HUT68255A - Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof - Google Patents

Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof Download PDF

Info

Publication number
HUT68255A
HUT68255A HU9400478A HU9400478A HUT68255A HU T68255 A HUT68255 A HU T68255A HU 9400478 A HU9400478 A HU 9400478A HU 9400478 A HU9400478 A HU 9400478A HU T68255 A HUT68255 A HU T68255A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
mmol
formula
added
phenyl
Prior art date
Application number
HU9400478A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400478D0 (en
Inventor
Jean-Noel Denis
Andrew Greene
Alice Kanazawa
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of HU9400478D0 publication Critical patent/HU9400478D0/hu
Publication of HUT68255A publication Critical patent/HUT68255A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

A találmány (I) általános képletű béta-fenil-izoszerin új származékainak, a vegyület racemátjainak, enantiomerjeinek, vagy enantiomerjei elegyének, adott esetben sóinak vagy észtereinek előállítására vonatkozik.
A képletben R jelentése terc-butoxi-csoport vagy fenilcsoport és Ar jelentése arilcsoport, amely lehet fenilcsoport vagy alfa- vagy béta-naftil-csoport, amely adott esetben egy vagy több, azonos vagy eltérő atommal vagy csoporttal lehet szubsztituált, mint halogénatommal, alkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, alkinilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal, alkiltiocsoporttal, hidroxilcsoporttal, merkaptocsoporttal, aminocsoporttal, monoalkil-amino•· ·· ·♦ · · · *· • · · · · · « f ··· «·« « ·
-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal, acil-amino-csoporttal, alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, karboxilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, N.N-dialkil-karbamoil-csoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal.
A (I) általános képletű vegyületek különösen hasznosak a (II) általános képletű taxán-származékok előállításához, a képletben R és Ar jelentése a fentiek szerinti és Rí jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, ezek a vegyületek jelentős leukémiaellenes és tumorellenes hatásúak.
A 4 924 011 és a 4 924 012 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismert, hogy a (II) általános képletű taxán-származékot, ahol Ar jelentése fenilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű béta-fenil-izoszerin-származékot, ahol R jelentése a fentiek szerinti és Gi jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, amely elsősorban 1--etoxi-etil-csoport, egy (IV) általános képletű bakkatinlll-mal vagy egy 10-dezacetil-bakkatin-lll-mal kondenzálunk, a képletben R'i jelentése acetilcsoport vagy hidroxilcsoportot védő csoport és G2 jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, ezt követően a védőcsoportokat, amelyeket előnyösen a következők közül választjuk: 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, és trialkiI-szilil-csoport, ahol az alkilrészek 1-4 szénatomosak, hidrogénatommal helyettesítjük.
Azonban a (Ili) általános képletű vegyületek és elsősorban azok, ahol G1 jelentése 1 -etoxi-etil-csoport, nem túlzottan stabilak, ami szükségessé teszi mind a szintézis, mind pedig a raktározás során a óvintézkedések bevezetését.
Amennyiben az eljárás kivitelezése során nem teljes mértékben védőcsoporttal ellátott (III) általános képletű vegyületet kondenzálunk (IV) *
általános képletű 10-dezacetil-bakkatinlll-mal, akkor a hozam nagy mértékben csökken.
Az 1-etoxi-etil-csoport védőcsoportként való alkalmazása, másrészt a metilcsoport, amely sztérikusan befolyásolja az észterezést és másrészt a nem rezolvált aszimmetriás szénatom maga után vonja két sztereoizomer jelenlétét és ezért a tisztítási folyamat nehézzé válik.
Azt találtuk, hogy a 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport védőcsoportként való alkalmazása a (I) általános képletű vegyületeknél a következő előnyökkel jár:
- a vegyület rendkívül stabil a szokásos bázisos és savas körülmények között,
- nem tartalmaz aszimmeriás szénatomot, és igy nem vonja maga után a sztereoizomeria problémáit és a csoport nem idéz elő sztérikus hatást,
- a csoportot könnyű bevezetni enyhe feltételek között és nincs epimerizáló hatása,
- könnyen eltávolítható olyan körülmények között, amely lehetővé teszi a taxángyűrűn a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-védőcsoport hidrogénatommal való helyettesítését.
A találmány tárgya tehát új (I) általános képletű vegyületek előállítása, adott esetben sói vagy észterei alakjában és alkalmazása (II) általános képletű taxán-származékok előállításához.
A találmány szerint a (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 2,2,2-triklór-etoxi-metil-halogenidet előnyösen bromidját reagáltatjuk egy (V) általános képletű vegyülettel racemátjával vagy tiszta enantiomerjével, vagy ezek elegyével. A képletben Z jelentése észtercsoport (-COOR2) vagy vinil kettőskötés (-CH=CH2), ezt követően egy kapott terméket elszappanositunk vagy oxidálunk.
··· « · · · · • · · · · 4 44 · · · · ·· ···· 44 ··· ·4·44
- 4 A 2,2,2-triklór-etoxi-metil-halogenid reagáltatását a (V) általános képletű vegyülettel vízmentes, szerves oldószerben, mint acetonitrilben végezzük 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20°C körüli hőmérsékleten. Különösen előnyös proton akceptor, mint 1,8-bisz[dimetil-aminoj-naftalin (vagy protonszivacs), 2-metil-2-butén és dehidratálószer, mint 3A vagy 4A pórusméretű molekulaszita jelenlétében dolgozni.
Amennyiben Z jelentése COOR2 észtercsoport, R2 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált, egy kapott terméket (I) általános képletű savvá elszappanositunk.
Az elszappanosítási általában ásványi bázissal végezzük olyan körülmények között, hogy a molekula többi részét ne támadja meg az eljárás. Az elszappanosítási végezhetjük alkálifém-karbonáttal, mint kálium-karbonáttal, vizes alkoholos közegben, mint viz és etanol elegyében.
Ha Z jelentése vinil kettőskötés -CH=CH2, egy kapott terméket (I) általános képletű savvá oxidálunk.
Az oxidálást általában perjodáttal, mint nátrium-perjodáttal végezzük katalitikus mennyiségű ruténiumsó, mint ruténium-klorid RUCI3 jelenlétében. A reakciót homogén vagy heterogén vizes szerves közegben végezzük. Oldószerként használhatunk acetonitrilt vagy szén-tetrakloridot. A reakciót bázisos közegben is elvégezhetjük, mint nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében.
Az oxidálást kálium-permanganáttal is elvégezhetjük, például adogén jelenlétében pentán és viz elegyében, aliquát vagy diciklohexil-18-korona-6-éter jelenlétében diklór-metánban vagy piridin és viz elegyében.
Használhatunk trietil-benzil-ammónium-permanganátot is piridin jelenlétében diklór-metánban.
·« ·· ·*«-· · ·· • · · · ·* · · ♦ · · · · · • · · · · · · ···· «· ··· ··· ··
- 5 Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése észtercsoport (-COOR2) ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, ahol Z jelentése vinil kettőskötés (CH=CH2) a következőképpen állíthatjuk elő: egy (VI) általános képletű benzil-amint reagáltatunk akroleinnel, a képletben Ar és R jelentése a fentiek szerinti, kettős anionképzés után.
A (VI) általános képletű vegyület kettős anionképzését általában két ekvivalens mennyiségű szerves litium származékkal, mint szek-butil-litiummal végezzük vízmentes szerves oldószerben, mint tetrahidrofuránban, -50°C alatti hőmérsékleten.
Az akrolein és a (VI) általános képletű kettős anion reagáltatását általában úgy végezzük, hogy a kettős anion oldatát -50°C és -100°C közötti hőmérsékletre, előnyösen -100°C körüli hőmérsékletre lehűtjük és a frissen desztillált akroleint adjuk hozzá. A hidrolízis után (V) általános képletű vegyületet kapunk szín- és anti-diasztereoizomerek elegye alakjában, amelyből adott esetben a szín formát különítjük el kromatográfiás eljárással,
- vinil-magnézium-halogenidet reagáltatunk aldehiddel, amelyet egy (VII) általános képletű alkohol oxidálásával állítunk elő, a képletben R és Ar jelentése a fentiek szerinti, a (VII) általános képletű alkoholt úgy állítjuk elő, hogy egy (Vili) általános képletű aminosavat, ahol Ar jelentése a fentiek szerinti, redukálószerrel és egy olyan reagenssel kezelünk, amely lehetővé teszi a terc-butoxi-karbonil-csoport vagy a benzoilcsoport bevitelét. A képletben Ar jelentése a fentiek szerinti.
Az (V) általános képletű alkoholt úgy állíthatjuk elő, hogy aldehidet adunk vinil-magnézium-halogenid, előnyösen vinil-magnézium-bromid *· ·· · ♦· • · · ·· · • ··· ·«· * · inért szerves oldószerrel, mint tetrahidrofuránnal, adott esetben tetrahidrofurán és diklór-metán elegyével készített oldatához.
A (VII) általános képletű alkohol oxidálását oxalil-klorid és dimetil-szulfoxid elegyével végezzük, 0°C alatti hőmérsékleten, szerves oldószerben, mint diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban, szerves bázis, mint trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében.
Az aldehidet nem szükséges elkülöníteni a vinil-magnézium-halogeniddel végzett reagáltatáshoz.
A (VII) általános képletű alkoholt a következőképpen állíthatjuk elő:
- a (Vili) általános képletű aminosav redukálásával előállított aminoalkoholt olyan reagenssel reagáltatjuk, amely lehetővé teszi a terc-butoxi-karbonil-csoport vagy a benzoilcsoport bevitelét, vagy
- a (Vili) általános képletű aminosavat reagáltatjuk olyan reagenssel, amely lehetővé teszi a terc-butoxi-karbonil-csoport vagy a benzoilcsoport bevitelét és egy kapott savat redukálószerrel reagáltatunk.
