JPS6323872A - ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、式（１） で示される６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロ
キシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジンの新規な
製法に関する。

〔従来の技術とその問題点〕

「ドラッグズ（Ｄｒｕｇｓ）Ｊ２２，２５７（１９８１
）に効能のある高血圧抑制剤として記載されているよう
に、式（１）で示される化合物（商品名ｒａ＋ｏｎｏｘ
ｉｄｉｌＪ）は。

多くの国で、市販されている多数の血圧降下用組成物の
活性成分である。

近年、式（Ｉ）で示される化合物は、希釈溶液でも髪の
毛の成長を刺激する効果があるので、治療用化粧剤とし
ての使用が著しく増加している。この効果については、
「ファーマシューチカル・インダストリーズＪ　（Ｐｈ
ａｒｍ、Ｉｎｄ、）４６，９３７（１９８４）、及び「
イビデムＪ　（ｉｂｉｄｅｍ）４７．’５０６（１９８
５）に記載されている。

ｒｍｏｎｏｘｉｄｉｌＪは、２種類の互変異性体が存在
するため、文献の中で、２つの化合物糸を持っている。

「ケミカルアブストラクト」においては、１９７２年迄
、「６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−
２−イミノ−４−ピペリジノピリミジン」と命名され、
１９７２年以降は、ｒ６−（１−ピペリジニル）−２，
４−ピリミジンジアミン−３−オキシド」と命名されて
いる。

本発明においては、本発明の調整法の化学的原理がより
良く説明出来るように、前者の名称を使用する。しかし
、本発明の方法は、両者の互変異性体調整法に関するこ
とにも留意されるべきである。

式（１）で示される化合物の調整法には多種あるが、そ
れらは、出発物質の低品質と低収量により。

工業的規模で、効果的かつ経済的と考えられるものは一
つもなかった。

第１に、式（１）で示される物質は、４−クロロ−２゜
６−シアミツピリミジンから合成される。これは、英国
特許第１，１６７．７３５号明細書、ＣＡ、６８．２１
９４７ｈに開示されており、前述の化合物を、８５％水
酸化カリウム水溶液の存在下に、１５０℃で、２，４−
ジクロロフェノールとともに加熱して、２，６−ジアミ
ツー４−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリミジンを
生成する。この物質を、低収量で６−アミノ−４−（２
，４−ジクロロフェノキシ）−１，２−ジヒドロ−１−
ヒドロキシ−２−イミノピリミジンに酸化し、次に１５
０℃でピペリジンとともに、変換させて、式（Ｉ）で示
される目的化合物を得る。

この合成段階の全収率は、約２．５％であり、最終段階
では、４５％の収率である。これは、ピペリジンによる
２、４−ジクロロフェノキシ基の置換は、激しい反応条
件と、長い加熱時間が必要であり、このような条件が、
不要な副反応を引き起こしがちであるという事実に基づ
いている。

他の方法としては、「ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリーＪ（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）４１．３
３０４（１９７５）に記載のものがある。

これは、シアノアセチルピペリジンの酸アミドカルボニ
ル基の活性化を含む合成法の主要段階において、水分の
除去及び非常な低温のような特定の条件と、マジックメ
チル基、硼フッ化トリメチルオキソニウムのような入手
困雉で、高価な物質を必要とするために、工業的規模で
の実施には有用でないと考えられている。

式（１）で示される化合物の合成は、他の公知の方法に
より、ある程度迄、収率を富めることが出来る。

西ドイツ国特許第２，１１４，８８７号明細書に記載の
方法によれば、出発物質として、６−アミノ−４−クロ
ロ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノピ
リミジンが用いられる。

ハンガリー国特許第１７７．６０１号明細書によれば。

出発物質として、対応する４−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）誘導体が用いられている。このハンガリー国
特許明細書に開示された実施例においては、反応は、５
５％から６５％の収率を挙げることが可能である。しか
し、この方法を改良するには、反応時間を長くし、高温
にしなくてはならないので、副生成物を生成してしまい
不可能である。

