JPH06510033A - ベータ−フェニルイソセリン誘導体の製造法及びその利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ベーターフェニルイソセリン誘導体の製造法及びその利用本発明は一般式・ ［式中、Ｒはｔ−ブトキノ又はフェニル基を示し、Ａｒはフェニル又はα−もし くはβ−ナフチル基から選ばれるアリール基を示し、ここで該アリール基は場合 によりハロゲン原子及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、 アルキルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、モノアルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、アンルアミノ、アルコキンカルボニルアミノ、カルボキシル、カ ルバモイル、Ｎ、　Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ファン、二１・口又はトリフ ルオロメチル基から選ば第１る１個又はそれ以上の同−又は相異なる原子もしく は基により置換されていることができる］ により表され、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な形態、あるいはそれらの 混合物の形呼、場合により塩又はエステルの形態の新規なβ−フェニルイソセリ ン誘導体の製造法に関する。

一般式（１）の化合物は一般式 ［式中、Ｒ及びＡｒは上記と同義てあり、Ｒ５は水素原子又はアセチル基を示す ］ のタキサン誘導体の製造に特に有用であり、これは顕著な抗白血病（ａｎｔｉｌ ｅｕｋａｅｍｉｃ）及び抗腫瘍特性を有スル。

米国特許第４．９２４．０１１号及び第４，９２４，０１２号明細書［式中、Ｒ は上記と同義であり、Ｇ、はヒドロキシル官能基を保護する基、特に１−エトキ シエチル基を示す］のβ−フェニルイソセリン誘導体を一般式。

［式中、Ｒ゛１はアセチル基又はヒドロキシル官能基を保護する基を示し、Ｇ２ はヒドロキシル官能基を保護する基を示す］のハツカチンＩＩＩ又は１０−デア セチルバラ力チンＩＩＩ誘導体と縮合させ、続いて好ましくは２．　２．　２− １−リクロロエトキシヵルポニル基及び各アルキル基の炭素数が１−４のトリア ルキルシリル基から選ばれる保護基を水素で置換することによる、Ａｒがフェニ ル基を示す式（Ｉ　Ｉ）のタキサン誘導体の製造は既知である。

しかし一般式（ＩＩＩ）の化合物は、特にＧ１が１−エトキシエチル基を示す場 合あまり安定ではなく、従ってその合成及び保存には特別な注意が必要である。

保護が不完全な一般式（ＩＩＩ）の化合物を用いると、一般式（ＩＶ）の１０− デアチセルハッカチンＩＩＩ誘導体と縮合させた時に収率がかなり低下すること に留意しなければならない。

さらに保護基としての１−エトキシエチル基の使用により、一方でエステル化に 対して立体的効果を有するメチル基、及び他方で分割されない不整炭素原子が導 入され、２個の立体異性体が存在することとなり、精製法が困難になる。

ここで一般式（Ｉ）の化合物の２．　２．　２−１−リクロロエトキンメチル保 護基が以下の利点を有することが見いだされたニー通常のアルカリ性度及び酸性 度の条件下で非常に安定である。

−立体異性体の問題を起こす不整炭素原子も、立体効果を引き起こす基も有して いない。

一穏やかな非エピマー化条件下で容易に導入することができる。

−タキサン環系の２．　２．　２−トリクロロエトキシカルボニル保護基を水素 原子に置換することができる条件下で容易に除去される。

従って本発明の主題は、場合により塩又はエステルの形態の一般式（１）の新規 化合物の製造、及び一般式（Ｉ　Ｉ）のタキサン誘導体の製造へのその利用であ る。

本発明に従い一般式（１）の化合物は、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な 形態、あるいはその混合物の形態であることができる一般式Ｅ式中、Ｚはエステ ル官能基（−ＣＯＯＲ２）又はビニル二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ２）を示す］ の化合物に２．　２．　２−４リクロロエトキシメチルハライド、好ましくはプ ロミドを作用させ、その後得られた生成物を場合によりけん化又は酸化すること により得ることができる。

一般に一般式（Ｖ）の化合物への２．　２．　２−１−リクロロエトキシメチル ハライドの作用は、アセトニトリルなどの無水有機溶媒中、０−５０℃、好まし くは２０℃近辺の温度で行われる。１．８−ビス−（ジメチルアミノ）ナフタレ ンなどのプロトン受容体（又は“プロトンスボング）、２−メチル−２−ブテン 、及び３人又は４人モレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下で行うのが特に有 利である。

２がエステル官能基−ＣＯＯＲ，を示す場合、Ｒ２は炭素数が１−４で、場合に よりフェニル基により置換されたアルキル基であり、得られる生成物は一般式（ １）の酸にけん化される。

一般にけん化は、分子の残りの部分に影響を与えない条件下で無機塩基を用いて 行われる。けん化は水／メタノール混合物などの水性−アルコール性媒体中で炭 酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩を用いて行うことができる。

Ｚがビニル結合−ＣＨ＝ＣＨ２を示す場合、得られる生成物は一般式（１）の酸 に酸化される。

一般に酸化は、触媒量のルテニウム塩、例えば塩化ルテニウムＲｕＣｌ３の存在 下で過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩を用いて行われる。反応は均−又 は不拘−水性一有機媒体中で行われる。溶媒としてアセトニトリル及び四塩化炭 素を用いることができる。反応は塩基性媒体中、例えば炭酸水素ナトリウムの存 在下で行うことができる。

酸化は過マンガン酸カリウムを用いて、例えばペンタン／水混合物中のアドゲン （ａｄｏｇｅｎ）の存在下で、又はジクロロメタンあるいはピリジン／水混合物 中のアリクアト（ａｌｉｑｕａｔ）又はジシクロへキシル−１８−クラウン−６ の存在下でも行うことができる。

ジクロロメタン中のピリジンの存在下における過マンガン酸トリエチルベンジル アンモニウムも用いることができる。

Ｚがエステル官能基（−ＣＯＯＲ２）を示す一般式（Ｖ）の化合物は、既知の方 法に従って製造することができる。

Ｚがビニルニ重結合（−ＣＩ（＝ＣＨ２）を示す一般式（Ｖ）の化合物は以下の 方法により得ることができる。

［式中、Ｒ及びＡｒは上記と同義である］のベンジルアミン誘導体に、その二重 アニオン化の後にアクロレインを作用させることによる。

一般式（Ｖｌ）の化合物の二重アニオン化は一般に、２当量の有機リチウム誘導 体、例えばＳ−ブチルリチウムを用い、テトラヒドロフランなどの無水有機溶媒 中で一５０８Ｃより低温にて行われる。

アクロレインと式（Ｖｌ）の化合物のジアニオンの反応は一般に、−５０から一 １００℃、好ましくは一１００℃近辺の温度にあらかじめ冷却されたジアニオン の溶液に好ましくは蒸留したばかりのアクロレインを加えることにより行われる 。加水分解の後、式（Ｖ）の生成物がｓｙｎ及びａｎｔｉジアステレオマー異性 体の混合物の形態で得られ、そのｓｙｎ型を場合によりクロマトグラフィーによ り分離する。

−それ自身一般式 ［式中、Ａｒは上記と同義である］ のアミノ酸を還元剤及びｔ−ブトキンカルボニルあるいはベンジル基を導入する ことがてきる試薬て処理することにより得られる一般式。

［式中、Ｒ及びＡｒは上記と同義である］のアルコールの酸化により得られるア ルデヒドへのビニルマグネシウムハライトの作用による。

一般に、一般式（Ｖ）のアルコールは場合によりメチレンクロリドと混合したテ トラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中のビニルマグネシウムハライト、好ま しくはビニルマグネシウムブロミドの溶液にアルデヒドを加えることにより得ら れる。

一般に式（Ｖｌｌ）のアルコールの酸化は、０°Ｃより低温のメチレンクロリド 又はテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピ ルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で、オキザリルクロリド／ジメチルスル ホキシド混合物を用いて行われる。

ビニルマグネシウムハライドと反応させるためにアルデヒドを単離することは必 要ではない。

式（Ｖｌｌ）のアルコールは。

ｍ一般式（Ｖｌｌｌ）のアミノ酸の還元により得られるアミノアルコールに、ｔ −ブトキシカルボニル又はベンジル基を導入することができる試薬を作用させる ことにより、 −あるいは一般式（Ｖｌｌｌ）のアミノ酸へのｔ−ブトキシカルボニル又はベン ジル基を導入できる試薬の作用により得られる酸に還元剤を作用させることによ り得ることができる。

還元剤としてリチウムアルミニウムハイドライド又はポラン（ＢＨ３）を用いる のが好ましく、三フッ化ホウ素エーテレートの存在下でジメチルスルフィトとの 錯体の形態で用いるのが好ましい。一般に反応は有機溶媒、例えばテトラヒドロ フラン又はジメトキシエタンなどのエーテル中で行われる。一般に還元は５０− １．００℃の温度で行われる。

ｔ−ブトキノカルボニル又はベンジル基を導入できる試薬として、場合によりシ ーｔ−プチルンカーポネート又はベンゾイルクロリドを用いるのが好ましい。一 般に反応はメチレンクロリド又はエーテル、例えばテトラヒドロフランあるいは ジメトキシエタンなどの有機溶媒中で、水酸化ナトリウム又は重炭酸ナトリウム あるいは炭酸ナトリウムなどの無機塩基、又はトリエチルアミンあるいは４−（ ジメチルアミノ）ピリジンなどの有機塩基の存在下で行われる。一般に反応は０ ℃から反応混合物の還流温度の間で行われる。

本発明の方法により得られる、場合により塩又はエステルの形態の一般式（１） の酸は、結晶化又はクロマトグラフィーなどの物理的方法により精製することが できる。一般式（１）の生成物（ｓｙｎ又はｓｙｎ／ａｎｔｉ型、ラセミ混合物 ）は、例えば光学活性塩基、例えばエフェドリン又はシュードエフェドリンと塩 を形成し、得られた塩をその後加水分解することによりそのｓｙｎエナンチオマ ーに分割することもできる。

一般式（１）の酸は、特に一般式（Ｉ　Ｉ）のタキサン誘導体の製造に有用であ る。

一般式（１１）の生成物は、一般式（ＩＶ）のアルコールをエステル化し、その 後ヒドロキシル官能基を保護している基を水素原子により置換し、場合により２ Ｒ，３Ｓエナンチオマーを分離することにより得られる。

一般にエステル化は、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン）中で、 ２０−８０℃の温度にて、ジシクロへキシルカーポジイミド又はシー２−ピリジ ルカーボネートなどの縮合剤及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどの活性剤 の存在下で行われる。一般に一般式（ＩＶ）のアルコールに対して過剰の一般式 （１）の酸を用いる。