Redukálószerként előnyösen kettős hidridet, mint litium-aluminiumhidridet vagy boránt (BH3), előnyösen dimetil-szulfiddal képzett komplexe alakjában alkalmazunk, bór-trifluorid-éterát jelenlétében. A reakciót általában szerves oldószerben, mint éterben, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban végezzük. A redukálást 50°C és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük.
A terc-butoxi-karbonil-csoport vagy a benzoilcsoport bevitelét lehetővé tevő reagensként előnyösen, az esettől függően di(terc-butil)-dikarbonátot vagy benzoil-kloridot alkalmazunk. Általában szerves oldószerben dolgozunk, mint diklór-metánban vagy éterben, mint tetrahidrofuránban, vagy dimetoxi-etánban, ásványi bázis, mint nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát vagy szerves bázis, mint trietil-amin vagy 4-dimetil• •a
- 7 -amino-piridin jelenlétében. A reagáltatást általában 0°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet adott esetben sóját vagy észterét fizikai módszerekkel tisztíthatjuk, mint kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással. A (I) általános képletű vegyületet (szín vagy szin-anti formáját vagy racemátját) szín enantiomerre hasíthatjuk, például sót képzünk optikailag aktív bázissal, mint efedrinnel vagy pszeudoefedrinnel, ezt követően a kapott sót hidrolizáljuk.
A (I) általános képletű sav különösen hasznos (II) általános képletű taxán-származékok előállításához.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű alkoholt észterezzük, ezt követően a hidroxilcsoport védőcsoportjait hidrogénatommal helyettesitjük és adott esetben a 2R,3S enantiomereket elkülönítjük.
Az észterezést általában aromás szénhidrogénben (benzol, toluol, xilol) 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten végezzük, kondenzálószer, mint diciklohexil-karbodiimid vagy 2-dipiridil-karbonát és aktiválószer, mint 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. Általában a (I) általános képletű sav feleslegét alkalmazzuk a (IV) általános képletű alkoholhoz képest.
A R'i, Gi és G2 védőcsoportok, amennyiben 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport vagy 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoport, hidrogénatommal való helyettesítését általában cinkkel vagy cink-réz ötvözettel végezzük ecetsav jelenlétében, adott esetben 1-3 szénatomos alkoholban, 60°C körüli hőmérsékleten. Abban az esetben, ha G2 jelentése trialkil-szilil-csoport, amelynek az alkilrésze 1-4 szénatomos, a csoport helyettesítését hidrogénatommal úgy végezzük, hogy egy további savval, (például hidrogén-klorid vizes alkoholos oldatával) kezeljük.
«·
A következő példák a találmányt mutatják be.
1. példa ml-es, mágneses keverővei ellátott lombikba argonatmoszférában, 100 mg (0,339 mmól) (2R,3S)-metil-3-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátot és 1,2 ml vízmentes acetonitrilt viszünk. Ezt követően 214,3 mg (1 mmól) protonszivacsot (1,8-bisz[dimetil-amino]-naftalin), 718 mikroliter (475,5 mg, 6,78 mmól) 2-metil-2-butént és 5 szemcse 4Á pórusméretű molekulaszitát adunk hozzá. 10 percig keverjük 20°C körüli hőmérsékleten, majd 164,3 mg (0,678 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metil-bromidot adunk hozzá. 24 órán keresztül hagyjuk reagálni 20°C körüli hőmérsékleten. Az elegy heterogénné válik a reakció előrehaladtával. Ekkor 214,3 mg (1 mmól) protonszivacsot'' és 164,3 mg (0,678 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metil-bromidot adunk hozzá. 24 órán keresztül hagyjuk reagálni 20°C körüli hőmérsékleten. Ekkor 3 ml vizes, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. 10 percig keverjük, ezt követően 40 ml diklór-metánt és 5 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist leöntjük és kétszer 10-10 ml diklór-metánnal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 5-5 ml vizes, 2 mólos hidrogén-klorid-oldattal, négyszer 5-5 ml vízzel és kétszer 5-5 ml vizes, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük, igy 290 mg terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként hexán és éter 8:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Igy 86 %-os hozammal, 133 mg (0,291 mmól) (0,291 mmól) (2R,3S)-metil-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-fenil-2(2,2,2-triklór-etoxi-metil)-propionátot kapunk, amelynek jellemzői a következők:
Op.: 90-91 °C (ciklohexán) ♦« ·· ···· · ·« • · · « ·· ·· • ··« ·4 • * · · ♦ ·· ···· ·« ·»· ··· ··
- 9 Forgatóképesség: [alfa]23D= +41 ,8° (c =1,33, kloroform) IR-spektrum (film): jellemző abszorpciós sávok: 3450, 3000, 2925, 1760, 1720, 1500, 1460, 1440, 1370, 1175, 1130, 1090, 1020, 950 és 810 cm-1 1 H-NMR-spektrum (deutérezett kloroform, 200 MHz): 1,41 (s, 9H), 3,42 (ABq, Jab = 11,5 Hz, deltaA-deltae = 91,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,54 (deformált, 1H), 4,79 (ABq, Jab = 7,3 Hz, deltaA-deltaB = 26 Hz, 2H), 5,36 (s széles, 1H), 5,46 (s széles, 1H), 7,23-7,41 (m, 5H).
13C-NMR-spektrum (deutérezett kloroform, 75,47 MHz): 28,25 (CH3), 52,47 (OCH3), 55,89 (CH), 77,44 (CH), 79,40 (CH2), 80,02 (C), 94,75 (CH2), 96,21 (C), 126,43 (CH), 127,82 (CH), 128,63 (CH), 139,01 (C), 155,04 (C), 169,98 (C)
Tömegspektrum (i.c., NH3 + izobután:molekulaion (éles csúcs): M+ (456,5), M+ + 2 (458,5), M+ + 4 (460,5), M+ + 6 (462,5): 4 csúcs 100-97,5-31,7 és
3,4 arányban
Elemanalizis (C18H24O6NCI3) számított: C % 47,33, H % 5,30 N % 3,07 talált: 47,45 5,15 3,19
2. példa
100 ml-es mágneses keverővei ellátott lombikba az 1. példa szreint előállított észter 196 mg-ját (0,43 mmól) viszünk és 24 ml metanolt. A kapott oldathoz 12 ml desztillált vizet és 178 mg (1,29 mmól) kálium-karbonátot adunk. 24 órán keresztól keverjük 20°C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk a metanolt és a vizet. A kapott maradékot egy minimális mennyiségű vízben (12 ml) oldjuk és enyhén melegítjük. A vizes bázisos fázist háromszor 10-10 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 0°C-ra lehűtjük, majd 4 ml 2 mólos hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük, erőteljes keverés közben 30 ml diklór-metán jelenlétében. A vizes fázist le·· ··« öntjük és nyolcszor 20-25 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, négyszer 10-10 ml vízzel, majd 10 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. Igy 89 %-os hozammal 170 mg (0,384 mmól) (2R,3S)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsavat kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők:
Forgatóképesség: [alfa]2ÖD= +62,2° (c =1, kloroform)
IR-spektrum (film): főbb jellemző abszorpciós sávok: 3500-2300, 3000, 2940, 1760, 1730, 1500, 1460, 1400, 1375, 1260, 1180, 1135, 1090, 1020, és 810 cm·1 1H-NMR-spektrum (deutérezett kloroform, 200 MHz): 1,43 (s, 9H), 2,73 (s széles, 1Η + H2O), 3,44 (ABq, Jab = 11,5 Hz, deltaA-deltas = 91 Hz, 2H), 4,60 (s, 1H), 4,83 (ABq, Jab = 7,3 Hz, deltaA-deltas = 30 Hz, 2H), 5,43 (s torzult, J =9,5 Hz, 1H), 5,59 (d torzult, J = 9 Hz, 1H), 7,29-7,38 (m, 5H). 13C-NMR-spektrum (deutérezett kloroform, 75,47 MHz): 28,25 (CH3), 55,78 (CH), 57,88 (CH), 57,88 (CH), 79,43 (CH2), 80,84 (C), 94,81 (CH2), 96,22 (C), 126,39 (CH), 127,89 (CH), 128,66 (CH), 138,92 (C), 155,69 (C), és 171,91(C)
Tömegspektrum (i.c., NH3 + izobután):molekulaion (éles csúcs): M+ (442,5), M+ + 2 (444,5), M+ + 4 (446,5), M+ + 6 (448,5): 4 csúcs 100, 97,5,
31,7 és 3,4 arányban
Elemanalizis (C17H22O6NCI3) számított: C % 44,32 H % 5,25 N % 3,04 talált: 44,49 5,26 3,06 ··· * · · · ♦ • ··· ·«· · · • · · · · · · ♦ ··· ·· ··· ··· ·♦
3. példa ml-es, mágneses keverővei ellátott lombikba argonatmoszférában, 263 mg (1 mmól) (+)-szin-1-fenil-1-terc-butoxi-karbonil-amino-2-hidroxi-3-butént és 3,6 ml vízmentes acetonitrilt viszünk. A kapott oldathoz ezt követően 2,12 ml (1,4, 20 mmól) 2-metil-2-butént, 10 szemcse 4Á pórusméretű molekulaszitát és 643 mg (3 mmól) protonszivacsot (1,8-bisz[dimetil-aminoj-naftalin) viszünk. 5 percen keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten, majd 485 mg (2 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metil-bromidot adunk hozzá. 24 órán keresztül keverjük 20°C körüli hó'mérsékleten, majd 643 mg (3 mmól) protonszivacsot és 485 mg (2 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metil-bromidot adunk hozzá. 24 óráig hagyjuk reagálni a reagenseket és ismét 242,4 mg (1 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metil-bromidot adunk hozzá és 24 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten. Ekkor vizes, telített nárium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. 10 percen keresztül keverjük, majd 100 ml diklór-metánt és 5 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist leöntjük és kétszer 20-20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 10-10 ml vizes, 2 mólos hidrogén-klorid-oldattal, négyszer 10-10 ml vízzel és kétszer 10-10 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük. Igy 868 mg terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként hexán és éter 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 70 %-os hozammal 298 mg (0,70 ml) (+)-szin-1-fenil-1-terc-butoxi-karbonil-amino-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-3-butént kapunk, amelynek a jellemzői a következők:
Op.: 75°C (hexán)
IR-spektrum (film): jellemző abszorpciós sávok: 3460, 3380,3080, 3050, 3020, 3000, 2950, 2910, 1720, 1500, 1400, 1370, 1290, 1255, 1170, 1130, 1080, 1020, 940 és 810 cm‘1
H-NMR-spektrum (deutérezett kloroform, 200 MHz): 1,43 (s, 9H), 3,42 (ABq, JAB = 11,8 Hz, deltaA-deltaB = 74 Hz, 2H), 4,37 (dd torzult, J = 2,5 Hz és 7 Hz, 1H), 4,74 (ABq, Jab = 7 Hz, deltaA-deltaB = 17,7 Hz, 2H), 4,86 (s széles, 1H), 5,53 (d, J = 11 Hz,Ί H), 5,36 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,32-5,41 (m,
1H), 5,83 (ddd, J = 7 Hz, 11 Hz és 17 Hz, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H). 13C-NMR-spektrum (deutérezett kloroform, 75,47 MHz): 28,34 (CH3), 57,64 (CH), 79,16 (CH2), 79,68 (C), 79,98 (CH), 92,76 (CH2), 96,60 (C), 119,67 (CH2), 126,65 (CH), 127,43 (CH), 128,40 (CH), 134,25 (CH), 140,31 (C), és 155,48 (C)
Tömegspektrum (i.c., NH3 + izobután):molekulaion (éles csúcs): M+ (424,5), M+ + 2 (426,5), M+ + 4 (428,5), M+ + 6 (430,5): 4 csúcs 100, 97,5,
31,7 és 3,4 arányban
Elemanalizis (C18H24O4NCI3) számított: C % 50,90 H % 5,69 N % 3,30 talált: 50,81 5,80 3,29
A (±)-szin-1-fenil-1 -terc-butil-karbonil-amino-2-hidroxi-3-butént terc-butil-benzíl-karbamátból kiindulva állíthatjuk elő a 2 662 440 számú francia szabadalmi bejelentésben ismertetett módszer szerint.
