JPH06509590A

JPH06509590A - スクアレンシンターゼ阻害剤としてのキヌクリジン誘導体

Info

Publication number: JPH06509590A
Application number: JP6500358A
Authority: JP
Inventors: マリオン，キース　ブレイクニー
Original assignee: ゼネカ　リミテッド
Priority date: 1992-06-04
Filing date: 1993-06-02
Publication date: 1994-10-27
Also published as: NZ253230A; ATE160348T1; FI940503A7; AU4339893A; EP0598093A1; ZA933644B; GB9310418D0; WO1993024486A1; IL105882A0; DE69315307T2; DE69315307D1; FI940503A0; AU670295B2; EP0598093B1; TW276252B; GB9211796D0; CA2097671A1; US5554613A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】スクアレンシンターゼ阻害剤としてのキヌクリジン誘導体産業上の利用分野本発明は、スクアレンシンターゼの阻害において有効な複素環式誘導体、その製造方法およびそれを含有する調剤学的組成物に関する。同様に、本発明は、前記の複素環式誘導体を、スクアレンシンターゼを阻害するのが望ましい疾患および症状の治療に、たとえば高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症のような疾患および症状の治療のために使用する方法に関する。

従来の技術多様な種類の化合物が、血漿中のコレステロールレベルを低くする能力を有することが報告されている。

たとえば、コレステロールの産生のために必須の酵素ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼを阻害する薬剤は、血清コレステロールのレベルを減少させることが報告されている。このような種類の化合物は例証は、米国特許第４２３１９３８号明細書に開示されたロバスタチンとして公知のＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。血清コレステロールを低下させることが報告されている他の薬剤は、腸管系内での胆汁酸との複合によす作−用し、それによりこれは「胆汁酸隔絶剤」といわれるようなものが含まれる。このような薬剤の多くは腸管系内で胆汁酸を隔絶することにより作用するとされている。これは、腸肝系中で循環する胆汁酸のレベルを低下させ、肝臓中でのコレステロールからの合成による胆汁酸の交換を促進し、これがヘプタチックＬＤＬレセプター（ｈｅｐｔａｔｉｃ　ＬＤＬ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を上方調節する結果となり、循環する血液コレステロールレベルを低下させる。

スクアレンシンターゼは、コレステロール生合成の最初に行われる工程を触媒するミクロソームの酵素である。２分子のファルネシルビロリン酸（ＰＰＰ）は還元された形のニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）の存在で縮合してスクアレンを形成する。コレステロールへのこの行われる工程の阻害は、ユビキノン（ｕｂｉｑｕｉｎｏｎｅ）　、ドリコール（ｄｏｌｉｃｈｏｌ）およびインペンテニルｔ−ＲＮＡへの生合成経路を阻害しないままにしている。高められたコレステロールレベルは、虚血性心臓血管疾患についての主要な危険因子の一つである。このように、スクアレンシンターゼを阻害する薬剤は、コレステロールのレベルの減少が望ましい疾患および症状、たとえば高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の治療に有効である。

このように、スクアレンシンターゼ阻害剤の設計は、基質ファルネシルビロリン酸（ＰＰＰ）の類似体、従って、リン基を含有する化合物に集中してｌ、Ｘだ。

たとえば、リン含有スクアレンシンターゼ阻害剤の製造番よ、欧州特許出願公開第４０９１８１号番二報告されておｌ、スクアレンシンターゼの阻害剤としてのイソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネートの製造番よ、Ｂｉｔｉｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１９８８．　３１．　１８６９ｊこ　よ　番ノ報告されている。

スクアレンシンターゼを阻害するキヌクリジン誘導体は、米国特許第５１３５９３５号明細書およびＷ０９２／１５５７９に報告されて％Ｘる。

Σ」戸λ１メ一本発明は、特定の複素環式誘導体力ぐスクアレンシンターゼの阻害剤であり、従って、スクアレンシンターゼの阻害が望ましい疾患および症状を治療するの（こ有効であることを見出したことに基づく。

本発明により、式■（式は他の化学式と一緒番二後番二まとめて記載する）：［式中、Ｒ１は、水素またはヒドロキシ；Ｒ２は、水素、またはＲ１およびＲ２は、−緒に結合して、従ってＣＲ’−ＣＲ２は二重結合を表わし：Ａｒ’は、フェニレン基・Ａｒ’は、ｌまたは２個の窒素原子を含有する６員の複素環式基を表わし：および、Ａｒ’およびＡｒ”の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ。

アルコキシ、０１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジー（Ｃ＋〜Ｃ，アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ，〜Ｃ６アルキルカルバモイル、ジーＮ　、　Ｎ　（Ｃ＋　−Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜Ｃ。

アルキルスルホニル、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ，アルカノイルアミノ、ＣＩ〜Ｃ４アルキレンジオキシ、０１〜Ｃ６アルカノイルおよびそのオキシム誘導体および前記オキシム誘導体の０−０１〜Ｃ６アルキルエーテルから無関係に選択されるｌまたは２個の置換基を有していてもよいコで示される化合物またはその調剤学的に認容性の塩が提供される。

式Ｉの化合物が、キラル中心を含む場合、本発明の化合物は光学活性形またはラセミ形で存在するか、単離されていてもよい。本発明は、スクアレンシンターゼの阻害の有効な薬理作用を提供する式■の化合物の全ての光学活性形またはラセミ形を包含する。光学活性形の合成は、この分野で公知の有機化学の標準的技術により、たとえばラセミ形の分割により、光学活性出発物質からの合成によりまたは不斉合成により行うことができる。

特定の式１の化合物が互変異性現象を表わす限りにおいて、たとえばＡｒ２がヒドロキシ置換基を表わす式Ｉの化合物である場合、本発明は、スクアレンシンターゼを阻害する有効な薬理効果を提供する式Ｉの化合物の全ての互変異性形も包含するものと理解される一般用語の「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖の基、たとえばブチルおよびｔ−ブチルを包含するものと理解される。しかし、特定の用語の「ブチルＪを使用した場合、これは直鎖に対して特異的であり、つまり「ノーマル」ブチル基であり、分枝鎖の異性体、たとえば［ｔ−ブチルｊは意図的な場合に特別に引用される。

Ｒ１およびＲ′が結合し、つまりＣＲ’　−ＣＲ２が二重結合である場合、式Ｉのキヌクリジン環は、式Ｔａに示される２、３−デヒドロキヌクリジンであることが認められる。

Ｃ３〜Ｃ，アルカノイル基のオキシム誘導体は、式。

−Ｃ（Ｒａ　）　＝　Ｎ　ＯＨ（Ｒａは■（またはアルキルを表わす）のアルドキシムおよびケトキシムからなり、およびこのようなオキシムのＯ−アルキルエーテルは式。

−Ｇ　（Ｒａ）＝ＮＯＲｂ　（ＲａはＨまたはアルキルを表わし、Ｒｂはアルキルを表わす）を示すことが認められる。

Ａ−ｒ２、ｌまたは２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基は、不飽和の６員環からなり、この環は１または２個の窒素原子を環原子として含有し、有効環炭素原子を通してＡ　ｒ　’に接続することができる。

Ａｒ”の適当な値は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルである。

Ａｒ’のフェニレン基の適当な値は、１．２−フェニレン、１．３−フェニレンおよび１．４−フェニレンである。

Ａｒ’またはＡ　ｒ　”に存在してもよい場合による置換基の特別な値は、たとえば次のようなものである：アルキル、０１〜Ｃ，アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはＳ−ブチル。

アルケニル、Ｃ，−Ｃ，アルケニル、たとえばアリル、プロプ−１−イニル、ブドー２−イニルまたは２−メチル−２−プロペニル。

アルキニル：　Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、たとえばプロブ−２−イニルまたはブドー２−イニル。

アルコキシ二　０１〜Ｃ４アルコキシ、たとえばメトシキ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシまたはブトキシ：アルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ４アルキルアミノ、たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはブチルアミノ。

ジ−アルキルアミノ、ジメチルアミン、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノまたはジプロピルアミノ。

アルキルカルバモイル、　Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルまたはＮ−プロピルカルバモイル。

ジ−アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルまたはＮ、Ｎ−ジエチルカルバモイル。

アルコキシカルボニル、　メチルスルホニル、エトキシカルボニルまたはプロポキシカルボニル：アルキルチオ、　メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオまたはブチルチ第１アルキルスルフィニル：　メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルまたはブチルスルフィニル：アルキルスルホニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルハロゲノ、　フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードハロゲノアルキル、　フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択された１、２または３個のハロ基を含有し、かつメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびＳ−ブチルから選択されたアルキル基を含有するハロゲノアルキル、この有利な（直はトリフルオロメチルびフルオロメチル；アルキレンジオキシ；　メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ：アルカノイルアミノ；　ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、インプロピオンアミド、ブチルアミドまたはイソブチルアミド。

アルカノイル、　ホルミル、アセチル、プロピオニルまたはブチリル；Ｏ−Ｃ，〜Ｃ６アルキル；　メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルエーテル前記オキシムのアルカノイルのエーテル；オキシムＡｒ’の特別な値は、たとえば１．３−フェニレンまたは１．４−フェニレンである。

一般に、Ａｒ’は場合により非置換であるかまたは前記のものから無関係に選択されたｌ、２または３個の置換基により置換されており：およびＡｒ’は場合により非置換であるかまたは前記したものからなる１、２または３個の置換基により置換されている。特に、Ａｒ’およびＡｒ’の一方または両方は場合によりｌまたは２個の置換基を存する。

特別な実施態様において、Ａｒ’およびＡｒ”の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、０１〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ．−Ｃ．アルキルアミノ、ジー（Ｃ＋〜Ｃ，アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、ジー（Ｃ＋〜Ｃ６アルキル）カルバモイル、ＣＩ−Ｃ，アルコキシカルボニル、０１〜Ｃ，アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフイニル、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルホニル、ハロゲノＣ，−Ｃ。