保護基Ｒ’　Ｉ、ｃｌ及びＧ２が２．　２．１１−リクロロエトキシカルポニル 又は２．　２．　２−１−リクロロエトキシメチル基を示す場合、その水素原子 による置換は一般に亜鉛又は亜鉛／銅系を用い、酢酸及び場合により炭素数が１ −３のアルコールの存在下で、６０℃近辺の温度で行われる。Ｇ２が各部分の炭 素数が１−４のトリアルキルシリル基である場合、この基の水素による置換は、 続いて酸処理することにより（例えば水性−アルコール性ＨＣＩ）行われる。

以下の実施例は本発明を例示するものである。

実施例１ １００ｍｇ　（０，３３９ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキンカル ボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル及び１．２ｃ ｍ３の無水アセトニトリルをアルゴン雰囲気下で、磁気撹拌機を備えた１、０− ｃｍ３の丸底フラスコ中に導入する。その後連続して２１４．３ｍｇ　（１ミモ ル）の“プロトンスポンジ”、７１８μｌ　（４７５，５ｍｇ；６．７８ミリモ ル）の２−メチル−２−ブテン及び５グレンの４人モレキュラーソーブを加える 。混合物を２０℃近辺の温度で１０分間撹拌し、その後１６４．３ｍｇ　（０， ６７８ミリモル）の２．　２．　２−トリクロロエトキシメチルプロミドを加え る。混合物を２０°Ｃ近辺の温度で２０時間反応させる。反応が進むに従い、混 合物は不均一性が増す。続いてさらに２１４．３ｍｇ　（０９モル）の“プロト ンスポンジ”及び１６４．３ｍｇ　（０，６７８ミリモル）の２．２゜２−トリ クロロエトキシメチルプロミドを加える。混合物を２０℃近辺の温度で２４時間 反応させる。その後３ｃｍ３の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加える。１０分間 撹拌した後、４０ｃｍ３のメチレンクロリド及び５ｃｍ３の水を加える。沈降が 起こったら、水相を分離し、１０ａｍ３のメチレンクロリドで２回洗浄する。合 わせた有機相を５ｃｍ３の２Ｍ塩酸水溶液で２回、及び５０ｍ３の水で４回、及 び５ａｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム上 で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した後、２９０ｍｇの生成物が得られ、そ の生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／エーテル（ 体積比８：２）混合物で溶離する。それにより１３３ｍｇ（１２９１ミリモル） の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−（ ２，２，２−トリクロロエトキシメトキシ）プロピオン酸メチルが８６％の収率 で得られ、その特性は以下の通りであるニ ー融点：９０−９１°Ｃ（シクロヘキサン）−旋光度：　［α］　”ｏ＝＋４１ ．３ａ　（ｃ＝１．３３　；クロロホルム）−赤外スペクトル（フィルム）：３ ４５０，３０００，２９２５，１７６０．１７２０，１５００．１４６０，１４ ４０，１３７０，１１７５゜１１３０．１０９０，１０２０．９５０及び８１０ ｃｍ”に主な特徴的吸収帯 一プロトン核磁気共鳴スペクトル（ジューチリウム化クロロホルム；２００ＭＨ ｚ）＋　１．４１　（ｓ、９Ｈ）；　３．４２　（ＡＢ、、ＪＡｌｌ−１１゜５ Ｈｚ、δい一δ１１＝９１．　３Ｈｚ、２Ｈ）　：３．　８０　（ｓ、３Ｈ）　 ；　４゜５４（歪んだｓ、ＩＨ）；　４．７９　（ＡＢ、、ＪＡＢ＝７．３Ｈ２ ，δあ一δ、＝２６Ｈｚ、２Ｈ）；５．３６　（ブロードｓ、ＩＨ）：　５．４ ６　（ブロードｓ、ＩＨ）　；　７．　２３−７．　４１　（ｍ、５Ｈ）−１３ ０核磁気共鳴スペクトル（ジューチリウム化クロロホルム、７５゜４７ＭＨｚ） ：　２８．２５　（ＣＨｓ）：　５２．４７　（ＯＣＨｓ）；　５５゜８９　（ ＣＨ）；７７．４４　（ＣＨ）；７９．４０　（ＣＨ２）；８０．０２　（Ｃ） ；９４．７５　（ＣＨ２）；９６．２１　（Ｃ）；１２６．４３（ＣＨ）；　１ ２７．８２　（ＣＨ）：１２８．６３　（ＣＨ）；１３９．０１　（Ｃ）；　１ ５５．０４　（Ｃ）；　１６９．９８　（Ｃ）−質量スペクトル（ｃ、ｉ、：Ｎ Ｈｓ＋イソブタン二分子イオン（ブロードコンプレックス）：Ｍ”（４５６，５ ）＋Ｍ”＋２　（４５８，５）；Ｍ゛＋−１（４６０，５）；Ｍ”＋６　（４６ ２，５）：　４ピークの比率１００：９７．５：３１．７：３．４ 一元素分析（ＣＩ８Ｈ２４０６ＮＣＩ３）計算値　６％４７．３３Ｈ％５．３Ｏ Ｎ％３．０７測定値　４７．４５　５．１５　３．１９実施例２ １９６ｍｇ　（０，４３ミリモル）の実施例１で得たエステル及び２４ａｍ３の メタノールを、磁気撹拌機を備えた１００−ｃｍ３の丸底フラスコ中に導入する 。その後得られた溶液に１２ａｍ３の蒸留水及び１７８ｍｇ　（１，２９ミリモ ル）の炭酸カリウムを加える。混合物を２０℃近辺の温度て２４時間撹拌し、そ の後メタノール及び水を減圧下で蒸発させる。得られた残留物を最少量の水（１ ２ｃｍ３）に溶解し、わずかに加熱する。塩基性水相をｌＱｃｍ３のエーテルで ３回洗浄する。水相を０℃に冷却し、その後３０ｃｍ３のメチレンクロリドの存 在下で激しく撹拌しながら４ａｍ３の２Ｍ塩酸を用いて酸性化する。沈降が起こ ったら、それを分離し、２０−２５ｃｍ３のメチレンクロリドて８回抽出する。

合わせた有機相を１０ａｍ３の水で４回、及びその後１００ｍ３の飽和塩化ナト リウム水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で 濃縮乾固した後、１７０ｍｇ　（０，３８４ミリモル）の純粋な（２Ｒ，３Ｓ） −３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−（２，２，２−１− リクロロエトキシメトキシ）プロピオン酸が白色固体の形態で８９％の収率で得 られ、その特性は以下の通りである。

一旋光度＝　［α］　”Ｄ＝＋６２．　２°（ｃ＝１　；クロロホルム）−赤外 スペクトル（フィルム）：３５００−２３００．３０００，２９４０．１７６０ ，１７３０．１５００，１４６０，１４００．１３７５゜１２６０．１１８０， １１３５，１０９０．１０２０及び８１０ｃｍ”に主な特徴的吸収帯 一プロトン核磁気共鳴スペクトル（ジューチリウム化クロロホルム；２００ＭＨ ｚ）：１．４３　（ｓ、９Ｈ）；２．７３　（ブロードｓ、ＩＨ十８２０）：　 ３．４４　（ＡＢ−、ＪＡｅ＝１１．７Ｈｚ、δ６−δｅ＝９１Ｈｚ。

２Ｈ）；　４．６０　（ｓ、ＩＨ）；　４．８３　（ＡＢ、、ＪＡ＝＝７．３Ｈ ｚ。

δ６−δ＝＝３０Ｈｚ、２Ｈ）；５．４３　（歪ｄ、Ｊ＝９．　５Ｈｚ、ＩＨ） 　；５．　５９　（歪ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）；７．２９−７．　３８　（ｍ。

５Ｈ） 一１３０核磁気共鳴スペクトル（ジューチリウム化クロロホルム、７５゜４７Ｍ Ｈｚ）：　２８．２５　（ＣＨ３）；　５５．７８　（ＣＨ）；　５７．８８　 （ＣＨ）ニア９．４３　（ＣＨ２）：８０．８４　（Ｃ）：９４．８１（Ｃ）１ ２）：９６．２２　（Ｃ）：１２６．３９　（ＣＨ）；１２７．８９（ＣＨ）； １２８．６６　（ＣＨ）；１３８．９２　（Ｃ）＋１５５．６９（Ｃ）：及び１ ７１．９１　（Ｃ） −質量スペクトル（ｃ、ｉ、；ＮＨ３＋イソブタン：分子イオン（ブロードコン プレックス）：Ｍ”　（４４２，５）；Ｍ”＋２　（４４４，５）；Ｍ“＋４　 （４４６，５）；Ｍ”＋６　（４４８，５）：　４ピークの比率１００９７５・ ３１７・３４ 一元素分析（Ｃ＋□Ｈ２□Ｏ，ＮＣｌ３・ＩＨ２０）計算値　０％４４．３２Ｈ ％５．２５Ｎ％３．０４測定値　４４．４９　５，２６　３．０６実施例３ ２６３ｍｇ　（１ミリモル）の５ｙｎ−（±）−１−フェニル−１−を−ブトキ シカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−ブテン及び３．６Ｃｍ３の無水アセ トニトリルをアルゴン雰囲気下で、磁気撹拌機を備えた１５−ｃｍ３の丸底フラ スコ中に導入する。得られた溶液にその後連続して２．１２ｃｍ３（１，４ｇ； ２０ミリモル）の２−メチル−２−ブテン、１０グレンの４人モレキュラーシー ブ及び６４３ｍｇ　（３ミリモル）の“プロトンスポンジ”を加える。混合物を ２０℃近辺の温度で５分間撹拌し、その後４８５ｍｇ　（２ミリモル）の２．　 ２．　２−トリクロロエトキシメチルプロミドを加える。混合物を２０℃近辺の 温度で２４時間反応させ６４３ｍｇ　（３ミリモル）の“プロトンスポンジ”及 び４８５ｍｇ　（２ミリモル）の２．　２．　２−トリクロロエトキシメチルプ ロミドを加える。２４時間反応させた後、２４２．４ｍｇ　（１ミリモル）の２ ．　２．　２−１−リクロロエトキシメチルブロミドを再度加え、混合物を２０ °Ｃ近辺の温度でさらに２４時間反応させる。その後飽和重炭酸ナトリウム水溶 液を加える。混合物を１０分間撹拌する。１０００ｍ３のメチレンクロリド及び ５ｃｍ３の水を加える。沈降が起こった後、水相を分離し、２００ｍ３のメチレ ンクロリドで２回抽出する。合わせた有機相を１００ｍ３の２Ｍ塩酸水溶液で２ 回、及びｌＱｃｍ’の水で４回、及び１００ｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で ２回洗浄し、その後無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過し、減圧下で濃縮乾 固した後、８６８ｍｇの生成物が得られ、その生成物をシリカ上のクロマトグラ フィーにより精製し、ヘキサン／エーテル（体積比９：１）混合物で溶離する。

