２，２−ジメチル−４−（ペンタデク−１ −アシル）−１，３−ジオキサン ５−アミノ−２，２−ジメチル−４−ペンタデシル−１，３−ンオキサン ５−アミノ−４−ドデシル−１，３−ジオキサン−２−オン４−ドデシル−５− エタノイルアミノ−１，３−ジオキサン−２−オン ２−エタノイルアミノ−３−オクタデシルオキシプロピルエタノエート ５−アミノ−２，２−ジメチル−４−（２，６−シメチルー５−へブテニル）■ 、３−ジオキサン ５−アミノー５−エチル−２−ウンデシル−１，３−ジオキサン ２．２−ジメチル−５−ドデカノイルアミノ−５−エチル−１゜３−ジオキサン ５−アミノ−５−ヒト七キシメチル−２−（３−へブチル）−１，３−ジオキサ ン ５−アミノ−５−エチル−２−カルボブトキシエチル−２−メチル−１，３−ジ オキサン 実施例３２ 本発明の化合物をインビトロで以下の手順に従って透過エンハンサーとしてテス ト。

ヒトストレイタムコルニウムをＢｒＯｎａｕｇｈ等、Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃ ｉ。

７５．１０９５　（１９８６）に記述のようにヒトの完全厚な皮膚から分離。こ の皮膚を正常食塩水（ｐＨ７，２−７，４）で満たされたレセプター室に皮膚の デルマル例が面するように拡散室のドナー及びレセプター室の間に設置。このス トレイタムコルニウムを経皮パッチ又は局所処方の施用に先立って、３７°Ｃで 一夜平衡とする。全処方を３反覆して研究。

約５００ｍｇの以下の３つのイソソルビトジニトレート（ＩＳＤＮ）処方（４０ ％ｌ５ＤＮ及び６０％ラクトース）を施用してドナー室内のストレイタムコルニ ウム面をカバー。レセプター室の全内容を特定時間インターバルで５１時間に亘 って除去し、新鮮な食塩水で補充。アリコートをＨＰＬＣで分析し、研究期間に 浸透する平均累積ｌ５ＤＮ量をマイクログラムで計算。

結果は本発明の透過エンハンサ−を含む処方はコントロールと比較して優れた浸 透を示す。

本発明の特定の例を記述したが、発明はそれに限定されないことは当然理解され るである。というのは、多くの自明の変形が可能であり、そのような変形は本発 明の中に含ませるものである。

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. １．有効量の生理活性薬剤と式Ｉの非毒性、有効量の膜透過強化剤式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、ＲはＨ、及び炭化水素鎖中にヘテロ原子を含んでもよい約１から約２０ 炭素原子を有する脂肪族炭化水素基から選ばれ；Ｒ１はＨ、ＯＨ又はＯ−ＣＯ− Ｒ５から選ばれ、ここでＲ５は約１から約１８炭素原子を有する脂肪族炭化水素 基であり；Ｒ２はＨ、約４０炭素原子までの低級脂肪族炭化水素基、アシル、ヒ ドロキシアシル、又はアルコイルオキシアシル基から選ばれ；Ｒ３はＨ、約１６ 炭素原子までの脂肪族炭化水素基であって、ヒドロキシ、アシルオキシ、又はア ルキルチオで置換若しくは未置換な基、アリール若しくはアラールキル基から選 ばれ；そしてＲ４はＨ又は約１から約１８炭素原子を有するアシル基であり；又 は Ｒ１０Ｈ及びＲ４は結合して１，３−ジオキサン環を有する化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ６及びＲ７はＨ、脂肪族炭化水素基であって、ヒドロキシ、アシルオ キシ、又はカルボアルコキシで置換若しくは未置換である基、アリール基から選 ばれ、又は結合してカルボニル基を形成する、 を形成する） 又は薬学的に許容しうるその塩を含む、局所若しくは全身施用のための、経皮若 しくは粘膜通過する局所投与処方の吸収を強化する組成物。