アルキルおよび０１〜Ｃ６アルカノイルアミノから無関係に選択された１個以上の置換基を有していてもよいもう一つの実施態様において、Ａｒ’およびＡｒ’ の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ４〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アルコキシ、０１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジー（Ｃ，〜Ｃ６アルキル）カルボニル、０１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、０１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜Ｃ，アルキルスルホニル、ハロゲノＣ０〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノから無関係に選択された１個以上の置換基を有していてもよい。

もう一つの実施態様において、Ａｒ’およびＡｒ”の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ，アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ１アルキルスルホニルおよびハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキルから選択された１個以上の置換基を有していてもよい。

一般ニ、Ａ　ｒ　’は１．４−フェニレンであるのが有利である。

一般に、Ｒ１はヒドロキシであり、Ｒ２は水素であるのが有利である。

一般に、Ａｒ”はピリジルであるのが有利である。

Ａｒ”の特別な値は、たとえば：ビリジル：２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル。

ピリミジニル；２−ピリミジニルまたは５−ピリミジニル；ピラジニル；２−ピラジニル；ピリダジニル：３−ピリダジニル；（Ａｒ２のこの値は非置換であってもよく、または場合によりＡｒ”について定義したような１個以上の置換基を有していてもよい）。

場合によりＡｒ’に存在する置換基の特別な値は、アルキル（たとえばメチル）およびアルコキシカルボニル（たとえばエトキシカルボニル）である。

特別な実施態様において、Ａｒ’およびＡｒ”は両方とも非置換である。

もう一つの特別な実施態様において、Ａｒ’は非置換であり、Ａ　ｒ　２は非置換であるかまたは前に定義されたようなものから無関係に選択される１個以上の置換基を有する。

重要なこの化合物の特別な基は次のようなものを包含する：（ａ）　Ａｒ”はピリジル（特に３−ピリジルまた（よ４−ピリジル）。

（ｂ）　Ａｒ’はピリミジニル（特に２−ピリミジニルまたは５−ピリミジニル）；（ｃ）　Ａｒ’はピラジニル（特に２−ビラジニフレ）；または（ｄ）　Ａｒ”はピリダジニル（特に３−ビ１ノダジニル）：および、その際、それぞれの基中、Ｒ’ｌよヒドロキシ。

Ｒ：は水素；Ａｒ’はＣ３〜Ｃ，フェニレン：およびＡｒ１およびＡｒ’の一方または両方は、場合（二よＩＪ、ノーロゲハヒドロキシ、アミ八ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、０１〜Ｃ６アルキルルケニル、Ｃ，〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アフレコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミ八ジー（Ｃ＋〜Ｃ６アルキルアミ八Ｎ　Ｃ　＋　〜Ｃ　、アルキルアミノくモイル、ジーＮ。

Ｎ−（Ｃ，〜Ｃ６アルキル）カルバモイル、ＣＩ〜Ｃ６アルコキシカルポニル、０１〜Ｃ６アルキルチオ、０１〜Ｃ．、フルキルスルフィニル、Ｃ，〜Ｃ，アルキルスルホニルイルアミ八Ｃ，〜Ｃ．アルキレンジオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルおよびこれらのオキシム誘導体本および前記オキシム誘導体のＯ−Ｃ．〜Ｃ，アルキルエーテルカ）ら無関係に選択された１個以上の置換基を有してし）てもよい。

特に有利で特別な値は前記したものの適当な値を包含する。

本発明の一つの実施態様において、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素であり、Ａｒ ’およびＡｒ’は前に定義されたものである。

本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ’はヒドロキシ、Ｒ１は水素；およびＡｒ’およびＡｒ”は前に定義されたものである。

本発明のもう一つの実施態様において、Ｒ１およびＲ３は一緒に結合し、その結果、Ｃ　Ｒ’　−　Ｃ　Ｒ”は二重結合を表わし：Ａｒ’およびＡ　ｒ　”は前に定義されたものである。

本発明の一つの実施態様において、Ｒ１は水素またはヒドロキシを表わし：Ｒ２は水素を表わし；または、Ｒ１およびＲ２は一緒に結合し、その結果、ＣＲ’−ＣＲ２は二重結合を表わし：Ａｒ’はフェニレン基を表わし；Ａｒ’は６員の１または２個の窒素原子を有する複素環式基を表わし，およびＡｒ’およびＡｒ”の一方または両方は、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、０１〜Ｃ６アルキル、Ｃ，〜Ｃ．アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ，アルキルアミノ、ジー（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｃ３〜Ｃ，アルコキシカルボニル、０１〜Ｃ，アルキルチす、０１〜ｃ６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲノｃ１〜ｃｓアルキルおよびＣ３〜Ｃ６アルカノイルアミノから無関係に選択された１個以上の置換基を有する式Ｉの化合物またはその調剤学的に認容性の塩が提供される。

特に、この有利で特別な値は、前記した適当な値を包含する。

付和な実施態様において、Ｒ１はヒドロキシを表わし、Ｒ′は水素を表わし；　Ａ　ｒ　’は１．４−フェニレンを表わし、Ａｒ’は１または２個の窒素原子を有する６員の複素環式基を表わし、およびＡｒ’およびＡ　ｒ　２の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、０１〜Ｃ，アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ！−Ｃ，フルキニル、ＣＩ−Ｃ６７ル：Ｉキシ、ｃ、　−ｃ、　フルキルアミノ、ジー（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）アミノ、Ｎ−Ｃ，〜Ｃ６アルキルカルパモイル、ジーＮ、Ｎ−（Ｃ、〜Ｃ１１アルキル）カルバモイル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニル、０１〜Ｃ６アルキルチオ、０１〜Ｃ６アルギルスルフイニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲノＣ３〜Ｃ，アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ，アルキレンジオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルおよびこれらのオキシム誘導体および前記オキシム誘導体の０−Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテルから無関係に選択された１個以上の置換基を存していてもよい。

特に、有利で特別な値は前記の適当な値を包含するもう一つの実施態様において、Ｒ１は水素またはヒドロキシを表わし：Ｒ２は水素を表わし；またはＲ１およびＲ２は一緒に結合し、つまりＣＲ’−ＣＲ’は二重結合を表わし；Ａｒ’は１．４−フェニレン基を表わし；Ａｒ”はピリジル（特に２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）、ピリミジニル（特に２−ピリミジニルまたは５−ピリミジニル）、ピラジニル（特に２−ピラジニル）またはピリダジニル（特に３ −ピリダジニル）を表わし：その際、Ａｒ’およびＡｒ２の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、０１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ＋　〜Ｃｓアルキルアミノ、ジー（Ｃ，〜Ｃ，Ｃ６アルキルミノ、Ｎ　Ｃ＋　−Ｃｓアルキルカルバモイル、ジーＮ、Ｎ−（Ｃ，〜Ｃ６アルキル）カルバモイル、０１〜Ｃ＠アルコキシカルボニル、０１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ，−Ｃ，アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲノＣ，−Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ３〜Ｃ４アルキレンジオキシ、０１〜Ｃ６アルカノイルおよびこれらのオキシム誘導体および前記オキシム誘導体のＯ−Ｃ，〜Ｃ６アルキルエーテルがら無関係に選択された１個以上の置換基を有していてもよい詩に、有利で特別な値は、前記した適当な値を包含する。

本発明のさらに何利な実施態様において、Ｒ１は水素またはヒドロキシを表わし：Ｒ１は水素を表わすか；またはＲ１およびＲ′は一緒に結合し、その結果ＣＲ’　−ＣＲ２は二重結合を表わし：Ａｒ’は１．４−フェニレン基を表わし。

Ｒ２はピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル基を表わし、その際、Ａｒ’およびＡ　ｒ　２の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、Ｃ０〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６アルキルアミノ、ジー（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）カルバモイル、６１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、０１〜ＣＩアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフイニル、Ｃ３〜Ｃ，アルキルスルホニル、ハロゲノＣ１〜Ｃ，アルキルおよびＣ１〜Ｃ，アルカノイルアミノから無関係に選択されたｌ、２または３個の置換基を有する式■の化合物またはその調剤学的に認容性の塩が提供される特に、付和で特別な値は、前記した適当な値を包含する。

本発明のさらに有利な実施態様において、Ｒ１は水素またはヒドロキシを表わし；Ｒ２は水素を表わし、またはＲ１およびＲ１は一緒に結合し、ＣＲ’−ＣＲ２は二重結合を表わし；Ａｒ’は１．４−フェニレン基を表わし；およびＲ′はピリジル基を表わし；その際、Ａ　ｒ　’およびＡｒ’の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、０１〜ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジー（０１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル、０１〜ｃ６アルコキシカルボニル、０１〜ｃ６アルキルチオ、０１〜ｃ６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲノＣ１〜Ｃ，アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノから無関係に選択されたｌ、２または３個の置換基を有する式■の化合物またはその調剤学的に認容性の塩が提供される。

特に、有利で特別な値は、前記した適当な値である本発明の特別な実施態様において、Ｒ１はヒドロキシを表わし。

Ｒ′は水素を表わし；Ａｒ’は１．４−フェニレンを表わし；Ａｒ’はピリジルを表わす式Ｉの化合物またはその調剤学的に認容性の塩が提供される。

特に重要である本発明の化合物（およびその調剤学的に認容性の塩）は、実施例に記載した化合物であり、従って、本発明のもう一つの実施態様を提供する。

本発明の適当な調剤学的に認容性の塩は、調剤学的に認容性のアニオンを提供する無機または有機酸から誘導される酸付加塩からなる。このように、本発明の塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸または酢酸との酸付加塩である。