目的化合物は、分子の遊離アミノ基の損傷から生じる副
生成物により汚染される。そこで、好適な純度を達成す
るには、更に精製しなくてはならない。

上記の方法の他の欠点は、出発物質を、安息香酸とｍ−
クロロ過安息香酸により酸化するような複雑な方法で調
整しなくてはならないことである。

本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物の経済的に
実施可能な合成法であって、工業的規模で、高収率と高
純度の化合物を製造するための方法を提供することであ
る。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明によれば、式（１）で示される６−アミノ−１，
２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−アミノ−４−ピペ
リジノピリミジンは、式（ＩＩ） 大 （式中、Ｒ＋は、水素若しくは−Ｃ−Ｒ基で、この式中
、Ｒは、Ｃ１〜５アルキル基、アリール基、及びハロゲ
ンで置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ
２は、ヒドロキシル基又は−０−Ｃ−Ｒで、この式中、
Ｒは、前記に定義された通りで、Ｘは。

塩素、臭素、アレーンスルホニルオキシ基、−置換アレ
ーンスルホニルオキシ基及び多置換アレーンスルホニル
オキシ基からなる群より選択され、Ｒ１が水素の時に、
Ｒ２はヒドロキシル基以外の基である。）で示されるピ
リミジン１４体を、ピペリジンと反応させる段階と、 好ましくは単離した後に１式（ｍ） Ｒ１ （式中、Ｒ１とＲ２は前記に定義した通り。）で示され
る４−ピペリジノ誘導体を加水分解する段階からなる方
法により生成される。

式（ＩＩ）中で、Ｘは、アレーンスルホニルオキシ基又
は単置換若しくは多置換アレーンスルホニルオキシ基で
あり、好ましくは、１個以上のＣＩ〜３アルキル基若し
くはベンゼン環上のメチル基により置換されたベンゼン
スルホニルオキシ基である。

このような基の好適なものは、トシルオキシ基とメシチ
レンスルホニルオキシ基である。又として最適なものは
、塩素である。

式（ＩＩ　）（ＩＩＩ）中で、Ｒ１とＲ２を定義したＲ
のｒｃ＋−ｓアルキル基」は、Ｃ＋〜６の直鎖又は分枝
鎖の飽和炭化水素基であり１例えば、メチル基、エチル
基、ｎ〜プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル
基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基
、好ましくはＣＩ〜４アルキル基で、最適にはメチル基
である。

Ｒがアリール基である場合、６６〜１２のアリール基、
好ましくは、１個以上のハロゲンで置換されたフェニル
基、特に１個以上の塩素原子で置換されたアリール基が
よい。

本発明の方法において、出発物質として使用される式（
■）で示されるピリミジン誘導体は、適当なＸ基により
置換された２、６−シアミツピリミジン誘導体を、水と
過酸化水素の存在下に、適当な酸無水物と反応させて、
調整された新規な化合物である。

この方法は、本出願と同時に提出された同一出願人によ
る特許願（２）に記載されている。この特許願（２）は
、ハンガリー国特許願第２８５６１８６号に基づく、優
先権を主張して出願されたものである。

本発明による方法の主要な段階は１式（Ｉｆ）で示され
る化合物とピペリジンとの求核置換反応、即ち、Ｒ＋と
じてのアシル基、Ｒ２としてのアシルオキシ基の電子求
引性により、緩やかな条件下に急速に進行する。

反応温度は、溶媒のような他の条件に依存し、０から１
００℃迄であり、好ましくは室温である。

反応時間は、５分間から数時間である。室温で最高２時
間が、この反応の実施に普通の条件であり、この時間は
、反応温度を上界させることにより、短かくすることが
出来るに の反応の溶媒として、過剰のピペリジンを使用しうる。

しかし、エタノールのようなプロトン性溶媒、アセトニ
トリルのような双極非プロトン性溶媒、クロロホルムの
ような無極非プロトン性溶媒を使用してもよい、このよ
うな条件下で、式（ｍ）で示される４−ピペリジノ誘導
体の収量は実際上、測定可能である。