それにより２９５ｍｇ　（領　７０ミリモル）の５ｙｎ−（±）−１−フェニル −ｔ−ブトキンカルボニルアミノ−エトキンメトキシ）−３−ブテンが７０％の 収率で得られ、その特性は以下の通りであるニ ー融点ニア５°Ｃ（ヘキサン） 一赤外スベクトル（フィルム）：３４６０，３３８０，３０８０，３０５０、３ ０２０，３０００．２９５０，２９１０，１７２０，１５００。

１４００、１３７０，１２９０．１２５５，１１７０．１１３０，１０８０、１ ０２０．９４０及び８１０ｃｍ’に主な特徴的吸収帯−プロトン核磁気共鳴スペ クトル（ジューチリウム化クロロホルム：２００ＭＨｚ）：　１．４３　（ｓ． ９Ｈ）；　３．４２　（ＡＢ．、ＪＡｓ＝１　１。

８Ｈｚ．　δ８ーδ１１＝７４Ｈｚ，　２Ｈ）　：４。３７（歪ｄｄ，　Ｊ＝２ ．　５Ｈｚ及び７Ｈｚ．ＩＨ）：４．７４　（ＡＢ．、ＪＡ１１＝７Ｈｚ，δ８ ー６８＝１７、７Ｈｚ．２Ｈ）：　４．８６　（ブロードｓ，ＬＨ）；５．３６ （ｄ，　Ｊ＝１１Ｈｚ，　ＬＨ）　；５．　３６　（ｄ，　Ｊ＝１７Ｈｚ，　Ｉ Ｈ）　；５、３２−５．４１　（ｍ，ＬＨ）；５．８３　（ｄｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ 。

１１Ｈｚ及び１７Ｈｚ．ＩＨ）：　７．２６−７、４０　（ｍ，５Ｈ）−１３Ｃ 核磁気共鳴スペクトル（ジューチリウム化クロロホルム、７５。

４７ＭＨｚ）：　２８．３４　（ＣＨ３）；　５７．６４　（ＣＨ）：　７９． １６　（ＣＨ．）；７９．ａｓ　（Ｃ）ニア９．９８　（ＣＩ）；９２．７６（ ＣＨ２）；９６．６０　（Ｃ）；１１９．６７　（Ｃｌ−（２）；　１２６．６ ５（ＣＨ）＋　１２７．４３　（ＣＩ（）；　１２８．４０　（ＣＨ）：　１３ ４．２５　（Ｃ）；　１４０．３１　（Ｃ）及び１５５．４８　（Ｃ）−質量ス ペクトル（ｃ．ｉ．；Ｎ８３＋インブタン・分子イオン（ブロードコンプレック ス）＋Ｍ”　（４２４．５）；Ｍ”＋２　（４２６．５）；Ｍ“＋４　（４２８ ．５）＋Ｍ”＋６　（４３０．５）：　４ピークの比率１−００：９７．５・３ １．　７：３．　４ −元素分析（ＣＩ８１４２４０４ＮＣ　ｌ　３）計算値　０％５０．９０Ｈ％５ ．６９Ｎ％３．３０測定値　５０，　８１　５．　８０　３．　２９ｓｙｎ−（ ±）＝１−フェニル−１−ｔ−ブチルカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３− ブテンは、フランス特許出願番号ＦＲ２，６６２、４４０に記載の方法に従いｔ −プチルベンジルカルノくメートから純粋な形態で得られる。

１、２ｃｍ”のアセトニトリルに溶解した２４５ｍｇ　（０．５７７ミリモル） の上記で得た生成物をアルゴン雰囲気下で、磁気撹拌機を備えた１０−ｃｍ３の 丸底フラスコ中に導入する。続いて１．２ｃｍ３の四塩化炭素、１．８ｃｍ３の 蒸留水、及び激しく撹拌しながら３　１　５ｍｇ（３．７５ミリモル）の重炭酸 ナトリウムを加える。その後６　８　０ｍｇ（３．１８ミリモル）の過ヨウ素酸 ナトリウムを少しづつ加える。不均一な反応混合物を気体の発生が止むまで反応 させ、その後２４．５ｍｇのＲｕＣｌ３を加える。反応混合物を激しく撹拌しな がら２０℃近辺の温度で２９時間反応さ也その復水で希釈して全体積を２００ｍ ３とする。塩基性水相を１００ｍ３のエーテルで３回洗浄し、その後０°Ｃ１こ 冷却する。、４００ｍ３のメチレンクロリドの存在下て２Ｃｍ３の２Ｍ塩酸を激 しく撹拌しながら加える。水相を４Ｑｃｍ３のメチレンクロリドで８回抽出する 。有機相を合わせ、１０ｃｍ３の水で３回、その後１０ｃｍ３の飽和塩化ナトリ ウム水溶液で洗浄し、最後に硫酸ナトリウム／無水硫酸マグネシウム混合物上で 乾燥する。減圧下でセライトを通して濾過し、濃縮乾固した後、２０４ｍｇ　（ ０．４６１ミリモノりの（±）−３−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ−３−フェ ニル−２−　（２，　２．　２−トリクロロエトキシメトキン）プロピオン酸が ８０％の収率で得られる。

実施例４ ２１５ｍｇ　（０．４８ミリモル）の（±）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−３−フェニル−２−　（２．　２．　２−トリクロロエトキシメトキン）プ ロピオン酸（ｓｙｎ）（実施例３の条件下で得た）及び１。

２ｃｍ’のアセトンを、１０−ｃｍ３の丸底フラスコ中に導入する。得られた溶 液を、完全に均一な溶液が得られるまで少し加熱し、１．２ｃｍ３のアセトン中 の８５ｍｇ　（０．５１ミリモル）の（＋）−エフェドリンの溶液を加える。均 一な溶液が得られるまで反応混合物を撹拌し、その後生成物を２０°Ｃ近辺の温 度に冷却しながら放置して結晶化させる。得られた白色結晶を濾過により分離し 、エーテルで２回洗浄する。それにより１３０ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）　−３−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−　（２，２．２−トリクロロ エトキシメトキン）プロピオン酸エフェドリン塩が得られる。

それにより得られた結晶を加熱状態で２ｃｍ３のメタノールに溶解する。０．５ ｃｍ＋３の酢酸エチルを加え、混合物を２０℃近辺の温度に冷却する。形成され た白色結晶を濾過により分離し、その後ジクロロメタン中の２０°Ｃ近辺の温度 でＩＮ塩酸水溶液で処理する。通常の方法で抽出した後、６４ｍｇ　（０，１４ ６６ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブトキンカルボニルアミノ −３−フェニル−２−（２，２゜２−トリクロロエトキンメトキシ）プロピオン 酸が３０．１％の収率で得られ、その生成物のエナンチオマー過剰は９９％より 大であり（対応するラセミ体及び光学活性アルコール−エステルのＭｏ５ｈｅｒ エステルから決定）、その赤外及びプロトン核磁気共鳴スペクトルは実施例２の 生成物と同一である。

第１の結晶化で得られた母液を濃縮乾固する。残留物を加熱状態で２゜５ｃｍ” のメタノールに溶解する。０．５ｃｍ３の酢酸エチルを加える。

２０℃に冷却し、濾過により分離した後、７８ｍｇの白色結晶が得られ、それを （２Ｒ，３Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブトキノカルボニルアミノ−３−フェニル− ２−（２，２，２−トリクロロエトキンメトキシ）プロピオン酸の結晶化の母液 の濃縮乾固によって得た残留物と混合する。混合物をメタノール／酢酸エチル混 合物中で再結晶した後、３３．５ｇの白色結晶が得られ、それを２０℃にてジク ロロメタン中でＩＮ塩酸水溶液を用いて処理する。通常の条件下で抽出した後、 ２４．　５ｍｇ　（０゜０５５ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）−（＋）−３−ｔ〜 ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−（２，２，１−トリクロロエト キンメトキ７）プロピオン酸が得られ、そのエナンチオマー過剰は９９％より大 である。

全体として８８．５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブトキノカルボニ ルアミノ−３−フェニル−２−（２，２，２−トリクロロエトキノメトキノ）プ ロピオン酸が得られ、その旋光度は：［αｌ　”ｎ−＋６０°（ｃ＝０．９２　 ；りｃｏｏホルム）である。

分割の収率は８３％である。

衷塵珂支 ｓｙｎ／ａｎｔｉ比が６＝１に等しい２０２ｍｇ　（領　７７ミリモル）の（± ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニル−２−ヒドロキシ−３− ブテン及び２．８ｃｍ３の無水アセトニトリルをアルゴン雰囲気下で、磁気撹拌 機を備えた１５−０ｍ３の丸底フラスコ中に導入する。得られた溶液に連続して １．６３ｃｍ３（１，０８ｇ；１５．４ミリモル）の２−メチル−２−ブテン、 ８グレンの４人モレキュラーシーブ及び４９４ｍｇ　（２，３ミリモル）の“プ ロトンスポンジ”を加える。混合物を２０℃近辺の温度で５分間撹拌し、その後 ３８１ｍｇ（１゜５７ミリモル）の２．　２．　２−トリクロロエトキシメチル プロミドを加える。混合物を２０°Ｃ近辺の温度で２４時間撹拌し、その後４９ ４ｍｇ（２，３ミリモル）の“プロトンスポンジ”及び３８１ｍｇ　（１，５７ ミリモル）の２．　２．　２−トリクロロエトキシメチルプロミドを加える。

２４時間撹拌した後、１９０ｍｇ　（０，７８５ミリモル）の２．　２．　２− トリクロロエトキシメチルプロミドを再度加え、その後混合物を２０℃で２４時 間、及び２５−３０℃で２０時間撹拌する。

反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１０分間処理する。その後８００ｍ ３のジクロロメタン及び４ｃｍ３の水を得られた混合物に加える。沈降が起きた 後、水相を分離し、１５ｃｍ３のジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機 相を８０ｍ３の２Ｍ塩酸水溶液で２回、８ｃｍ３の水で４回、及び８ｃｍ３の飽 和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾 固した後、６７４ｍｇの黄電油が得られ、その生成物をシリカゲルのカラムクロ マトグラフィーにより精製し、ヘキサン／エーテル（体積比９：１）混合物で溶 離する。

それにより２０２ｍｇ　（０，４フロミリモル）の（±）−１−ｔ−ブトキノカ ルボニルアミノー１−フェニル−２−（２，２，２−４リクロロエトキンメトキ シ）−３−ブテンが６２％の収率て得られ、その精製物のｓｙｎ／ａｎｔｉ比は ６：１に等しい。

ｓｙｎ及びａｎｔｉジアステレオマーの６：１の比率の混合物の形態の（±）− １−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニル−２−ヒドロキシ−３−ブテ ンは以下の方法で製造することができる。

