JPH06510054A - ５，６−ジヒドロキシインドリンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５．６−ノヒドロキシインドリンの製法本発明は、対応するエーテル先駆物質を 臭化水素でエーテル開裂した後、その水性反応混合物から直接、結晶化すること による、５．６−シヒドロキシインドリンの製法に関する。

文献中、ンクロドーパミンおよびロイコノルエピツクロムという名でも知られて いる５、６−シヒドロキシインドリン、並びに２−カルボキシ−５，６−シヒド ロキシインドリン（同義語・ンクロドーバおよびロイコドーパクロム）は、医薬 および薬学の分野並びに染髪料において大変重要である。

例えば、天然染髪料、いわゆるメラニンは、５．６−ンヒドロキジインドールの 酸化重合による生合成中に生成する。従って、髪を染める際、反応性染料先駆物 質として５．６−ンヒドロキシインドールを使用するという試みが、過去には多 くなされた。あいに（，５，６−シヒドロキシインドールは、水溶液中、その遊 離型およびその塩の形のどちらをとっても非常に不安定で、空中酸素が存在する と、不溶性で、着色した酸化物並びに重合物を生成し、そのものでは、髪を染色 固定することはできない。従って、染色剤中、５．６−シヒドロキシインドール そのもの、またはその塩を使用するという試みには、多大なる困難が伴う。

これとは対照的に、生擬態的に髪を染める際、顔料先駆物質として５．６−シヒ ドロキシインドリンを使用するということが提唱された。この方法では、既知で ある５、６−ンヒドロキシイントールの安定性問題に起因する不利益を全く受け ることなく生成する５、６−ノヒドロキシインドールから、メラニン染料と共に 天然染髪剤が得られる。

５．６−７ヒドロキシインドリンの調製は、Ｓ、Ｎ、ミノニラ（Ｍｉｓｈｒａ） とＧ、　Ａ。

スワン（Ｓｗａｎ）のジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ　［（Ｊ　、 　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　）Ｃ１１９６７，１４２４］に初めて記載された。著 者は、オートクレーブ中、１５０℃で、５．６−ンメトキシインドリンをエーテ ル開裂することにより、５゜６−シヒドロキシインドリンの塩酸溶液を得た。次 に、その溶液を蒸発させることにより濃縮して、その結果得られた粗原料物をエ ーテル／エタノールより精製した。あいにく、この方法では、幾つかの不利益が 伴う。

（１）　オートクレーブ中でのエーテル開裂は、比較的大きなバッチを使用する 際に多大なる努力が必要であり、 （２）　粗原料物を回収するため、反応溶液を蒸発させることにより完全に濃縮 しなければならないので、多大なるエネルギー費を要し、また体積／時間収率は 減少し、また （３）　使用する際の安全性という点では、易燃性の有機溶媒からの再結晶化は 、重大な危険を冒す。

Ｓ、Ｎ　ミノニラとＧ、　Ａ、スワンの方法による５、６−シヒドロキシインド リンの合成を基にして、Ｍピアテリー（Ｐ　１ａｔｅｌｌｉ）らは別の合成法を 開発したが、この合成法では、まず初めに、ドーパミンをノルエピクロムに酸化 し、そのノルエピクロムをロイコ化合物に還元して、そのロイコ化合物をトリア セチルジヒドロキ／インドリンに変換する。アセチル基が脱離した後、トリアセ チルジヒドロキシインドリンより、５．６−７ヒトロキシインドリンが粗原料の 形で得られる。

精製は、Ｓ、ＮミノニラとＧ、　Ａ、スワンの方法に記載されている精製に準す る。

複雑な精製段階の他に、この方法にはまた、工業規模で適用できないものとする 多くの不利益がある。

（１）　酸化段階は、かなり稀釈した溶液（ドーパミン約０．５　ｇ／７りを用 いて行わなければならず、また （２）　中間体であるトリアセチルジヒドロキンキノリンをカラムクロマトグラ フィーで精製しなければならない。