こうして得られた一般式（ｍ）で示される４−ピペリジ
ノ誘導体から、Ｒ１とＲ２として、それぞれ定義された
アルチル基又はアセトキシ基のような、アシル基又はア
シルオキシ基を加水分解により除去することは比較的容
易である。

溶媒として、ピペリジンを使用した時、室温においてさ
え、この反応は急速に進行し、アシル基と７シルオキシ
基を含む誘導体は単離されない。

或いは、水と塩基例えばアルカリ金属水酸化物水溶液の
作用下に、反応は２．３分間で進行する。しかし、この
方法は、式（ｍ）で示される中間体が。

高収率と高純度で単離されるように進行するとよい。

本発明による方法の実施の結果得られた式（１）で示さ
れる化合物は、結晶状態で、かつどんな副生成物も検出
されずに、高純度で単離することが出来る。

このようにして、本発明による方法によって、式（１）
で示される化合物を調製するための公知の方法における
欠点が解決される。

〔作　　用〕

本発明による方法における最も重要な利点は。

以下のように要約することが出来る。

式（ＩＩ）で示される出発化合物が同時に提出された特
許願（２）（ハンガリー国特許願第２８５６／８６号に
基づき優先権主張）に記載された方法を実施することに
より、高収率で、容易に調製可能である。

この出発物質は、従来技術で公知の出発物質よりも、よ
り反応性に富んでいる。これは、アシル基又はアシルオ
キシ基の電子求引性に基づくものである。こそで、ピリ
ミジン環の４位置における電子密度が減少し、ピペリジ
ンによる求核置換が。

より速やかに進行する。

分子の最も感度の高い部位が、それぞれ、アシル基又は
アシルオキシ基により同時に保護される。

こそで、この方法は、他の副反応を伴わない。

アシル基とアシルオキシ基は１等量のアルカリ金屑水酸
化物溶液による加水分解で、室温で。

２．３分早内に、きｂめて容易に除去することが可能で
ある。このような速やかな除去は、分子の構造的な特徴
であり、窒素酸化物によるものである。

アシル基の加水分解は、１位置で、窒素に結合之れた酸
素原子に生じる。他の位置にあるどんなアシル基も、酸
若しくはアルカリ金属水酸化物の作用の下に、この位置
に移動し、エステルの速度に応じた速度で加水分解され
る。

これらのすべての利点の結果、式（Ｉ）で示される目的
化合物は、容易にかつ高収率で得られる出発物質を使用
しうるので、最適条件下では、７０〜８０％の高収率と
高純度で、緩やかな反応条件下に生成することが出来る
。

〔実施例〕

本発明による方法について、以下、実施例に基づき説明
する。

１−アセトキシ−６−アミノ−４−クロロ−１，２−ジ
ヒドロ−２−イミノピリミジン１．０１　ｇ　（５ミリ
モル）を、エタノール１０ｍ１及びピペリジン３ｍｌを
含む混合物に攪拌しながら添加した。この混合物を、３
０分間攪拌しながら還流し、次にＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液５ｍｌを添加し、更に３０分間煮沸し続けた。

その後、混合物を減圧下に蒸発させ、残分を水１０ｍ１
と混合した。

結晶沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、０．８５　ｇ　（
８５％）の収量の目的化合物を得た。

融点＝２６２〜２６６℃ ＩＲ（ａｍ−１）　：　３４５０．３４２０．３４００
．３３７０．３２６０゜１６５５、１２５０．１２１０
．１１６５．１０２０１１１−ＮＭＲ１０２０１１１−
Ｎ　：　１．５２．３．４０．５．３６．６．８４１ｆ
ｆＣ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、＋ＣＤ３０Ｄ）　：　１
５６．６．１５３．７゜１５２．１．７４．１．４５．
７゜ ２５．７．２４．７ １−アセトキシ−６−アミノ−４−クロロ−１，２−ジ
ヒドロ−２−イミノピリミジン２．０２　ｇ　（１０ミ
リモル）を、室温で攪拌しながら、ピペリジン８ｍｌに
添加した。

