JPH06510066A - 成長因子ｉｇｆ−ｉｉの用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 成長因子ＩＧＦ−Ｉ丁の用法 技術分野 本発明は栄養障害あるいは胃腸障害の予防乃至治療および新生児もしくは新生獣 の成長促進用薬剤の製造のためのインシュリン状成長因子２　（ＩＧＦ−Ｉ　Ｉ ）もしくはその有効類似体の用法に関する。本発明はさらに治療上有効量の外因 性ヒトもしくは動物のＩＧＦ−ＩＩまたはその類似体と、薬学上許容される担体 もしくは希釈剤または食品と併せるか、好ましくは人工もしくは天然花あるいは 初乳と混合して成る組成物に関する。

背景技術 インシュリン状成長因子２　（ＩＧＦ−ＩＩ）は血漿や他の体液中に存在するペ プチドである。その−次配列はＩＧＦ−Ｉに対し６４％の相同性を示し、また３ つの二硫化物結合を含む６７アミノ酸から成っている。それは広範囲の種類の細 胞の増殖を刺激できる。ＩＧＦ−ＩＩはヒトの血漿から精製され、完全なアミノ 酸の配列は周知である。ヒトの工ＧＦ−ＩＩに対する広範囲の相同性をもつ配列 は他の種の血漿から精製されたＩＧＦ−ＩＩに存在する。工ＧＦ−ＩＩには全身 性および局所性効果を有し、いろいろな特定結合問題と主として関連しているよ うで、その６つをＩＧＦＢＰＩ、ｒＧＦＢＰ２．ＩＧ　Ｆ　Ｂ　Ｐ　３　、Ｉ　 Ｇ　Ｆ　Ｂ　Ｐ　４　、Ｉ　Ｇ　Ｆ　Ｂ　Ｐ　５とＩＧＦＢＰ６と名付けて配列 する。これらはＩＧＦ−ＩＩの生物学的機能と有効性を積極的および消極的の両 方法で調整するよってある。ＩＧＦ−ＩＩは主として多数の異なる種類の細胞の 血漿膜の外面に露出した前記１型ＩＧＦ受容体との相互作用により活動するよっ てあるか、しかし、活動の相対特異性が結合蛋白質の影響のために見出されるこ とがある。ＩＧＦ−ＩＩにはさらにそれが細胞膜にも見出される種類の異なるか つ関連のない２型受容体と結合するので別個の活動を行うことがある。そのうえ 、ＩＧＦ−ＩＩがインシュリン受容体と結合することも重要なことのよってある 。

精製血漿ＩＧＦ−ＩＩか不足しているため、ＩＧＦ−ＩＩの商業規模生産の方法 字体系の開発の必要がある。

今日、このような大規模生産は組替えＤＮＡ技術を用いて容易に達成できる。Ｉ ＧＦ−ＩＩは空腹動物の異化状態を実験的には低下させ、またＩＧＦ−ＩＩのい くつかの代謝活動を対抗させるものと考えられてきた（コエア氏等著の「内分泌 学」、１９９２年、第１３０巻、第２４２３頁乃至第２４２５頁）。コエア氏等 のこれらの観察と、ＩＧＦ−Ｉの受容体特異性に加えてＩＧＦ−ＩＩの異なる範 囲の受容体の特異性から見ても、ＩＧＦ−１１が胃腸管になんの影響も与えてい ないことか明らかである。

１型および２型の両Ｉ　Ｇ　Ｆ受容体が胃腸管に存在することと、また経口ＩＧ Ｆ−■およびＩＧＦ−ＴＩが乳離れ間近のラットへの反復投与の後、空腸酵素に 影響があったが、腸成長には影響がみられなかったことが先に実証された（ヤン グ氏等著の「消化」、第４６巻、１９９０年、補充第２号、第２４０頁乃至第２ ５２頁）。バラード氏等の国際特許出願公開第Ｗ○９１／１２０１８号公報はＩ ＧＦ−Ｉの胃腸疾患の治療もしくは外科手術後の短縮腸管の治療に対する利用を 開示している。バラード氏等のものは経口投与後の活動についての証拠になるよ うなものは何れも提供していない。