これに酷似している方法として、２−カルボキシー５．６−シヒドロキシイント リンの合成が、Ｈウィラー（Ｗｙｌｅｒ）とＪ、チョイヒ＝　−（Ｃｈｏｉｖｉ ｎｉ）のへルベチ力・ヒミカ・アクタ［（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ） 、１９６１、（５１）１４７６コに記載された。ここでは、高稀薄溶液の状態に あるドーパメチルエステルを酸化して、ドーパクロムメチルエステルを生成し、 そのドーパクロムメチルエステルを還元して、ロイコドーパクロムメチルエステ ルを生成した後、これらをトリアセチル誘導体として単離した。次に、そのトリ アセチル誘導体を酸水解して、２−力ルホキンー５．６−シヒドロキシインドリ ン（ロイコドーパクロム）を生成した。しかし、この方法では、上記の不利益を 伴う。従って、著者は、分光特性決定に使用する数ミリグラムの生成物しか得ら れなかった。

欧州特許出願公開第４６２８５７号によれば、５．６−シヒドロキシインドリン は、５，６−シメトキシインドリンを臭化水素酸（ａｑｕｅｏｕｓ　ＨＢｒ）と 反応させることにより、調製することができる。反応後、臭化水素酸を留去し、 残渣をエタノール中に溶解し、活性炭で処理して、セライトを通してろ過する。

次に、エチルエーテルを添加して、５．６−シヒドロキシインドリンを結晶化す る。この方法は、工業的応用を非常に複雑なものとする。

従って、５．６−ンヒトロキシインドリンの製法を改良する必要があり、特に、 比較的大規模で行うこともてきる５、６−シヒドロキシインドリンの製法が必要 である。

ところで驚いたことに、対応するエーテル先駆物質を臭化水素酸と反応させて、 その水性反応混合物から直接、５．６−シヒドロキシインドリンを再結晶化する ことにより、５．６−ンヒドロキシインドリンが容易に得られるということが見 従って、本発明は、一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１とＲ３は互いに独立して水素またはＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ ２は水素、Ｃ１−４アルキル基またはカルボキシル基であるって示される５、６ −シヒドロキシインドリンの製法であって、一般式（Ｉ［）［式中、Ｒ１とＲ３ は互いに独立して水素またはＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ４とＲ５はＣ１−４ アルキル基を表すか、またはそれらが結合している酸素原子と共にＣｌ−４アル キレンジオキシ基を形成しており、またＲ６は水素、Ｃ１−４アルキル基または Ｃ０ＯＲ’基あるいはＣ０ＮＲ’Ｒ’であり、Ｒ７とＲ８は水素またはＣ１−４ アルキル基である］で示されるインドリンエーテルを臭化水素酸と反応させて、 その水性反応混合物から直接、５．６−シヒドロキシインドリンを結晶化するこ とによる、５．６−シヒドロキシインドリンの製法に関する。

本発明の好ましい一態様においては、式（Ｉ）および式（ＩＩ）におけるＲｓが 水素である。別の好ましい態様においては、式（Ｉ）および式（ＩＩ）における Ｒ１が水素またはメチル基であり、とりわけ水素である。

本発明の製法において、通常、Ｒ４とＲ５がＣ１−４アルキル基であるインドリ ンエーテル（ＩＩ）を使用する。メチル基である場合には、エーテル開裂中、そ れらから臭化メチルが生成する。従って、互いに酸素原子が結合しているＲ４と Ｒ５がＣ５−４アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ基またはイソ プロピリデンジオキシ基）を形成しているインドリンエーテル（ｎ）を使用する のが有利な場合がある。この場合、エーテル開裂中に生成するプロミドは揮発性 が少なく、使用する際の安全性がより高いので好ましい。