連続して４．　２ｇ　（２０，３ミリモル）のｔ−ブチルベンジルカルバメート 、４０ｃｍ３の無水テトラヒドロフラン及び６．５ｃｍ３（５，ＯＩｇ：４３． １ミリモル）のテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）を、磁気撹拌系を 備えたアルゴン下の２５０−０ｍ３の丸底フラスコ中に導入する。得られた溶液 を一７８℃に冷却し、その後ヘキサン中の５ｅｃ−ブチルリチウムのＩＭ溶液６ ０ｃｍ’（６０ミリモル）を滴下する。混合物をこの温度で３時間反応させ、そ の後−１００°Ｃに冷却する。その後３ｃｍ３（２，５ｇ：４ｔ４．９ミリモル ）の蒸留したばかりのアクロレインを加え、混合物をこの温度で３−４時間、及 びその後−７８℃で３時間反応させる。得られた反応混合物を２０ｃｍ３の水を 用いて一７８９Ｃで加水分解し、その後３０ｃｍ’のエーテルを用いて２回抽出 する。有機相を合わせ、２００ｍ３の水で２回、及び１０ｃｍ”の飽和塩化す） ・リウム水溶液で１回洗浄する。その後それを無水硫酸ナトリウム上で乾燥する 。濾過の後、溶媒を減圧下て除去する。得られた残留物（１１，６ｇ）をシリカ ゲルのカラム上て精製し、メチレンクロリド／エーテル（体積比９５・５）混合 物で溶離する。２．　６０６ｇ　（９゜９１ミリモル）の１−ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−１−フェニル−２−ヒドロキシ−３−ブテンが４９％の収率で、 ６：ｌの比率のｓｙｎ及びａｎｔｉジアステレオマーの混合物の形態で得られる 。

実施例６ ０．５ｃｍ３のアセトニトリルに溶解した６：１の比率のｓｙｎ及びａｎｔｉジ アステレオマーの混合物の形態の１０２ｍｇ　（０，２４ミリモル）の（±）− １−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−フェニル−２−（２，２，２−トリク ロロエトキシメトキシ）−３−ブテンを、磁気撹拌系を備えた１０−０ｍ３の丸 底フラスコ中に導入する。連続して０．５ｃｍ３の四塩化炭素、０．７５ｃｍ３ の蒸留水及び激しく撹拌しながら１３２ｍｇ　（１，５７ミリモル）の炭酸水素 ナトリウムを加える。

その後２８２ｍｇ　（１，３２ミリモル）の固体過ヨウ素酸ナトリウムを少しづ つ加える。混合物を気体の発生が止むまで５分間反応させ、その後１０．２ｍｇ ｏ）ＲｕＣｌ３を１度に加える。黒く変化した反応混合物を２０℃近辺の温度で ５０時間激しく撹拌する。５ｍｇのＲｕＣｌ３を再度加え、その後２０°Ｃ近辺 の温度で撹拌を４０時間続ける。反応が完了したら、６０ｍ３の水を加える。沈 降が起きた後に塩基性水相を分離し、４ｃｍ３のエーテルで３回洗浄する。水相 を０℃に冷却し、その後１７０ｍ３のジクロロメタン及び０．８０ｍ３の２Ｍ塩 酸を激しく撹拌しながら加える。沈降が起きた後に酸性水相を分離し、その後１ ７０ｍ３のジクロロメタンで８回抽出する。有機相を合わせ、その後４０ｍ３の 水で４回、及び４ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。

無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した後、７５ｍｇ　 （０，１７ミリモル）の（±）−３−ｔ−ブトキシカルポニルアミノ−３−フェ ニル−２−（２，２，２−トリクロロエトキシメトキシ）プロピオン酸が６．１ の比率のｓｙｎ及びａｎｔｉジアステレオマーの混合物の形態で得られる。

収率は７１％である。

実施例７ ４ｃｍ３のアセトンに溶解した７０１ｍｇ　（１，５８４ミリモル）の実施例６ で得た生成物を２５−ｃｍ３の丸底フラスコ中に導入する。混合物を均一な溶液 が得られるまでわずかに加熱する。その後４ｃｍ３のアセトン中の２７７ｍｇ　 （１，６９ミリモル）の（±）−エフェドリンの溶液を加える。均一な溶液が得 られるまで混合物を撹拌する。２０°Ｃ近辺の温度に冷却した後、得られた結晶 を濾過により分離し、エーテルで２回洗浄する。乾燥後、３８５ｍｇのエフェド リン塩が得られる。それにより得た結晶を加熱状態で６０ｍ３のメタノール及び ２０ｍ３の酢酸エチルの混合物に溶解する。溶媒の１０％を蒸発させ、２０β近 辺の温度に冷却した後、得られた結晶を濾過により分離する。それにより１９０ ｍｇのエフェドリン塩を白色結晶の形態で得、それを２０β近辺の温度でジクロ ロメタンの存在下にてＩＮ塩酸で処理する。通常の方法に従って抽出した後、１ ３８ｍｇ　（０，３１３ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブトキ ンカルボニルアミノ−３−フェニル−２−（２゜２．２−）ジクロロエトキシメ トキシ）プロピオン酸が得られ、その生成物のエナンチオマー過剰は９９％より 大である。

収率は１９．８％である。

メタノール／酢酸エチル混合物中のエフェドリン塩の再結晶の母液を濃縮乾固す る。得られた残留物を加熱状態で３０ｍ３のメタノール及び１ｃｍ３の酢酸エチ ルの混合物に溶解する。溶媒の１０％を蒸発させ、２０°Ｃ近辺の温度に２４時 間冷却した後、濾過後に９２ｍｇの白色結晶が得られ、その結晶をジクロロメタ ンの存在下でＩＮ塩酸で処理する。

通常の方法に従って抽出した後、６５ｍｇ　（０，１４７ミリモル）の（２Ｒ， ３Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−（２ ，２，２−トリクロロエトキシメトキシ）プロピオン酸が得られ、その生成物の エナンチオマー過剰は９９％より大である。

収率は９．３％である。

エフェドリン塩の第２の収穫の結晶化の母液を上記の条件下で処理すると（濃縮 乾固、メタノール／酢酸エチル混合物中の再結晶、酸加水分解）　、３１．４ｍ ｇの（２Ｒ，３Ｓ）−（＋）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニ ル−２−（２，２，２−トリクロロエトキシメトキシ）プロピオン酸が得られ、 そのエナンチオマー過剰は９９％より大である。

収率は４．５％である。

（２Ｒ，３Ｓ）　−（＋）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル −２−（２，２，２−トリクロロエトキシメトキシ）プロピオン酸の全収率は３ ３％である。分割の収率は７６％近辺である。

実施例８ ２．２５ｃｍ３の無水トルエンに溶解した１１９．５ｍｇ　（０，２７ミリモル ）の実施例２で得た酸をアルゴン雰囲気下で、磁気撹拌機を備えた１０−ｃｍ３ の丸底フラスコ中に導入する。その後５５．７ｍｇ（４）、２７ミリモル）のＮ 、　Ｎ−ジシクロへキシルカーポジイミドを加える。混合物を５分間放置し、そ の後１１ｍｇ　（０，０９ミリモル）の１−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ ジン及び８１ｍｇ　（０，０９ミリモル）の４−アセトキン−２α−ベンゾイル オキシ−５β、２０−エポキシ−１，１３α−ジヒドロキシ−９−オキソ−７β 、１０β−ビス［（２，２，１トリクロロエトキシ）カルポニルオキシ］−１１ −タキセンの混合物を加える。混合物を２０β近辺の温度で３−４分反応させ、 その後７２−７５℃の温度に２４時間加熱する。不均一な反応混合物を６０ｃｍ ３の酢酸エチルと共に取り上げる。有機相を５０ｍ３の水、５ｃｍ３の飽和重炭 酸ナトリウム水溶液で２回、５ｃｍ３の水で４回、及び飽和塩化ナトリウム水溶 液で２回洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過及び減圧下にお ける濃縮乾固の後、得られた残留物（２７０ｍｇ）をシリカ上の薄層クロマトグ ラフィーにより精製し、メチレンクロリド／エーテル（体積比９５：５）混合物 で溶離する（２回）。

それにより１１２ｍｇ　（０，０８５ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔ−ブ トキシカルナニルアミノ−３−フェニル−２＝　（２，２，２−トリクロロエト キシメトキシ）プロピオン酸４−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、 ２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β、１０β−ビス［（２，２ ，２−トリクロロエトキシ）カルポニルオキシ］−１１−タキセン−１３α−イ ルが９４％の収率で得られ、その生成物の特性は以下の通りであるニー赤外スペ クトル（フィルム）：３４５０，３０００，２９５０，２９１０．１７６０，１ ７２０．１５００，１４５５．１４４０．１３８０゜１．２５０．１１７５．１ ０９０．１０７０．１０２０，９８０．９１０゜８２０．７８０及び７２０ｃｍ −１に主な特徴的吸収帯−プロトン核磁気共鳴スペクトル（ジューチリウム化ク ロロホルム；３００ＭＨｚ）＋１．２１　（ｓ、３Ｈ）：１　３０　（ｓ、３Ｈ ）；１．３４（ｓ、９Ｈ）；］、、］７９−１．８４ｍ、ＩＨ）：１　８６（ｓ 、３Ｈ）　；　２．　０４　（ｓ、３Ｈ）　：２．　Ｏ−２，０８（ｍ、ＩＨ） 　；　２．　１４−２．　４６　（ｍ、２Ｈ）　；２．　５１　（ｓ、３Ｈ）　 ；２．　５５−２．　７１　（ｍ、Ｉ　Ｈ）：　３，５３　（ＡＢ、、ＪＡＲ＝ １１．７Ｈｚ、δ８−δ、＝１０９Ｈｚ、２Ｈ）；３．９５　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ 、ＩＨ）；４．２７（ＡＢ、、ＪＡｅ＝８．６Ｈｚ、δ、−δ！１＝４５Ｈｚ、 ２Ｈ）；　４．６５（ブロードｓ、ＬＨ）：４．７５　（ＡＢ、；ＪＡｌｌ＝１ ２Ｈｚ、δ８−δ。

＝９０Ｈｚ、２Ｈ）　：４．　７７　（シュード−ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）　； ４．９５　（ｄ、Ｊ＝５５．６Ｈｚ、２Ｈ）：　４．９８　（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈ ｚ、ＩＨ）；５．４４　（ブロードｓ、ＩＨ）；５．５８　（ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ 及び１０．６Ｈｚ、ＩＨ）：５．７２　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）；６．２６　 （ｓ、ＩＨ）　＋６．３１　（歪ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ及び９．　２Ｈｚ。