さらに、調剤学的に認容性の適当な塩は［式Ｉの化合物が十分に酸性である場合に、たとえば式■の化合物はカルボキシのような酸性の置換基を有する場合］、調剤学的に認容性のカチオンを提供する塩基を用いて形成される。適当な塩基は、アルカリ金属塩（たとえばナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩）、アンモニウム塩または生理学的に認容性のカチオンを提供する有機塩基、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンまたはモルホリンとの塩である。

本発明の化合物は、構造的に類似の化合物の製造のために適用する公知の有機化学の標準的方法により得ることができる。従って、式■の化合物、またはその調剤学的に認容性の塩の製造方法は、本発明のもう一つの実施態様として提供され、次に記載する製造方法により示され、その際、多数の一般的な基、たとえばＲ ’、Ｒ’、Ａｒ’およびＡ　ｒ　’は前記した全てのものを表わし、その際、Ａｒ’およびＡｒ’は非置換であるかまたは前記したように置換されていてもよい。

（ａ）　Ｒ’はヒドロキシを表わし、Ｒ′は水素を表わす式■の化合物について、Ｍが金属原子またはその誘導体を表わす式ＩＩの化合物とキヌクリジン−３− オンとを反応させる。

Ｍの適当な値は、たとえばマグネシウムおよびリチウムである。Ｍがマグネシウムである場合、これは有利に基−ＭｇＸのような誘導体の形で存在し、その際、又はハロゲン原子、たとえばヨードまたはブロモを表わし、その結果、式ＩＩの化合物は「グリニヤール試薬」である。Ｍがリチウムのような金属である場合、この反応は、一般に周囲温度から〜ｌＯＯ℃（有利に約−７０℃）の温度で行われ、Ｍが−ＭｇＸである場合、この反応は、一般に周囲温度から反応混合物の還流温度（有利に還流温度）で行われる。

式ＩＩの化合物は、式１１ａ（その際、ｈａｌはハロゲン原子、たとえばヨードまたはブロモを表わす）の化合物を、適当な金属と反応させることにより製造することができる。たとえば、Ｍが基−ＭｇＸである場合、式１１ａの化合物は、この分野で公知のようにマグネシウム屑と反応させることができる。所望のグリニヤール試薬は、式１１ａの化合物をグリニヤール試薬、たとえばＭ　ｅ　Ｍ　ｇ　Ｂ　ｒと反応させることにより金属交換反応により製造することもできる。

Ｍがリチウムのような金属原子である場合１式ＩＩの化合物は式ＩＩａの化合物を、不活性溶剤、たとえば無水エーテルまたはテトラヒドロフラン中で、０℃より下の温度、たとえば約−７０℃でリチウムと反応させることにより製造することができる。もう一つは、式１１ａの化合物をアルキルリチウム化合物、たとえばＳ−ブチルリチウムで処理することもできる。

式１１ａの化合物は、式１１ｂ（式中、ｈａｌはハロゲン原子、たとえばヨードまたはブロモを表わす）の化合物から製造することができる。式ＩＩｂの化合物を、亜硝酸ナトリウムおよび濃塩酸で、例１　（ａ）に記載したように冷却しながら処理し、ジアゾニウム塩を生じさせ、次いで、複素環式化合物Ａｒ”で処理し、式１１ａの化合物にする。位置異性体は、通常の技術、たとえばカラムクロマトグラフィーにより分離することができる。

もう一つは、式ＩＩａの化合物は、式Ａｒ’−Ｘ（式中、Ｘは脱離可能基、たとえばハロゲン、たとえばブロモ）またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである）の適当なヘテロアリール化合物を、式Ｉｒｅ（式中、ｈａｌはハロゲン、たとえばブロモを表わし、ＬｌおよびＬｌは適当なリガンド、たとえばヒドロキシを表わす）の適当な化合物と反応させることにより製造することができる。この反応は、触媒、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在で行われる。適当な反応条件は次の（ｂ）に記載する。

（ｂ）　式ＩＩＩ　（式中、ＬｌおよびＬ２は適当なリガンドを表わす〉の化合物を式１１１ｂ（式中、Ｘは脱離可能基を表わす）の化合物との触媒の存在での反応させる。

Ｘの適当な値は、たとえばハロゲン、たとえばブロモまたはヨードおよびトリフルオロメタンスルボニルオキシ基である。ホウ素原子に存在するリガンドＬ１およびＲ２の適当な値は、ヒドロキシ、ｃ１〜ｃ４アルコキシ（たとえばメトキシまたはエトキシ）および０１〜Ｃ６アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピルまたはブチル）から無関係に選択される基である。基Ｌ１およびＲ２は、これらが結合しているホウ素原子と一緒になってボロキシン環を形成することができる。

ＬｌおよびＲ２のさらに適当な値は５Ｌ１およびＬｌが、これらと結合しているホウ素原子と一緒に環状ホウ酸エステル基を形成するようなものである。このように、たとえば基Ｌ１およびＲ２は一緒に結合して、−オキシアルキレンオキシ −または−オキシアルキレンアミノアルキレンオキシ−基を表わし、その結果、ＬｌおよびＲ２はホウ素原子と一緒になって、環状ホウ酸エステル基を表わす。

特別な例として、基−Ｂ　Ｌ’　Ｌ”はジアルカノールアミンポロン酸エステル基を表わし、この特別な例は、Ｎ−メチル−〇、Ｏ−ジェタノールアミンホウ酸エステル基である。特に適当な脱離可能基は基−Ｂ　（ＯＨ）＋である。

適当な触媒は、たとえばパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）およびニッケル（ＩＩ）触媒から選択される触媒であり、特別な触媒は、たとえばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（１−１）クロリド、塩化ニッケル（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）フェニルパラジウムヨーシトおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。ラジカル開始剤、たとえばアゾ（ビスイソブチロニトリル）も存在してもよい。

この方法は、一般に適当な溶剤または希釈剤、たとえば炭化水素、たとえばトルエンまたはキシレン、またはエーテル、たとえばジオキサンまたはテトラヒドロフランの存在で、およびたとえば２０〜１５０℃の範囲内の温度で実施される。

式ＩＩＩの化合物は、次に記載する式Ｖの化合物の製造と同様の方法で、式ＲＯ −ＢＬ’　（Ｌ”）の化合物、たとえば式Ｂ　（ＯＲ）３　（式中、Ｒは０１〜Ｃ，アルキルを表わす）の化合物を、式ＩＶ（式中、Ｘはハロゲン、たとえばブロモを表わす）の化合物から誘導されたグリニヤール試薬またはフェニルリチウム化合物と反応させることにより製造することができる。

もう一つは、式ＩＩＩ　（式中、Ｒ１はヒドロキシを表わし、Ｒ２は水素を表わす）の化合物は、キヌクリジン−３−オンを、前記の（ａ）に記載されたような標準的方法を用いて、式ｌ１１ａ（式中、ｈａｌはハロゲン、たとえばブロモまたはヨードを表わし、Ｌ’およびＬｌは前記したものを表わし、その際、これらは有利に一緒に結合して、Ｂ　Ｌ’　Ｌ”は環式ホウ酸エステル基を表わす）の化合物から誘導されるグリニヤール試薬またはフェニルリチウム化合物と反応させることにより製造することができる。式！！Ｉａ（式中、Ｒ１はヒドロキシを表わし、Ｒ２は水素を表わす）の化合物は、次の（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）または（ｇ）に記載されるような標準的方法を用いて、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素またはＲ１およびＲ２は一緒に結合してＣＲ’　−ＣＲ’は二重結合を表わすようなものに変換することができる。

（ｃ）　式ＩＶ（式中、Ｘは適当な脱離可能基を表わす）の化合物を、式Ｖ（式中、ＬｌおよびＲ２は適当なリガンドを表わす）の化合物と触媒の存在で反応させる。

Ｘ、　Ｌ’およびＲ２の適当な値、適当な触媒、および適当な反応条件は、前記の（ｂ）に記載されている。

式Ｖの化合物は、式ＲＯ−ＢＬ’　（Ｌ”）（式中、ＬｌおよびＬｌは前記したようなアルキルまたはアルコキシ基を表わす）のホウ素化合物を、式Ａｒ”−Ｍ（式中１Ｍは金属、たとえばＬｌまたは金属誘導体、たとえば−Ｍ　ｇ　Ｂ　ｒを表わす）の化合物と反応させることによ１製造することができる。このように、たとえば、式Ｂ　（ＯＲ）＋　（式中、Ｒは０１〜Ｃ，アルキル基を表わす）の化合物を、前記の（ａ）に記載したような標準的方法を用いて、式Ａｒニーｈａｔ　（式中、ｈａｌはハロゲン原子、たとえばブロモまたはヨードを表わす）の化合物から誘導されるグリニヤール試薬またはフェニルリチウム化合物と反応させることができる。

この反応は、一般に、溶剤、たとえばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、またはこれらの混合物中で、および−７８℃〜２５℃の温度で行われる。弐Ｖ（式中、ホウ素に結合するリガンドはアルコキシを表わす）の化合物は、標準的技術を用いて加水分解によりリガンドがヒドロキシを表わすようなものに変換することができる。このボロキシン化合物は、標準的方法を用いて脱水により後者のものから製造することができる。

式ＩＶ（式中、Ｒ１はヒドロキシを表わし、Ｒ２は水素を表わす）の化合物は、キヌクリジン−３−オンを、前記の（ａ）に記載されたと同様の方法を用いて、式ＩＶａ（式中、ｈａｌはハロゲン原子、たとえばブロモまたはヨードを表わし、Ｘは前記したものを表わす）の化合物から誘導されるフェニルリチウム化合物と反応させることにより製造することができる。式ＩＶ（式中、Ｒ１はヒドロキシを表わし、Ｒ２は水素を表わす）で示される化合物は、次の（ｄ）または（ｇ）に記載されたような標準的な方法を用いて、式ＩＶ（式中　Ｒ１およびＲ２は両方とも水素を表わす）の化合物に変換することができ、および、次の（ｅ）または（ｆ）に記載されたような標準的な方法を用いて、Ｒ１およびＲ１は結合して、ＣＲ’　−ＣＲ”は二重結合を表わす化合物にすることができる。