2. ２．該式ＩにおいてＲが、約１から約２０炭素原子を有するアルキル若しくはア ルケニル基であり、Ｒ１及びＲ２が水素、Ｒ２が約１から約３０炭素原子を有す るアシル基であり、そしてＲ４は約１から約１８炭素原子を有するアシル基であ り、そして他の置換基は請求項１で定義した通りである請求項１の組成物。
3. ３．該式ＩにおいてＲ１が−Ｏ−ＣＯ−Ｒ５であり、Ｒ５が約１から約１８炭素 原子の脂肪族炭化水素であり、そして他の置換基は請求項１で定義したとおりで ある請求項１の組成物。
4. ４．該式ＩにおいてＲ２はＨ若しくはアシル、Ｒ２は水素、Ｒ１とＲ４は−緒に なって、１，３−ジオキサン環を形成し、そして他の置換基は請求項１で定義し たとおりである請求項１の組成物。
5. ５．該式ＩにおいてＲ２が水素若しくはアシル、Ｒ３はアルキル、アリール、ア ラールキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル若しくはアルキルチオ アルキル、Ｒ及びＲ４は水素、Ｒ１及びＲ４は−緒になって１，３−ジオキサン 環を形成し、そして他の置換基は請求項１で定義したとおりである請求項１の組 成物。
6. ６．該膜透過強化剤が、 ２−エタノイルアミノドデシルエタノエート、２−オクタノイルアミノドデシル オクタノエート、２−オクタデク−９−エノイルアミノドデシル　オクタデク− ９−エノエート、 ２−オクタデク−９−エノイルアミノドデシル　エタノエート、２−オクタデカ ノイルアミノオクタデク−４−エニル　１，３−ジエタノエート、 ２−エタノイルアミノオクタデク−４−エニル　１，３−ジエタノエート、 ２−エタノイルアミノオクタデシル　１，３−ジエタノエート、５−アミノ−２ ，２−ジメチル−４−（ペンタデク−１−エニル）−１，３−ジオキサン、 ５−アミノ−２，２−ジメチル−４−ペンタデシル−１，３−ジオキサン、 ５−アミノ−４−（ペンタデク−１−エニル）−１，３−ジオキサン−２−オン 、 ５−アミノ−４−ドデシル−１，３−ジオキサン−２−オン、４−ドデシル−５ −エタノイルアミノ−１，３−ジオキサン−２−オン、 ２−エタノイルアミノドデシル　オクタデク−９−エノエート、２−エタノイル アミノ−３−オクタデシルオキシプロピル　エタノエート、 ５−アミノ−２，２−ジメチル−４−（２，６，１０，１４−テトラメチルペン タデシル）−１，３−ジオキサン、５−アミノ−２，２−ジメチル−４−（２， ６−ジメチル−５−ヘプテニル）−１，３−ジオキサン、５−アミノ−５−エチ ル−２−ウンデシル−１，３−ジオキサン、 ５−アミノ−２，２−ジメチル−５−ウンデシル−１，３−ジオキサン、 ２，２−ジメチル−５−ドデカノイルアミノ−５−エチル−１，３−ジオキサン 、 ５−アミノ−５−エチル−２−（３−ヘブチル）−１，３−ジオキサン、 ５−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−（３−ヘブチル）−１，３−ジオキサ ン、 ５−アミノ−５−エチル−２−カルボプトキシエチル−２−メチル−１，３−ジ オキサン、 ５−ドデカノイルアミノ−５−メチル−１，３−ジオキサン−２−オン及び ５−アミノ−５−ウンデシル−１，３−ジオキサン−２−オン、及び生理学的に 許容しうるその塩 から成る群から選ばれる請求項１の組成物。
7. ７．該生理活性薬剤が、鎮痛剤、抗炎症剤、トランキライザー、心血管薬剤、抗 骨組しょう症剤、抗肥満剤、抗喘息剤、抗腫瘍剤及び抗ビールス剤、抗生物質、 抗菌剤、抗乾癬剤、及び麻薬拮抗剤から成る群から選ばれる請求項１の組成物。