ＬＨ）　；７．　３１−７．　６４　（ｍ、８Ｈ）　：８．　０５−８．　１３ 　（ｍ。

２Ｈ） ３．２ｃｍ３のメタノールに溶解した３Ｑｍｇ　（０，０６０６ミリモル）の上 記で得た生成物をアルゴン雰囲気下で、磁気撹拌機を備えたＩＱ−ｃｍ３の丸底 フラスコ中に導入する。連続して３．　２ｃｍ３の氷酢酸及び３２０ｍｇの亜鉛 ／銅系［２０ｇの亜鉛粉末及び３ｇの水和硫酸銅から製造］を加える。混合物を ６０℃に３０分間加熱する。冷却後、５０αｍ３の酢酸エチルを加える。混合物 を減圧下でセライトを通して濾過する。固体を１０ｃｍ”の酢酸エチルで５回洗 浄する。合わせた有機相を５０ｍ３の水で３回、及び５ｃｍ３の飽和塩化ナトリ ウム水溶液で２回洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過及び減 圧下における濃縮乾固の後、得られた残留物（５０ｍｇ）をシリカ上の分取薄層 クロマトグラフィーにより精製し、メチレンクロリド／メタノール（体積比９４ ：６）混合物で溶離する（２回）。

それにより３８ｍｇ　（０，０４７１ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）　−３−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−２−ヒドロキシプロピオン酸４−ア セトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β、２０−エポキシ−１，７β、１０β −トリヒドロキシ−９−オキソ−１１−クキセン−１３α−イルが７８％の収率 で得られ、その生成物の特性は文献に記載の特性と同一であり、以下の通りであ るニー赤外スペクトル（フィルム）・３４５０，３１００，３０５０，２９５０ ．２９２０，２８９０．２８５０，１７３０，１７１０，１６００゜１５８０． １４９０，１４５０．１３９０，１３７０，１３１５，１２７０．１２４５，１ ．１．６０，１１０５．１０９５，１０７０，１０２０゜９８０．９１０．７３ ０及び７１０　Ｃｍ’−’に主な特徴的吸収帯−プロトン核磁気共鳴スペクトル （ジューチリウム化クロロホルム；３００ＭＨｚ）：１．１３　（ｓ、３Ｈ）： １．２４　（ｓ、３Ｈ）：１．３４（ｓ、９Ｈ）；１．７６（ｓ、３Ｈ）；１． ８５（ｓ、３Ｈ）；１゜７４−１．８５　（ｍ、ＩＨ）；　２．２６−２．２９ 　（ｍ、２Ｈ）；　２゜３７　（ｓ、３Ｈ）　；２．　５４−２．　６６　（ｍ 、ＬＨ）　；３．　３２　（ン。

−ドーｓ、ＬＨ）；３．９２　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）３４．　１８−４゜３ ０　（ｍ、ＬＨ）；　４．２４　（ＡＢ−、ＪＡＢ＝８．２５Ｈｚ、δ６−６８ ＝３６．５Ｈｚ、２ｊＤ　；　４．６２　（シュード−ｓ、ＩＨ）；４．９４（ ｄ、Ｊ＝７．　４Ｈｚ、ＩＨ）　；　５．　４２　（シュード＝ｄ、ＩＨ）　； 　５゜６８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）；６．２Ｈｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＬＨ）； ７、　３１−７．　４０　（ｍ、５Ｈ）　；７．　４３−７．　５２　（ｍ、２ Ｈ）　；７、　５９−７．　６４　（ｍ、ＩＨ）　：　８．　０９−８．　１２ 　（ｍ、２Ｈ）実施例９ ２００ｍｇ　（０，ロアミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ− ２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸メチル及び２．４ｃｍ３のアセトニ トリルをアルゴン雰囲気下で、磁気撹拌系を備えた１５−ｃｍ３の１首フラスコ 中に導入する。得られた懸濁液にその後４３１ｍｇ　（２，０１ミリモル）の“ プロトンスポンジ”、１．４２ｃｍ３（９４０ｍｇ　；　１３．４ミリモル）の ２−メチル−２−ブテン及び７グレンの３人モレキュラーシーブを加える。得ら れた反応混合物を２０β近辺の温度で５分間撹拌し、その後３２５ｍｇ　（１， ３４ミリモル）の２、　２．　２−４リクロロエトキシメチルブロミドを加える 。混合物を２０°Ｃ近辺の温度で３００時間反応せる。反応混合物は非常に不均 一である。続いてさらに４３１ｍｇ　（２，０１ミリモル）の“プロトンスポン ジ”及び５８５ｍｇ　（２，４１ミリモル）の２．　２．　２−１リクロロエト キシメチルブロミドを加える。２０β近辺の温度で２４時間反応させた後、反応 は完了せず、さらに２１５ｍｇ　（１，０５ミリモル）の“プロトンスポンジ” 及び１６２．４ｍｇ　（０，ロアミリモル）の２．２゜２−トリクロロエトキシ メチルプロミドを連続して加える。混合物を２０β近辺の温度でさらに４２時間 反応させる。合計９６時間の反応後、反応は完了しないがそれを止める。その後 反応混合物を５αｍ３の飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１０分間処理する。その 後１００ｃｍ３のメチレンクロリド及び１０ｃｍ３の水を加える。沈降が起きた 後、水相を分離し、１５０ｍ３のメチレンクロリドで２回抽出する。合わせた有 機相を５０ｍ３の２Ｎ塩酸水溶液で２回、１０ｃｍ３の水で４回、及び１０ｃｍ ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し 、濾過し、減圧下で濃縮乾固した後、９５０ｍｇの粗生成物が得られ、その生成 物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／エーテル（体積比 ８５：１５）混合物で溶離する。それにより２２２ｍｇ　（０，４８２ミリモル ）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−２−（２，２，２ −４リクロロエトキシメトキン）プロピオン酸メチルが７２％の収率で得られ、 その生成物の特性は以下の通りである。

一融点・７０−７１°Ｃ −旋光度：　［α］　”ｏ＝＋７．　２　（ｃ＝１．　１６　；クロロホルム） −赤外スペクトル（フィルム）：３４５０，３３４０，３０７０，３０４０．２ ９５０，２９２０，１７５０，１６６０．１６０２，１５８０゜１５１８．１， ４８５，１，４３５，１３５５，１３１５．１２９０，１２７０．１２１０．１ １７０．１．１．２５．１０８０，１０１８．８０５ｃ　ｍ”’に主な特性的吸 収帯 一プロトン核磁気共鳴スペクトル（シューチリウム化クロロホルム；３００〜Ｉ Ｈｚ）：　３．４９　（ＡＢ、、ＪＡＢ−１１，３Ｈｚ、δ８−δ、＝１２６、 　５１１ｚ、２Ｈ）　；３．　７９　（ｓ、３Ｈ）　：４．　６９　（ｄ、Ｊ＝ １゜８Ｈｚ、ＩＨ）＋　４．８６　（ＡＢ、１．ＪＡ−＝７．］Ｉ４ｚ、δ６− δ１ｌ−３２，２Ｈｚ、２Ｈ）；５．８１　（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ及び８）１ ｚ、１ｊ（）　：　７．　０５　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）　；　７．　２６− ７、　５６　（ｍ。

８Ｈ）　；　７．　８０−７．　８３　（ｍ、２Ｈ）１３Ｃ核磁気共鳴スペクト ル（７５，４７０ｚ　；ジューチリウム化クロロホルム）・５２．４９　（ＣＨ ３）；５４．７６　（ＣＨ）；７７．１９（ＣＨ）；７９．３９　（ＣＨ２）； ９４．６８　（ＣＨ２）；９６．０９（Ｃ）；１２６．４３　（ＣＨ）；１２７ ．０２　（ＣＨ）；１２７．８９（ＣＨ）；　１２８．３８　（ＣＨ）；　１２ ８゜５８　（ＣＨ）；　１３１゜７０　（ＣＨ）；１３４．００　（Ｃ）；　１ ３８．３４　（Ｃ）；　１６６゜７５　（Ｃ）；　１６９．８８　（Ｃ）−質量 スペクトル（ｃ、ｉ、；ＮＨ３＋イソブタン）・分子イオン（ブロードコンプレ ックス）・Ｍ“（４６０，５）；Ｍ”＋２　（４６２，５）；Ｍ′″＋４　（４ ６４，５）；Ｍ”＋６　（４６６，５）：ピーク比１００：９７、　５：３１． 　７：３．　４ −元素分析（Ｃ２゜Ｈ２゜０５ＮＣＩ３）計算値　０％５２．１４　Ｈ％４．３ ８Ｎ％３．０４測定値　５２．１１　４．４９　３．０４実施例１０ １０７ｍｇ（０，２３２ミリモル）の実施例９で得たエステル及び１４０ｍ３の メタノールを、磁気撹拌系を備えた５０−ｃｍ３の丸底フラスコ中に導入する。

得られた溶液にその後７ｃｍ３の蒸留水及び９８ｍｇ（０，７１ミリモル）の炭 酸カリウムを加える。混合物を２０β近辺の温度で２０時間撹拌し、その後メタ ノール及び水を減圧下で蒸発させる。

得られた残留物を１００ｍ３の水に溶解する。得られた塩基性水相を１００ｍ３ のエーテルで３回洗浄する。水相を０℃に冷却し、その後２００ｍ３のメチレン クロリドの存在下で激しく撹拌しながら２ｃｍ３の２Ｍ塩酸（水溶液）で酸性化 する。沈降が起きた後、水相を２００ｍ３のメチレンクロリドで８回抽出する。

合わせた有機相を１０ｃｍ３の水で３回、及びその後１００ｍ３の飽和塩化ナト リウム水溶液で１回洗浄する。

無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した後、９１ｍｇ 　（０，２０４ミリモル）の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンゾイルアミノ−３−フェ ニル−２−（２，２，２−）ジクロロエトキシメトキシ）プロピオン酸が８８％ の収率で得られ、その生成物の特性は以下の通りであるニ ー旋光度：　［α］　”ｏ＝＋２２．　８　（Ｃｍ１．　０２　；クロロホルム ）−赤外スペクトル（フィルム）：３４４０．３７００−２３００．３０７０． ３０４０，２９７５，２９２５，１７４５．１６４０，１６０２゜１５８０．１ ５２０，１４８５，１２９５．１２６５．１２０５，１１７５．１１３５，１０ ８０，１０２０，８１０ｃｍ−’に主な特性的吸収帯 一プロトン核磁気共鳴スペクトル（ジューチリウム化クロロホルム；３００ＭＨ ｚ）：２．８０　（ブロードｓ、ＩＨ＋Ｈ２０）；　３．５０　（ＡＢｑ、ＪＡ ｅ　１２Ｈｚ、δ６−δ−＝１２１．４Ｈｚ、２Ｈ）：４．７３（ｄ、Ｊ＝１． ７Ｈｚ、ＩＨ）；　４．８８　（ＡＢ−、ＪＡｅ＝７．３ｆ（ｚ。