（ｄ）　式■（式中、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素を表わす）の化合物のために、式Ｉ（Ｒ’およびＲ２は一緒に結合して、その結果ＣＲ’　−ＣＲ”は二重結合を表わす）の化合物を還元する。

この還元は、たとえば触媒的水素化によりまたは適当な還元剤との反応により実施することができる。適当な反応条件は、たとえば貴金属を含有する触媒を用いた触媒的水素化である。特別な触媒は、パラジウム、白金、ニッケルおよびＰｄ／Ｃのような担体触媒である。この還元は、有利に、たとえばアルコール、たとえばエタノールのような溶剤中で、および周囲温度（付近）で、場合により加圧下で実施される。

さらに適当な反応条件は、たとえばボランたとえばジボランを用いた還元である。この反応は、一般に不活性溶剤、たとえばテトラヒドロフランまたはメチルし一ブチルエーテル中で、たとえば０〜６０℃の温度で実施される。この反応は還元の間に周囲温度よりも低く（たとえば約Ｏ℃）冷却するのが有利である。生成されるボランは、有機酸、たとえば酢酸を用いて処理することにより加水分解することができる。

（ｅ）　式Ｉ（式中、Ｒ１およびＲ２は、−緒に結合して、その結果ＣＲ’　− ＣＲ’は二重結合を表わす）の化合物について、式Ｉ　（式中、Ｒ’はヒドロキシを表わす）の化合物を脱水素する。

この脱水素は、酸、たとえば硫酸（たとえば濃硫酸）またはＩ）−トルエンスルホン酸を用いて行うことができる。この反応は、有利に加熱しながら実施することができる。たとえば、この反応は、ｐ−１−ルエンスルホン酸を用いて、炭化水素溶剤たとえばトルエンまたはキシレンを用いて、周囲温度〜還流で、有利に還流で実施することができる。この脱水素は、トリフルオロ酢酸を用いて、不活性溶剤、たとえばジクロロメタン中で、および周囲温度〜反応混合物の還流温度で実施される。

（ｆ）　式Ｉ（式中、Ｒ’およびＲ２は、−緒に結合し、その結果、ＣＲ’−ＣＲ”は二重結合を表わす）の化合物について、式Ｖｌ（式中、Ｘは脱離可能基を表わす）の化合物を塩基で処理する。

Ｘの適当な（直は、たとえばハロゲノ、たとえばクロロ、ブロモ、またはヨードまたはスルホニルオキシ基、たとえばメタンスルホニルオキシ、またはトルエンスルホニルオキシである。適当な塩基は、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム）およびアルカリ金属アルコキシド（たとえばカリウムｔ−ブトキシド、またはナトリウムエトキシド）である。

この反応は、を利に、溶剤、有利に極性有機溶剤中で行われる。適当な溶剤は、たとえばアルコール（たとえばエタノール）または非プロトン性溶剤、たとえばジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンである。この反応は、周囲温度で、または高めた温度で、たとえば周囲温度と反応混合物の還流温度との間の温度で行うことができる。

式ＶＩの化合物は、たとえば式Ｉ（Ｒ’はヒドロキシを表わし、Ｒ１は水素を表わす）の化合物から、この分野で公知の方法を用いて製造することができる。

たとえば、式Ｖｌ（式中、Ｘはハロゲンを表わす）の化合物は１式Ｉ　（式中、Ｒ１はヒドロキシを表わす）の化合物を、適当なハロゲン化リン（たとえばＰｃｔｌ、ＰＢｒｘまたはＰ　Ｉ、）と反応させるか、またはＸがクロロの場合、塩化チオニルと反応させることにより製造することができる。式Ｖｆ（式中、Ｘはメタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシを表わす）の化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ１はヒドロキシを表わす）の化合物を、それぞれ塩化メシルまたは塩化トシルと反応させることにより製造することができる。

（ｇ）　式Ｉ　（式中、Ｒ１およびＲ２は両方とも水素を表わす）の化合物について、式Ｉ（式中、Ｒ１はヒドロキシを表わす）の化合物を脱ヒドロキシルさせる。

この反応は、触媒的水素化により行うことができる。

適当な反応条件は、前記（ｄ）に記載されている。この反応は、たとえばトリフルオロ酢酸、およびＥｔ３ＳｉＨを用いて、有利に周囲温度と反応混合物の還流温度との間の温度（たとえば約５０’Ｃ）で行うことができる。

前記した反応の幾つかにおいて、化合物中の全ての官能性の基を保護する必要があるかまたは保護するのが望ましいと認められる。保護基が必要であるかまたは望ましい例および適当な保護方法は、当業者に公知である。このように、反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのような基を含有する場合、前記した反応の幾つかにおいて、この基を保護するのが望ましい。ヒドロキシに対する適当な保護基は、たとえばシリル基、たとえばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニルおよびエステル化された基たとえばメチルまたはエチルエステルであり、アミノ基に対してはベンジルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニルである。カルボキシ基は、還元された形で、たとえば引き続き酸化してカルボキシ基にすることができる相応して保護されたアルコールの形で保護することができる。これらの保護基は、化学分野で通常の公知の方法を用いる合成において全ての有利な工程で除去することができる。

式Ｉの特別な化合物の製造のための有利な方法は、多様な遊離基の性質に依存することが認められる。同様に、反応体の有利な選択も、存在する多様な遊離基の性質に依存する。たとえば、特別な化合物の還元が必要な場合、還元剤は、一般に、存在する他の基に影響を与えないように選択される。

本発明の化合物において特定の場合による多数の置換基は、榎準の芳香族置換反応により導入されるが、または前記の工程の前に、または直後に通常の官能基の変性により形成され、それ自体本発明の方法の態様に含まれることが認められる。このような反応および変性は、たとえば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような方法のための反応体および反応条件は、化学分野において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を用いたニトロ基の導入、たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）を用いるフリーデルクラフッ条件下でのアシル基の導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）を用いるフリーデルクラフッ条件下でのアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入である。変性の特別な例は、たとえばニッケル触媒を用いる触媒的水素化または加熱しながら塩酸の存在で鉄を用いた処理によるニトロ基のアミノ基への還元：アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化である。

式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合、これはたとえば、前記の化合物を適当な酸（これは生理学的に認容性のアニオンを提供する）と反応させる、また隷適当な塩基（これは生理学的に認容性のカチオンを提供する）と反応させるか、または他の通常の塩形成法により得ることができる。

前記のように、式Ｉの化合物（およびその調剤学的に認容性の塩）は、スクアレンシンターゼの阻害剤である。本発明の化合物は、新たなスクアレン産生の阻害によりコレステロールの生合成を阻害することができる。

本発明の化合物の有利な薬理特性は、１種以上の次の技術により示すことができる。

（ａ）　スクアレンシンターゼの阻害この試験において、放射性基質（トリチウム化したファルネシル−ビロリン酸）からスクアレンの形成を提供する化合物の能力を評価する。

この試験化合物は、リン酸カリウム（５０ｍ　Ｍ　）、ＭｇＣ１２（４，９５ｍＭ）、ＫＦ　（９，９ｍＭ）、Ｎ　Ａ　Ｄ　Ｐ　Ｈ（０、９ｍ、　Ｍ　）およびラットの肝臓ミクロソームのタンパク質（２０μｇ）を含有する緩衝溶液２００ μｍ中で２５マイクロモルの濃度でインキュベートされる。ラットの肝臓ミクロソームは、欧州特許出願公開第３２４４２１号明細書に記載された方法により製造し、測定まで液体窒素中で貯蔵する。ｆｓ定バイアルはインキュベートの間、３７℃に保持する。

この反応は、基質（１−［’Ｈ］−ファルネシルビロリン酸）の添加と共に開始し、最終濃度２０μＭ、および１５分の反応時間の後で４％ＫＯＨ５０μｍの添加で停止させる。この反応生成物を、ｃ−ｉｓオクタデシルｌｃｃのボンドカラム（Ｂｏｎｄ　ｃｏｌｕｍｎ）　（Ａｎａｌｙｔｉｓｃｈｅｍ　Ｉｎｔ　ｐｒｏｄｕｃｔ　Ｎｏ、　６１７１０１）の適用により未反応の基質から分離する。水性フラクションを、０゜１ＭのＫＯＨ２５０μｌで溶離する。次いで、スクアレンをヘキサン中１０％の酢酸エチル１．０ｍｌで溶離し、放射能を測定した。試験化合物の存在および不在での放射能の差異は、阻害のレベルを測定するために用いられる。試験化合物が２５マイクロモルで７０％よりも多く阻害する場合、一般に２５および２．５マイクロモルで再試験した。試験化合物のＩＣ，。（スクアレン産生の５０％の阻害を生じさせる濃度）は、この化合物を、２つの濃度の結果から予測される数種頴、たとえば５種類の濃度で試験することにより測定することができる。このＩＣｓ。は、次に、試験化合物の濃度に対する阻害率（％）のプロットから測定することができる。

一般に、式Ｉの化合物は、前記の試験において０゜００１〜２５μＭの範囲内の濃度において著しい阻害を示した。

式Ｉの化合物のスクアレンシンターゼ阻害特性の例示のために、例１に記載した化合物は０．２４μＭのＩＣ，。を示し、例４に記載した化合物は２．５μＭの濃度で約５４％の阻害率を示した。