この混合物を、室温で２時間攪拌し、次に減圧下に、ピ
ペリジンを蒸発させた。残分を、エタノール２０＋ｎｌ
と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を含む混合物に入れ、３
０分間、還流させ、減圧下に蒸発させた。残分を、水２
（１ｍｌに入れ、結晶を濾過し、水で洗浄して乾燥させ
、目的化合物１．７４ｇ（収率８６％）を得た。

この化合物は、実施例１の生成物と混合した時、融点降
下を示さなかった。

１−アセトキシ−６〜アミノ−１，２−ジヒドロ−２−
イミノ−４−（４−トルエンスルホニルオキシ）ピリミ
ジン０．３　ｇ　（０，８８ミリモル）を、攪拌しなが
ら、クロロホルム１０ｍ１とピペリジン２ｍｌを含む溶
液に添加した。この混合物を、３０分間、攪拌しながら
還流し、次減圧下に蒸発させた。この残分に、エタノー
ル５ｍｌと、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。

この混合物を室温で１時間保存し、減圧下に蒸発させた
。この残分に、１０ｍ１の水で粉砕し、結晶を濾過し、
水で洗浄し、目的化合物０．１４　ｇ　（収率７５％）
を得た。

この化合物は、実施例１の生成物と混合した時、融点降
下を示さなかった６ ローアセトアミドー１−７セトキシー４−クロロ−１，
２−ジヒドロ−２−イミノピリミジン０．４９　ｇ　（
２ミリモル）を、クロロホルム１０ｍ１とピペリジン２
ｍｌを含も冒容液に添加した後、この混合物を、３０分
間、還流し、減圧下に蒸発させた。残分を、エタノール
１０ｍ１とＩＮ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌとの混合
物にｔ台尻した。反応混合物を室温で１時間放置し、減
圧下に再び蒸発させた。水１０＋ｏｌ中に、残分を入れ
た後、結晶物を濾過し、水で洗浄して乾燥し、目的化合
物０．３４　ｇ　（収率８０％）を得た。

この化合物は、実施例１の生成物と混合した時。

融点降下を示さなかった。

大凰可互 配タ！辷ｌ≦エヒ芝よ」追臣≦二旦正四ヒＬｚ５ヒイ」
−ノー４−ピペリジノピリミジンの ６−アセトアミド−１−アセトキシ−１，２−ジヒドロ
−２＝イミノ−４−（４−トルエンスルホニルオキシ）
ピリミジン７６　ｇ　（０，２モル）を、攪拌しながら
、Ｏから５℃の温度で、無水ピペリジン７６ｍ１に添加
した。更に２時間、同一の温度で混合物を攪拌し、次に
、室温迄暖め、更に２４時間攪拌した。減圧下に、ピペ
リジンを蒸発させ、残分に水５００ｍ１を添加し。

この混合物を、−晩、冷蔵庫に保存した。沈殿物を濾過
し、水で洗浄し、強い吸引作用で濾過した。

フィルタケーキを、５０ｍ１のエーテルに３回、吊り下
げて洗浄し、乾燥させて、目的生成物２３．０　ｇ（収
率５５％）を得た。

１０％水酸化ナトリウム溶液７５ｆｆ１１を、母液に加
え、次にこの反応混合物を減圧下に蒸発させた。冷蔵庫
で一晩保存した後、結晶を濾過し、水で洗浄し乾燥させ
て、目的化合物８．９　ｇ　（収率２１％）を得た。

このようにして、目的化合物を全収量３１．９　ｇ　（
収率７６％）で得た。この化合物は、実施例１の生成物
と混合した時、融点降下を示さなかった。

矢Ｊｌ炙 ２−アセトアミド−６−アミノ−４−クロロピリミジン
−１−オキシド１．０１　ｇ　（５ミリモル）を、クロ
ロホルム２０ｍ１とピペリジン５ｍｌの混合物に添加し
た後、溶液を３０分間攪拌しながら還流した。冷却した
後、この溶液をＩＮ塩酸１０ｍ１で３回抽出し、水ｆｏ
ｍｌで３回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで、クロロホ
ルム相を乾燥し、減圧下に蒸発させた。残分をエーテル
５０＋ｏｌで完全に粉砕し、結晶を濾過し、エーテルで
洗浄し、目的化合物０．８６　ｇ　（収率６９％）を得
た。