ハイフン　エリアン氏等著の「内分泌学Ｊ、１９９１年、第１２９巻、第４号、 第１７６９頁は両ＩＧＦ受容体の細胞分裂促進と増殖の調節に不可欠の役割があ ることを報告している。グレイ　ブイ氏等著の「分子細胞内分法学Ｊ、１９９１ 年３月、第７５巻、第３号、第２２１頁乃至第２２７頁はＩＧＦ−丁工／ヒトー ６−Ｐ受容体が腸上皮の適応再生応答に役割を演することがあることを示唆して いる。

しかし、ＩＧＦ−ＩＩが未熟児の標準的腸もしくは新生直後の腸に効能がある筈 だとする先行的理由はなかったし、先行技術ではＩＧＦ−ＩＩが胃腸管に及ぼす 周知の影響については何れも実証していない。ＩＧＦ−ＩＩの胃腸管への経口投 与が新生児の胃腸管、栄養状態もしくは成長に及ぼす影響についての研究がなん ら示唆されなかった。栄養障害もしくは胃腸障害の予防もしくは治療用薬剤が必 要である。

ここで意外にも、ＩＧＦ−ＩＩもしくはその有効な類似体かヒトもしくは動物の 新生児成長の促進に利用できるような薬剤の製造に用い得ることが判った。

発明の開示 本発明は栄養障害あるいは胃腸障害の予防乃至治療用および新生児もしくは新生 獣の成長促進用薬剤を製造するための工ＧＦ−Ｉ丁もしくはその有効類似体の用 法に関するものである。前記薬剤はたとえば腸粘膜の増殖と細胞増殖、手術後あ るいは胃腸管の障害中の腸および胃腸筋肉の成長を促進する。前記薬剤は非経口 栄養物摂取期間後、あるいは胃腸炎、炎症性腸疾患、十二指腸の腸手術潰瘍形成 を含む胃腸疾患後の胃腸機能の復帰あるいは回復を促進させる。本薬剤はさらに 腸の絨毛増殖を促進し、また粘膜絨毛疾患たとえば小児脂肪便症、感染症後の絨 毛萎縮症や短腸症候群などの患者の栄養状態を増進させる。本発明のもう１つの 態様は、薬剤が新生児や未熟児もしくは動物の成長たとえば未熟児の成長を促進 させ、壊死性小腸結腸炎の危険性の低減および胃腸管感染症の危険性を低減させ る用法である。本薬剤は絨毛増殖を促進させ、また未熟幼児もしくは成長遅れの 幼児の栄養状態を強化し、さらに腸疾患たとえば新生児の腸炎の危険性を低減さ せる。ヒトまたは動物のＩＧＦ−ＩＩは単独もしくは他の成長因子たとえば工Ｇ Ｆ−Ｉ　Ｉやその有効類似体の所望効果を向上もしくは増進させるＩＧＦ−Ｉと 表皮増殖因子（ＥＧＦ）との組合せ使用および投与が可能である。

本発明はさらに薬学的に条件の合った担体もしくは希釈液と併せ治療有効量のヒ トまたは動物のＩＧＦ−ＩＩもしくはその有効類似体を、好ましくは経口、胃内 もしくは体内投与に適応させ、さらに最も好ましくは乳汁すなわち初乳と併せて 成る組成物に関するものである。

この組成物はヒトもしくは動物の成長あるいは栄養の促進もしくは腸感染症の危 険性の低減を目的としている。

Ａ）栄養障害もしくは胃腸障害の予防あるいは治療に関し、次の用法を指摘する 平もしくは、胃腸炎の後、切除術を含む手術後の小児脂肪便症、嚢胞性繊維症、 炎症性腸疾患（たとえばクローン病）を含む吸収不良と関連する疾病 ２）炎症性腸疾患（たとえばクローン病）の治療３）炎症性減毛萎縮症後の治療 ４）吸収不良障害の治療 ５）短腸症候群の治療 ６）細菌性、ウィルス性もしくはアメーバ性腸炎あるいはランフル鞭毛虫症後の 腸回復の促進７）壊死性小腸結腸炎に対する予防 ８）非経口摂食被験者、特に新生児の胃腸機能の維持９）成長遅延幼児の成長促 進 Ｉｌ、動物 １）特に幼獣の胃腸管の炎症条件の予防もしくは治療２）人工乳もしくは天然乳 汁の幼獣・＼の補給による幼臥成長の促進 ３）離乳時における胃腸障害もしくは異常の治療４）腸の平滑筋層の増殖促進、 腸手術後のような状況下における全胃腸栄養機能は、筋肉成長を増進させる場合 にはさらに急速に回復てきる 一次便秘症すなわち胃腸管の神経感染障害に従属する症状では、増大した筋質量 は価値がある。