（ｂ）　急性ラットコレステロール合成アッセイこれは、外来投与された１４Ｃアセテートから新たな肝臓コレステロール合成の測定のためのラットにおける急性生体内試験である。

メスのラット（３５〜５５ｇ）を、試験の前の約２週間の期間で逆照明条件（０２００ｈ−１４００ｈの赤色光）で生活させる。この期間中、動物には飼料および飲料水を自由に与える。試験時に、動物は１２５〜１５０ｇの体重である。

試験化合物は０．５％ポリソルベート中に溶解させるか懸濁させて経口摂取で投与する。対照動物は、付形剤だけを摂取する。１時間後に、ラットは、食塩水（ｌｏｏμｃｉ／ｍ１）０．２５ｍ１の容量中の２５μＣｉ［２−目Ｃコアセテート（ＮＥＮ　ＤＵＰＯＮＴ、比活性。

４５−４５−６Ｏ／ｍｍｏｌ　ＮＥＣ−０８５Ｈ，またはＡＭＥＲＳＨＡＭ比活性。

５０−５０−６Ｏ／ｍｍｏｌ　ＣＦＡ　Ｉ４）を腹膜腔内に注射される。

数時間後に、ラットをハロセンで最終的に麻酔し、腹部大静脈から血液飼料を取る。

血漿１ｍｌを凍結乾燥し、次いでエタノール性ＫＯＨ（３３％ＫＯＨＩ部、エタノール９部）２ｍｌ中で７５℃で２時間鹸化する。同量の水を添加した後、非鹸化詣質をヘキサン５ｍｌで２回抽出した。ヘキサン抽出物を蒸発乾固し、コレステロール比放射能を測定するために残分をエタノール中に溶かす、ＥＤ、、値はＩｌ！準的方法で測定することができる。

一般に、式■の化合物は約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内で活性を示す。

例示のために、例２に記載した式■の化合物は、１４　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇのＥＤ、。を示し、例４に記載した化合物は４．５ｍｇ／ｋｇのＥＤｓ。を示した。

式Ｉの化合物を、最少阻害投与量または濃度の多数倍で投与した場合に、明らかな毒性は検出されなかった。

前記したように、本発明の化合物は、スクアレンシンターゼ阻害剤であり、従ってコレステロール生合成の阻害する特性を示す。本発明の化合物は、スクアレンシンターゼの阻害が望ましい、たとえば血漿中のコレステロールレベルを低下させるのが望ましい疾患および症状に有効である。特に、本発明の化合物は、高コレステロール血症および／またはアテローム性血管変性に関連する虚血性疾患、たとえばアテローム性動脈硬化症に有効である。本発明の化合物は、真菌性の感染症の治療にも有効である。

このように１本発明のもう一つの実施態様に従って、式Ｉ　（前記参照）の化合物またはその調剤学的に認容性の塩の作用量を、治療が必要な温血動物（たとえばヒト）に投与することよりなる温血動物におけるスクアレンシンターゼの阻害法が提供される。特に、本発明は、コレステロール生合成を阻害する方法、特に高コレステロール血症およびアテローム性血管変性（アテローム性動脈硬化症）の治療法を提供する。

このように本発明は、血漿中のコレステロールのレベルの低下が望ましい疾患または症状（高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症）を治療するための医薬品の製造のための式■（前記参照）の化合物またはその調剤学的に認容性の塩の使用も提供するコレステロール生合成の阻害が望ましい疾患および症状の治療、たとえば高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の治療に使用する場合、式Ｉの化合物（またはその調剤学的に認容性の塩）は、経口、静脈内または他の医学的に許容される経路により投与され、たとえば体重１ｋｇあたり０．０１〜５０ｍｇの一般的な範囲内での投与が許容されることが予想される。しかし、正確な投与量は、治療する患者の疾患の性質および程度、年齢および性別および投与経路に従って変える必要がある。

一般に、式Ｉの化合物（またはその調剤学的に認容性の塩）は、通常、調剤学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒に調剤学的組成物の形で投与され、この組成物も本発明のもう一つの態様として提供される。

本発明の調剤学的組成物は、多様な投与形態であることができる。たとえば経口投与のための錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液の形で、直腸投与のための坐剤の形で、静脈内または筋肉注射によるような腸管外投与のための滅菌溶液または懸濁液の形であることができる。

組成物はこの分野で公知のような調剤学的に認容性の希釈剤および担持剤を用いて通常の方法により得ることができる。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、存利に、胃の中で式■またはその調剤学的に認容性の塩の活性成分の溶解を最少にするためまたは不快な味を隠すために、たとえば腸溶性被覆（たとえばセルロースアセテートフタレートをベースとする）のような被覆によって成形されていることができる。

本発明の化合物は、所望の場合に、心臓血管疾患の治療に有効な公知の１種以上の他の医薬と一緒に（または引き続いて）、たとえばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、胆汁酸隔絶剤のような薬剤と一緒に、他の低コレステロール血症剤、たとえばフイプラーテス（Ｆｉｂｒａｔｅｓ　）　、たとえばゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒ。

ｚｉｌ）および冠状心臓疾患の治療のための薬剤と一緒に投与することができる。もう一つの例として、本発明の化合物は、所望の場合に、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、たとえばカプトグリル（ｃａｐｔｏｐｒｌｌ）、リシノブリル（Ｉｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）　、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ　）またはエナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉ　ｌ　）と−緒に（または引き続いて）投与することができる。

本発明の化合物は、抗真菌剤としての使用も見出され、本発明は、作用量の式■ の化合物またはその調剤学的に認容性の塩を治療が必要な温血動物、たとえばヒトに投与してなる真菌感染の治療法も提供する。このように本発明の化合物を、前記の調製剤に対して付加的に使用する場合、局所的投与に適合され、このような組成物が本発明のもう一つの態様として提供される。

本発明は、他に記載のない限り次の制限のない実施例により詳説される：（１）　蒸発は、真空中で回転蒸発により行った：（ｉｉ）　操作は室温で、つまり１８〜２６℃の範囲内で行フた：（ｉ　ｉ　ｉ）　収率は例示のために示したにすぎず、プロセスの開発に努めることで達成される最大値である必要はない。

（ｉｖ）　プロトンＮＭＲスペクトルは、通常２００ＭＨｚで、溶剤として重水素化ジメチルスルホキシド中で、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内標準として使用して測定され、化学シフト（デルタ値）として、主要ピークを示すための通常の省略形を用いてＴＭＳに対するｐｐｍで表わした：ｓ、−重線１ｍ、多重線：ｔ、三重線；ｂｒ、広幅；ｄ、二重線；（Ｖ）　全ての最終生成物は微量分析、ＮＭＲおよび／または質量スペクトルにより計算された：および（ｖｌ）　通常の省略形は、個々のラジカルおよび再結晶溶剤について使用した、たとえばＭ　ｅ　＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｒ＝プロピル、Ｐｒ’＝イソプロピル、Ｂｕ＝ブチル、Ｂ　ｕ’＝イソブチル、Ｐｈ＝フェニル＋ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｅ　ｔ、Ｏ＝エーテル、Ｍ　ｅ　ＣＮ−アセトニトリル、Ｍ　ｅ　ＯＨ＝メタノール、ＥｔＯ）（＝エタノール、Ｐｒ’０Ｈ＝２−プロパツール、Ｈ，Ｏ−水。

！ＬＬｔ−ブチルリチウム（１４ｍｌ、ペンタン中１．７Ｍ溶液）を、１５分間にわたり、蒸留したでの無水テトラヒドロフラン（５０ｍ　ｌ　）中の４−（ビリジ− ３−イル）ブロモベンゼン（２，０ｇ）の攪拌溶液に、−７０℃でアルゴン雰囲気下で添加した。蒸留したでのテトラヒドロフラン（５ｍ　Ｉ　）中のキヌクリジン−３−オン（１，０ｇ）の溶液を、次に添加し、この反応混合物を−７０” Ｃで３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物を室温に温め、さらに１７時間攪拌した。

２Ｍ水性塩酸（５０ｍｌ）および水を添加し、この混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）を用いて分配した。

分離された水相を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液および氷を用いて塩基性にし、生じた水性混合物を、酢酸エチル（４ｘ５０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合せ、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、蒸発させるとゴム状物（０，６１ｇ）が得られ、これを、溶離剤としてメタノール：酢酸エチル：水酸化アンモニウムの５０５０・ｌ容量／容量混合物を用いるシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　７７３４）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られたゴム状物を酢酸エチルがら晶出させると、３−［４−（ビリジ−３−イル）フェニル］キヌクリジノー３−オールが無色の固体（１２７ｍｇ）として生じた、融点１７２〜１７３℃、微量分析、実測値Ｃ１７４，５；Ｈ１７，１；Ｎ、９．９％。

Ｃ，、Ｈ，Ｎ！Ｏ−０，５ｘ（ｓｏ　計算値：Ｃ，７４，７；Ｈ５７，２，Ｎ、　９．７％　；　ＮＭＲ（［ＣＤ、コ　、Ｓｏ）：　１．　３−１．　５　（３Ｈ，ｍ）　、　２．　０　（ＩＨ，ｍ）　、２、　１−２．　３　（ＩＨ，ｍ）、２．　６−２．　９　（４Ｈ。

ｒｒ＋）　、　２．　９５　（ＩＨ，ｄ）、３．　４５　（ＩＨ，ｄ）　、５、　２　（ＩＨ，Ｓ）、７．４−７．　５　（ＩＨ，ｍ）　、７、　６−７、　７　（４Ｈ，ｍ）、８．　０−８．　１　（ＩＨ。