ml-es mágneses keverővei ellátott lombikba argonatmoszférában a fentiekben előállított termék 245 mg-ját (0,577 mmól) visszük 1,2 ml acetonitrilben oldva. Ezt követően 1,2 ml szén-tetrakloridot, 1,8 ml desztillált vizet adunk hozzá erőteljes keverés közben, majd 315 mg (3,75 mmól) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot. Ezt követően kis részletekben 680 mg ««*· · ·· · · * ·· ·* • ··· 4·· «· fit · * ·· ···· ·· ·«· ··« »♦
- 13 (3,18 mmól) nátrium-perjodátot adunk hozzá. A heterogén reakcióelegyet hagyjuk reagálni a gázképződés megszűnéséig, és ezt követően 24,5 mg ruténium-kloridot (RuCl3) adunk hozzá. A reakcióelegyet 29 órán keresztül keverjük erőteljesen 20°C körüli hőmérsékleten, majd vízzel hígítjuk a reakcióelegyet úgy, hogy össztérfogata 20 ml legyen. A bázisos fázist háromszor 10-10 ml éterrel mossuk, és 0°C körüli hőmérsékletre lehűtjük. 40 ml diklór-metán jelenlétében erőteljes keverés közben 2 ml 2 mólos hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist nyolcszor 40-40 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és háromszor 10-10 ml vízzel, majd 10 ml vizes, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően vízmentes nátrium-szulfát és magnézium-szulfát elegyén szárítjuk. Szűrjük, majd csökkentett nyomáson celiten át szűrjük és szárazra betöményitjük. Igy 80 %-os hozammal 204 mg (0,461 mmól) (±)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsavat kapunk.
4. példa ml-es lombikba a 3. példa szerint előállított (+)-szin-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsavat és 1,2 ml acetont viszünk. Enyhén melegítjük az oldatot, amíg tökéletesen homogénné nem válik, majd 85 mg (0,51 mmól) (+)-efedrin 1,2 ml acetonnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg az oldat homogénné nem válik, majd 20°C körüli hőmérsékletre lehűtve hagyjuk kikristályosodni. A kapott fehér kristályokat szűréssel elkülönítjük és kétszer mossuk éterrel. Igy 130 mg (2R,3S)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsav efedrinsóját kapjuk.
Az igy kapott kristályokat melegen 2 ml metanolban oldjuk. 0,5 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd 20°C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett fehér kristályokat szűréssel elkülönítjük és diklór-metánban, ·· · · 99 9 9 9 99
9 9 9 99 9 9
20°C körüli hőmérsékleten, vizes, 1n hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A szokásos módszerekkel extraháljuk és 30,1 %-os hozammal 64 mg (0,1446 mól) (+)-(2R,3S)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsavat kapunk, az enantiomer többlet 99 % fölötti (meghatározást a racém alkohol-észter és a megfelelő optikailag tiszta alkoholészter Mosher észteréből végezzük) és amelynek IR-spektruma és 1H-NMR-spektruma megegyezik a 2. példa vegyületének adataival.
Az első kristályosításkor kapott anyalúgokat szárazra betöményitjük. A maradékot 2,5 ml meleg metanolban oldjuk. 0,5 ml etil-acetátot adunk hozzá, majd 20°C hőmérsékletre lehűtjük és szűréssel elkülönítve 78 mg fehér kristályt kapunk, amelyet azzal a maradékkal elegyítjük, amelyet a (+)-(2R,3S)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsav kristályosítási anyaglúgjának betöményitésekor kaptunk. Az elegyet metanol és etil-acetát elegyében átkristályositjuk és igy 33,5 mg fehér kristályt kapunk, ezt vizes, 1n hidrogén-klorid-oldattal kezeljük diklór-metánban, 20°C hőmérsékleten. A szokásos eljárással extraháljuk és igy
24,5 mg (0,055 mmól) (+)-(2R,3S)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsavat kapunk, az enantiomer többlet 99 % fölötti.
Összesen 88,5 mg (+)-(2R,3S)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsavat kapunk, amelynek a forgatóképessége: [alfa]20D= +60° (c= 0,92, kloroform).
A rezolválás hozama 83 %.
5. példa ml-es mágneses keverővei ellátott lombikba, argonatmoszréfában 202 mg (0,77 ml) (±)-1-terc-butoxi-karbonil-amino-1-fenil-2-hidroxi-3-butént viszünk, amelynél a szin és anti aránya 6:1, valamint 2,8 ml vízmentes ace·· ··»· * « e · ·· · · • ·99 ♦ · · · · • · · · · · · ·*·· ·· ··· ··· ··
- 15 tonitrilt. A kapott oldathoz 1,63 ml (1,08 g, 15,4 mmól) 2-metil-2-butént, 8 szemcse 4Á pórusméretű molekulaszitát és 494 mg (2,3 mmól) protonszivacsot (1,8-bisz[dimetil-amino]-naftalin) adunk hozzá. 5 percen keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten, majd 381 mg (1,57 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metil-bromidot adunk hozzá. 24 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten, majd 494 mg (2,3 mmól) protonszivacsot és 381 mg (1,57 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metil-bromidot adunk hozzá. 24 órán keresztül keverjük, majd ismét 190 mg (0,785 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metil-bromidot adunk hozzá és 24 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten, majd 20 órán keresztül 25-30 °C körüli hőmérsékleten.
A reakcióelegyet telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük 10 percen keresztül. Ezt követően az elegyhez 80 ml diklór-metánt és 4 ml vizet adunk. A vizes fázist leöntjük és kétszer 15-15 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 8-8 ml 2 mólos, vizes hidrogén-klorid-oldattal, négyszer 8-8 ml vízzel és kétszer 8-8 ml telített, nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra betöményitjük. Igy 674 mg sárga olajat kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként hexán és éter 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk.
Igy 62 %-os hozammal 202 mg (0,476 mmól) (±)-1-terc-butoxi-karbonil-amino-1-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-3-butént kapunk, ahol a szín és anti diasztereoizomerek aránya 6:1.
Az olyan (+)-1-terc-butoxi-karbonil-amino-1-fenil-2-hidroxi-3-butént szín és anti diasztereoizomerek 6:1 arányú elegyét a következőképpen állíthatjuk elő:
«* ·· ···· · »♦ ««· · ···· • · · ♦ 4 « « · «
250 ml-es mágneses keverőrendszerrel ellátott lombikba argonatmoszférában 4,2 g (20,3 mmól) terc-butil-benzil-karbamátot, 40 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 6,5 ml (5,01 g, 43,1 mmól) tetrametil-etilén-diamint (TMEDA) viszünk. A kapott oldatot -78°C hőmérsékletre lehűtjük és cseppenként 60 ml (60 mmól) hexános 1 mólos szek-butil-litium-oldatot adunk hozzá. 3 órán keresztül hagyjuk reagálni a reagenseket ezen a hőmérsékleten, majd -100°C-ra lehűtjük. Ekkor 3 ml (2,5 g, 44,9 mmól) frissen desztillált akroleint adunk hozzá és 3-4 percig hagyjuk reagálni ezen a hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül -78°C-on. A reakcióelegyet -78°C hőmérsékleten hidrolizáljuk 20 ml vízzel, majd kétszer 30-30 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd kétszer 20-20 ml vízzel, és egyszer 10 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot (11,6 g) szilikagélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk, eluensként diklór-metán és éter 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. Igy 49 %-os hozammal 2,606 g (9,91 mmól) 1 -terc-butoxi-karbonil-amino-1-fenil-2-hidroxi-3-butént kapunk, szín és anti diasztereoizomerjeinek elegyét, ahol ezek aránya 6:1.