動物では、ヒトのＩＧＦ−ＩＩの組替え体もしくは他の種（たとえばウシ、ブタ ）のＩＧＦ−エエのいずれか経口水薬とするか、あるいは人工液体または固態飼 料の補足のいずれかといして使用できる。

Ｂ）ヒトまたは動物の新生児成長促進の用法に関し、次の用法を指摘するが、そ れに限定するものではない１）新生児の腸粘膜細胞増殖と絨毛増殖または（およ び）小濾胞深さの促進。ＩＧＦ−ＩＩもしくはその有効類似体の特性はそれを新 生児に経口投与した時に、各種の一次または二次新生児栄養および胃腸譚害の予 防処置および、新生児の治療技術の改良に有用である２）成長遅延新生児の成長 、腸および膵臓の発達促進３）未熟幼児の経口摂食の開始の促進 ４）未熟幼児の壊死性小腸結腸炎の危険性の低減５）成長遅延幼児の栄養状態の 改善 ６）長期間経口摂食を絶たれた幼児（たとえば極端な未熟もしくは胃腸手術後） の胃腸機能と成長の促進もしくはこのような幼児の非経口から経口摂食への切換 えの促進 ７）損なわれた経口栄養摂取たとえは胃腸感染症後や、胃腸管の特定の疾病たと えば壊死性／Ｊ’ｌ腸結腸炎後、胃腸手術後に関連する、あるいは−次または二 次絨毛萎縮に関連する成長不足もしはく健康を害した新生児、幼児もしくは小児 の治療技術の補助手段 ８）動物での標準的幼獣成長の促進 ヒトのＩＧＦ−ＩＩはなるべくならヒトにおいては単独にあるいはＩＧＦ−Ｉと の組合せで用いられる。所定の用量は１日当り体重１ｋｇに対し０．０１乃至１ ００μｇとなり得る。好ましい投与経路は経口により水性緩衝液もしくは他の薬 理的組成物あるいは人工摂食、人工乳あるいは天然乳汁に添加してもよい。別の 例として、胃腸管の末端あるいは十二指腸管により供給できる。

Ｃ）ＩＧＦ−ＩＩから成る医薬品組成物本発明は上述のあらゆる点で、有効量の ペプチドもしくはＩＧＦ−ＩＩの有効類似体と、好ましくは経口、胃部、あるい は内部投与に適応できる薬剤条件に合った担体もしくは希釈液を含む薬剤組成物 を提供する。前記ペプチドは１日当り体重１ｋｇに対しほぼ０．０１乃至１００ μｇ、好ましくは１日当り体重１ｋｇに対し０．　１乃至１１０１Ｌの投与量に あたるたけ十分な量で存在する。

Ｄ）本発明の組成物は食糧の補足として利用できる前記食糧は栄養、成長を促進 し、しかも胃腸感染症の影響を少なくできる乳汁である。これは成長に難があり 、経口摂食の定着が困難な未熟性のある幼児に好ましいものである。二の使用は 大きい同腹子から人工４飼された幼獣に、あるいは成長遅延が存在する場合に特 に好ましい。本発明はさらに、天然もしくは人工乳汁処方をヒトおよび動物用に ＩＧＦ−工Ｉあるいは類似物を提供できる助剤として栄養学的条件に合った組成 物に拡大する。