ｍ）　、８．６　（ＬＨ，ｄのｄ）および８．９　（ＩＨ。

ｄ）　；ｍ／Ｚ：２８１　（Ｍ＋Ｈ）　。

出発材料として使用された４−（ビリジ−３−イル）ブロモベンゼンは次のように得られた：（ａ）　蒸留水（２０ｍｌ　）中の亜硝酸ナトリウム（８，９７ｇ）の冷たい（約Ｏ℃）の溶液を、濃塩酸（５５ｍｌ）および蒸留水（５５ｍｌ）の混合物中のｐ−ブロモアニリン（２２ｇ）の攪拌＠濁液に、反応混合物の温度を一５℃に保持しながらにゆっくりと添加した。この反応混合物を濾過し、次いで、ピリジン（，６９ｇ）を攪拌した濾液に水浴で冷却しながら添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、周囲温度に温め、さらに４８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を４Ｍ塩酸（２００ｍｌ）に注ぎ込み、生じた混合物を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。水相を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にし、酢酸エチル（６Ｘ　５０ｍ　ｌ　）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合せ、乾燥（ＭｇＳＯ，）させ、蒸発させた。残分を、溶離剤としてメタノール：酢酸エチルの１０：９０容量／容量混合物を用いるシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　７７３４）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして、４−（ビリジ−２−イル）ブロモベンゼン（３，７ｇ）が固体として得られ、融点６４〜６５℃；　ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　：　７．２５　（ＬＨ，ｍ＞、７．６（２Ｈ，ｍ）、７．７（２Ｈ，ｍ）、７．９　（２Ｈ，ｍ）および８．７　（ＬＨ，ｄ）；４−（ビリジ−３−イル）ブロモベンゼン（１，２ｇ）が油状物トシテ得うレ、ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　７゜３−７．５　（３Ｈ，ｍ）　、７．６　（２Ｈ，ｄ）、７゜８５（ＩＨ，ｔのｄ）、８．６　（ＩＨ，ｄのｄ）および８．８　（ＬＨ，ｄ）；および４−（ピリジル４−イル）ブロモベンゼン（０，８２ｇ）が固体として得らｈ　タ、融点１２３−１２４℃；ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）＋７．４５−７．５２　（４Ｈ，ｍ）、７．６２　（２Ｈ。

ｍ）および８．６５　（２Ｈ，ｍ）。

もう一つの実施態様において、４−（ビリジ−３−イル）ブロモベンゼンは次のように得られた：（ｂ）　無水エタノール（１５ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンボロン酸（６，０ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、トルエン（３０ｍ　ｌ　）中の３−ブロモピリジン（４，７ｇ）の溶液、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）およびテトラキストリフェニルボスフィンパラジウム［０１（１，０ｇ）の攪拌混合物に、ゆっくりと添加した。この混合物を加熱還流させ、アルゴン雰囲気下で６時間還流で加熱した。この混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）を添加した。生じた混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合せ、次いで２Ｍ水性塩酸（３Ｘ　２０　ｍ　ｌ　）で抽出した。酸性抽出液を合せ、氷の添加により冷却し、水酸化ナトリウム溶液（１，３５ｇ／ｃｍ３）の添加により塩基性にし、ｐＨ９にした。この混合物を、次いで酢酸エチル（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。この酢酸エチル抽出液を合せ、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、蒸発させると４−（ビリジ−３−イル）ブロモベンゼンが無色の油状物（１，２ｇ）として得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）ニア、３−７．５（３Ｈ，ｍ）、７゜６（２Ｈ，ｄ）、７．８５　（ｌＨ，ｔのｄ）、８．６（ＩＨ，ｄのｄ）および８．８　（ＩＨ，ｄ）。

夏主例１に記載した方法を繰り返すが、４−（ビリジ−２−イル）ブロモベンゼン（０，９４ｇ）を４−（ビリジ−３−イル）ブロモベンゼンに代えて使用すると、３−　［４−（ビリジ−２−イル）フェニルコキヌクリジノー３−オールが固体（０，３５ｇ）として得られた、融点２３７−２３８℃；ｆｆ１．量分析、実測値二〇、７５．７：Ｈ１７，１，Ｎ、９．５％、　Ｃ，＠Ｈ２，Ｎ。

Ｑ・０．２５１（、Ｏ計算値　Ｃ５７５，９；Ｈ１７゜２、Ｎ、９．８％；　ＮＭＲ（［ＣＤ３］ｌ５Ｏ）：　１゜３−１．　５　（３Ｈ，ｍ）　、　２．　０　（ＩＨ，ｓ）、２゜１−２．　２５　（ＬＨ，ｍ）、２．　６−２．　９　（４Ｈ。

ｍ）　、　２．　９５　（ＩＨ，ｄ）、３．４５　（ＬＨ，ｄ）　、５、　２　（ＩＨ，ｓ）、　７．　３　（ＬＨ，ｍ）、　７．　６５（２Ｈ，ｄ）、７．　８−８．　０　（２Ｈ，ｍ）　、　８．　０５　（２Ｈ，ｄ）および８．６５　（ＩＨ，ｄ）。

出発物質として使用した４−（ビリジ−２−イル）ブロモベンゼンは例１の（ａ）に記載されたように得ペンタン中のｔ−ブチルリチウムの溶１ｌ（２，５ｍ１．１．７５Ｍ）を、（ＣａＨ，から）蒸留したでのテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の４−（ビリジ−４−イル）ブロモベンゼン（０，５ｇ）の攪拌溶液に、＝７０℃でアルゴン雰囲気下で流加した。反応混合物を一７０℃で５分間攪拌し、次に、（ＣａＨ，から）蒸留したでのテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中のキメクリジノ−３−オン（０，２５ｇ）の溶液を添加した。

この反応混合物を一７０℃で３時間、次いで周囲温度で１７時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍｌ）を添加し、テトラヒドロフランを蒸発により除去した。残分を２Ｍ水性塩酸で酸性にし、この混合物を酢酸エチル（３Ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。この水性混合物を水酸化ナトリウム水溶液（濃度、１゜３５ｇ／Ｃｍ３）で塩基性にし、酢酸エチル（４×３０ｍ１）で抽出した。この酢酸エチル抽出液を合せ、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、蒸発させると油状物が生じ、これを、溶離剤として酢酸エチル、メタノール濃水酸化アンモニウムのｓｏ　＋　ｓｏ　：　ｔ　（ｖ／ｖ／ｖ）の混合物を用いるシリカゲルＣ３ｃｈｌｅｉｃｈｅｒ　＆　５ｃｈｕｌｌ　製造のシリカゲルプレート、Ｇ１５０５／ＬＢ２５４．４０Ｘ２０Ｘ０．５ｍｍ）の薄層クロマトグラフィーによりｍＷすると、３ −［４−（ビリジ−４−イル）フェニル］キヌクリジノー３−オールが固体として得られた、微量分析、実測値：Ｃ１７２，７，Ｈ１７，２；Ｎ、８．８％：　Ｃ，、Ｈ，ｏＮ、Ｏ−Ｈ，Ｏ，計算値＋Ｃ。

７２．５．Ｈ１７，４，Ｎ、９．３％、　ＮＭＲ（［ＣＤ、）＋ＳＯ）：　１．５　（ＩＨ，ｍ）、１．７　（ＩＨ。

ｍ）、２．４　（２Ｈ，ｓ）、３．１−３．３　（４Ｈ。

ｍ）、３．４　（２Ｈ，ｄ）、３．８５　（２Ｈ，ｄ）。

７．４−７．８　（６Ｈ，ｍ）および８．６　（２Ｈ，ｄのｄ　）　；　ｍ　／　ｚ　２８１　（Ｍ　＋　Ｈ）。

出発物質として使用した４−（ビリジ−４−イル）ブロモベンゼンは、４−（ビリジ−３−イル）ブロモベンゼンの製造について例１（ｂ）に記載した方法を用いて製造するが、４−ブロモピリジンを３−ブロモピリジンの代わりに使用した。こうして４−（４−ブロモフェニル）ピリジンが固体（収率３１％）として得られた、融点１２３〜１２４℃：微量分析、実測値：Ｃ１５６，４：Ｈ１３，４：Ｎ、５．９％；Ｃ１＋ＨｓＮＢｒ計算値：Ｃ，５６，４，Ｈ１３，４、Ｎ、６゜０％；ＮＮＲ（［ＣＤ＝］ｚｓｏ）　ニア、６５　７．８（６Ｈ，ｍ）および８．６５−８．７０　（２Ｈ，ｍ）；ｍ／　ｚ　２３５　（Ｍ＋Ｈ）　。

！Ｌ引シクロヘキサン中のＳ−ブチルリチウムの溶液（１５ｍ１．１．３Ｍ）を、蒸留したでのテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の４−ブロモフェニルベンゼンボロン酸［Ｎ−メチル−〇、Ｏ−ジェタノールアミンコニステル（２，８４ｇ）の攪拌溶液を、−１００℃でアルゴン雰囲気下でゆっくりと添加した。この反応混合物を−ｌＯＯ℃で３０分間攪拌し、灰色の沈殿物が形成された。テトラヒドロフラン（ｌ　Ｏｍ　Ｉ　）中のキメクリジノ−３−オン（１，２５ｇ）の溶液を、反応混合物にゆっくりと添加し、この混合物を一１００℃で１０分間攪拌した。