δい−δ＝＝３４．７Ｈｚ、２Ｈ）；５．９３　（ｄｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ及び９ Ｈｚ、　ＩＨ）　＋７．１９　（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）　：　７．２５− ７゜５４　（ｍ、８Ｈ）　；　７．　７９−７．　８２　（ｍ、２Ｈ）Ｉ３０核 磁気共鳴スペクトル（７５，４７Ｈｚ　；ジューテ１功ム化クロロホルム）：５ ４．８７　（ＣＨ）；７６゜８４　（ＣＨ）；　７９．５８（ＣＨ２）；　９４ ．８６　（ＣＨ２）；９６．１８　（Ｃ）：　１２６．５２（ＣＨ）；　１２７ ．３３　（ＣＨ）：１２８．１４　（ＣＨ）：　１２８゜７３　（ＣＨ）；１２ ８．８２　（ＣＨ）；１３２．１２　（ＣＨ）；１３３゜５８　（Ｃ）；１３８ ．ｉｓ　（Ｃ）；１６６．０６　（Ｃ）；１７０．９１（Ｃ） 一質量スベクトル（ｃ、ｉ、；ＮＨ３＋イソブタン）二分子イオン（ブロードコ ンプレックス）：Ｍ”　（４４６，５）；Ｍ”＋２　（４４８，５）；Ｍ“＋４ 　（４５０，５）；Ｍ”＋６　（４５２，５）：ピーク比１００：９７、　５： ３１．　７：３．　４ −元素分析（ＣｎＨ＋５ＯｓＮＣＩｓ・ＩＨ２０）計算値　６％４９．１１Ｈ％ ４．３４Ｎ％３．０１測定値　４９．０５　４．３３　３．０９実施例１１ ２．６７ｍｇ　（１ミリモル）の５Ｖｎ−（＋）−１−フェニル−２−ヒドロキ シ−３−ブテン及び３．５ｃｍ３の無水アセトニトリルを、磁気撹拌系を備えた ５Ｑ−Ｃｍ３の１首丸底フラスコ中に導入する。得られた懸濁液に連続して２． １２ｃｍ３（１，４ｇ；２０ミリモル）の２−メチル−２−ブテン、１４グレン の３人モレキュラーシーブ及び６１４ｍｇ　（２，８６ミリモル）の“プロトン スポンジ”を加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で５分間撹拌し、その後４ ８１ｍｇ　（１，９８ミリモル）の２．　２．　２−トリクロロエトキシメチル プロミドを加える。

混合物を２０℃近辺の温度で２３時間反応させ、さらに６４３ｍｇ　（３ミリモ ル）の“プロトンスポンジ”及び４８５ｍｇ　（２ミリモル）の２゜２．２−ト リクロロエトキシメチルプロミドを加え、その後混合物を２４時間撹拌する。さ らに２４２ｍｇ　（１ミリモル）の２．　２．　２−トリクロロエトキシメチル プロミドを加え、混合物を２００時間反応せる。

反応が完了したら、１０ｍ３の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を １５分間撹拌する。１００ｃｍ”のジクロロメタンを加える。

分離した水相を１０Ｃｍ３のジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を １００ｍ３の２Ｍ塩酸水溶液で２回、その後１５ｃｍ３の水で４回、及び１５ｃ ｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥 し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した後、得られた黄色残留物をシリカゲルカラム 上のクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／エーテル（体積比９８ ：２）混合物で溶離する。それにより２７０ｍｇの５ｙｎ−（十）−１−フェニ ル−１−ベンゾイルアミノ−２−（２，２，２−トリクロロエトキシメトキシ） −３−ブテンが６３％の収率で得られ、その生成物の物理的特性は以下の通りで ある 一融点：９１−９２℃ 一旋光度：　［α］　”Ｄ＝＋３１．５°（Ｃｍ０．　８　クロロホルム）得ら れた生成物の赤外及びプロトン核磁気共鳴スペクトルは、実施例１４に記載の生 成物と同一である。

実施例１２ ２０２ｍｇ　（０，４７ミリモル）の５ｙｎ−（＋）−１−フェニル−１−ベン ゾイルアミノ−２−（２，２，２−トリクロロエトキシメトキン）−３−ブテン 及び１．２Ｃｍ３の無水アセトニトリルをアルゴン雰囲気下で、磁気撹拌系を備 えたＩＱ−Ｃｍ３の１首丸底フラスコ中に導入する。得られた混合物に連続して １．２ｃｍ３の四塩化炭素、１．８ｃｍ３の水及び激しく撹拌しながら３１７ｍ ｇ　（３，７７ミリモル）の固体炭酸水素ナトリウムを加える。その後６８３ｍ ｇ　（３，１９ミリモル）の過ヨウ素酸ナトリウムを少しづつ加える。その後非 常に不均一な反応混合物を５分間撹拌しく気体の発生）、その後２４．８ｍｇの ＲｕＣｌ３を１度に加える。黒く変化した反応混合物を１５℃近辺の温度で４０ ０時間反応せる。反応が完了したら、１５ｃｍ３の水を加える。塩基性水相を２ ００ｍ３のエーテルで３回洗浄する。水相を０℃に冷却し、その後５０ｃｍ３の ジクロロメタンの存在下で激しく撹拌しながら２．５ｃｍ３の２Ｍ塩酸水溶液で 処理する。それにより得られた酸性水溶液を７０Ｃｍ３のジクロロメタンで７回 抽出する。合わせた水相を１０ｃｍ３の水で４回、及び１０ｃｍ３の飽和塩化ナ トリウム水溶液で１回洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過 し、減圧下で濃縮乾固した後、１６０ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−（＋）−３−ベン ゾイルアミノ−３−フェニル−２−（２，２，２−４−ジクロロエトキシメトキ シ）プロピオン酸が白色結晶の形態で７６％の収率で得られ、その物理的及びス ペクトル的特性は、実施例１０で得た同酸と同一である。

実施例１３ ５．４ｃｍ３（３２ミリモル）のテトラメチルピペリジン及び６．５ｃｍ３の無 水テトラヒドロフランをアルゴン雰囲気下で、磁気撹拌系を備えた２５０−Ｃｍ ３の１首フラスコ中に導入する。得られた溶液を一６０℃に冷却し、その後ヘキ サン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液２０ｃｍ３を滴下する。不均一溶液 の温度を１時間かけて一１０℃に上げる。リチウムテトラメチルピペリジド溶液 を一６０℃に冷却し、その後８．５ｃｍ３のテトラヒドロフラン中の２１６ｇの Ｎ−ベンジルベンズアミド（１０，２５ミリモル）及び３．４ｃｍ３のＮ、　Ｎ 、　Ｎ’　。

Ｎｏ−テトラメチルエチレンジアミン（２２，５ミリモル）の溶液を２０分かけ て加える。−６０℃で１時間撹拌した後、２．４ｃｍ３の蒸留したばかりのアク ロレイン（３６ミリモル）を１度に加える。混合物を一６０℃で１５分間反応さ せ、その後２０ｃｍ３の水を加えることにより加水分解する。反応混合物を３０ ｃｍ３のジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を１０ｃｍ３のＩＮ塩 酸溶液、１０ｃｍ３の水で２回、及び１０ｃｍ’の飽和塩化ナトリウム水溶液で １回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過及び減圧下における濃縮の 後、４．３ｇの残留物を得、その生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに より精製し、ジクロロメタン／酢酸エチル（体積比９：１）混合物で溶離する。

それにより６３０ｍｇの５ｙｎ−（±）−１−フェニル−１−ベンゾイルアミノ −２−ヒドロキシ−３−ブテンを２３％の収率で得、４０９ｍｇのａｎｔｉ−（ ±）−１−フェニル−１−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３−ブテンを１ ５％の収率で得る。

５ｙｎ−（±）−１−フェニル−１−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３− ブテンの特性は以下の通りであるニー融点：１３７−１３９°Ｃ（ジクロロメタ ン／シクロヘキサン）−赤外スペクトル（フィルム）：３３００．１６２０，１ ５２５，１５１０．１３３５，１２９５，１１２０，１０８０，９９５，９２０ 及び７００ｃｍ−１に主な特徴的吸収帯 −プロトン核磁気共鳴スペクトル（ジューチリウム化クロロホルム、２００ＭＨ ｚ）：　２．４０　（ｄ、Ｊ＝３．９ｌ−Ｉｚ、ＩＨ）；４．５５　（ｄｄ、Ｊ ＝３．５Ｈｚ、３．５Ｈｚ及び５Ｈｚ、ＬＨ）；５．２３　（ｄｔ。

Ｊ＝１．５Ｈｚ及び１０．５Ｈｚ、ＬＨ）　；５．２６　（ｄｄ、Ｊ＝３゜５Ｈ ｚ及び７．６Ｈｚ、ＬＨ）；５．４０　（ｄｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ及び１７．１Ｈ ｚ、ＩＨ）；５．９４　（ｄｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１０．５Ｈｚ及び１７、ＩＨｚ 、ＬＨ）；６．９８　（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ＬＨ）；７．２４−７．５４　（ ｍ、８Ｈ）、７．８０−７．８３　（ｍ、２Ｈ）１３ｃ核磁気共鳴スペクトル（ ジューチリウム化クロロホルム；７５．４７ＭＨｚ）：５７．７１　（ＣＨ）； ７５．３１　（ＣＨ）；１１６．５８（ＣＨ２）；　１２６．８９　（ＣＨ）； 　１２７．０４　（ＣＨ）；　１２７゜６８　（ＣＨ）；１２８．５６　（ＣＨ ）、１２８．７２　（ＣＨ）；１３１゜６０　（ＣＨ）；１３４．３１　（Ｃ） ；１３７．４１　（ＣＨ）；１３９゜６０　（Ｃ）：１６７．５４　（Ｃ） ａｎｔｉ−（±）−１−フェニル−１−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ−３ −ブテンの特性は以下の通りであるニー赤外スペクトル（ヌジョール）：３３０ ０，１６２０，１６００，１５８０．１５２０．１３００，１１１５．１０８０ ．１０６０，１０３５．９８５，９２０，８７０，８２０，８００，７５０及び ７００ｃｍ−１に主な特徴的吸収帯 一プロトン核磁気共鳴スペクトル（ジューチリウム化クロロホルム；２００ＭＨ ｚ）：　２．４３　（ブロードｓ、ＬＨ）；４．６０　（ｍ、ＩＨ）；５．２３ 　（ｄｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ及び１０．４Ｈｚ、ＩＨ）；　５．３３（ｄｄ、Ｊ＝ ４Ｈｚ及び８Ｈｚ、ＩＨ）；５．３４　（ｄｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ及び１７Ｈｚ、 ＩＨ）；５．７９　（ｄｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１０．４Ｈｚ及び１７Ｈｚ、ＩＨ） ；６．８８　（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）；７゜３−７．　５４　（ｍ、８Ｈ）　 、７．　７８−７．　８２　（ｍ、２Ｈ）１３ｃ核磁気共鳴スペクトル（ジュー チリウム化クロロホルム；７５．４７ＭＨｚ）＋　５８．２３　（ＣＨ）；７５ ．２８　（ＣＨ）；　１１７．２９（ＣＨ２）：　１２６．９４　（ＣＨ）；　 １２７．５２　（ＣＨ）；　１２７゜８０　（ＣＨ）；１２８．５３　（ＣＨ） ；１２８．５８　（ＣＨ）；１３１゜６４　（ＣＨ）；　１３４．１４　（Ｃ） ：１３６．３０　（ＣＨ）；　１３７゜５６　（Ｃ）：　１６７．２３　（Ｃ） 実施例１４ １００ｍｇの５ｙｎ−（±）−１−フェニル−１−ベンゾイルアミノ−２−ヒド ロキシ−３−ブテン（０，３７ミリモル）及び１．３ｃｍ”の無水アセトニトリ ルをアルゴン雰囲気下で、磁気撹拌系を備えた２５−ｃｍ３の１首丸底フラスコ 中に導入する。得られた懸濁液に連続して０．８０ｍ３の２−メチル−２−ブテ ン（５３０ｍｇ　；　７．５５ミリモル）、４グレンの３人モレキュラーシーブ 及び２３０ｍｇの“プロトンスポンジ　（１，０７ミリモル）を加える。反応混 合物を２０℃近辺の温度で５分間撹拌し、その後１８０ｍｇの２．２．２−トリ クロロエトキシメチルプロミド（０，７４ミリモル）を加える。混合物を２０℃ 近辺の温度で２１時間反応させ、その後１１５ｍｇの“プロトンスポンジ”（０ ，５４ミリモル）及び９０ｍｇの２．　２．　２−トリクロロエトキシメチルプ ロミド（０，３Ｌミリモル）を加え、混合物を１９時間撹拌する。１０Ｃｍ３の 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を１５分間撹拌する。