前記ペプチドが１日当り体重１ｋｇに対しほぼ０．０１乃至１００μｇの投与量 にあたるだけの十分な量で存在する。

発明を実施するための最良の形態 本発明の好ましい形態を次の実施例について説明する。

実施例１ 出生後２４時間の間市販の幼児乳汁にュージーランド国所在のジョン　ワイス　 アンド　ブラザース　リミテッド社製のニス　エム　ニー　ゴールドキャップ） で検知できない（Ｌｏｇ／ｍｌ）量の１ＧＦ−ＩもしくはＩＧＦ−ＩＩを含む処 方のもの、あるいは２μｇ　／　ｍ　１の組替えヒトのＩＣＦ−１もしくは組替 えヒトのＩＧＦ−ＩＩ（スウエーデン国所在のカビ　ファーマシア　アクチホラ ーグ社提供）のいずれかで補足した同一処方で飼養された新生子豚で研究を行っ た。７頭の子豚はおのおの処置を受けた。前記子豚は７頭の同腹子で、おのおの の同腹子は同一の処方で与飼し、また同一の処方に子豚に与飼したＩＧＦ−丁Ｉ を加えた。子豚は統計的に同じような８生体重があった。出生後、子豚には２時 間毎最初の１２時間の間、体重１ｋｇ当り２０ｍ１を、その後、層殺まで４時間 毎、体重１ｋｇ当り４０　ｍ　ｌを壜で与飼した。

前記子豚は出生後２４時間で組織学的計算のため層殺された。

そのうえ、細胞増殖の速度は前記子豚にグロモンドオキシュリジン（ＢＲＤＵ） を屠殺前１２０乃至３０分間、３０分間隔で体重１ｋｇ当り５ｍｇの４回同等投 与量にして腹膜組織内に投与して査定した。前記ＢＲＤＵの標識化は組織学的に 見地でき、それが活発な細胞増殖を示す。清浄にした胃腸管構成部分の正味重量 を比較した（表１乃至３を参照）。組織のブロックを中十二指腸、近位と遠位の 空腸および近位と遠位の回腸から採取し、デジタル型パッドに投影された映像を 用いて行って組織学的に測定を行い、計算機プログラム（シグマスキャン）によ り計量した。ＲＮ　Ａ　、Ｄ　Ｎ　Ａと蛋白成分のさらなる分析を近位空腸の粘 膜で行った（表４）。

表１ １ＧＦ−ＩＩの添加には関係なく幼獣処方で飼養した２４時間経過子豚の平均体 重と消化器官の重量と物理的寸法 処　置 対照標準　ＩＧＦ−ＩＩ ｎ＝７　ｎ＝７ 出生体重（眩）　１．２８６　１．２９５最終体重（ｋｇ）　１．３１８　１． ３２０胃重量（ｇ／ｋｇ）ｇ　５．０２　４．９９膵臓重量（ｇ／１ａ）５　１ ．　２３　１．　３７★小腸： 重量（ｇ／聡）３　２９　２９ 長さくａｎ／ｋｇ１３　３１０　３２３分裂指数　６．９３　８．６３★★★ ＜ＩＩした細胞／小瀘胞） 大腸： 重量（ｇ／ｋｇ）＃　６．２　６．４ 長さくａｍ／ｋｇ）Ｒ６９７２ ＃出生体重に対し補正 ★ｐｒｏ、０５ ★★★ｐ＜ｏ、００１ 表２ ＩＧＦ−Ｉ　Ｉの経口摂取の小腸粘膜と筋肉に及ぼす影響（ｎ＝５７グループ） 対照標準　対照標準との差％ （ｇ）　工ＧＦ−ＩＩ 十二指腸粘膜　０．５４　１５．６ 十二指腸筋肉　０．４４　１９．４ 空腸粘膜　９．９０　３０．２ 空腸筋肉　３．２７　１８．７ 回腸粘膜　７．８２　２９．２ 回腸筋肉　３．１５　３６．３ 表３ ＩＧＦ−ＩＩの添加の有無に関係なく幼獣処方で飼養した２４時間経過子豚の小 腸の平均顕微鏡測定値（μｍ）と平均細胞増殖速度（ｎ＝５／グループ）対照標 準　ＩＧＦ−ＩＩ 小腸壁厚さ　１０１９　１１００ 絨毛厚さ　７２５　７８４ 小濾胞深さ　９７　１０６ 粘膜結合組織厚さ　９３　９４ 筋肉厚さ　７９　８８ 表４ 近位空腸粘膜の化学組成（ｎ＝５／グループ）対照標準　ＩＧＦ−ＩＩ 重　量（ｇ／ｋｇ）；　５．　７１２　＝、１４７蛋白質（■／ｋｇ）、；　５ ８３　５５９ＲＮＡ（ｍｇ／）ｃｚ）＃　２８．　９　３１．　０ＤＮＡ（■／ ｋｇ）＃　２５．　０　２８．　１蛋白質：ＤＮＡ　２３，０　２０．０ ＲＮＡのＤＮＡに封子る比（ｍｇ／’ｍｇ）　１．　１　４　１．　１　１＃出 生体重に対し補正 これらの観察で、工ＧＦ−Ｉ工の新生獣経口投与が小層を形成する腸細胞の源で ある。それはさらに絨毛粘膜の増殖を促進し、かつ筋肉成長を促進する。