8. ８．該生理活性薬剤がヒドロモルホン、フエンタニル及びププロノルフインから 成る群から選ばれる鎮痛剤；インドメタシン、ジクロフェナック及びケトプロフ エンから成る群から選ばれる抗炎症剤；トリアゾラン、アルプラゾラン及びジア ゼパムから成る群から選ばれるトランキライザー；イソソルビドジニトラート、 クロニジン、プロプラノロール、ニフェジピン、ニカルジピン、ジルチアゼム、 リシノプリルから成る群から選ばれた心血管剤；エストラジオール、エチニルエ ストラジオール及び１，２５−ジヒドロキシ−７−デヒドロコレステロールから 成る群から選ばれた抗骨粗しょう症剤；プロゲステロン及びメドロキシプロゲス テロンから成る群から選ばれた抗肥満剤；テオフィリン、アルブテロール及びメ タプロテンニールから成る群から選ばれた抗喘息剤；アシクロビール、ビダラビ ン、リバピリン、シトラビン、ＡＺＴ及び５−フルオロウラジルから成る群から 選ばれた抗腫瘍剤及び坑ビールス剤；セホキシチン、クリンダマイシン、ゲンタ マイシン、エリスロマイシン及びフシジックアシッドから成る群から選ばれた抗 生物質；ミコナゾール、エコナゾール、トルナフテート及びグリセオフルビンか ら成る群から選ばれた抗菌剤；ノボビオシン、ナルジキシックアシッド、及びそ のプロドラッグ及びメトトレキサートから成る群から選ばれた抗乾癬剤及びナロ キソン及びナルトレキソンから成る群から選ばれた麻薬拮抗剤である請求項７の 組成物。
9. ９．さらに薬学的に許容し得る賦形剤を含有する請求項１の組成物。
10. １０．２−エタノイルアミノドデシル　エタノエート、２−オクタノイルアミノ ドデシルオクタノエート、２−オクタデク−９−エノイルアミノドデシル　オク タデク−９−エノエート、 ２−オクタデク−９−エノイルアミノドデシル　エタノエート、５−アミノ−４ −（ペンタデク−１−エニル）−１，３−ジオキサン−２オン、 ５−アミノ−４−ドデシル−１，３−ジオキサン−２−オン、４−ドデシル−５ −エタノイルアミノ−１，３−ジオキサン−２−オン、 ２−エタノイルアミノドデシルオクタデク−９−エノエート、２−エタノイルア ミノ−３−オクタデシルオキシプロピルエタノエート、 ５−アミノ−２，２−ジメチル−５−ウンデシル−１，３−ジオキサン、 ５−ドデカノイルアミノ−５−メチル−１，３−ジオキサン−２−オン、及び ５−アミノ−５−ウンデシル−１，３−ジオキサン−２−オン、及び生理学的に 許容しうるその塩から成る群から選ばれた化合物。
11. １１．治療的に有効な投与量の生理活性薬剤と非毒性、有効量の式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲはＨ、炭化水素鎖中にヘテロ原子を含んでもよい約１から約２０炭素 原子を有する脂肪族炭化水素基から選ばれ；Ｒ１はＨ、ＯＨ又はＯ−ＣＯ−Ｒ５ 、ここでＲ５は約１から約１８炭素原子を有する脂肪族炭化水素基から選ばれ； Ｒ２はＨ、約４０炭素原子までの低級脂肪族炭化水素基、アシル、ヒドロキシア シル、若しくは又はアルコイルオキシアシル基から選ばれ； Ｒ３はＨ、約１６炭素原子までの脂肪族炭化水素基であって、ヒドロキシ、アシ ルオキシ、若しくはアルキルチオで置換若しくは未置換の基、又はアリール若く はアラールキル基から選ばれ；そして Ｒ４はＨ又は約１から約１８炭素原子を有するアシル基であり；又は Ｒ１ＯＨ及びＲ４は結合して１，３−ジオキサン環を有する化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ６及びＲ７はＨ、脂肪族炭化水素基であって、ヒドロキシ、アシルオ キシ若しくはカルバアルコキシで置換若しくは未置換の基、若しくはアリール基 から選ばれ、又はこれらは結合してカルボニル基を形成してもよい、を形成する ）膜透過強化剤若しくは生理学的に許容しうるその塩を含む、局所若しくは全身 施用のための、局所投与組成物の経皮若しくは粘膜吸収量を強化する方法。
12. １２．該式ＩにおいてＲが約１から約２０炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｒ１及びＲ３が水素であり、Ｒ２が約１から約３０炭素原子を有するアシル基で あり、そしてＲ４が約１から約１８炭素原子を有するアシル基であり、そして他 の置換基が請求項１１て定義したとおりである請求項１１の方法。
13. １３．該式ＩにおいてＲ１がＯ−ＣＯ−Ｒ５、ここでＲ６は約１から約１８炭素 原子の脂肪族炭化水素基であり、他の置換基は請求項１１で定義したとおりであ る請求項１１の方法。
14. １４．該式ＩにおいてＲ２がＨ若しくはアシル、Ｒ３が水素、Ｒ１及びＲ４が− 緒になって１，３−ジオキサン環を形成し、そして他の置換基が請求項１１に定 義したとおりである請求項１１の方法。
15. １５．該式ＩにおいてＲ２が水素若しくはアシル、Ｒ３がアルキル、アリール、 アラールキル、ヒドロキシアルキル、アシルオキシアルキル又はアルキルチオア ルキルであり、Ｒ及びＲ４が水素、Ｒ１及びＲ４が−緒になって１，３−ジオキ サン環を形成し、そして他の置換基が請求項１１で定義したとおりである請求項 １１の方法。
16. １６．該膜透過強化剤が ２−エタノイルアミノドデシル　エタノエート、２−オクタノイルアミノドデシ ル　オクタノエート、２−オクタデク−９−エノイルアミノドデシル　オクタデ ク−９−エノエ−ト、 ２−オクタデク−９−エノイルアミノドデシル　エタノエート、２−オクタデカ ノイルアミノオクタデク−４−エニル　１，３−ジエタノエート、 ２−エタノイルアミノオクタデク−４−エニル　１，３−ジエタノエート、 ２−エタノイルアミノオクタデシル　１，３−ジエタノエート、５−アミノ−２ ，２−ジメチル−４−（ペンタデク−１−エニル）−１，３−ジオキサン、 ５−アミノ−２，２−ジメチル−４−ペンタデシル−１，３−ジオキサン、 ５−アミノ−４−（ペンタデク−１−エニル）−１，３−ジオキサン−２−オン 、 ５−アミノ−４−ドデシル−１，３−ジオキサン−２−オン、４−ドデシル−５ −エタノイルアミノ−１，３−ジオキサン−２−オン、 ２−エタノイルアミノドデシル　オクタデク−９−エノエート、２−エタノイル アミノ−３−オクタデシルオキシプロピル　エタノエート、 ５−アミノ−２，２−ジメチル−４−（２，６，１０，１４−テトラメチルペン タデシル）−１，３−ジオキサン、５−アミノ−２，２−ジメチル−４−（２， ６−ジメチル−５−ヘプテニル）−１，３−ジオキサン、５−アミノ−５−エチ ル−２−ウンデシル−１，３−ジオキサン、 ５−アミノ−２，２−ジメチル−５−ウンデシル−１，３−ジオキサン、 ２，２−ジメチル−５−ドデカノイルアミノ−５−エチル−１，３−ジオキサン 、 ５−アミノ−５−エチル−２−（３−ヘブチル）−１，３−ジオキサン、 ５−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−（３−ヘブチル）−１，３−ジオキサ ン、 ５−アミノ−５−エチル−２−カルボブトキシエチル−２−メチル−１，３−ジ オキサン、 ５−ドデカノイルアミノ−５−メチル−１，３−ジオキサン−２−オン及び ５−アミノ−５−ウンデシル−１，３−ジオキサン−２−オン、生理学的に許容 しうるその塩から成る群から選ばれる請求項１１の方法。
17. １７．該生理活性薬剤が、鎮痛剤、抗炎症剤、トランキライザー、心血管剤、抗 骨粗しょう症剤、抗肥満剤、喘意剤、抗腫瘍剤及び抗ビールス剤、抗生物質、抗 菌剤、抗乾癬剤、及び麻薬拮抗剤から成る群から選ばれる請求項１１の方法。