＝４Ｑｃｍ３のジクロロメタンを加える。分離した水相を１００ｍ３のジクロロ メタンで２回抽出する。合わせた有機相を５ｃｍ３の２Ｍ塩酸水溶液で２回、そ の後５Ｃｍ３の水で４回、最後に５０ｍ３の飽和塩イトナトリウム溶液で２回洗 浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した後、得られ た残留物（３０６ｍｇ）をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにより精製 し、ジクロロメタン／酢酸エチル（体積比９８：２）混合物で溶離する。それに より１４４ｍｇの固体生成物を得、その生成物をエーテル／ヘキサン混合物中で 再結晶する。１２５ｍｇの５ｙｎ−（±）−１−フェニル−１−ベンゾイルアミ ノ−２−（２，２，２−トリクロロエトキシメトキシ）−３−ブテンが７９％の 収率で得られ、その生成物の特性は以下の通りであるニー融点：９４−９５°Ｃ （エーテル／ヘキサン）−赤外スペクトル（フィルム）：３４２５，３３００， ３０５０，３０２０．２９００．１６３０，１６００，１５７０，１５１０，１ ４８０゜１２９０．１１．６０，１１１０，１０７０，１０１０，９３０，８０ ０及び７１０Ｃｍ−’に主な特徴的吸収帯−プロトン核磁気共鳴スペクトル（ン ユーテリウム化クロロホルム；２００ＭＨｚ）：　３．４３　（ＡＢ、、ＪＡ＠ ＝１１．８Ｈｚ　；δ６−δ、＝８０．１Ｈｚ、２Ｈ）：４．５６　（ｄｄ、Ｊ ＝２．５Ｈｚ及び８Ｈｚ、ＩＨ）；　４．７９　（ＡＢｌ、ＪＡｅ＝７．０Ｈｚ 　；δい−δａ＝１７．２Ｈｚ。

２Ｈ）；５．４１　（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ及び３．８Ｈｚ、ＬＨ）；５゜４２ 　（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、ＬＨ）；　５．４３　（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、Ｉ Ｈ）；５．８８　（ｄｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１０．２Ｈｚ及び１７．２Ｈｚ、 ＩＨ）；６．９９　（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＩＨ）；７．２６−７、　５４　（ ｍ、８Ｈ）　；　７．　８２−７．　８７　（ｍ、２Ｈ）１３０核磁気共鳴スペ クトル（′）ニーチリウム化クロロホルム；５０．３ＭＨｚ）：５６．２４　（ ＣＨ）；７９．１９　（ＣＨ）；７９．７１　（ＣＨ）：　９２．８６　（ＣＨ ２）：　９６．８９　（Ｃ）：１１９．７６　（ＣＨ２）：１２６．６６　（Ｃ Ｈ）；　１２７．００　（ＣＨ）；　１２７．６５　（ＣＨ）；１２８．５７　 （ＣＨ）：　１２８．６５　（ＣＨ）；　１３１．６７　（ＣＨ）；１３４．１ ５　（ＣＨ）；　１３４．２３　（Ｃ）；１３９．６６　（Ｃ）；１６６．８７ 　（Ｃ） 一質量スベクトル（ｃ、ｉ、；ＮＨ３＋イソブタン）：分子イオン（ブロードコ ンプレックス）：Ｍｌ（４２８，５）；Ｍ”＋２　（４３０，５）；Ｍ”＋４　 （４３２，５）；Ｍ“＋６　（４３４，５）：ピーク比１００：９７、　５：３ １．　７：３．　４ −元素分析（Ｃ２０８２６０３ＮＣＩ３）計算値　０％５６．０３Ｈ％４．７Ｏ Ｎ％３．２７測定値　５５．８８　４．７２　３．２４実施例１５ ０．２５ｃｍ３のアセトニトリルに溶解した５２ｍｇの実施例１２で得た５ｙｎ −（±）−１−フェニル−１−ベンゾイルアミノ−２−（２゜２．２−トリクロ ロエトキシメトキシ）−３−ブテン（０，１２ミリモル）をアルゴン雰囲気下で 、磁気撹拌系を備えた５−ｃｍ’の１首丸底フラスコ中に導入する。その後連続 して０．２５ｃｍ３の四塩化炭素、領　３７ｃｍ３の蒸留水、及び撹拌しながら ６５．５ｍｇの固体炭酸水素ナトリウム（０，７８ミリモル）を加える。その後 １４１ｍｇの過ヨウ素酸ナトリウム（領　６６ミリモル）を少しづつ加える。混 合物を５分間撹拌し、その後５．２ｍｇのＲｕＣｌ３を１度に加える。黒く変化 した反応混合物を１６−１７℃で７２時間反応させる。３ｍｇの触媒を再度加え 、その後混合物を２５−３０℃で４４時間撹拌する。その後３ｃｍ３の水を加え る。塩基性水相を４ｃｍ３のエーテルで３回洗浄する。

水相を０℃に冷却し、その後激しく撹拌しながら１０ｃｍ３のジクロロメタンの 存在下で０．５ｃｍ’の２Ｍ塩酸水溶液で処理する。それにより得られた酸性水 相を１０ｃｍ３のジ知ロメタンで８回抽出する。合わせた有機相を２ｃｍ３の水 で４回及び２ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。無水硫酸ナトリ ウム上で有機相を乾燥し、濾過し、濃縮乾固した後、４３ｍｇの白色固体が得ら れ、その生成物をエーテル／ヘキサン混合物中で再結晶する。それにより３８ｍ ｇの５ｙｎ−（±）−３−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−２−（２，２，２ −トリ知ロエトキシメトキシ）プロピオン酸が収率７１％で得られ、その生成物 の特性は以下の通りであるニ ー融点：１３２−１３３℃（エーテル／ヘキサン）−赤外スペクトル（フィルム ）：３７００−２３００．３４４０，３３００．３０７０，３０４０，２９７５ ，２９２５．１７４５，１６４０゜１６０２．１５８０．１５２０，１４８５， １２９５，１２６５，１２０５．１１７５．１１３５．１０８０．１０２０．８ １０．８２０及び７００ｃｍ雪こ主な特徴的吸収帯 一プロトン核磁気共鳴スペクトル（ジューチリウム化クロロホルム：３００ＭＨ ｚ）：　２．８０　Ｃブロードｓ、Ｈ（＋ＨｘＯ）コ　；３．５０（ＡＢ、、Ｊ Ａｌｌ＝１２Ｈｚ；δ９−δ−＝１２１．４Ｈｚ、２Ｈ）；　４．７３　（ｄ、 Ｊ＝１．７Ｈｚ、ＩＨ）：　４．８８　（ＡＢｑ、ＪＡｅ＝７．３Ｈ２；δ８− δ＝＝３４．７Ｈｚ、２Ｈ）；５．９３　（ｄｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ及び９Ｈｚ、 ＩＨ）；７．１９　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＬＨ）；７．２５−７．　５４　（ｍ、 ８Ｈ）　；　７．　７９−７．　８２　（ｍ、２Ｈ）１３Ｃ核磁気共鳴スペクト ル（ジューテ１功ム化クロロホルム；７５．４７ＭＨｚ）：５４．８７　（ＣＨ ）；７６．８４　（ＣＨ）；７９．５８（ＣＨ２）　；９４．８６　（ＣＨ２） 　；９６．１８　（Ｃ）　；　：１２６．５２（ＣＨ）；１２７．３３　（ＣＨ ）：１２８．１４　（ＣＨ）；１２８．７３　（ＣＨ）；１２８．８２　（ＣＨ ）；１３２．１２　（ＣＨ）；１３３゜５８　（Ｃ）　；１３８．　１８　（Ｃ ）　；１６８．０６　（Ｃ）　：１７０．９１（Ｃ） 一質量スベクトル（ｃ、ｊ、；ＮＨ３＋イソブタン）二分子イオン（ブロードコ ンプレックス）：Ｍ責４４６．５）；Ｍ”＋２　（４４８，５）；Ｍ’＋４　（ ４５０，５）；Ｍ”＋６　（４５２，５）：ビーク比１００　：　９７、　５＋ ３１．　７：３．　４ −元素分析（Ｃ＋ｏＨ＋ａＯｓＮＣＩ　３・Ｈ２Ｏ）計算値　０％４９．１１Ｈ ％４．３４Ｎ％３．０１測定値　４９．０５　４．３３　３．０９実施例１６ ０．５ｃｍ３のアセトンに溶解した１１５ｍｇの５ｙｎ−（±）−３−ベンゾイ ルアミノ−３−フェニル−２−（２，２，２−トリクロロエトキンメトキシ）プ ロピオン酸（０，２６ミリモル）を１０−ｃｍ’の１首丸底フラスコ中に導入す る。その後４３ｍｇの（−）−シュードエフェドリン（０，２６ミリモル）を加 え、その後均−な溶液が得られるまで混合物を加熱する。その後混合物を一１９ ℃に１９時間冷却する。