6. példa ml-es mágneses keverőrendszerrel ellátott lombikba 102 mg (0,24 mmól) (±)-1 -terc-butoxi-karbonil-amino-1 -fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-3-butén szín és anti diasztereoizomerjének 6:1 arányú elegye 0,5 ml acetonitrillel készített oldatát visszük. Ezt követően 0,5 ml szén-tetrakloridot, 0,75 ml desztillált vizet adunk hozzá és erőteljes keverés közben 132 mg (1,57 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd kis részletekben 282 mg (1,32 mmól) szilárd nátrium-perjodátot. 5 percen keresztül hagyjuk reagálni, amíg a gázképződés megszűnik, majd egyszer 10,2 mg ruténium«· #Ί>·» «« • « ♦ · «· f · • ··♦ « · « 4 · « · · · « * · ♦ ··« ·· »·♦ »·» ··
- 17 kloridot (RUCI3) adunk hozzá. A reakcióelegyet 20°C hőmérsékleten 50 órán keresztül erőteljesen keverjük és feketévé válik. Ekkor ismét 5 mg ruténium-kloridot adunk hozzá és 40 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten. A reakció befejeződése után 6 ml vizet adunk hozzá. A vizes bázisos fázist elkülönítjük leöntéssel, majd háromszor 4-4 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 0°C hőmérsékletre lehűtjük, majd erőteljes keverés közben 17 ml diklór-metánt és 0,8 ml 2 mólos hidogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A vizes savas fázist elkülönítjük leöntéssel, majd nyolcszor 17-17 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd négyszer
4-4 ml vízzel és kétszer 4-4 ml vizes, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nárium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük. Igy 75 mg (0,17 mmól) (±)-3-terc-butoxi-karbonilamino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsavat kapunk szín és anti diasztereoizomerjeinek elegyét, amelyek aránya 6:1.
A hozam 71 %.
7. példa ml-es lombikba a 6. példa szerint előállított vegyület 701 mgjának (1,584 mmól) 4 ml acetonnal készített oldatát visszük. Enyhén hevítjük, amíg az oldat homogénné válik. Ekkor 277 mg (1,69 mmól) (+)efedrin 4 ml acetonnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet addig keverjük, amíg homogénné válik. 20°C hőmérsékletre lehűtjük, a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük és kétszer éterrel mossuk. Szárítás után 385 mg efedrinsót kapunk. Az igy kapott kristályokat 6 ml metanol és 2 ml etil-acetát elegyében melegen dőljük. Az oldószer 10 %-át bepároljuk, majd 20°C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük. Igy 190 mg effedrinsót kapunk fehér kristályként, amelyet 1n hidrogén-klorid-oldattal kezelünk diklór-metán jelenlétében
4« 4» ·#·♦ «·· • · ♦ · ·· «· • ··♦ 4· • · · · > ·· • ·· · ·· · · ♦ ·<* ♦· amelyet 1n hidrogén-klorid-oldattal kezelünk diklór-metán jelenlétében 20°C körüli hőmérsékleten.
A szokásos extrahálási műveletek után 138 mg (0,313 mmól) (+)-(2R,3S)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsavat kapunk, ahol az enantiomer többlet 99 % fölötti.
A hozam 19,8 %.
Az efedrinsó metanol és etil-acetát elegyében való átkristályositásakor kapott anyalúgot szárazra betöményitjük. A maradékot 3 ml metanol és 1 ml etil-acetát elegyében melegen oldjluk. Az oldószer 10 %-át bepároljuk és 20°C körüli hőmérsékletre lehűtjük 24 óra alatt, szűrés után 92 mg fehér kristályt kapunk, amelyet 1n hidrogén-klorid-oldattal kezelünk diklór-metán jelenlétében. A szokásos módszerekkel való extrahálás után 65 mg (0,147 mmól) (+)-(2R,3S)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsavat kapunk, ahol az enantiomer többlet 99 % fölötti.
A hozam 9,3 %.
Az efedrinsó második kikristályositásának anyalúgját a fenti körülmények között kezeljük (szárazra betöményités, átkristályosítás metanol és etil-acetát elegyében, savas hidrolízis) lehetővé teszi 31,4 mg (+)-(2R,3S)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsav kinyerését, ahol az enantiomer többlet 99 % fölötti.
A hozam 4,5 %.
A (+)-(2R,3S)-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsav összhozama 33 %. A rezolválás hozama 76 % körüli.
**·♦ • ·····» • · · « * 4 · · <·«· • 4* »· · » • ΐ • » 4 ·*♦ «·
8. példa ml-es, mágneses keverővei ellátott lombikba, argonatmoszférában a 2. példa szerint előállított sav 119,5 mg-jának (0,27 mmól) 2,25 ml vízmentes toluollal készített oldatát visszük. Ezt követően 55,7 mg (0,27 mmól) Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. 5 perc elteltével 11 mg (0,09 mmól) 4-dimetíí-amino-piridínrés 81 mg (0,09 mmól) 4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1,13alfa-dihidroxi-9-oxo-7béta,1 Obéta-bisz(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-11-taxén elegyét adjuk hozzá. 3-4 percig hagyjuk reagálni 20°C körüli hőmérsékleten, majd 24 órán keresztül hevítjük 72-75°C körüli hőmérsékleten. A heterogén reakcióelegyet 60 ml etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist 5 ml vízzel, kétszer 5-5 ml vizes, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, négyszer 5-5 ml vízzel és kétszer 5-5 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük. A kapott maradékot (270 mg) vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és éter 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, a műveletet kétszer végezzük el.
Igy 94 %-os hozammal 112 mg (0,085 mmól), (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7béta,10béta-bisz(2,2,2-triklór-etoxi)-karbo ni l-oxi-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionátot kapunk, amelynek jellemzői a következők:
IR-spektrum (film): jellemző abszorpciós sávok: 3450, 3000, 2950, 2910, 1760, 1720, 1500, 1455, 1440, 1380, 1250, 1175, 1090, 1070, 1020, 980, 910, 820, 780 és 720 cm-1.
<· «V t«V· • · · · · • ··· ··· • ♦ B « ···* ·· 41« 4
- 20 1H-NMR-spektrum (deutérezett kloroform, 300 MHz): 1,21 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,79-1,84 (m, 1H), 1,86 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,0-2,08 (m, 1H), 2,14-2,46 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,55-2,71 (m, 1H), 3,53 (ABq, JAB=117 Hz, deltaA-deltas = 109 Hz, 2H), 3,95 (d, J=7 Hz, 1H), 4,27 (ABq, JAB = θ>θ Hz, deltaA-deltaB= 45 Hz, 2H), 4,65 (s széles, 1H), 4,75 (ABq, JAB = 12 Hz, deltaA-deltaB = 90 Hz, 2H), 4,77 (pszeudo, t, J = 5 Hz, 2H), 4,95 (d, J= 55,6 Hz, 2H), 4,98 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,44 (s széles, 1H), 5,58 (dd, J= 7 Hz és 10,6 Hz, 1H), 5,72 (d, J=7 Hz, 1H), 6,26 (s, 1 H), 6,31 (t deformált, J=8,3 Hz és 9,2 Hz, 1H), 7,31-7,64 (m, 8H), 8,05-8,13 (m, 2H).
ml-es mágneses keverővei ellátott lombikba argonatmoszférában a fentiekben előállított vegyület 80 mg-jának (0,0606 mmól) 3,2 ml metanollal készített oldatát visszük. Ezt követően 3,2 ml jégecetet és 320 mg cinkréz ötvözetet (amelyet 20 g cinkpor és 3 g kristályviztartalmú réz-szulfátból kiindulva állítunk elő). 60°C-on hevítjük 30 percen át. Lehűtés után 50 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet celiten át szűrjük csökkentett nyomáson. A szilárd anyagot ötször 10-10 ml etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesitjük és háromszor 5-5 ml vízzel és kétszer 5-5 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és csökkentett nyomáson való betöményités után a kapott maradékot (50 mg) vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 94:6 térfogatarányú elegyét használjuk, a műveletet kétszer elvégezzük.
így 78 %-os hozammal 38 mg (0,0471 mmól) (2R,3S)-4-acetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20epoxi-1,7béta,10béta-trihidroxi-9-oxo-11 -taxén-13alfa-il-3-terc-butoxi-karbonil-amino-3-fenil-2-hidroxi-propionátot kapunk, amelynek jellemzői megegyeznek az irodalmi adatokkal és a következők:
•· ·· 1···· • · · · ·* *« • 999 999 99
9 9 9 9 9·
9999 99 999 99999
IR-spektrum (film): 3450, 3100, 3050, 2950, 2920, 2890, 2850, 1730, 1710, 1600, 1580, 1490, 1450, 1390, 1370, 1315, 1270, 1245, 1160, 1105, 1095, 1070, 1020, 980, 910, 730 és 710 cm-1.