最後に、各種の変形または変更を上述した本発明の精神から逸脱することなく行 うことかできる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）栄養障害もしはく胃腸障害の予防乃至治療および新生児あるいは新生児成長 促進用薬剤を製造するための成長因子ＩＧＦ−ＩＩもしくはその有効類似体の用 法。 ２）前記薬剤が腸粘膜増殖を促進することを特徴とする請求の範囲第１項に記載 の用法。 ３）前記薬剤が手術後の胃腸管筋肉あるいは腸管の障害における胃腸管筋肉の増 殖を促進することを特徴とする請求の範囲第２項に記載の用法。 ４）前記薬剤が腸管外の栄養摂取の期間後、もしくは胃腸炎、炎症性腸疾患、十 二指腸の腸手術による潰瘍形成を含む胃腸疾患後の胃腸機能を回復もしくは維持 させることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の用法。 ５）前記薬剤が絨毛増殖の促進と粘膜絨毛疾患たとえば小児脂肪便症、後感染性 絨毛萎縮および短腸症候群患者の栄養状態を強化することを特徴とする請求の範 囲第１項に記載の用法。 ６）前記薬剤が新生もしくは未熟児あるいは動物の成長を促進することを特徴と する請求の範囲第１項に記載の用法。 ７）前記薬剤が新生児の成長と発育、未熟児の成長の促進ならびに壊死性小腸結 腸炎と胃腸管の感染症の危険を低減することを特徴とする請求の範囲第６項に記 載の用法。 ８）前記薬剤が未熟児ならびに成長遅延幼児の絨毛増殖の促進と、栄養状態を強 化することを特徴とする請求の範囲第６項に記載の用法。 ９）前記薬剤が腸疾患たとえば新生児の腸炎の危険性を低減することを特徴とす る請求の範囲第６項に記載の用法。 １０）前記用法にヒトのＩＧＦ−ＩＩを使用することを特徴とする請求の範囲第 １項乃至第９項のいずれか１項に記載の用法。 １１）前記用法に動物のＩＧＦ−ＩＩを使用することを特徴とする請求の範囲第 １項乃至第９項のいずれか１項に記載の用法。 １２）治療学的有効量のヒトもしくは動物のＩＧＦ−ＩＩあるいはその有効類似 体と、治療学的条件に合った担体もしくは希釈液とから成る組成物。 １３）前記組成物が栄養障害もしくは胃腸障害の予防乃至治療と、新生児もしく は新生児の成長促進用で、治療学的有効量のヒトもしくは動物のＩＧＦ−ＩＩあ るいはその有効類似体と、治療学的条件に合った担体もしくは希釈液とから成る ことを特徴とする請求の範囲第１２項に記載の組成物。 １４）前記担体を経口投与、胃投与もしくは内部投与に適応できることを特徴と する請求の範囲第１３項に記載の組成物。 １５）前記担体が人工または天然乳汁もしくは初乳であることを特徴とする請求 の範囲第１３項に記載の組成物。 １６）前記組成物がヒトまたは動物における成長もしくは栄養摂取の促進、ある いは腸感染症の危険性を低減することを目的としていることを特徴とする請求の 範囲第１２項に記載の組成物。