JPH06509587A - ソマトスタチン増加用またはソマトスタチン低下抑制用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ソマトスタチン増加用またはソマトスタチン低下抑制用薬剤技術分野 本発明は、生体内でのソマトスタチンの分泌増加用またはソマトスタチン分泌低 下抑制用薬剤に関する。さらに詳しくは、一般式（１）：［式中、Ｒはハロゲン 原子を意味し、該プロピオン酸置換基はカルボスチリル骨格上の３位または４位 に置換し、またカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合または２重 結合を示す］ で示されるカルボスチリル誘導体またはその医薬上許容される塩、好ましくは、 ２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピ オン酸またはその医薬上許容される塩を有効成分とするソマトスタチン分泌増加 またはソマトスタチン分泌低下抑制に有用な医薬組成物に関する。

従来の技術 ソマトスタチンは、生体内で分泌される生長ホルモン放出抑制因子であって、ソ マトスタチンの分泌が低下すると、種々の疾患、例えば、食道炎、ゾーリンガー エリソン症、下痢、過敏性大腸炎、各種癌疾患、肝炎、門脈圧こう進症、頭痛、 片頭痛、アルツハイマー病、老人性痴呆症、膵炎、先端肥大症を誘き起こすこと が知られている。

本発明者らは、ソマトスタチン低下に伴う疾患の治療に有用な新しい薬物を見出 すべく種々研究を重ねるうちに、前記一般式（１）で示されるカルボスチリル誘 導体、なかんず＜２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン− ４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩がソマトスタチン分泌増 加またはソマトスタチン分泌低下抑制用薬剤として有用であることを見い出した 。

上記一般式（１）で示されるカルボスチリル誘導体およびその製法は特公昭６３ −３５６２３号公報に記載されており、それらが抗潰瘍剤として有用であること も記載されている。

発明の要約 本発明は、一般式（１）のカルボスチル化合物またはその医薬上許容される塩を 活性成分とするソマトスタチン分泌増加またはソマトスタチン分泌低下抑制用薬 剤、上記薬剤を投与することによってソマトスタチン低下に伴う疾患の治療方法 、および該薬剤のソマトスタチン低下に伴う疾患の治療への使用を提供するも本 発明の薬剤は、通常、一般的な医薬製剤、例えば錠剤、火剤、散剤、顆粒剤、カ プセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤などの経口投与に適した製剤、坐剤および注射剤 （ｅ、剤、懸濁剤等）などの非経口投与用製剤の形態に調製される。そのような 製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、 滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。

錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く 使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭 酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー ル、プロパツール、単ンロノブ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル ボキンメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリ ビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレ ンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグ リセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水 素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム などの吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオ リン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン 酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。さら に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、 腸溶破錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる 。

火剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば、ブドウ糖、乳糖、デン プン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末 、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、カンテンな どの崩壊剤などが例示できる。

坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばポリエチレングリコール 、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成 グリセライドなどを挙げることができる。

カプセル剤は、本発明の化合物と上記担体との混合物を、常法により、硬ゼラチ ンカプセルまたは軟カプセルに充填して調製される。

注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血 液と等張であるのが好ましい。これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形する のに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用 でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソス テアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ レンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることができる。なお、この場合等 張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを該治療 剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、 更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該 治療剤中に含有せしめてもよい。

本発明のソマトスタチン分泌増加またはソマトスタチン分泌低下抑制用薬剤は、 ソマトスタチン低下に伴う種々の疾患、例えば、食道炎、ゾーリンガーエリソン 症、下痢、過敏性大腸炎、癌疾患、肝炎、門脈圧こう進症、頭痛、片頭痛、アル ツハイマー病、老人性痴呆症、膵炎、先端巨大症などの治療に利用され得る。

本発明の製剤に含有されるべき活性成分のカルボスチリル化合物の量はとくに限 定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは５ 〜５０重量％である。

本発明のソマトスタチン増加または低下抑制剤の投与方法にはとくに制限はな（ 、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度などに応じた方法 で投与される。例えば錠剤、欠削、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル 剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、 アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて単 独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与 される。

本発明の薬剤の投与量は用法、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度など により適宜選択されるが、通常本発明の活性化合物の量は１日当り体重１ｋｇ当 り０．　６〜５０ｍｇである。また、投与単位形態中に有効成分を１０〜１００ ０ｍｇ含有せしめるのがよい。

実施例 つぎに、製剤例および薬理実験を挙げて本発明のソマトスタチン増加または低下 抑制剤をさらに具体的に説明する。

製剤例　１ 下記成分からフィルムコーティング錠を調製する。

成分　用量 ２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピ オン酸　１５０ｇ アビセル（旭化成（株）型機結晶セルロースの商標名）　４０ｇコーンスターチ 　３０ｇ ステアリン酸マグネシウム　２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１０ｇポリエチレングリコール−６００ ０３ｇ本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウ ムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシ プロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマシ油およ びメタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行ないフィルムコーティ ング錠を製造する。