1H-NMR-spektrum (deutérezett kloroform, 300 MHz): 1,13 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,34(s, 9H), 1,76 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,74-1,85 (m, 1H), 2,26-2,29 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,54-2,66 (m, 1H), 3,32 (ps, s, 1H), 3,92 (d, J=7 Hz, 1H), 4,18-4,30 (m, 1H), 4,24 (ABq, JÁB = 8,25 Hz, deltaA-deltaB = 36,5 Hz, 2H), 4,62 (ps, s, 1H), 4,94 (d, J=7,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,25 (ps d, 1H), 5,42 (ps d, 1H), 5,68 (d, J=7 Hz, 1H), 6,21 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,31 -7,40 (m, 5H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,59-7,64 (m, 1H), 8,09-8,12 (m, 2H).
9. példa ml-es, mágneses keverővei ellátott lombikba argonatmoszférában, 200 mg (0,67 mmól) (2R,3S)-metil-3-benzoil-amino-2-hidroxi-3-fenil-propionátot és 2,4 ml acetonitrilt viszünk. A kapott szuszpenzióhoz ezt követően 431 mg (2,01 mmól) protonszivacsot (1,8-bisz[dimetil-aminoJ-naftalin), 1,42 ml (940 mg, 13,4 mmól) 2-metil-2-butént és 7 szemcse 3Á pórusméretű molekulaszitát adunk. A reakcióelegyet 5 percen keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd 325 mg (1,34 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metil-bormidot adunk hozzá. 30 órán keresztül hagyjuk reagálni 20°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegy erőteljesen heterogénné válik. Ekkor még 431 mg (2,01 mmól) protonszivacsot, 585 mg (2,41 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metil-bromidot adunk hozzá. 24 órán keresztül hagyjuk reagálni 20°C körüli hőmérsékleten, a reakció még nem fejeződött be, még 215,4 mg (1,05 mól) protonszivacsot és 162,4 mg (0,67 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metil-bromidot adunk hozzá. 42 órán keresztül hagyjuk a reagenseket reagálni 20°C körüli hőmérsékleten. Összesen 96 órán keresztül történő reagáltatás után, ha a reakció még nem fejeződött be, leállítjuk. Tehát 5 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük a reakcióelegyet 10 percen keresztül. Ekkor 100 ml diklór-metánt és 10 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist leöntjük és kétszer 15-15 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 5-5 ml vizes, 2n hidrogén-klorid-oldattal, négyszer 10-10 ml vízzel és kétszer 10-10 ml vizes, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük. így 950 mg nyers terméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként hexán és éter 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. így 72 %-os hozammal 222 mg (0,482 mmól) (2R,3S)-metil-3-benzoil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionátot kapunk, amelynek jellemzői a következők:
Op.: 70-71OC
Forgatóképesség: [alfa]25D= +7,2° (c =1,16, kloroform)
IR-spektrum (film): főbb jellemző abszorpciós sávok: 3450, 3340, 3070, 3040, 2950, 2920, 1750, 1660, 1602, 1580, 1518, 1485, 1435, 1355, 1315, 1290, 1270, 1210, 1170, 1125, 1080, 1018, 805 cm‘1 1 H-NMR-spektrum (deutérezett kloroform, 300 MHz): 3,49 (ABq, Jab = 11,3 Hz, deltaA-deltaB = 126,5 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H),
4,86 (ABq, Jab = 7,1 Hz, deltaA-deltaB = 32,2 Hz, 2H), 5,81 (dd, J = 1,8 Hz és 9 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,26-7,56 (m, 8H), 7,80-7,83 (m, 2H). 13C-NMR-spektrum (75,47 MHz, deutérezett kloroform): 52,49 (CH3), 54,76 (CH), 77,19 (CH), 79,39 (CH2), 94,68 (CH2), 96,09 (C), 126,43 (CH), 127,02 (CH), 127,89 (CH), 128,38 (CH), 128,58 (CH), 131,70 (CH), 134,00 (C), 138,34 (C), 166,75(C), 169,88 (C) * « ·· «···> « ·<
• · * · · · * * · · · «·· · ·
Tömegspektrum (i.c., NH3 + izobután):molekulaion (éles csúcs): M+ (460,5), M+ + 2 (462,5), M+ + 4 (464,5), M+ + 6 (466,5): csúcsok 100-97,5-
31,7 és 3,4 arányban
Elemanalizis (θ2θΗ20θ5Νθ!3) számított: C % 52,14; H % 4,38; N% 3,04; talált: 52,11; 4,49; 3,04.
t
10. példa ml-es, mágneses keverőrendszerrel ellátott lombikba a 9. példa szerint előállított észter 107 mg-ját (0,232 mmól) és 14 ml metanolt viszünk. A kapott oldathoz 7 ml desztillált vizet és 98 mg (0,71 mmól) kálium-karbonátot adunk. 20 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk a metanolt és a vizet. A kapott maradékot 10 ml vízben oldjuk. A vizes bázisos fázist háromszor 10-10 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 0°C hőmérsékletre lehűtjük, majd 2 ml vizes, 2 mólos hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük erőteljes keverés közben 20 ml diklór-metán jelenlétében. A vizes fázist leöntjük és nyolcszor 20-20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, háromszor 10-10 ml vízzel, egyszer 10 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük. így 88 %-os hozammal 91 mg (0,204 mmól) (2R,3S)-3-benzoiil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsavat kapunk, amelynek jellemzői a következők:
Forgatóképesség: [alfa]25o = +22,8° (c = 1,02, kloroform) IR-spektrum (film): főbb jellemző abszorpciós sávok 3440, 3700-2300, 3070, 3040, 2975, 2925, 1745, 1640, 1602, 1580, 1520, 1485, 1295, 1265, 1205, 1175, 1135, 1080, 1020, 810 cm'1.
1 H-NMR-spektrum (deutérezett kloroform, 300 MHz): 2,80 (s széles, 1H + H2O), 3,50 (ABq, JAB = 12 Hz, deltaA-deltas = 121,4 Hz, 2H), 4,73 (d, J=1,7 Hz, 1H), 4,88 (ABq, Jab = 7,3 Hz, deltaA-deltas = 34,7 Hz, 2H), 5,93 (dd, J=1,7 Hz és 9 Hz, 1H), 7,19 (d, J=9 Hz, 1H), 7,25-7,54 (m, 8H), 7,797,82 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (75,47 Hz, deutérezett kloforom): 54,87 (CH), 76,84 (CH), 79,58 (CH2), 94,86 (CH2)*, 96,18 (C), 126,52 (CH), 127,33 (CH), 128,14 (CH), 128,73 (CH), 128,82 (CH), 132,12 (CH), 133,58 (C), 138,18 (C), 168,06 (C), 170,91 (C).
Tömegspektrum (i.c., NH3 + izobután): molekulaion (éles csúcs): M+ (446,5), M+ + 2 (448,5), M+ +4 (450,5), M+ +6 (452,5): 4 csúcs 100-97,5-
31,7-3,4 arányban.
Elemanalizis (C-|9H-|8O5NCl3,1H2O)
számított: C% 49,11; H% 4,34; N% 3,01;
talált: 49,05; 4,33; 3,09;
11. példa
ml-es, keverőrendszerrel ellátott lombikba 267 mg (1 mmól) (+)-szin-1-fenil-2-hidroxi-3-butént és 3,5 ml vízmentes acetonitrilt viszünk. A kapott szuszpenzióhoz 2,12 ml (1,4 g, 20 mmól) 2-metil-2-butént, 14 szemcse 3Á pórusméretű molekulaszitát és 614 mg (2,86 mmól) protonszivacsot (1,8-bisz[dimetil-amino]-naftalin) adunk. A reakcióelegyet 5 percen keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd 481 mg (1,98 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metil-bromidot adunk. 23 órán keresztül hagyjuk reagálni 20°C hőmérsékleten, majd ismét 643 mg (3 mmól) protonszivacsot és 485 mg (2 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metil-bromidot adunk hozozá és 24 órán keresztül keverjük. Ekkor még 242 mg (1 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metilbromidot adunk hozzá és 20 órán keresztül hagyjuk reagálni. A reakció • · · • · · • · · · · · · ···· ·· ··· · · · ··
- 25 befejeződése után 10 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és 15 percen keresztül keverjük. Azután 100 ml diklór-metánt adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük és kétszer 10-10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 10-10 ml vizes, 2 mólos hidrogén-klorid-oldattal, négyszer 15-15 ml vízzel és kétszer 15-15 ml vizes, telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményitjük. Sárga maradékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és éter 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk . így 63 %-os hozammal 270 mg (+)-szin-1-fenil-1-benzoil-amino-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-3-butént kapunk, amelynek a fizikai jellemzői a következők:
Op.: 91-92°C
Forgatóképesség: [alfa]2^D = +31° (c = 0,8, kloroform).
A kapott vegyület IR-spektrum és 1 H-NMR-spektrum adatai megegyeznek a 14. példában ismertetett vegyület adataival.