使用するインドリンエーテル（ＩＩ）は、遊離型あるいは塩の形（例えば、塩酸 塩）のどちらでも使用することができる。

本発明の製法は、臭化水素酸中、インドリンエーテル（ＩＩ）を加熱することに より、容易に行うことができる。基本的には、臭化水素酸の濃度に対して特に制 限はないが、４０〜６２％の溶液が好ましい。臭化水素とインドリンエーテル（ ■）のモル比は、３：１ないし３０：１、好ましくは５：１ないし１５：１の値 に調節する。次に、その反応混合物を還流しながら数時間加熱する。その反応混 合物を冷却するだけで、所望の５，６−シヒドロキシインドリン（Ｉ）の結晶が 析出する。吸引ろ過した後、乾燥すると、高純度の状態で５．６−シヒドロキシ インドリンが得られる。

本発明の製法で得られる５、６−シヒドロキシインドリンは、ケラチン繊維、特 にヒトの頭髪の酸化着色剤に使用するタイプの酸化染料の先駆初雪として適当で ある。

本発明を何ら制限することなく、以下の実施例で説明する。

窒素雰囲気下、５．６−ジメトキンインドリン１００　ｇ　（０，６ｍｏｌ）を 撹拌機付き容器に入れた後、６２％の臭化水素酸５００ｍ１（臭化水素６．６ｍ ｏｌ）を添加した。注意して加熱した後、その反応混合物を５時間還流した。６ ０℃まで冷却した後、その反応混合物をろ過して、−晩水冷すると、５．６−シ ヒドロキシインドリンの結晶が析出した。生成物を吸引ろ過し、減圧下で乾燥し た。

窒素雰囲気下、５．６−ノメトキシインドリン］、　Ｏｇを撹拌機付き容器に入 れて、濃塩酸（ＨＣＩ）５０＋＋１！を添加した。注意して加熱した後、その反 応混合物を５時間還流した。その反応混合物の薄層クロマトグラフィーでは、５ ．６−シメトキシインドリン領域または５．６−シヒドロキシインドリン領域の いずれも示窒素雰囲気下、５．６−ンメトキシインドリン１０ｇを撹拌機付き容 器に入れて、６７％のヨウ化水素酸５０ｍ１！を添加した。注意して加熱した後 、その反応混合物を５時間還流した。その反応混合物の薄層クロマトグラフィー では、５．６−シメトキシインドリン領域または５．６−シヒドロキシインドリ ン領域のいずれも示さなかった。

比較例は、５．６−ジメトキンインドリンと臭化水素酸のみから、５．６−シヒ ドロキシインドリンが十分調製できるということを明確に示している。

フロントページの続き （７２）発明者　ミヒエル、ロスヴイタドイツ連邦共和国　デー−４０００デュ ッセルドルフ　１３、アードルフーコルビンクーシュトラアセ　２幡

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１とＲ３は互いに独立して 水素またはＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル基または カルボキシル基である］で示される５，６−ジヒドロキシインドリンの製法であ って、一般式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ １とＲ３は互いに独立して水素またはＣ１−４アルキル基を表し、Ｒ４とＲ５は Ｃ１−４イアルキル基を表すか、またはそれらが結合している酸素原子と共にＣ １−４アルキレンジオキシ基を形成しており、またＲ６は水素、Ｃ１−４アルキ ル基またはＣＯＯＲ７基あるいはＣＯＮＲ７Ｒａ８あり、Ｒ７とＲ８は水素また はＣ１−４アルキル基である］で示されるインドリンエーテルを臭化水素酸と反 応させて、その水性反応混合物から直接、５，６−ジヒドロキシインドリンを結 晶化することによる、５，６−ジヒドロキシインドリンの製法。
2. ２．Ｒ３が水素である、請求項１に記載の製法。
3. ３．Ｒ１が水素またはメチル基である、請求項１または２に記載の製法。
4. ４．Ｒ１が水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の製法。