融点＝２０４〜２０５℃ ＩＲ（ＫＢｒａａ−１）　：　１６７０．　１６００．
　１５７０．　１５００゜ｕＶ（エタノール、ｎｍ）　
：　２４５．３２５１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３＋ＣＤ３
００）　：　１．６３（ｍ、６Ｈ）、　２．３０（ｓ、
３Ｈ）３．５７（ｍ、６Ｈ）　７．０４（ｓ、ＩＨ）ヌ
】１１ム と１」Ｌト乙上下二ヒ１」Ｌヒ色之５よた乏よ」（ジづ
一イミノー４−ピペリジノピリミジンのアセトニトリル
２０ｍ１とピペリジン０．５ｍｌ中に６−アセトアミド
−１−アセトキシ−１，２−ジヒドロ−２−イミノ−４
−（４−）−ルエンスルホニルオキシ）ピリミジン０．
５　ｇ　（０，００１３モル）を含む混合物を、室温で
３時間攪拌し、次に減圧下に蒸発させた。残分に、エー
テル３０ｍ１を添加した後、結晶性沈殿を濾過し、エー
テルで洗浄し、次に水で洗浄し、最後に乾燥させて、目
的化合物０．２４　ｇ　（収率６４％）を得た。

融点：２１７〜２１８℃（分解中） ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）　：　１７１０．１６８０．
１６３０．１５７０．１５３０υＶ（エタノール、ｎｍ
）　：　２４１．２９３．３２３１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
１ａ　＋ＴＦＡ−ｄ）　：　１．７６（ｍ、６Ｈ）、２
．４３（ｓ、３Ｈ）２．５７（ｓ、３ｔ（）、　３．８
０（ｍ、４Ｈ）７．５５（ｓ、ＩＨ） 実施例６で調製した６−アセトアミド−１，２−ジヒド
ロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリ
ミジン０．５　ｇ　（２ミリモル）を、エタノールｌｏ
ｍｌと、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液４ｍｌを含む混合物
中に溶解した。こうして生成した混合物を、３０分間還
流して、次に減圧下に蒸発させた。水１０ｍ１に残分を
入れた後、結晶を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、目的
化合物０．３５　ｇ　（収率８５％）を得た。

この化合物は、実施例１の生成物と混合した時。

融点降下は見られなかった。

実施例７で調製した６−アセトアミド−１−アセトキシ
１，２−ジヒドロ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミ
ジン１．０　ｇ　（３，４ミリモル）を、エタノール２
０ｍ１とＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を含む混合物中に
溶解した。こうして生成した混合物を、３０分間還流し
て、次に減圧下に蒸発させた。水１０ｍ１中に残分を入
れた後、結晶を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、目的
化合物０．５４ｇ（収率７６％）を得た。

この化合物は、実施例１の生成物と混合した時。

融点降下は見られなかった。

６−アミノ−４−クロロ−１，２−ジヒドロ−２−イミ
ノ−１−プロピオニルオキシピリミジン２．０　ｇ　（
０，００９３モル）を、ピペリジン３Ｉ１１１を含む水
１０ｍ１中で、３０分間煮沸して、ＩＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液１０ｍ１と水５ｍｌを添加した後、更に３０分
間溶液を還流し１次に冷却した。１時間放置した後、沈
殿した結晶を濾過し、水で洗浄して、目的化合物１．３
６　ｇ　（収率８３％）を得た。

攪拌器と温度計を備える５００ｍ１円底フラスフに。

粗６−アセトアミドー１−アセトキシ−１，２−ジヒド
ロ−２−イミツー４−メシチレンスルホニルオキシピリ
ミジン４０．８　ｇ　（０，１モル）を、攪拌しつつ、
氷で冷却しながら、ピペリジン３８０ｍ１（３２７ｇ　
、３．８４モル）と反応させた。反応混合物を、室度迄
暖めた後、躍層クロマトグラフィーで、出発物質が検知
されなくなる迄、攪拌を続けた。これは約２４時間持続
した。