12. példa ml-es, keverőrendszerrel ellátott lombikba argonatmoszférában 202 mg (0,47 mmól) (+)-szin-1-fenil-1-benzoil-amino-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-3-butént és 1,2 ml vízmentes acetonitrilt viszünk. A kapott oldathoz
1,2 ml szén-tetrakloridot, 1,8 ml vizet és erőteljes keverés közben 317 mg (3,77 mmól) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Ezt követó'en kis részletekben 683 mg (3,19 mmól) nátrium-perjodátot adunk hozzá. Az erősen heterogén reakcióelegyet 5 percen keresztül keverjük (a gázképződés megszűnéséig), majd 24,8 mg ruténium-kloridot adunk hozzá. A feketévé vált reakcióelegyet 40 órán keresztül hagyjuk reagálni 15°C körüli hőmérsékleten. A reakció befejeződése után 15 ml vizet adunk hozzá. A vizes e· · ···* · ·· • · · · · · · • ··· ··· · · bázisos fázist háromszor 20-20 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 0°C hőmérsékletűre lehűtjük, majd erőteljes keverés közben 50 ml diklór-metán jelenlétében 2,5 ml vizes, 2 mólos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Az igy kapott vizes savas fázist hétszer 70-70 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és négyszer 10-10 ml vízzel és egyszer 10 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményijtük. Igy 76 %-os hozammal 160 mg ((+)-2R,3S)-3-benzoil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsavat kapunk fehér kristályként, amelynek fizikai és spektroszkópiai jellemzői megegyeznek a 10. példa szerint előállított sav adataival.
13. példa
250 ml-es mágneses keverőrendszerrel ellátott lombikba, argonatmoszférában 5,4 ml (32 mmól) tetrametil-piperidint és 6,5 ml vízmentes tetrahidrofuránt viszünk. A kapott oldatot -60°C-ra lehűtjük, majd cseppenként 20 ml hexános, 1,6 mólos n-butil-litium-oldatot adunk. A heterogén oldat hőmérsékletét -10°C-ig hagyjuk emelkedni 1 óra alatt. A litium-tetrametil-piperidin-oldat hőmérsékletét -60°C-ra lehűtjük, majd 20 perc alatt 2,16 g (10,25 mmól) N-benzil-benzamid, 3,4 ml Ν,Ν,Ν',Ν'-terametil-etilén-diamin (22,5 mmól) 8,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. 1 órán kersztül keverjük -60°C-on, majd 2,4 ml (36 mmól) frissen desztillált akroleint adunk hozzá. 15 percen keresztül hagyjuk reagálni -60°C-on, majd 20 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A reakcióelegyet háromszor 30-30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 10 ml 1n hidrogén-klorid-oldattal, kétszer 20-20 ml vízzel, majd egyszer 10 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátirum-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük és csökkentett nyomáson betöményitjük. így 4,3 g mara27 dékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. így 23 %-os hozammal 630 mg (±)-szin-1-fenil-1-benzoil-amino-2-hidroxi-3-butént és 15 %-os hozammal 409 mg anti-(±)-1fenil-1 -benzoil-amino-2-hidroxi-3-butént kapunk.
A (±)-szin-1-fenil-1-benzoil-amino-2-hidroxi-3-butén jellemzó'i a következó'k:
Op.: 137-139°C (diklór-metán-ciklohexán)
IR-spektrum (film): fő jellemző abszorpciós sávok 3300, 1620, 1525, 1510, 1335, 1295, 1120, 1080, 995, 920 és 700 cm'1.
H-NMR-spektrum (deutérezett kloroform, 200 MHz), 2,40 (d, J= 3,9 Hz,
1H), 4,55 (dd, J= 3,5 Hz, 3,5 Hz és 5 Hz, 1H), 5,23 (dt, J= 1,5 Hz és 10,5 Hz,
1H), 5,26 (dd, J= 3,5 Hz és 7,6 Hz, 1H), 5,40 (dt, J= 1,5 Hz és 17,1 Hz, 1H), 5,94 (ddd, J= 5 Hz, 10,5 Hz és 17,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,247,54 (m, 8H), 7,80-7,83 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (deutérezett kloroform, 75,47 MHz), 57,71 (CH), 75,31 (CH), 116,58 (CH2), 126,89 (CH), 127,04 (CH), 127,68 (CH), 128,56 (CH), 128,72 (CH), 131,60 (CH), 134,31 (C), 137,41 (CH), 139,60 (C), 167,54 (C).
Az (+)anti-1-fenil-1-benzoil-amino-2-hidroxi-3-butén jellemzői a következők:
IR-spektrum (nujol): jellemző abszorpciós sávok 3300, 1620, 1600, 1580, 1520, 1300, 1115,1080, 1060, 1035, 985, 920, 870, 820, 800, 750 és 700 cm-1.
H-NMR-spektrum (deutérezett kloform, 200 MHz), 2,43 (s széles, 1H), 4,60 (m, 1H), 5,23 (dt, J= 1,5 Hz és 10,4 Hz, 1 H), 5,33 (dd, J= 4 Hz és 8 Hz, 1H), 5,34 (dt, J=1,5 Hz és 17 Hz, 1H), 5,79 (ddd, J=5 Hz, 10,4 Hz és 17 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8 Hz, 1H), 7,3-7,54 (m, 8H), 7,78-7,82 (m, 2H) ·«· · ···· » ··« ··· · · • · · · · · · ···· ·· ··· ··· · ·
- 28 13C-NMR-spektrum (deutérezett kloform, 75,47 MHz), 58,23 (CH), 75,28 (CH), 117,29 (CH2), 126,94 (CH), 127,52 (CH), 127,80 (CH), 128,53 (CH), 128,58 (CH), 131,64 (CH), 134,14(C), 136,30 (CH), 137,56 (C), 167,23 (C).
14. példa ml-es, mágneses keverővei ellátott lombikba, argonatmoszfé* rában 100 mg (+)-szin-1-fenil-1-benzoil-amino-2-hidroxi-3-butén (0,37 mmol) és 1,3 ml vízmentes acetonitrilt viszünk. A kapott szuszpenzióhoz 0,8 ml (530 mg, 7,55 mmól) 2-metil-2-butént, 4 szemcse 3Á pórusméretű molekulaszitát és 230 mg protonszivacsot (1,07 mmól) adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 percen keresztül keverjük 20°C hőmérsékleten, majd 180 mg (0,74 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metil-bromidot adunk hozzá. 21 órán keresztül hagyjuk reagálni 20°C körüli hőmérsékleten, majd 115 mg (0,54 mmól) protonszivacsot és 90 mg (0,37 mmól) 2,2,2-triklór-etoxi-metil-bromidot adunk hozzá és 19 órán keresztül keverjük. 10 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és 15 percen keresztül keverjük.
ml diklór-metánt adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük és kétszer 10-10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 5-5 ml vizes, 2 mólos hidrogén-klorid-oldattal, majd négyszer 5-5 ml vízzel és végül kétszer 5-5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson betöményitjük. A kapott maradékot (306 mg) kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és etil-acetát 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. így 144 mg szilárd terméket kapunk, amelyet éter és hexán elegyében átkristályositjuk. Igy 79 %-os hozammal 125 mg (+)-szin-1-fenil-1-benzoil-amino-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-3-butént kapunk, amelynek jellemzői a következők:
·· «· ···· · ·· ··· · ···· • · · · ··· · · • · · · · · « ···· ·· ··· ··· ··
Op.: 94-95°C (éter-hexán)
IR-spektrum (film): jellemző abszorpciós sávok: 3425, 3300, 3050, 3020, 2900, 1630, 1600, 1570, 1510, 1480, 1290, 1160, 1110, 1070, 1010, 930, 800 és 710 cm'1.
1 H-NMR-spektrum (deutérezett kloroform, 200 MHz), 3,43 (ABq, Jab = 11,8 Hz, deltaA-deltaB = 80,1 Hz, 2H), 4,56 (dd, J= 2,5 Hz és 8 Hz, 1H), 4,79 (ABq, Jab = 7,0 Hz, deltaA-deltaB = 17,2 Hz, 2H), 5,41 (dd, J= 2,5 Hz és 8,8 Hz, 1H), 5,42 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 5,43 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 5,88 (ddd, J=6,8 Hz, 10,2 Hz és 17,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,26-7,54 (m, 8H), 7,82-
7,87 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (deutérezett kloroform, 50,3 MHz), 56,24 (CH), 79,19 (CH2), 79,71 (CH), 92,86 (CH2), 96,89 (C), 119,76 (CH2), 126,66 (CH), 127,00 (CH), 127,65 (CH), 128,57 (CH), 128,65 (CH), 131,67 (CH), 134,15 (CH), 134,23 (C), 139,66 (C), 166,87 (C).
Tömegspektrum (i.c., NH3 + izobután): molekulaion (éles csúcs): M+ (428,5), M+ +2 (430,5), M+ +4 (432,5), M+ +6 (434,5), 4 csúcs 100-97,5-
31,7 és 3,4 arányban.
Elemanalizis (C20H20O3NCI3):
Számított: C% 56,03; H% 4,70; N % 3,27;
Talált: 55,88; 4,72; 3,24.
15. példa ml-es mágneses keverőberendezéssel ellátott lombikba, argonatmoszférában a 12. példa szerint előállított (+)-szin-1-fenil-1-benzoil-amino-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-3-butén 52 mg-jának (0,12 mmól) 0,25 ml acetonitrillel készített oldatát visszük. Ezt követően 0,25 ml szén-tetrakloridot, 0,37 ml desztillált vizet és keverés közben 65,5 mg (0,78 mmól) • ·
- 30 szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot, majd kis részletekben 141 mg (0,66 mmól) nátrium-perjodátot adunk hozzá. 5 percen keresztül keverjük, majd egyszer 5,2 mg ruténium-kloridot adunk hozzá. A feketévé vált reakcióelegyet 72 órán kersztül hagyjuk reagálni 16-17°C körüli hőmérsékleten. Ismét 3 mg katalizátort adunk hozzá és 44 órán keresztül keverjük 25-30°C hőmérsékleten. Ekkor 3 ml vizet adunk hozzá. A bázisos vizes fázist háromszor 4-4 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 0°C hó'mérsékletre lehűtjük és erőteljes keverés közben 10 ml diklór-metán jelenlétében 0,5 ml vizes, 2 mólos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. Az igy kapott vizes savas fázist nyolcszor 10-10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és négyszer 2-2 ml vízzel és egyszer 2 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátirum-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra betöményitjük. így 43 mg szilárd anyagot kapunk, amelyet éter és hexán elegyében átkristályositunk, 71 %-os hozammal 38 mg (±)-szin-3-benzoil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsavat kapunk, amelynek jellemzői a következők:
Op.: 132-133°C (éter-hexán)
IR-spektrum (film): jellemző abszorpciós sávok: 3700-2300, 3440, 3300, 3070, 3040, 2975, 2925, 1745, 1640, 1602, 1580, 1520, 1485, 1295, 1265, 1205, 1175, 1135, 1080, 1020, 810, 720 és 700 cm’1.
