JPH0650972A - 検定用物体及び検定方法 - Google Patents

検定用物体及び検定方法

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JPH0650972A
JPH0650972A JP3226649A JP22664991A JPH0650972A JP H0650972 A JPH0650972 A JP H0650972A JP 3226649 A JP3226649 A JP 3226649A JP 22664991 A JP22664991 A JP 22664991A JP H0650972 A JPH0650972 A JP H0650972A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】試料中の化学種、生化学種、又は生物種を定性
的及び定量的に検定する方法に使用する物体を提供する
ことである。 【構成】物体は、予め成形された単一回折格子又は互い
に角度をもって配置された２以上の回折格子を備えた表
面の支持体を有し、該表面は少なくとも所定の波長帯域
にわって０次の回折光の透過を阻止し、該表面の少なく
とも所定の部分が検定すべき種と結合することができる
物質の薄膜で被覆されている。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕本発明は試料中の化学種、生化学
種又は生物種を定性的及び／又は定量的に検出するため
の検定技術に関する。
〔発明の目的〕本発明の１つの目的は診断用に広く使用
可能な低価格の予備被覆された回折格子を提供すること
にある。かかる回折格子は開業医の医院で普通に使用さ
れるが、恐らくは家庭でも又使用できよう。この目的を
達成するため抗体が静電結合などによってプラスチック
の回折格子に固着されるが、かかる結合によって永久的
被覆が確実に形成されることになるので、適当なプラス
チック材、又は適当に処理されたプラスチック材を初め
から選択して回折格子を形成する。上に述べた本発明の
目的は通常ある特定の抗原を検知することにあるので、
回折格子は問題の特定抗原だけを引付けて保持するモノ
クローナル抗体などの特定の抗体によって被覆される。
従って、選択的に被覆された複数個の回折格子を順次試
験することによって、診断捕助として特定抗原を定量的
に検知できる。回折格子に試料を塗布する技術について
も又考慮を払う必要がある。回折格子に血液試料などを
こすりつけた後に余分な試料を全部除去することが大事
であるが、これは抗原以外の担体液、ヘモグロビン及び
大細胞が最少量だけ保持されるようにするためである。
ヘモグロビンを含む赤血球による吸収の影響は照明波長
を適切に選択することによって最少にすることができる
ので、次に考えられる検出誤差の原因は担体液の保持さ
れていることに由るものである。回折格子の表面の上に
液体が連続して存在しているとき、かかる誤差を最小に
するためには零次回折光が抑制されるように回折格子の
大きさを選べばよい。そうするには、ｎ１支持体の屈折
率、ｎ２を担体液体の屈折率として、回折格子の高さを
変更して にする必要がある。高屈折率の液体が望ましいが、週当
な１例はグリセロールである。塗布技術（すなわち段階
（ｂ）は、それ故試料を回折格子にこすりつけてから該
回折格子を問題の液体で洗うという段階を含むことにな
る。試料塗布技術に関して留意すべき、もう１つの点
は、このように塗布したとしても、抗源を引付け、抗源
と接触し、抗源を保持している回折格子の全区域のうち
の、例えば２％以下というようなごく僅かな部分にしか
普通には塗布が行なわれないということである。高感度
の回折格子を使用すれば、かかる微量にしか存在しない
抗原を定量的に検知するために、さもなければ必要とさ
れるような厳しい要求性能を満たすことが照明検出系に
とっては不要になり、従って比較的簡単で低価格の光学
系の使用が実際上可能になり、ひいては普及にもつなが
ることになる。