この反応混合物を室温に温め、次いでさらに２時間攪拌した。塩化アンモニウムの水溶液（水１０ｍ１中１．１ｇ）を、反応混合物に添加し、この混合物を３０分間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発により除去した。炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）の飽和水溶液を添加し、引き続きトルエン（４０ｍｌ）を添加した。無水エタノール（２０ｍｌ）中の５−ブロモピリジン（１，５９ｇ）の溶液をこの混合物に添加した。反応容器を次いでアルゴンで洗浄し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム［０］（２００ｍｇ）をこの反応混合物に攪拌しながら添加した。この反応混合物を、６時間アルゴン雰囲気下で加熱還流させた。この反応混合物を周囲温度で一晩中攪拌し、次いで、溶剤を蒸発により除去した。氷を残分に添加し、引き続き２Ｍ水性塩酸（１００ｍｌ）を添加し、この水性混合物をトルエン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。この水相を水／水酸化ナトリウム水溶液（濃度１．３５ｇ／ｃｍ’）で塩基性にし、塩化メチレン（４ｘｌＯＯｍ＋）で抽出した。この塩化メチレン抽出液を合せ、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、蒸発させると、油状物が生じ、これを酢酸エチルと共に砕くと固体が生じ、これをアセトニトリルで洗浄すると３−［４−（ピリミジニー５−イル）フェニル］キヌクリジノー３−オール（収率３０％）が得られた、融点１８４〜１８５℃；微量分析、実測値：Ｃ１７１，５゜Ｉ（，６，９；Ｎ、１４．３％、Ｃ１□Ｈ，、Ｎ、Ｏ，０゜２５　Ｈ２０、計算値、Ｃ１７１，５；Ｈ１６，９，Ｎ、１４．７％＋ＮＭＲ（［ＣＤ、］ｌ５Ｏ）：　１．２−１゜５　（３Ｈ，ｍ）；２．Ｏ（ＩＨ，ｂｒ、ｄ）、２．１−２．２　（ＬＨ，ｍ）、２．６−２．８４４Ｈ，ｍ）、２．９　（ＩＨ，ｄ）、３．４　（ＩＨ，ｄ）、５．２（ＩＨ，ｓ）、７．６− ７．８　（４Ｈ，ｄのｄ）、９゜１５　（２Ｈ，ｓ）、９．２　（ＩＨ，ｓ）；ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋１゜出発物質として使用した４−ブロモフェニルベンゼンポロン酸［Ｎ−メチル−〇、Ｏ−ジェタノールアミンコニステルは、Ｔｅｔｔ、　Ｌｅｔｔ、、３０（５１）、　（１９８９）７１９４に記載された方法を用いて次のように製造された。

蒸留したてのテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の４−ブロモフェニルボロン酸（５，０ｇ）およびＮ−メチルジェタノールアミン（２，９５ｇ）の混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。溶剤を蒸発により除去すると、油状物が生じ、これをジクロロメタン（３×５０ｍ１）で処理し、蒸発させると４−ブロモフェニルボロン酸［Ｎ−メチル−０，０−ジェタノールアミンコニステルが固形物（収率９８％）として生じた、融点１４３〜１４４℃：微量分析、実測値：Ｃ１４６，５゜Ｈ１５，５：Ｎ、４．８％：　Ｃ＋＋　ＨａＳＮ　Ｏｘ　Ｂ　Ｂ　ｒ計算値：Ｃ１４６，５；Ｈ１５，３，Ｈ１４，９％、ＮＭＲ（［ＣＤ、］、ＳＯ）：　２．２　（３Ｈ，ｓ）、２゜９−３．０　（２Ｈ，ｍ）　、３．２−３．３　（２Ｈ，ｍ）、３．８−４．０　（４Ｈ，ｍ）、７．３５−７．４５（４Ｈ，ｍ）；　ｍ／ｚ　２８４　（Ｍ＋Ｈ）。

Ｍ旦例４に記載した方法を繰り返すが、２−ブロモビリジミジンを５−ブロモピリミジンの代わりに使用した。

溶離剤としてメタノール：酢酸エチル、水酸化アンモニウムの５０　：　５０　：　ｌ　（ｖ／ｖ／ｖ）の混合物を用いるシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　７７３４）のカラムクロマトグラフィーにより精製した後に、３−、［４−（ピリミジニー２−イル）フェニル］キヌクリジノー３−オールが固体として得られた、融点２４６〜７℃、微量分析、実測値：Ｃ１７１，７，Ｈ１６，８，Ｎ、１４゜９％；　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ：　Ｃ１７１，４，Ｈ１６，８：Ｎ　、１４．７　％　：　ＮＭＲ（［ＣＤ、　コ　、ＳＯ）　：　１．　２−１．５　（３Ｈ，ｍ）、２．０　（ＩＨ，ｂｒ、ｄ）、２．１−２．２　（ＩＨ，ｍ）、２．６− ２．８　（４Ｈ。

ｍ）、２．９　（ＩＨ，ｄ）、３．４　（ＬＨ，ｄ）、５゜２５　（ＩＨ，ｓ）、７．４　（ＩＨ，ｔ）、７．６５（２Ｈ，ｄ）、８．３５　（２Ｈ，ｄ）および８．９（２Ｈ，ｄ）＋ｍ／ｚ２８２　（Ｍ＋Ｈ）。

煮立例４に記載した方法を繰り返すが、３−ブロモ−４＝メチルビリジンを、５−ブロモピリミジンの代わりに使用した。溶離剤としてメタノールを使用するシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　７７３４　）のカラムクロマトグラフィーにより精製した後に、３−［４−（４−メチルビリジ−３−イル）フェニルコキヌクリジノー３−オールが固形の発泡体として得られた：微量分析、実測値。

Ｃ１７１，６：Ｈ１７，７；Ｎ、８．４％、　Ｃ，、Ｈ，。

Ｎ、Ｏｌｌ、６７Ｈ，Ｏ計算値、Ｃ１７１，７，Ｈ１７゜８、Ｎ、８．８％＋　ＮＭＲ（［ＣＤ、］　、Ｓｏ）　・１゜２−１．５　（３Ｈ，ｍ）、２．０　（ＩＨ，ｓ）、２゜１−２．２　（ＬＨ，ｍ）、２．３　（３Ｈ，ｓ）、２゜６− ２．８５　（４Ｈ，ｍ）、２．９　（ＩＨ，ｄ）、３゜４　（ＬＨ，ｄ）、５　；　２　（ＬＨ，ｓ）、７．　３５−７゜４　（２Ｈ，ｄ）、７．６−７．６５　（２Ｈ，ｄ）、８゜３５　（ＩＨ，ｓ）、８．４２　（ＩＨ，Ｓ）および８゜４５　（Ｌ　Ｈ，ｓ　）　：　ｍ／　ｚ　２９５　（Ｍ＋Ｈ）　。

（ＦＪ　７例４に記載した方法を繰り返すが、エチル−３−プロモビコリネートを５−ブロモピリミジンの代わりに使用した。溶離剤としてメタノールを用いてシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　７７３４）のカラムクロマトグラフィーにより精製した後に、３−　［４−（５−エトキシカルボニルビリジ−３−イル）フェニルコキヌクリジノー３−オールが固体として得られた、融点１５０〜１５１℃：微量分析、実測値Ｃ１７０，４，Ｈ１６，７；Ｎ、７　、４　％　；　Ｃ＝ＩＨ：４ＮＩ　Ｏｓ、０．２５Ｈ，Ｏ計算値：Ｃ１７０，７；Ｈ１６，９、Ｎ、７．８％；ＮＭＲ（［ＣＤ、］、ＳＯ）：　１．３−１．５　（６Ｈ，ｍ）、２．０　（ＩＨ，ｓ）、２．１−２．２　（ＩＨ，ｍ）２゜６−２．８　（４８，ｍ）　、２．９　（ＩＨ，ｄ）、３゜４　（ＩＨ，ｄ）４．４　（２Ｈ，Ｑ）、５．２　（ＬＨ。

ｓ）７．６５　（２Ｈ，ｄ）、７．７５　（２Ｈ，ｄ）、８．５　（ＬＨ，ｔ）、９．０５　（ＩＨ，ｄ）、９．１５　（ＬＨ，ｄ）：ｍ／ｚ３５３　（Ｍ＋Ｈ）。

１基例４の方法を繰り返すが、２−ブロモ−５−メチルビリジンを５−ブロモピリミジンの代わりに使用した。

こうして３−［４−（５−メチルピリジ−２−イル）メチル］キヌクリジノー３ −オールが得られ、これを、溶離剤としてメタノールを用いるシリカゲル（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ　＆　５ｃｈｕｌｌ製造シリカゲルプレート、Ｇ１５０５／　Ｌ　Ｓ　２５４．４０ｘ２０ｘ０．５ｍｍ）の分取薄層クロマトグラフィーにより精製すると、発泡体が得られた、ｍ／　ｚ　２９５　（Ｍ＋Ｈ）。

３エ例４の方法を繰り返すが、２−クロロピラジンを、５−ブロモピリミジンの代わりに使用した。溶離剤としてメタノールを用いてシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　７７３４）でｗ４製した後に、３−　［４−（ビランニー２−イル）フェニル］キヌクリジノー３−オールが白色固体として得られた、融点１９５〜１９６ ℃；微量分析、実測イー円［Ｃ１７１，９，Ｈ，７，２；Ｎ、１４．５％、Ｃ、、８，９Ｎ、　ＯＯ、ｌ　Ｈ，Ｏ計算値：Ｃ，７１，６；Ｈ６゜８　：Ｎ、１４．７％；ＮＭＲ（［ＣＤ、）＋ＳＯ）＋　１゜２−１．５（３Ｈ，ｍ）；２．０（ＬＨ，ｓ）；２゜１−２．２　（ＩＨ，ｍ）；　２．６−２．９　（５Ｈ，ｍ）：２．９　（ＬＨ，ｄ）；３．４　（ＩＨ，ｄ）；５．２（ＩＨ，ｂｒｓ）；７．７　（２Ｈ，ｄ）；８．１５（２Ｈ，ｄ）；　８．６（ＩＨ，ｄ）：８．７５　（ＩＨ。