得られた白色結晶を単離し、乾燥する。それにより８０ｍｇのエフェドリン塩が 得られ、その塩を０．５ｃｍ”のアセトンに溶解する。混合物を一１０℃に１５ 時間冷却する。濾過により分離した後、それにより３０ｍｇの塩が白色結晶の形 態で得られる。酸性媒体中の加水分解（ＩＮ塩酸水溶液；ジクロロメタン：２０ ℃；通常の抽出）の後、２２ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−（＋）−３−ベンゾイノげ ミノ−３−フェニル−２−（２，２，２−トリクロロエトキシメトキシ）プロピ オン酸が１９％の収率で得られ、その生成物のエナンチオマー比（対応するラセ ミ体と光学活性アルコール−メチルエステルのＭｉｓｈｅｒエステルのプロトン 及びＩｇＦ核磁気共鳴スペクトルにより決定）は９３ニアである。

第２の結晶化からの母液の濃縮の後、５０ｍｇの残留物が得られる。

残留物を０．５ｃｍ３のアセトンに溶解し、その後−１０℃に２４時間冷却する 。濾過の後、１３ｍｇの塩が白色結晶の形態で得られ、それを上記の条件下で加 水分解する。それにより８ｍｇの上記で得たものと同一の（２Ｒ，３Ｓ）−（＋ ）−３−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−２−（２，２，２−トリクロロエト キシメトキシ）プロピオン酸が７％の収率で得られる。

分割の収率は５２％である。

実施例１７ １、　１６　ｃｍ３の無水トルエンに溶解した６２ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−（＋ ）−３−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−２−（２，２，２−トリクロロエト キシメトキシ）プロピオン酸（０，１３９ミリモル）をアルゴン雰囲気下で、磁 気撹拌系を備えた５−ｃｍ’の１首丸底フラスコ中に導入する。その後３Ｑｍｇ の２−ジピリジルカーボネート（０゜１３９ミリモル）を加え、混合物を２０℃ 近辺の温度で５分間反応させる。その後１６．１ｍｇの７−（トリエチルシリル ）バッヵチンｌ１ｌ（０，０２３ミリモル）及び５．６ｍｇの４−（Ｎ、Ｎ−ジ メチルアミノ）ピリジン（０，０４６ミリモル）の混合物を１度に加える。混合 物を２０℃近辺の温度で３−４分間反応させ、その後７０−７２℃に４８時間加 熱する。反応が完了したら、得られた反応混合物を６０ｃｍ３の酢酸エチルで希 釈する。有機相を３ｃｍ３の水、３ｃｍ３の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２ 回、３ｃｍ３の水で４回、及び３ｃｍ”の飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し 、その後無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。

濾過及び減圧下における溶媒の蒸発の後、得られた残留物（７５ｍｇ）をシリカ 上の分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、エーテル／ジクロロメタン（体 積比８：９２）混合物で溶離する（３回）。

それにより２４．４ｍｇの、３００Ｍｚプロトン核磁気共鳴スペクトルに基づい て１０％のＣ２’エピマーを含む（＋）−３−ベンゾイルアミノ−３−フェニル −２−（２，２，２−１−リクロロエトキシメトキシ）プロピオン酸４，１０− ジアセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β。

２０−エポキシ−１−ヒドロキシ−９−オキソ−７β−トリエチルシリルオキシ −１１−クキセン−１，３α−イルが９４％の収率で得られ、その特性は以下の 通りであるニ ー融点：１３７−１４５°Ｃ −赤外スベクトル（フィルム）：３４００，２９６０，２８７０．１７４０．１ ６５０，１６００，１５８０，１５０８．１４８０，１４４５゜１３６５．１２ ６５．１２３５，１１４０，１１０５，１０９５，１０８０．１０１５．９８５ ，９４５，８１８及び７１０ｃｍ”に主な特徴的吸収帯 一プロトン核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ；ジューチリウム化クロロホル ム）・領　５４−０．　６２　（ｍ、６Ｈ）　；０．　９３　（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ 、９Ｈ）；１．１９　（ｓ、３Ｈ）；１．２３　（ｓ、３Ｈ）；１゜７０　（ｓ 、３Ｈ）　；１．、　８５−１．　９９　（ｍ、ＩＨ）　；２．　０３　（ｓ。

３Ｈ）；２．１０−２．２０　（ｍ、ＩＨ）；２．１７　（ｓ、３Ｈ）；２、　 ３３−２．　６０　（ｍ、２Ｈ）　；２．　５２　（ｓ、３Ｈ）　；３．　６０ （ＡＢｌ、ＪＡＢ＝１１．７Ｈ２；δ、−δ−＝１０１．４Ｈｚ、２Ｈ）；３． ８２　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＬＨ）；　４．２６　（ＡＢ、、ＪＡ−＝８．３Ｈ２ ；δ６−δ＝＝３５．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．４８　（ｄｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ及び １０．３Ｈｚ、ＬＨ）；４．８１　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）；４．９０　（Ａ Ｂ−、ＪＡｌ＝７．５Ｈ２；δ６−δｇ＝１７Ｈｚ、２Ｈ）；４．９４　（ｄ、 Ｊ−９，５Ｈｚ、ＩＨ）；５．７０　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。

ＩＨ）；５．８９　（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ及び９Ｈｚ、ＩＨ）；６．２８（ｔ、Ｊ ＝９Ｈｚ、ＩＨ）；６．４４　（ｓ、ＩＨ）；７．０１　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ｉ Ｈ）；７．３４−７．６３　（ｍ、ＩＩＨ）；７．７５−７゜７８　（ｍ、２Ｈ ）；　８．１２−８．１６　（ｍ、２Ｈ）０．９ｃｍ３のメタノールに溶解した ２４．８ｍｇの上記で得たエステルをアルゴン雰囲気下で、磁気撹拌系を備えた １０−ｃｍ’の１首丸底フラスコ中に導入し、その後連続して０．９ｃｍ３の氷 酢酸及び６０ｍｇの亜鉛／銅系［２０ｇの亜鉛粉末及び３ｇのＣｕＳｏ４・Ｈ２ Ｏから製造］を加える。得られた反応混合物を５５−５６℃に１．５時間加熱す る。反応が完了したら、反応混合物を２０℃近辺の温度に冷却し、その後濾過す る。固体を０．６ｃｍ３の９５％エタノールで３回洗浄する。

得られた透明な溶液に７０ｍｇの３３％（ｗ／ｖ）塩酸を加え、混合物を２０℃ 近辺の温度で８時間反応させる。反応が完了したら、反応混合物を６０ｃｍ３の 酢酸エチルで希釈する。有機相を５ｃｍ３の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２ 回、その後５ｃｍ３の水で４回、及び５ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で１ 回洗浄する。その後有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過及び減圧下 における濃縮の後、得られた残留物（２３ｍｇ）をシリカ上の分取薄層クロマト グラフィーにより精製し、メタノール／ジクロロメタン（体積比５：９５）混合 物で溶離する（２回）。

それにより１０％のＣ２’　エピマーで汚染された１３．８ｍｇのタキソールが ７３％の収率で得られる。

得られたタキソールの赤外及びプロトンならびに１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルは 、文献に記載されている天然のタキソールのものと同一である。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｃ２６９１０６ ＣＯ７Ｄ　３０５／１４　７２５２−４Ｃリヤ９７ Ｉ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．２，２，２−トリクロロエトキシメチルハライドを一般式▲数式、化学式、 表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｚはエステル官能基（−ＣＯＯＲ２）又はビニ ル二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ２）を示す］ の化合物と反応させ、次いで適宜場合に応じて、それにより得られる生成物をけ ん化又は酸化し、β−フェニルイソセリン誘導体を単離し、適宜そのエナンチオ マーに分割することを特徴とする一般式：▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｉ）［式中、Ｒはｔ−ブトキシ又はフェニル基を示し、Ａｒはフェニル及びα− もしくはβ−ナフチル基から選ばれるアリール基を示し、ここで該アリール基は 場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキ シ、アルキルチオ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、モノアルキルアミノ、 ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシル 、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、シアノ、ニトロ又はトリフ ルオロメチル基から選ばれる１個又はそれ以上の同一又は相異なる原子もしくは 基により置換されていることができる］ により表される、場合により塩又はエステルの形態の新規なβ−フェニルイソセ リン誘導体の製造法。
2. ２．２，２，２−トリクロロエトキシメチルハライドの作用をプロトン受容体の 存在下に、０−５０℃の温度においてアセトニトリルのような有機溶媒中で行う ことを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。
3. ３．プロトン受容体が１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンであることを 特徴とする請求の範囲２に記載の方法。
4. ４．反応をさらに２−メチル−２−ブテンの存在下で行うことを特徴とする請求 の範囲２に記載の方法。
5. ５．Ｚがエステル官能基（−ＣＯＯＲ２）を示す場合、けん化を水性−アルコー ル性媒体中で無機塩基を用いて行うことを特徴とする請求の範囲１に記載の方法 。
6. ６．Ｚがビニル二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ２）を示す場合、酸化を触媒量のルテニ ウム誘導体の存在下に過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、又は過マンガン酸カリウ ムを用いて行うことを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。
7. ７．β−フェニルイソセリン誘導体を、光学活性塩基との塩を形成せしめ、その 後それにより得られる塩を加水分解することによりそのエナンチオマーに分割す ることを特徴とする請求の範囲１に記載の方法。
8. ８．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＡｒは請求の範囲１で定義した通りである］て表される、ラセミ 体又はエナンチオマー的に純粋な形態あるいはそれらの混合物の形態の新規なβ −フェニルイソセリン誘導体ならびにそれらの塩及びエステル。
9. ９．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ′１はアセチル基又はヒドロキシル官能基を保護する基を示し、Ｇ２ はヒドロキシル官能基を保護する基、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカ ルボニル基又は各アルキル部分の炭素数が１−４のトリアルキルシリル基を示す ］ のタキサン誘導体を請求の範囲１の方法に従って得られる生成物を用いてエステ ル化し、次いでＲ′１及びＧ２により示される保護基ならびに２，２，２−トリ クロロエトキシメチル基を水素原子で置換し、必要ならば得られる生成物の分割 を行って２Ｒ，３Ｓエナンチオマーを単離することを特徴とする一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ及びＡｒは請求の範囲１で定義した通りであり、Ｒ１は水素原子又は アセチル基を示す］ の生物学的に活性なタキサン誘導体の製造のための、請求の範囲１の方法に従っ て得られる生成物の利用。
10. １０．エステル化をＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は２−ジピリジ ルカーボネートのような縮合剤及び４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの ような活性化剤の存在下に、２０−８０℃の温度において行うことを特徴とする 請求の範囲９に記載の利用。
11. １１．保護基の置換を酢酸中の亜鉛又は亜鉛／銅系を用い、且つ場合により炭素 数が１−３のアルコールの存在下に、あるいはトリアルキルシリル保護基の場合 には、水性−アルコール性ＨＣＩを用いて行うことを特徴とする請求の範囲９に 記載の利用。