〔発明の構成〕この検定技術は検定すべき種の受容物質
に対する親和力に基づいている。受容物質とは例えばリ
ガンドのような、特異結合を形成する相手であって、か
かる受容物質が特定タイプの表面の上に被覆される。よ
り詳しくは、本発明の１観点として、試料中の化学種、
生化学種又は生物種を定性的及び／又は定量的に検知す
るための検定技術が提供されるが、この検定技術は
（ａ）支持体の予備成形表面の少なくともある予定部分
を検定すべき種と結合可能な物質の塗膜で被覆し、前記
予備成形表面は所定の波長幅の全域で輻射に対して光学
活性であり、（ｂ）この被覆表面を試料と接触させ、
（ｃ）種が前記薄膜物質と結合した結果生じた光学的性
質の定性的及び／又は定量的変化を決定するため前記予
備成形表面の光学的性質を観測することから成る。本発
明の方法の第１の実施例においては、種が予備成形表面
上の薄膜被覆上の受容物質と結合した結果生じる光学的
性質の変化を決定するため、予備成形表面の光学的性質
が段階（ｂ）の前と後とで観測される。第２の実施例に
おいては、光学的性質の前記変化を決定するため予備成
形表面の光学的性質が段階（ｂ）の間を通じて監視され
る。本発明の第２の観点として、上述の稜定技術に使用
する物品が提供されるが、この物品は少なくとも予定波
長幅の全域で輻射に対し光学活性な予備成形表面を有す
る支持体を包含し、この物品の予備成形表面の少なくと
も所定部分は所定の化学種、生化学種又は生物種と結合
可能な物質の薄膜で被覆される。予備成形表面は回折格
子であることが好ましい。単一の回折格子を使用しても
よいし、あるいは上記予備成形表面が互にある角度をな
して配設された２個又は３個以上の回折格子で構成され
るようにしてもよい。２個の回折格子で構成する場合、
各回折格子が互に直交するよう構成してもよい。１個の
回折格子又は各回折格子の断面は矩形波状又は正弦波状
であることが好都合である。鋸歯状波断面も又可能であ
るが、今行っている説明では取上げない。予備成形表面
はこうする代りに規則配列の突出部で構成されるように
してもよい。このタイプの表面の場合、突出部の頂と突
出部間の谷底のアライメントは回折格子形構造体の山と
溝に対応する。受容物質の薄膜は回折格子の溝の中又は
突出部間の谷底の中にだけ付着するように予備成形表面
の上に被覆される。受容物質は単分子層を被覆すれば充
分であるが、被覆が溝の中に限定されて付着しようとし
まいと単分子屠が一般には好んで使用される。予備成形
表面の表面構造、特に表面の起伏パターンの寸法は検定
すべき種の性質に従って選択される。（頂から谷底まで
測った）表面深さの３つの範囲が一般に有効なことがわ
かった。第１の範囲では、１個の回折格子又は各回折格
子又は突出部は１０ｎｍから５０ｎｍの間の深さを有す
る。第２の範囲では、深さは５０ｎｍから２００ｎｍの
間にある。第３の範囲では、深さは２００ｎｍから２０
００ｎｍの間にある。第１の表面深さの範目の場合、１
個の格子又は各回折格子のピッチ（周期）又は突出部の
周期性が回折格子又は突出部の深さよりも大きくなるよ
うにすると好都合である。従って、この場合の構造は一
般に浅い回折格子の構造に対応することになる。第２と
第３の範囲の場合、１個の回折格子又は各回折格子のピ
ッチ（周期）又は突出部の周期性を回折格子又は突出部
の深さと同程度にすると好都合である。実施例の第１の
グループにおいて、予備成形表面は該表面が７００ｎｍ
乃至１５００ｎｍの波長域の輻射に対し光学活性を呈す
るように構成される。実施例の第２のグループにおい
て、予備成形表面は該表面が３５０ｎｍ乃至７００ｎｍ
の波長域の輻射に対し光学活性を呈するように構成され
る。予備成形表面を支持する支持体はプラスチック材料
で形成するのが便利である。紫外光照射により硬化可能
なプラスチック材料が好ましく、特にアクリル樹脂又は
ポリエステル樹脂が好都合に使用される。本発明におい
て好ましいプラスチック材料はポリメタクリル酸メチル
樹脂である。本発明に使用のプラスチック支持体は屈折