ｄ）；　９．２５　（ＩＨ，ｄ）；ｍ／ｚ２８２　（Ｍ＋Ｈ）例−４に記載した方法を繰り返すが、３−クロロ−６−メチルピリダジンを、５−ブロモピリミジンに代えて使用した。こうして、溶離剤としてメタノールを用いてシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　Ａｒｔ　７７３４）により精製した後に、３−　［４−（６−メチル−ビリダシニー３−イル）フェニル］キヌクリジノー３−オールが固体として得られた、融点１９２〜１９３℃、微量分析、実測値：Ｃ１７１，Ｏ，Ｈ１７，４，Ｎ、１２．５％；Ｃ＋ａＨ２□Ｎ３０　（０，５ジエチルエーテル、０．２５Ｈ，Ｏ）計算値：Ｃ１７１，３，Ｈ５７，９，ＮＳ　１２．５％；ＮＭＲ（［ＣＤ、）！Ｓｏ）：　１．２−１．５　（３Ｈ。

ｍ）；２．Ｏ（ＩＨ，ｂｒ　ｄ）；２．１−２．２（ＩＨ，ｍ）：２．６−２．８　（７Ｈ，ｍ＋ｓ）；２゜９　（ＩＨ，ｄ）：３．４　（ＩＨ，ｄ）；５．２　（ＬＨ。

ｂｒｓ）；７．６−７．７　（３Ｈ，ｔのｄ）；８．０５−８．１５　（３Ｈ，ｔのｄ）；ｍ／ｚ２．９６　（Ｍ本発明の化合物を治療または予防的用途のために提供するのに適当な例示した調剤学的投与形態は、次のような錠剤およびカプセル剤であり、これらは薬剤分野において公知の通常の方法により得ることができ、ヒトにおける治療または予防的用途のために適当である。

（ａ）　錠剤１　ｍｇ／錠剤化合物Ｚ申　１．０ラクトースＰｈ、　Ｅｕｒ、　９３．２５クロスカルメローゼナトリウム　４．０コーンスターチ（５％ｗ／ｖ水性ペースト）０．７５ステアリン酸マグネシウム　１．０（ｂ）　錠剤ＩＴ　ｍｇ／錠剤化合物Ｚ傘　５０ラクトースＰｈ、　Ｅｕｒ、　２２３．７５クロスカルメローゼナトリウム　６．０コーンスターチ　１５．０ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖ水性ベース））２．２５ステアリン酸マグネシウム　３．０（ｃ）　錠剤ＩＩＩ　ｍｇ／錠剤化合物Ｚ１１　ｌＯＯラクトースＰｈ、　Ｅｕｒ、　１８２．　７５クロスカルメローゼナトリウム　１２．０コーンスターチ（５％ｗ／ｖ水性ペースト）２．２５ステアリン酸マグネシウム　３，０（ｄ）　カプセル剤　ｍｇ／カプセル剤化合物Ｚ＊　１０ラクトースＰｈ、　Ｅｕｒ、　４８８．　５ステアリン酸マグネシウム　１．５注：傘活性成分の化合物Ｚは式Ｉの化合物またはその塩であり、たとえば前記の実施例のいずれかに記載された式Ｉの化合物である。

錠剤組成物（ａ）−（ｃ）は、通常の方法により、たとえばセルロースアセテートフタレートを用いて腸溶性に被覆されていてもよい。

ＩＩ　トＡｒ１−Ａｒ２エエａ　ｈａｌ−Ａｒ１−Ａｒ２１より８２Ｎ−Ａｒ　−ｈａｌｌｌＩｂ　Ａｒ　−Ｘ工Ｖａ　ｈａｌ−Ａｒ’−Ｘ蘭資慣審纏牛国際調査報告フロントページの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、　ＮＺ、　ＰＬ、　ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、　ＳＥ、　ＳＫ。

ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は、水素またはヒドロキシを表わし、Ｒ２は、水素を表わし；またはＲ１およびＲ２は、一緒に結合して、その結果ＣＲ１−ＣＲ２は二重結合を表わし；Ａｒ１は、フェニレン基を表わし；Ａｒ２は、１または２個の窒素原子を含有する６員のヘテロアリール基を表わし；および、その際、Ａｒ１およびＡｒ２の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、Ｎ− Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンジオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルおよびそれらのオキシム誘導体および前記のオキシム誘導体のＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルエーテルから無関係に選択される１個以上の置換基を有していてもよい］で示される化合物またはその調剤学的に認容性の塩
２．Ｒ１が、水素またはヒドロキシを表わし；Ｒ２が水素を表わし；またはＲ１およびＲ２は一緒に結合して、その結果ＣＲ１−ＣＲ２は二重結合を表わし；Ａｒ１は１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンを表わし；Ａｒ２はピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルを表わし；その際、Ａｒ１およびＡｒ２の一方または両方は、場合により、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、アリル、プロペ−１−エチル、ブテ−２−エチル、２−メチル−２−プロペニル、プロピ−２−イニル、ブチ−２−イニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、イソプロピオンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミド、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、または式： −Ｃ（Ｒａ）＝ＮＯＨまたは−Ｃ（Ｒａ）＝ＮＯＲｂ（その際、Ｒａは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルを表わし、Ｒｂは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルを表わす）から無関係に選択された１個以上の置換基を有していてもよい請求項１記載の化合物。
３．Ａｒ１は、１，４−フェニレンを表わす請求項１または２記載の化合物。
４．Ｒ１は、ヒドロキシを表わし、Ｒ２は水素を表わす請求項１、２または３記載の化合物。
５．Ａｒ２は２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは３−ピリダジニルを表わす請求項１から４までのいずれか１項記載の化合物。
６．Ａｒ１およびＡｒ２の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シァノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノから無関係に選択された１個以上の置換基を有しててもよい請求項１から５までのいずれか１項記載の化合物。
７．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は、水素またはヒドロキシを表わし；Ｒ２は、水素を表わし；またはＲ１およびＲ２は一緒に結合し、その結果ＣＲ１〜ＣＲ２は二重結合を表わし；Ａｒ１はフェニレン基を表わし、Ａｒ２は１または２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール基を表わし；および、その際、Ａｒ１およびＡｒ２の一方または両方は、場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフイニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、ハロゲノＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルカノイルアミノから無関係に選択される１個以上の置換基を有していてもよい］で示される式Ｉの化合物またはその調剤学的に認容性の塩。
８．Ｒ１はヒドロキシを表わし；Ｒ２は水素を表わし；Ａｒ１は１，４−フェニレンを表わす請求項７記載の化合物。
９．次の化合物：３−［４−（６−メチル−ピリダジニ−３−イル）フェニル］キヌクリジノ−３ −オール；３−［４−（ピラジニ−２−イル）フェニル］キヌクリジノ−３−オール；３−［４−（５−メチルピリジ−２−イル）フェニル］キヌクリジノ−３−オール；３−［４−（５−エトキシカルボニルピリジ−３−イル）フェニル］キヌクリジノ−３−オール；３−［４−（４−メチルピリジ−３−イル）フェニル］キヌクリジノ−３−オール；３−［４−（ピリミジニ−２−イル）フェニル］キヌクリジノ−３−オール；３−［４−（ピリミジニ−５−イル）フェニル］キヌクリジノ−３−オール；３−［４−（ピリジ−３−イル）フェニル］キヌクリジノ−３−オール；３−［４−（ピリジ−４−イル）フェニル］キヌクリジノ−３−オール；および３−［４−（ピリジ−２−イル）フェニル］キヌクリジノ−３−オールから選択される請求項１記載の化合物およびその調剤学的に認容性の塩。
１０．次の方法：（ａ）Ｒ１がヒドロキシを表わし、Ｒ２が水素を表わす式Ｉの化合物について、式ＩＩ：Ｍ−Ａｒ１−Ａｒ２（ＩＩ）［式中、Ｍは金属原子を表わす］で示される化合物またはその誘導体を、キヌクリジノ−３−オンと反応させる；（ｂ）式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｌ１およびＬ２は適当なリガンドを表わす］で示される化合物を、式ＩＩＩｂ：Ａｒ２−Ｘ（ＩＩＩｂ）［式中、Ｘは適当な脱離基を表わす］で示される化合物と、触媒の存在で反応させる；（ｃ）式ＩＶ：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは脱離基を表わす］で示される化合物を、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｌ１およびＬ２は適当なリガンドを表わす］で示される化合物と、触媒の存在で反応させる；（ｄ）Ｒ１およびＲ２は両方とも水素を表わす式Ｉの化合物について、Ｒ１およびＲ２は一緒に結合し、その結果、ＣＲ１−ＣＲ２は二重結合を表わす式Ｉの化合物を還元する；（ｅ）Ｒ１およびＲ２は一緒に結合し、その結果、ＣＲ１−ＣＲ２は二重結合を表わす式Ｉの化合物について、Ｒ１がヒドロキシを表わす式Ｉの化合物を脱水する；（ｆ）Ｒ１およびＲ２は一緒に結合し、その結果、ＣＲ１−ＣＲ２は二重結合を表わす式Ｉの化合物について、Ｘが脱離基を表わす式ＶＩの化合物を塩基で処理する；および（ｇ）Ｒ１およびＲ２は両方とも水素を表わす式Ｉの化合物について、Ｒ１が水素を表わす式Ｉの化合物を脱ヒドロキシルする；その後、調剤学的に認容位の塩が必要な場合には、式Ｉの化合物を、生理学に認容性のアニオンを提供する酸または生理学的に認容性のカチオンを提供する塩基と反応させることを特徴とする請求項１記載の式Ｉの化合物またはその調剤学的に認容性の塩の製造方法。
１１．請求項１記載の式Ｉの化合物またはその調剤学的に認容性の塩を、調剤学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒に含有する調剤学的組成物。
１２．スクアレンシンターゼの阻害が望ましい疾患または症状を治療するための医薬を製造するための請求項１記載の式Ｉの化合物またはその調剤学的に認容性の塩の使用。