６０℃に維持した槽中で、減圧下にピペリジンを蒸発さ
せ、その残分に水２５０ｍ１を添加した。冷却した後に
、沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、フィルタで乾
燥させた。フィルタに残った固体フィルタケーキから、
スルホンアミド副生成物を、少量のトルエンとともに洗
浄して流した。

トルエン溶液が乾燥状態になる迄、蒸発させた後、Ｎ−
メシチレンスルホニルピペリジン３．９　ｇ　（収率１
４．５％）を得た。フィルタに残った物質が目的生成物
であり、１３ｇであった。

母液を更に処理した。１０％水酸化ナトリウム水溶液３
８ｍ１を添加した後、減圧下に油状コンシスチンシーに
なる迄、蒸発させた。そこで、残りのピペリジンを除去
することが可能となった。水１００ｍ１を添加した後、
１０％塩酸溶液を添加することにより、溶液のｐＨ値を
７に調整した。長時間冷却した後、沈殿物を濾過し、水
で洗浄して、目的生成物をさらに５．３ｇ得た。

このようにして、６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−
ヒドロキシ−２−イミノ・−４−ピペリジノビリミジン
を全収量で１７．９　ｇ　（収率８５．５％）を得た。

融点は、分解下に２４０〜２６０℃であった。

この生成物の、クロマトグラフィー分析と分光分析によ
る結果は、上記の実施例により調製したものと一致した
。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロ
   キシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジンの製法で
   あって、 式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） Ｃ＿１＿〜＿５アルキル基、アリール基、及びハロゲン
   で置換されたアリール基からなる群より選択され、Ｒ＿
   ２は、ヒドロキシル基又は−Ｏ−Ｃ−Ｒ基であり、この
   式中、Ｒは、上記に定義した通り、Ｘは、塩素、臭素、
   アレーンスルホニルオキシ基、一置換アレーンスルホニ
   ルオキシ基及び多置換アレーンスルホニルオキシ基から
   なる群より選択され、Ｒ＿１が水素の場合に、Ｒ＿２は
   ヒドロキシル基以外の基である。） で示されるピリミジン誘導体をピペリジンと反応させる
   段階と、 好ましくは単離した後に、 式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （Ｒ＿１とＲ＿２は、上記に定義した通り。）で示され
   る４−ピペリジノ誘導体を加水分解する段階とを含むこ
   とを特徴とする６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒ
   ドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジンの製
   法。
2. （２）式（II）（Ｘ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記に定義し
   た通り。）で示されるピリミジン誘導体を、室温下に、
   溶媒中で、ピペリジンと反応させる段階を含むことを特
   徴とする特許請求の範囲第（１）項に記載の６−アミノ
   −１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４
   −ピペリジノピリミジンの製法。
3. （３）溶媒として、ピペリジン自体を使用することを特
   徴とする特許請求の範囲第（２）項に記載の６−アミノ
   −１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−イミノ−４
   −ピペリジノピリミジンの製法。
4. （４）溶媒が、プロトン性溶媒、双極非プロトン性溶媒
   及び非プロトン性無極溶媒からなる群より選択されたも
   のであり、好ましくは、エタノール、アセトニトリル又
   はクロロホルムであることを特徴とする特許請求の範囲
   第（２）項に記載の６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１
   −ヒドロキシ−２−イミノ−４−ピペリジノピリミジン
   の製法。
5. （５）加水分解の前に、式（III）（式中、Ｒ＿１とＲ
   ＿２は上記に定義した通り。）で示される４−ピペリジ
   ノ誘導体を単離する段階を含むことを特徴とする特許請
   求の範囲第（１）項乃至第（４）項のいずれかに記載の
   ６−アミノ−１，２−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２−
   イミノ−４−ピペリジノピリミジンの製法。