率が１．２５乃至１．６の範囲のものが好ましく、より
好ましくは約１．４の屈折率を有するものである。別の
支持体としては合成高分子材料で被覆されたガラスがあ
る。支持体の活性表面（すなわち、予値成形表面の表面
又は予備成形表面を支持する表面）は金属又は金属層に
よって構成可能である。従って、プラスチックの支持
体、例えばポリメタクリル酸メチルの支持体は、それ自
体に固着された層として、予備成形表面（例えば深さが
約２５０ｎｍで周期が約４００ｎｍの単一の回折格子構
造体）を構成する金属層をもつことが可能である。かか
る構造体の場合、プラスチックと金属の境界面は平面で
あってもよく、あるいは金属層それ自体の表面構造に一
致したものであってもよい。かかる層を形成するに使用
される金属は金、銀、銅またはアルミニウムであってよ
い。そうする代りに、支持体の活性表面を無機酸化物又
は無機酸化物の層によって構成することもできる。無機
酸化物は銀、銅又はアルミニウムの酸化物が好都合であ
る。かかる酸化物層は金属支持体の表面を酸化させる
か、又は異なる材料の支持体に固着している金属層の表
面を酸化させることによって生成される。金属の層、又
は上述の無機酸化物の層が存在する場合、かかる層は５
ｎｍ乃至５０ｎｍの厚みが好ましく、より好ましい厚さ
は１０ｎｍ乃至３０ｎｍである。支持体は板状でかつス
トリップの形態であると便利である。こうすると、検定
を実行するに当って本発明の物品の使用が容易になる。
本発明の方法の段階（ｃ）で実行される光学的性質の観
測は透過又は反射で行なわれる。支持体の予備成形表面
のある帯域を受容物質の被覆のない状態にしておいても
よい。この方法はこの帯域を段階（ｂ）の間を通じて試
料のない状態に維持するが、又は該帯域を含めて予備成
形表面の全体を試料と接触させるかして遂行される。こ
の後者の技術は検定すべき種以外の試料成分によって引
起こされた光学的変化は被覆帯域と非被覆帯域に等しく
影響を及ぼし、そのため被覆帯域と非被覆帯域を比較す
るときかかる変化は相殺されてしまうものであるという
利点がある。本発明の方法の段階（ｃ）において、複光
束式照明系が使用可能であり、複光束の１つは予備成形
表面の被覆されていない帯域に差向けられ、もう１つは
予備成形表回の被覆帯域のある部分に差向けられる。単
色の放射が使用されることが好ましい。支持体と予備成
形表団がプラスチック材料で構成され、かつ表面の光学
的性質の観測が透遇光で行われるとき、被覆されていな
い予備成形表面は、該表面の平面に垂直な透過光で見た
時、使用する全輻射の１％を超えない透過率をもってい
なければならない。本発明の技術を定量分析に使用した
際に適正な結果を得ようとすれば、まず検定すべき種を
既知の割合で含む試料を使用して検定技術を行い、被覆
支持体を較正することが好都合である。本発明は例えば
血液サンプルのような生体液の特異性抗原分子の試験に
通用可能である。その場合、検定すべき種と結合可能な
受容物質は当該抗原に対する抗体を含んでいる。そうす
る代りに、受容物質として抗原を使用して試料の抗体を
検定することも可能である。受容物質が抗体を含んでい
る場合、かかる抗体はモノクローナル抗体であることが
望ましい。抗原と抗体の分子はその大きさが広範囲に分
布しているので、予備成形表面の表面構造は当該分子の
大きさによって幾分かは決定されることになる。１例を
挙げると、多くの寄生虫感染症に由来する抗原は代表的
寸法が約０．５μ乃至１０μの範囲にある。かかる抗原
に対しては、６μ以上、好ましくは１０μ以上の回折格
子のピッチが好ましい。一般に、抗原の大きさの２倍程
度の回折格子のピッチが望ましい。本発明は又他の化学
種、生化学種又は生物種に適用可能であって、例えばイ
オン種に対しても適用可能である。例えば、本発明は試
料の金属イオン含量の検定に使用することもできる。受
容物質は、例えば、検定すべきリガンド又はイオンの特
異結合の相手となる、キレート化試薬、酵素又はキレー
ト化合物を形成する生体であってもよい。一般に、酵素
又は生体はポリペプチド、ステロイド、単糖類又は多糖
類、蛋白性多糖類、ヌクレオンド、ヌクレイン酸、プロ
トヌクレイン酸、微生物細胞、又は酵母の１つ又は２つ
以上から構成される。本発明はその適用分野として診断
医学分野のみならず、一般にプロセス制御の分野をも包
含する。受容物質の薄膜は好ましくは支持体の予備成形
表面に固着される。従って、受容物質は静電結合、すな
わち共有結合によって前記表面に固着されてもよい。本
発明の方法の段階（ｃ）で行なわれる観測には偏光を使
用する。ある特定の技術において、支持体の予備成形表
面は短形波又は正弦波の断面をもつ単一の回折格子の形
をしており、又予備成形表面の光学的性質はこの表面を
予定波長の偏光放で走査した時現われる反射率の鋭い減
少（落込み）に対応する入射角の角度位置を監視するこ
とによって段階（ｃ）において観測される。使用の放は
好ましくは光であり、偏向の方向は回折格子の溝に垂直
な方向になければならない。現在好んで使用されている
本発明の物品は好ましくは型押技術又は鋳造技術によっ
て製造され、１．４程度の屈折率と１％を超えない透過
率をもち、輪郭をとったプラスチックのストリップから
成る。このストリップの輪郭は、その形状に関しては、
ある波長域の全域で零次の回折光が抑制されるような寸
法の矩形溝を有する単一回折格子の構造と同じにしても
よい。しかしながら、必要に応じて他の断面及び寸法も
使用することが可能で、ある特定次数の回折効率を増強
したり抑制したりすることも可能である。本発明の物体
は、複数個の帯域をもち、その各帯域が異なる受容物質
で被覆されるようにしてもよい。このようにして、たと
えばストリップの形の単一物品が複数個の異なる種、た
とえば血球試料中の抗原、生体液や工場排水中の金属イ
オン等を検定するために使用される。矩形断面の回折格
子の場合、ピッチをｄ、溝の高さをｈ、屈折率をｎとす
れば、波長ｗの零次回折光は に対しては抑制されるが、１次の回折光は で与えられる角度で出て来る。血液サンプルの応用で
は、回折格子のピッチを約６μ、光源の波長を５５０ｎ
ｍ（緑色）とすれば、ｈ＝０．６９μでβ＝±５２゜で
ある。検定方法の原理は、回折格子に被覆された受容物
質、例えば抗体はその大きさが１０ｎｍ前後の小分子で
あって、分子の大きさや形に依存して光散乱を起こさせ
るには余りにも小さいという事実に基づいている。しか
しながら血液サンプルを回折格子に塗布して抗体と結合
した抗原は入射光の波長と同程度の大きさをもち、回折
格子の溝の幾つかが水（屈折率１．３３）で満たされた
ときと類似の効果を呈する。この事実は、上述の大きさ
を有する回折格子の場合に、高次回折光として回折され
る光はごく僅かであるとしても、零次の光はもはや抑圧
されることがないという意味をもつ。従って、通常１％
超えることがないとされる回折格子の透過率は一般に回
折格子中に存在している抗原の数に直接関係して変わる
ことになる。従って、この検定方法は回折格子の光学的
性質、すなわち透過特性や反射特性の変化を決定するこ
とに基ずいている。この理由から、全帯域が抗体で被覆
されている回折格子の場合、この帯域の一部分に試料を
塗布すれば容易に光学的性質の前記変化を定量的に決定
可能である。しかしながら、回折格子の部分のみを抗体
で被覆することによっても同様な効果が有効に得られる
が、それは抗源は被覆されていない領域にある回折格子
の溝の中に引入れられてその中に補捉されるということ
がないからである。上に述べた部分被覆の回折格子の場
合、複光束式照明系を使用することが好ましい。放源は
フィルターを通って回折格子に入射する光を発する白熱
ランプであってよい。回折格子に進入する単色の（殆ん
ど単色の）光の入射角は好ましくは０゜すなわち、回折
格子に垂直）である。上に例示の回折格子の場合、高次
回折光は絞りを用いて覆い隠されるのに対して、零次の
回折光はレンズによって光検知器に集められる。
〔実施例〕まず図２を参照して、共に８００ｎｍに等し
いピッチと深さの矩形断面の単一回折格子１０は、好ま
しくはモノクローナル抗体の固定化抗源１２の実質的な
単分子から成る層で被覆されている。試料の塗布後、抗
体の結合相手である抗原１４は抗体に引付けられて回折
格子の１つの溝の中に捕捉される。回折格子のこの点に
おいて、零次回折光は抑制される代りに１６に示すよう
に透過させられる。図１は単色光１８の照射を受けてい
る回折格子１０を示す。零次回折光はレンズ２０により
集められて光検知器の上に到達し、高次回折光は絞り２
４により覆い隠される。前にも述べたように複光束式照
明系が一般に好んで使用されるが、かかる複光束式照明
系は図示の照明系と正確に類似の様式で作動する。次に
図３を参照して、本発明の物品は該物品が試料によって
段階（ｂ）において接触させられた後の状態にあるよう
に図示されている。この物品はポリメタクリル酸メチル
で形成された厚さ約１ｍｍの支持体１０を包含する。支
持体の活性表面（上表面）は厚さ２０ｎｍのアルミニウ
ム層１１を包含する。このアルミニウム層１１は酸化ア
ルミニウムの非活性層１３（厚さは１ｎｍ以下）によっ
て覆われている。抗原分子の単分子層１２が共有結合に
よって酸化アルミニウム層１３と結合せしめられ、こう
して抗原分子の単分子層は固定化される。抗体の層１４
が抗原の層１２に付着せしめられる。この層１４も又単
分子層であって約１０ｎｍの厚さを有する。遊離抗原１
５が抗体１４によって結び付けられている。層１１，１
３、１２、及び１４をもつ支持体１０は本発明の物品の
１実施例を構成する。予備成形表面は層１３の表面によ
って実質上形成される。この予備成形表面は深さ５０ｎ
ｍをピッチ（周期）２５０ｎｍをもつ単一回折格子の形
をしている。本発明の方法を実行するに当って、物品は
回折格子の溝線に垂直な平面内で偏光している単色光で
観測される。照明光の入射角を変えて観測し、反射率が
ある入射角のところで急激な減少（落込み）を示すこと
が見出され、その値は物品を覆って付着している物質
（抗体１４）の量に依存する。反射率のこの落込みの起
こる位置（入射角で表わした）、そして又その拡がりの
幅（入射角で表わした）は抗体の層１４に付着した抗原
の量に大きく依存し、従ってこれらのパラメータは試料
から吸収された抗体の量に対する定量的な尺度を与える
ものである。図４は単色偏光照明光の入射角の小範囲の
変化に伴う物品の反射率の変化を記載したものである。
抗体の層１４によって捕捉された抗原の量が増すにつれ
て、まず第１に反射率の落込みがいっそう顕著になり、
ついでこの落込みの幅がいっそう拡がると共に反射率が
最低となる入射角の角度も変化する。これは図示の３本
の曲線の示す通りである。反折率のこの落込みはプラズ
マ共鳴に由るものと理論的に考えることができる。約
０．１゜の入射角の変化、すなわち約１ｎｍの共鳴波長
の変化を検出することは比較的容易である。従って、約
１ｎｍの抗原層１５の平均厚みの増加分に相当する変化
を検知することは可能である。抗原が抗体の層１４に結
合された時生じる結果は厚さの均一なもう１つの層が単
に加わったものではないということは理解されよう。こ
の事実にも抱らず、遊離抗源１５が抗体の層１４の全域
に出現する現象は、あたかもこれらの遊離抗原が平滑化
されて全体としては１つの層になったかのような挙動に
よって近似することが可能で、かかる層の平均的な厚さ
によってこれらシステムの光学的性質が変化させられる
ということがわかっている。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の実施例の検定装置の照明検出系の光学
図である。
【図２】抗体、抗原を有する回折格子の第１の拡大側面
図である。
【図３】抗体、抗原を有する回折格子の第２の拡大側面
図である。
【図４】図３に示す回折格子で得られた分光反射率のグ
ラフ図である。
【符号の説明】
１０ 回折格子 １２ 抗体 １３ 抗原 １６ 透過した０次回折光 ２４ 絞り
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レイトン デレク ジェフリー イギリス ケムブリッジ ラザーフォード ロード ４ (72)発明者 スミス アレン マーチン イギリス ハーツ ロイストン メルバー ン グリーンゲイジ ライズ 68 (72)発明者 フィッシャー ジョン ホーラス イギリス ハーツ ロイストン ワッドン ブリッジ ストリート 27 (72)発明者 ペティグルー ローバート マーチン イギリス ケムブリッジシャー フォック ストン ハイ ストリート パウンド コ ッテイジ （番地なし) (72)発明者 ペティ サホーン サザム イギリス エセックス サフロン ウォー ルドン リックリング ウッドノック （番地なし)

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】試料中の化学種、生化学種、又は生物種を
    定性的及び定量的に検定する技術に使用する物体であっ
    て、該物体が、予め成形された単一回折格子又は互いに
    角度をもって配置された２以上の回折格子を備えた表面
    の支持体を有し、該表面は少なくとも所定の波長帯域に
    わって０次の回折光の透過を阻止し、該表面の少なくと
    も所定の部分が検定すべき種と結台することができる物
    質の薄膜で被覆されていることを特徴とする検定用物
    体。
  2. 【請求項２】前記支持体が、プラスチック材料からなる
    請求項１記載の物体。
  3. 【請求項３】前記プラスチック材料は、紫外線によって
    硬化する材料である請求項２記載の物体。
  4. 【請求項４】前記プラスチック材料が、アクリル材料又
    はポリエステル材料であることを特徴とする請求項２記
    載の物体。
  5. 【請求項５】前記プラスチック材料が、ポリメタクリル
    酸メチルである請求項４記載の物体。
  6. 【請求項６】前記支持体が、合成高分子材料によって被
    覆されたガラスである請求項１記載の物体
  7. 【請求項７】前記支持体が、薄膜である請求の範囲第１
    項に記載の物体。
  8. 【請求項８】前記支持体が、ストリップ状である請求項
    ７記載の物体。
  9. 【請求項９】前記格子が、矩形波、正弦波、又は鋸歯状
    形状である請求項１記載の物体
  10. 【請求項１０】前記材料の薄膜が、抗体を包含する請求
    項１記載の物体。
  11. 【請求項１１】前記材料の薄膜が、キレート酵素又はキ
    レート有機体である請求項１記載の物体。
  12. 【請求項１２】前記支持体が、１．２５ないし１．６の
    範囲の屈折率である請求項２記載の物体。
  13. 【請求項１３】前記支持体の屈折率が１．４である請求
    項１２記載の物体。
  14. 【請求項１４】前記支持体の表面が、該表面の平面に対
    し直角の透過率が、単色光に対し１％を超えない請求項
    １記載の物体。
  15. 【請求項１５】前記物体が、異なった受容材料で被覆さ
    れた複数の帯域を有し、物体が復数の異なった種と結合
    可能な請求項１記載の物体。
  16. 【請求項１６】試料中の化学種、生化学種、又は生物種
    を定性的及び定量的に検定技術であって、（１）予め成
    形された単一回折格子又は互いに角度をもって配置され
    た２以上の回折格子を備えた表面の支持体を有し、該表
    面は少なくとも所定の波長帯域にわって０次の回折光の
    透過を阻止し、該表面の少なくとも所定の部分が検定す
    べき種と結合することができる物質の薄膜で被覆されて
    いる物体の表面を試料に接触させるステップ、及び
    （２）化学種、生化学種、及び生物種が前記表面と結合
    したことによる光透過の定性的及び定量的変化を決定す
    るために、該表面の０次回折光の透過率を測定するステ
    ップを包含することを特徴とする検定方法。
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