1 H-NMR-spektrum (deutérezett kloforom, 300 MHz), 2,80 [s széles, H (+H2O)], 3,50 (ABq, Jab = 12 Hz, deltaA-deltag = 121,4 Hz, 2H), 4,73 (d, J=
1,7 Hz, 1 H), 4,88 (ABq, Jab = 7,3 Hz, deltaA-deltaB = 34,7 Hz, 2H), 5,93 (dd, J= 1,7 Hz és 9 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,25-7,54 (m, 8H), 7,797,82 (m, 2H).
13C-NMR-spektrum (deutérezett kloform, 75,47 MHz): 54,87 (CH), 76,84 (CH), 79,58 (CH2), 94,86 (CH2), 96,18 (C), 126,52 (CH), 127,33 (CH), ··· i · · B · • ··· · · ♦ · · * · · · · · · ···· ·· ··· ··· ··
128,14 (CH), 128,73 (CH), 128,82 (CH), 132,12 (CH), 133,58 (C), 138,18 (C), 168,06 (C), 170,91 (C).
Tömegspektrum (i.c., NH3 + izobután): molekulaion (éles csúcs): M+ (446,5), M+ +2 (448,5), M+ +4 (450,5), M+ +6 (452,5): 4 csúcs 100-97,5-
31,7-3,4 arányban.
Elemanalizis (CigHieOsNCIa, IH2O): Számított: C% 49,11; ' H % 4,34; N% 3,01;
Talált: 49,05; 4,33; 3,09.
16. példa ml-es lombikba 115 mg (0,26 mmól) (±)-szin-3-benzoil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsav 0,5 ml acetonnal készített oldatát visszük. Ezt követően 43 mg (0,26 mmól) (-)-pszeudoefedrint adunk hozzá és a reakcióelegyet addig hevítjük, amíg homogén oldatot nem kapunk. Ezt követően -10°C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 19 órán keresztül. A kapott fehér kristályokat elkülönítjük és szárítjuk. Igy 80 mg efedrinsót kapunk, amelyet 0,5 ml acetonban oldunk. 15 órán keresztül -10°C hőmérsékleten tartjuk, szűréssel elkülönítjük, 30 mg sót kapunk fehér kristályként. Savas közegben hidrolizáljuk (1 n vizes, hidrogén-kloridoldat, diklór-metán, 20°C, a szokásos extrakció), igy 19 %-os hozammal 22 mg (+)-(2R,3S)-3-benzoil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsavat kapunk, amelyben az enantiomerek aránya 93:7 (ezt a 1HNMR-spektrumból és a 19F -NMR-spektrum segítségével határoztuk meg a racém metilalkohol-észter és a megfelelő optikailag aktív alkoholészter Mosher észteréből).
A második kikristályositás anyalúgját betöményitjűk, igy 50 mg maradékot kapunk. A maradékot 0,5 ml acetonban oldjuk, majd 24 órán keresztül -10°C-on tartjuk. Szűrés után 13 mg sót kapunk fehér kristályként, ezt mg (+)-(2R,3S)-3-benzoil-amino-3-fenil-2-(2,2,2-triklór-etoxi-metoxi)-propionsavat kapunk, amely azonos a fenti termékkel.
A rezolválás hozama 52 %.
17. példa ml-es, keverőberendezéssel ellátott lombikba argonatmoszférában, 62 mg (+)-(2R,3S)-3-benzoil-amino-3-fenil-2-(2,2,24 triklór-etoxi-metoxi)-propionsav (0,139 mmól) 1,16 ml vízmentes toluollal készített oldatát visszük. Ezt követően 30 mg (0,139 mmól) 2-dipiridilkarbonátot adunk hozzá és 5 percen keresztül hagyjuk reagálni 20°C körüli hőmérsékleten. Majd 16,1 mg (0,023 mmól) 7-trietil-szilil-bakkatinlll és 5,6 mg (0,046 mmól) Ν,Ν-4-dimetil-amino-piridin elegyét adjuk hozzá. 34 percig hagyjuk reagálni 20°C körüli hőmérsékleten, majd 70-72°C-on hevítjük 48 órán keresztül. A reakció befejeződése után a kapott reakcióelegyet 60 ml etil-acetáttal higitjuk. A szerves fázist 3 ml vízzel, kétszer 3-3 ml vizes, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, négyszer 33 ml vízzel és kétszer 3-3 ml telitett, nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer csökkentett nyomáson való bepárlása után 75 mg maradékot kapunk, amelyet vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagél oszlopon, eluensként éter és diklór-metán 8:92 térfogatarányú elegyét használjuk, 3 alkalommal végezzük el.
Igy 94 %-os hozammal 24,4 mg (+)-4,10-diacetoxi-2alfa-benzoil-oxi-5béta,20-epoxi-1 - h id roxi-9-oxo-7béta-tri éti l-szi I i l-oxi -11 -taxén-13alfa- i I-3-benzoil-amino-S-fenil^-^^^-triklór-etoxi-metoxQ-propionátot kapunk, ennek 1H-NMR spektrum a 300 MHz-nél elvégzett vizsgálata alapján 10 %-a C2'-es helyzetű epimer és jellemzői a következők:
··*« «
• · 4 • · • 4·· *·
- 33 Op.: 137-145°C.
IR-spektrum (film): jellemző abszorpciós sávok: 3400, 2960, 2870, 1740, 1650, 1600, 1580, 1508, 1480, 1445, 1365, 1265, 1235, 1140, 1105, 1095, 1080, 1015, 985, 945, 818 és 710 cm-1.
1 H-NMR-spektrum(300 MHz deutérezett kloroform) 0,54-0,62 (m, 6H), 0,93 (t, J= 8 Hz, 9H), 1,19 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,85-1,99 (m, 1 H), 2,03 (s, 3H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,33-2,60 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,60 (ABq, JAB = 11 >7 Hz, deltaA-deltaB = 101,4 Hz, 2H), 3,82 (d, J=7 Hz, 1H), 4,26 (ABq, JaB = 8,3 Hz, deltaA-deltaB = 35,5 Hz, 2H), 4,48 (dd, J= 6,7 Hz és 10,3 Hz, 1H), 4,81 (d, J= 2 Hz, 1H), 4,90 (ABq, Jab = 7,5 Hz, deltaAdeltaB = 17 Hz, 2H), 4,94 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J= 7 Hz, 1H), 5,89 (dd, J= 2 Hz és 9 Hz, 1H), 6,28 (t, J = 9 Hz, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 7,01 (d, J= 9 Hz, 1H), 7,34-7,63 (m, 11H), 7,75-7,78 (m, 2H), 8,12-8,16 (m, 2H).
ml-es, mágneses keverőrendszerrel ellátott lombikba, argonatmoszférában a fentiekben előállított észter 24,8 mg-jának 0,9 ml metanollal készített oldatát visszük, majd 0,9 ml jégecetet és 60 mg cink-réz ötvözetet (amelyet 20 g cinkporból és 3 g CuSO4.H2O-ból kiindulva állítunk elő). A kapott reakcióelegyet 1,5 órán keresztül hevítjük 55-56°C hőmérsékleten. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékletre lehűtjük, majd szűrjük. A kapott szilárd anyagot háromszor 0,6-0,6 ml 95 %os etanollal mossuk. A kapott tiszta oldathoz 70 mg 33 % os hidrogén-klorid-oldatot (t/t) adunk, majd 8 órán keresztül hagyjuk reagálni 20°C körüli hőmérsékleten. A reakció befejeződése után 60 ml etil-acetáttal hígítjuk a reakcióelegyet. A szerves fázist kétszer 5-5 ml vizes, telitett, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, négyszer 5-5 ml vízzel és egyszer 5 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük és csökkentett nyomáson betörné- 34 nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrjük és csökkentett nyomáson betöményitjük. 23 mg maradékot kapunk, amelyet vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként metanol és diklór-metán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. (Ezt kétszer végezzük el).
így 73 %-os hozammal 13,8 mg taxolt kapunk, amely 10 %-ban C2'es helyzetű epimerjét tartalmazza.
A kapott taxol IR-spektruma, a iH-NMR- és ”'3C-NMR-spektruma megegyezik a természetes taxol irodalmi adataival.