18. １８．該生理活性薬剤が、ヒドロモルホン、フエンタニル及びププロノルフイン から成る群から選ばれる鎮痛剤；インドメタシン、ジクロフェナック及びケトプ ロフエンから成る群から選ばれる抗炎症剤：トリアゾラン、アルプラゾラン及び ジアゼパムから成る群から選ばれるトランキライザー；イソソルビドジニトラー ト、クロニジン、プロプラノロール、ニフェジピン、ニカルジピン、ジルチアゼ ム、リシノプリルから選る群から選はれた心血管剤；エストラジオール、エチニ ルエストラジオール及び１，２５−ジヒドロキシ−７−デヒドロコレステロール から成る群から選ばれた抗骨粗しょう症剤；プロゲステロン及びメドロキシプロ ゲステロンから成る群から選ばれた抗肥満剤：テオフイリン、アルブテロール及 びメタプロテレニールから成る群から選ばれた抗喘息剤；アシクロビール、ビダ ラビン、リバピリン、シトラビン、ＡＺＴ及び５−フルオロウラジルから成る群 から選ばれた抗腫瘍剤及び抗ビールス剤；セオキシチン、クリンダマイシン、ゲ ンタマイシン、エリスロマイシン及びフシジックアシッドから成る群から選ばれ た抗生物質；ミコナゾール、エコナゾール、トルナフテート及びグリセオフルビ ンから成る群から選ばれた抗菌剤；ノボビオシン、ナルジキシックアシッド及び そのプロドラッグ及びメトトレキサートから成る群から選ばれた抗乾癬剤及びナ ロキソン及びナルトレキソンから成る群から選ばれた麻薬拮抗剤である請求項１ １の方法。
19. １９．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、ＲはＨ、炭化水素鎖中に任意にヘテロ原子を含む約１から約２０炭素原 子を有する脂肪族炭化水素基から選ばれ；Ｒ１はＨ、ＯＨ又はＯ−ＣＯ−Ｒ５、 ここでＲ５は約１から約１８炭素原子を有する脂肪族炭化水素基から選ばれ；Ｒ ２はＨ、約４０炭素原子までの低級脂肪族炭化水素基、アシル、ヒドロキシアシ ル、若しくはアルコイルオキシアシル基から選ばれ； Ｒ３はＨ、約１６炭素原子までの脂肪族炭化水素基であって、ヒドロキシ、アシ ルオキシ、若しくはアルキルチオで置換若しくは未置換の基、又はアリール若し くはアラールキル基から選ばれ；そして Ｒ４はＨ又は約１から約１８炭素原子を有するアシル基であり；又は Ｒ１ＯＨ及びＲ４は結合して、１，３−ジオキサン環▲数式、化学式、表等があ ります▼ ここで、Ｒ６及びＲ７はＨ、脂肪族炭化水素基であって、ヒドロキシ、アシルオ キシ、若しくはカルバアルコキシで置換若しくは未置換の基、若しくはアリール 基から選ばれ、又はこれらは結合してカルボニル基を形成してもよい、を形成す る）の薬剤又は生理学的に許容し得るその塩を皮膚若しくは粘膜を通過して浸透 するのに十分な非毒性の量を含む組成物をヒト若しくは他の動物の皮膚若しくは 粘膜に施用することを特徴とするヒト若しくは他の動物の治療方法。
20. ２０．該組成物が生理活性薬剤を含む請求項１９の方法。
21. ２１．生理活性薬剤が抗細菌剤である請求項２０の方法。
22. ２２．該抗細菌剤が抗生物質である請求項２１の方法。
23. ２３．該抗生物質がリンコマイシン、クリンダマイシン、エリスロマイシン及び 薬学的に許容しうるその塩から選ばれる請求項２２の方法。
24. ２４．該生理活性物質が、生理学的に活性なステロイド、抗菌剤及び抗乾癬剤か ら選ばれる請求項２０の方法。
25. ２５．該生理活性物質がアシクロビールである請求項２０の方法。
26. ２６．該生理活性物質がジクロフェナックである請求項２０の方法。
27. ２７．該生理活性薬剤がピロリドンカルボン酸又は薬学的に許容しうるその塩で ある請求項２０の方法。
28. ２８．該組成物が有効量の生理活性薬剤と有効に浸透する量の５−アミノ−５− エチル−２−（３−ヘブチル）−１，３−ジオキサンを含む請求項２０の方法。