製剤例　２ 下記成分から錠剤を調製する。

成分　用量 ２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピ オン酸　１５０ｇ クエン酸　１．０ｇ ラクトース　３３．５ｇ リン酸二カルシウム　７０．０ｇ プｔＩｉｏ＝ッ’７Ｆ−６８　３０．０ｇラウリル硫酸ナトリウム　１５．０ｇ ポリビニルピロリドン　１５．０ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００）　４．５ｇポリエチレング リコール（カルボワックス６０００）　４５．０ｇコーンスターチ　３０．０ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム　３．０ｇ乾燥ステアリン酸マグネシウム　３．０ ｇエタノール　適　量 水発明化合物、クエン酸、°ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニックＦ −６８およびラウリル硫酸ナトリウムを混合する。この混合物をＮｏ、６０スク リーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００および６００ ０を倉むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加し て粉末をペースト状塩にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成され るまで混合を続ける。Ｎｏ、１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ１００℃ のオーブンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ、１６スクリーンでふる い、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混 合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。

上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周 囲に下塗り層を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆を行う。錠剤 を完全に丸くかつ滑かにするためにさらに下塗層および平滑被覆が適用される。

所望の色合が得られるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光 沢の錠剤にする。

製剤例　３ 下記成分から注射剤を調製する。

成分　用量 ２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピ オン酸　５ｇ ポリエチレングリコール（分子量：４０００）　０．３ｇ塩化ナトリウム　０． ９ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート０．４ｇメタ重亜硫酸ナトリウム 　０，１ｇ メチル−パラベン　０．１８ｇ プロピル−パラベン　０．０２ｇ 注射用蒸留水　ＩＱ、Ｑｍｌ 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを撹拌しながら ８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、 本発明化合物、つぎにポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビ タンモノオレエートをその溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を加 えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペー・パーを用いて滅菌濾過するこ とにより滅菌して、注射剤を調製する。

薬理実験１ ウィスター系雄性ラットに５ｍＭタウロコール酸ナトリウムを飲水として自由摂 取させた。６力月後、タウロコール酸ナトリウムの投与を中止すると共に、本発 明の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プ ロピオン酸（以下化合物Ａという）６ｍｇ／ｋｇ／日または６０ｍｇ／ｋｇ／日 を混餌飼料として経口投与した。４週間化合物Ａを投与した後、ラットを層殺し 、胃を摘出した。胃粘膜をかきとった後、胃粘膜に含まれるソマトスタチン含量 をラジオイムノアッセイ法で定量した。なお、化合物Ａを投与しない以外は同様 に処理したラットを対照群とし、そのソマトスタチン含量を測定すると共に、さ らにタウロコール酸ナトリウムを投与しない正常群についても同様に測定した。

それらの結果を表１に示す。

ラム投与によるソマトスタチン含量の低下を用量依存的に抑制した。

薬理実験２ 正常ラットに化合物Ａを混餌した固形飼料（化合物Ａとして５ｍｇ／ｋｇ／日、 ６０ｍｇ／ｋｇ／日またはｉｏｏｍｇ／ｋｇ／日）を４週間与えた。化合物Ａを 投与後、上記薬理実験１と同様にして胃粘膜を収集した。脳も採取した。胃粘膜 内および脳内ソマトスタチン量を同様に測定した。化合物Ａを投与しない対照群 についても同様にソマトスタチン量を測定した。その結果を表２に示す。

＊）括弧内は動物の例数を示す。

上記結果からも明らかなように、本発明の化合物Ａの６．６０および１００ｍｇ ／ｋｇ／日投与群では、胃粘膜内ソマトスタチン量は、対照群における量の２７ ４±６０ｎｇｚ’ｇ組織重量（湿潤）に比べて、それぞれ７２．１１７、および １６１％増加（、ており、また脳内における量についても、対照群の５４±４ｎ ｇ／ｇ組織重量（湿潤）に比べて、それぞれ８７．８１および］３７％増加した 。

国際調査報告

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒはハロゲン原子を意味し、 該プロピオン酸置換基はカルボスチリル骨格上の３位または４位に置換し、また カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合または２重結合を示す］ で示されるカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分とす るソマトスタチン分泌増加またはソマトスタチン分泌低下抑制用薬剤。
2. ２．有効成分が２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−４ −イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩である請求項１に記載の薬 剤。
3. ３．請求項１に記載のカルボスチリル化合物またはその医薬上許容される塩の有 効量を患者に投与することを特徴とする、ソマトスタチン分泌増加またはソマト スタチン分泌低下抑制方法。
4. ４．活性カルボスチリル化合物が２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（ ２−キノロソ−４−イル）プロピオン酸またはその医薬上許容される塩である請 求項３に記載の方法。