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás a (I) általános képletű béta-fenil-izoszerin új származékainak, adott esetben sóinak, észtereinek vagy enantiomerjeinek előállítására, a képletben
    R jelentése terc-butoxi-csoport vagy fenilcsoport és
    Ar jelentése arilcsoport, amely fenilcsoport vagy alfa- vagy béta-naftil-csoport, amely adott esetben azonos vagy eltérő, egy vagy több atommal vagy csoporttal lehet helyettesítve, halogénatommal, alkilcsoporttal, alkenilcsoporttal, alkinilcsoporttal, alkil-oxi-csoporttal, alkiltiocsoporttal, hidroxilcsoporttal, merkaptocsoporttal, aminocsoporttal, alkil-amino-csoporttal, dialkil-amino-csoporttal, acil-amino-csoporttal, alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, karboxilcsoporttal, karbamoilcsoporttal, Ν,Ν-dialkil-karbamoil-csoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal, azzal jellemezve, hogy egy 2,2,2-triklór-etoxi-metil-halogenidet reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol Z jelentése észtercsoport (-COOR2) vagy vinil kettőskötés (-CH=CH2), ezt követően az esettől függően egy kapott terméket elszappanositunk vagy oxidálunk, majd a béta-fenil-izoszerin-származékot elkülönítjük és kívánt esetben enantiomerjeire hasítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 2,2,2-triklór-etoxi-metil-halogenid reagáltatását szerves oldószerben, mint acetonitrilben végezzük protonakceptor jelenlétében 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy protonakceptorként 1,8-bisz[dimetil-amino]-naftalint alkalmazunk.
    ·· ·<· 9«* • · · * ·· · ·9 ··· ··· ?· • · · 9 · ·· ···· 99 ··· ···99
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 2-metil-2-butén jelenlétében reagáltatjuk a reagenseket.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha Z jelentése észtercsoport (-COOR2), az elszappanositást ásványi bázissal végezzük vizes alkoholos közegben.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha Z jelenté- se vinil kettőskötés (-CH=CH2), az oxidálást nátrium-perjodáttal végezzük katalitikus mennyiségű ruténium-származék jelenlétében, vagy káliumpermanganáttal végezzük.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a béta-fenil-izoszerin-származékokat enantiomerjeire hasítjuk úgy, hogy optikailag aktív bázissal sót képzünk, majd az igy kapott sót hidrolizáljuk.
  8. 8. A (I) általános képletű béta-fenil-izoszerin új származékai, azzal jellemezve, hogy R és Ar jelentése az 1. igénypont szerinti, racemátjai, tiszta enantiomerjei vagy ezek elegye formájában, valamint sói és észterei.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárással előállított vegyület alkalmazása a biológiailag hatásos (II) általános képletű taxán-származékok előállításához, ahol R és Árjelentése az 1. igénypont szerinti, Rí jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű taxán-származékot észterezünk az 1. igénypont szerint előállított vegyülettel, a képletben R'1 jelentése acetilcsoport vagy hidroxilcsoportot védő csoport, és G2 jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, mint 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport vagy trialkil-szilil-csoport, ahol az alkilrészek 1-4 szénatomosak, ezt követően a R'1 és G2 védőcsoportokat és a 2,2,2-triklór-etoxi-metil-csoportot hidrogénatommal helyettesítjük és kívánt esetben egy kapott terméket rezolválunk, hogy a 2R,3S enantiomert elkülöníthessük.
  10. 10. Az 1. igénypont szerint előállított vegyület alkalmazása a 9. igénypont szerint, azzal jellemezve, hogy az észterezést kondenzálószer, mint Ν,Ν-diciklohexil-kabodiimid vagy 2-dipiridil-karbonát és aktiválószer, mint Ν,Ν-4-dimetil-amino-piridin jelenlétében végezzük 20 és 80°C közötti hőmérsékleten.
  11. 11. Az 1. igénypont szerint előállított vegyület 9. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy a védőcsoportok helyettesítését cinkkel vagy cink és réz ötvözettel végezzük ecetsavban, adott esetben 1-3 szénatomos alkohol jelenlétében, vagy a trialkil-szilil-védőcsoport esetében hidrogén-klorid vizes alkoholos oldatával.
HU9400478A 1991-08-19 1992-08-17 Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof HUT68255A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR919110398A FR2680506B1 (fr) 1991-08-19 1991-08-19 Procede de preparation de derives de la beta-phenylisoserine et leur utilisation.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9400478D0 HU9400478D0 (en) 1994-06-28
HUT68255A true HUT68255A (en) 1995-06-28

Family

ID=9416254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400478A HUT68255A (en) 1991-08-19 1992-08-17 Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof

Country Status (16)

Country Link
EP (2) EP0599973A1 (hu)
JP (1) JPH06510033A (hu)
AU (1) AU2490492A (hu)
CA (1) CA2113827A1 (hu)
CZ (1) CZ35494A3 (hu)
FI (1) FI940775L (hu)
FR (1) FR2680506B1 (hu)
HU (1) HUT68255A (hu)
MX (1) MX9204635A (hu)
NO (1) NO940027D0 (hu)
NZ (1) NZ243972A (hu)
SK (1) SK19094A3 (hu)
TW (1) TW222620B (hu)
WO (1) WO1993004038A1 (hu)
YU (1) YU78092A (hu)
ZA (1) ZA926189B (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646176A (en) 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
ATE253563T1 (de) * 1993-02-05 2003-11-15 Bryn Mawr College Synthese von taxol, seinen analogen und intermediaten mit variablen a-ring seitenketten
US5684175A (en) * 1993-02-05 1997-11-04 Napro Biotherapeutics, Inc. C-2' hydroxyl-benzyl protected, N-carbamate protected (2R, 3S)- 3-phenylisoserine and production process therefor
US5580899A (en) 1995-01-09 1996-12-03 The Liposome Company, Inc. Hydrophobic taxane derivatives
US5675025A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 Napro Biotherapeutics, Inc. Paclitaxel synthesis from precursor compounds and methods of producing the same
US6107332A (en) 1995-09-12 2000-08-22 The Liposome Company, Inc. Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
US6051600A (en) * 1995-09-12 2000-04-18 Mayhew; Eric Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
US6107497A (en) * 1996-02-29 2000-08-22 Napro Biotherapeutics, Inc. Intermediate for use in docetaxel synthesis and production method therefor
US5688977A (en) * 1996-02-29 1997-11-18 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for docetaxel synthesis
US5750737A (en) * 1996-09-25 1998-05-12 Sisti; Nicholas J. Method for paclitaxel synthesis
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
US6452025B1 (en) 2001-04-25 2002-09-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Three-step conversion of protected taxane ester to paclitaxel
WO2003072597A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Ferring Bv Intermediates and methods for making heptapeptide oxytocin analogues
EP2861256B1 (en) 2012-06-15 2019-10-23 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
BR112016022499A2 (pt) 2014-04-03 2017-08-15 Invictus Oncology Pvt Ltd Produtos terapêuticos combinatórios supramoleculares

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2662440B1 (fr) * 1990-05-22 1992-07-31 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation stereoselective de derives de la phenylisoserine.
FR2662441B1 (fr) * 1990-05-22 1992-10-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation enantioselective de derives de la phenylisoserine.

Also Published As

Publication number Publication date
FI940775A7 (fi) 1994-02-18
EP0599973A1 (fr) 1994-06-08
TW222620B (hu) 1994-04-21
CZ35494A3 (en) 1994-07-13
EP0528729A1 (fr) 1993-02-24
SK19094A3 (en) 1994-09-07
NO940027L (no) 1994-01-04
NZ243972A (en) 1994-11-25
NO940027D0 (no) 1994-01-04
FR2680506A1 (fr) 1993-02-26
FI940775A0 (fi) 1994-02-18
CA2113827A1 (fr) 1993-03-04
FI940775L (fi) 1994-02-18
FR2680506B1 (fr) 1994-09-02
JPH06510033A (ja) 1994-11-10
MX9204635A (es) 1993-02-01
WO1993004038A1 (fr) 1993-03-04
YU78092A (sh) 1995-10-03
AU2490492A (en) 1993-03-16
ZA926189B (en) 1993-03-01
HU9400478D0 (en) 1994-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT68255A (en) Process for the preparation of beta-phenylisoserine derivatives and use thereof
HU210187B (en) Process for the enantioselective preparation of phenyl isoserin derivatives
HU207288B (en) Process for enenthioselective producing phenyl-isoserine derivatives
US5602272A (en) Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes
JP2006525294A (ja) ４−ヒドロキシイソロイシン及びその誘導体の製造方法
KR0144684B1 (ko) 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법
FR2470758A1 (fr) Procede pour la fixation de groupes alkyles sur une chaine carbonee portant un groupe fonctionnel
EP1008590B1 (en) Process for preparing optically active oxazolidinone derivatives
JP2002505317A (ja) キラルβ−アミノ酸の合成
JPH08502051A (ja) β−フェニルイソセリン誘導体の立体選択的な製造方法、及びタキサン誘導体類の製造へのその使用
US6583292B2 (en) Method for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
KR20090008725A (ko) 3-히드록시 피롤리딘 및 이의 유도체의 효율적 제조방법
US5684168A (en) β-phenylisoserine-(2R,3S), salts, preparation and use thereof
WO2002020461A1 (en) 3-amino-1-indanole, method of synthesizing the same and method of optical resolution
EP0280285B1 (en) Process for making and isolating (r)-2-hydroxy 4-phenylbutyric acid and esters
JP3432880B2 (ja) 光学活性アザスピロ化合物の製法
JP4661272B2 (ja) キラルな４−メチル−４−［（アリールカルボオキシ）エチル］−オキセタン−２−オンおよびキラルメバロノラクトンの製造方法
CN112645829A (zh) 麻黄碱关键中间体(s)-2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮的手性合成方法
JP2005298337A (ja) β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法およびその中間体
JPH1135533A (ja) シス−１−アミノインダン−２−オールの製造方法
JPH07247248A (ja) ｃｉｓ−２−アミノ−１−アセナフテノールのラセミ体および光学活性体、ならびにそれらの製造方法
EP1398312A1 (en) Beta-substituted-gamma-butyrolactones and a process for preparation thereof
JPH05255243A (ja) アジリジン−２−カルボン酸誘導体及びその製造方法
JPH04316538A (ja) 光学活性３，５−アンチ−ジヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法
JPS632251B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee