JPH06510785A - 新規なアルファーマンノシダーゼ阻害剤類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　新規なアルファーマンノシダーゼ阻害剤類発明の背景 本発明は１９９１年９月１８日に出願された米国出願番号Ｏ７／７６１．５７９ の一部係属出顎である。

殆どの人の癌は族１１線の使用及び／又は化学療法剤の使用によって治療される 。主とし・て癌の治療にそのような技術を使用することに関連する２つの問題が 存在する。

即ち副作用及びＩｌ胞毒性の化学剤の使用に対する抵抗性である。これらの現象 はそのような治療法の有用性を制限する。増血結前駆細胞の増殖と分化の調節は 幾つかの成長因子の制御下にある。インターロイキン類、顆粒球マ々ロフ７−ン コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子及Ｕ’Ａ閘のリボ多情等の免疫調整剤は、それ らの増血及び免疫機能を強化する能力のために族躬線侃護性及び化学剤塚護性を 授けられていることが良く知られている。最近スワインソニンが神々の増血成長 因子の増殖促進活性を真１１することが実証され、そし、て詔射や′ａ胞毒性の 化学療法からの償護を与えろことが実証されている。Ｓ、Ｌ、ホワイト等、ｆ： ａｎｃｅｒＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、３（３）８３−９１１９９１ｅオー ストラリアのＩ＋！物であるスワインソナカネスセンス（ＳｗａＩｎｓｏｎａ　 ｃａｎｅｓｃｅｎｓ）から最初に単離されたｌ！ｉ物アルカロイドであるスワイ ンソニン（Ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）は糖蛋白処理酵素であるブルノα−マンノ ンダーゼ１１の強力かつ特異的な阻害剤であることが実証されている（コレゲー ト等、Ａｕ５ｔ、　、１．　Ｃｈｅｍ、　３２：　２２５７−２２６４．１９７ ９）　、スワインソニンは又ｌ１層の増殖の抑制、転移の抑制、宿主免疫エフェ クター機構の増大及びプロティンキナーゼ−Ｃの活性化を含めた多くの他の生物 学的効果を有することが示されている（Ｃ，キノ等、１．　Ａｎｔ、１ｂｉｏｔ ｉｃｓ、　３８（７）＋　９２６−９４０．１９８５）。どのような機構によっ てスワインソニンが放射線保！ｔ／化学療法剤保護を提供するか明らかではない が、α−マンノシダーゼの阻害剤及びスワインソニンの類似体が放射線保護剤／ 化学療法剤保護剤として有用であることが１１月待される。

出願人は免疫調整剤、化学保護剤及び放射線保護剤、及び抗転移剤として有用な 新しいクラスのα−マンノシダーゼ阻害剤をここに発見した。

発明のまとめ 本発明は免疫刺激剤、化学防護剤、放！Ｈａ防護剤及び抗転移剤として有用であ る、式■の新規なα−マンノシダーゼ阻害剤又は製薬上受入れられるその塩に関 する［式中Ｒは水素、任意付加的に１又は２個のヒト口キシル基てａ　Ｉ？され ろこともあり得る（Ｃ、−Ｃ、）アルキル基、グリコノル基、叉はｎが１〜４の 整数てあり、　Ａｒが任意１１闇的ζこ（（：ビ（４）アルキル、（Ｃ、−Ｃ４ ）アルコキン、Ｆ、（：１、Ｂ「、■、アミノ、モノ（Ｃ＋−Ｃ４）アルキルア ミノ、又！ｉ　’ｉ　（Ｃ’　＋−Ｃ４）アルキルアミノからなる群から通訳さ れるｌ叉は２個の基で置換されることもあり得るフェニルである−（Ｃ８４）、 −Ａｒ基である］。

本発明の詳細な記載 環に結合する基の空間的な相対的方向性を示すのに通常の立体化学の規則が本明 細書全体にわたり使用される。

従って環への結合慨から広がる実線は結合された基かヘーター立体配置にあるこ とを示し、即ちその基が環の平面よりもＬにあることを示す。同様に点線は結合 した基がアルファー立体配置、即ちその基が環の平面よりも下にあることを示し ている。広がってくる線でも点線でもない通常の線によって環に基が結合されて いるものは空間的な方向がアルファー叉はヘーターの何れかであり得ることを示 している。

本発明の（Ｃ，−Ｃ６）アルキル基は直鎖、分枝鎖又は環状でのものであり得る 。そのようなアルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−フロヒル、イソフロヒル、 ｎ−ブチル、イ・ノフＩル、第三７チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ン′ノ ロ・ペンチル　「１−・＼キノル及びシクロヘキシルである。

２つのヒトロキンル基で置換されたアルキル基に於いて；まヒトロキンル基は同 し・炭素原子には結合しない。さらにヒドロキール基はアミノ窒素原子に結合し ている炭素原子には結合しない。

本発明のグリコジル基はモノ、ノ、又はトリサツカライド部分てあり得る。グリ コジル基はグリコシルペントース又は・＼キソースの環外の、又は環の炭素原子 の何れかを通し・てアミノ窒素原子に結合でき、それによって各個々のグリコジ ル基に対し種々多様な位置異性体を形成することが可能である。また、同し又は 異なるペントース又は・飄キソース部分がグリコトＷＩ素の情を通して互に結合 でき、ここて橋掛は酸素原子はグリコジル基が形成されるペントース又は・＼キ ソース部分の環外の及び／又は環内の炭寥原子に結合し、この場合も全ての位置 異性体が本発明の範囲内にあるものと考えられる。

含まれることが考えられるグリコジル基の例はグルコシル、カラクトンル、マン ノシル、グルコシル、リボシル、２−デオキシクルコンル、３−０・メチルグル コシル、キシロシル、及びアラヒノシル等のモノサッカライド、α−及Ｕβ−セ ロヒオンル、イソマルトノル、トレハロシル、ｎＵフマルシル等のジサ・ツカラ イト、及びマルトトリオノル及び七ロトリオンル等のトリサッカライトである。

特に好ましいのはＲがマンノシルである化合物である。

上に述へた製薬上受入れられる酸との酸付加塩は本発明の目的の為にはアミン類 と均等である。そのような塩の例は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の葺 機酸との塩、例えは酢酸、フロビオ＞Ｍ、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マ ロン酸、コハク酸、フマール酸、リノコ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸 、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ンヒトロキシマレイン酸、安口香酸、フ ェニル酢酸、４−アミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、 桂皮酸、サリチル酸、１−７ミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−ア セトキン安息香酸、マンデル酸等の有機カルボン酸との塩、及びメタンスルホン 酸やｐ−）ルエンスルホン酸なとの有機スルホン酸との塩である。そのような塩 は本発明のアミン及び適当な酸から標準手順によって得られる。

式ｌの化合物のうち、Ｒがメチル又はエチル、ヘンシル、１．３−ジヒドロキシ フロブー２−イル、２−ヒドロキシプロピル及びマンノシルである化合物が好ま しい。また４−ヒトロキンル基がα−立体配置である式Ｉの化合物が好ましい。

式■の化合物は、当業者に良く知られ認められた技術と手１こよって製造できる 。本発明の化合物を製造する一般合成経路は反応経路へに述べられる。反応経路 Ａに於いて全ての＃換基は他に示されない限り前に定義した通りであろう 反応経路Ａ （９〉 （ｌｌａ）　（ｌｌｂ） （１２ａ）　（１２ｂ） Ｒ’＝水稟水性 以外経路Ａは式１の化合物を製造する一般合成手１＠を提供する。

Ｆ９　Ｎ　ａ　（こ於いて、　２．３．４−トリス（フェニルメトキシ）−５６ −ジデオキシー〇−リクソーへキス−５−エノース（１）ζｉ４−メトキシ・＼ ンノルーヒトロキンルアミンと反りされ、［３ａＳ−（３ａα、４β、　５　ａ 　、　６　（１、６ａ　α）コーｌ＼キサヒトロー１−［（４−メトキシフェニ ル）メチル］−４，５，６−）リス（フェニルメトキシ）−１トノグロ・ベント ［（ｌイソキサゾール（２）を与える。

例えｉｆ２．：’１．４−トリス（フェニルメトキシ）−５，６−ジデオキシー Ｄ−リクソ・・スキノー５−エノース（１）ｉ、ｉｎつず力）ζこモノ１辺剰の ４−メトキノ・＼ンノルーヒドロキシルアミンと１妾触されろ。反応（ま典型的 ｔこ（ま適当な中性有機（容媒、例えむｔツタノール中で実在される。反応１木 は典型０勺ξこｔｉ室ン昌力）ｑＩＩＩ流温度の範囲の温度に於いて５〜２４日 寺間の範囲の其月１接触される。［３ａＳ−（３ａＣｔ　、４β、５ａ　、６ａ 　、６ａａ　）］−ヘキサしドロー１−［（４−メトキンフェニル）−メチル］ −４，５，６−）リス（フェニルメトキシ）−Ｉｌ＋−シクロベント［ｃ］イソ キサゾール（２）は塩基性化に続いてこの分野で知られた抽出方法によって反応 帯域から回収される。これはシリカゲルクロマトグラフィで精製することができ る。

段階すに於いて、［３ａＳ−（３ａα、４β、５ａ　、６ａ　、６ａａ　）］− へキサヒトロー１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，５，６−トリス （フェニルメトキン）−１Ｈ−シクロベント［Ｃ］イソキサソール（２）は還元 されて［＋５−（ｌα、２α、３α、４β、５β）　］　−［２−（ヒドロキシ メチル）−３，４，５−（フェニルメトキシ）シクロベンチルコ［（４−メトキ シフェニル）メチル］アミンを与え、続いてジ第三プチルンカーボ才−トでアシ ル化し、［＋５−（１α、２α、３α、４β、５β）］−Ｃ２−（ヒドロキシメ チル）　−３、４，５−（フェニルメトキシ）シクロベンチルコ［（４−メトキ シフェニル）メチル］−カルバミンＭ　、１．１−ジメチルエチルエステル（３ ）を与える。

還元は酸素−窒素結合の還元にこの分野で当業者に知られた任意の手段によって 達成できるが、但し反応条件がその基の相対的な立体化学に影響しないものであ ることを条１牛とする。

例えは構造式（２）の［３ａＳ−（３ａａ　、４β、５ａ　、６ａ　、６ａａ　 ）］−へキサヒトロー１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４，５，６− １トリス（フェニルメトキン）−１Ｈ−シクロベント［Ｃ］イソキサソールはモ ル過剰の活性化亜鉛末と接触される。反応体は典型的には適当な触媒体、例えば 酢酸中で接触される。反応体は典型的には室温から還流温度の範囲の温度に於い て１〜５時間の範囲の■閏−緒に攪拌される。中閘体［＋５−（ｌα、２α、３ α、４β、５β）’］−［２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−（フェニル メトキシ）シクロペンチル］［（４−メトキンフェニル）メチル］−７ミンはこ の分野で知られるように抽出方法によ−）で反応帯域から回収される。

中閏体［＋５−（Ｉα、２α、３α、４β、５β）］−［２−（ヒドロキシメチ ル）−３，４，５−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］　［（４−メトキシ フェニル）メチル］アミンはモル過剰のジ第三アチルジカーボ７−トと接触され る。反の体は典型的には適当な中性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で接触さ れる。反応体は典型的には室温から還流温度の範囲の温度で２〜２４時間の範囲 の門間−緒に攪拌される。［＋５−（１α、２α、３α、４β、５β）コー［２ −（ヒドロキシメチル）−３，４，５・（フェニルメトキシ）シクロペンチルコ ［（４−メトキシフェニル）メチル〕−カルバミン酸、１．Ｉ−ジメチルエチル エステル（３）はこの分野で翔られた抽出方法によって反応帯域から回収される 。これはシリカゲルクロマトグラフィで精製することが出来ろ。

段階Ｃに於いて、［＋５−（１（ｒ　、２α、３α、４β、５β）］−［２−（ ヒドロキシメチル）−：（，４，５−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］［ （４−メトキノフェニル）メチル〕−カルバミン酸、１，１〜ツノプルエチルエ ステル（３）は酸化されて［＋５−（Ｉα、２ａ。

３α、４β、５β）］−［］２−ホルミルー３．４．５−トリスフェニルメトキ シ）シクロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチルツーカルバミン酸、１ ．１−ジメチルエチルエステル（４）を与える。

１ヒは、反応条件が他の位置の相対的な立体イヒ学に実質的に影響しないこと、 又はβ脱離プロセスてシクロブロバン環上の置換基の一つが失われてしまわない ことを条件とし・て、ヒドロキシメチル基の１ヒに対しこの分野で当業者に知ら れた任意の手段によって達成できる。

例え（ｉ’　［１５−（Ｉ　ａ　、２ａ　、３ａ　、４β、５β）］−［２−（ ヒドロキシメチル）−３，４，５−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］　［ （４−メトキンフェニル）メチルゴー力ルバミン酸、１．１−ジメチルエチルエ ステル（３）は２モル当量のデスマーチンベリオジナンと接触される。反り体は 典型的には適当な中性溶媒、例えば塩化メチレン中で接触される。反応体は典型 的には０℃から室温の範囲の温度で５分から２時閏の範囲の閂間−緒に攪拌され る。［１５−（Ｉα、２α、３α、４β、５β）］−［］２−ホルミルー３．４ ．５−トリスフェニルメトキシ）シクロベンチルコ［（４−メトキシフェニル） メチル］−力ルバミン酸。

１．１−ノメチルエチルニステルク４）はこの分野で知られた抽出方法によって 反応帯域から回収される。

別の方法とし・て［ｌ　Ｓ　−（Ｉ　ａ　、　２　α、　３　ａ　、　４β、５ β）コー［２−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−（フェニルメトキシ）シク ロペンチル］［（４−メトキンフェニル）メチルコカルハミンＭ、ｌ、１ジメチ ルエチルエステル（３）はモル過剰のジシクロヘキシルカルボノイミト、モル過 剰のジメチルスルホキシド、わずかなモル過剰のピリジン及びモル不足の酸、例 えばトリフルオロ酢酸と共に接触される。反応体は典型的には適当な中性有１Ｉ ｌｌ溶媒、例えばトルエン中で接触される。

反応体は！ｉＩ！ヤ的には１０℃から室温の範囲の温度で１〜２４時間の範囲の 期間−緒に攪拌される。［＋５−（ｌα、２α、３α。

４β、５β）］−［］２−ホルミルー３．４．５−）リス（フェニルメトキン） シフ［ゴベンチル］［（４−メトキンフェニル）メチル］カルバミン酸、１．１ −ジメチルエチルエステル（４）はこの分野で知られた抽出方法によって反応帯 域から回収される。

段Ｐｌｄに於いて、［１５−（ｌα、２α、３α、４β９５β）］−［］２−ホ ルミルー３．４．５−トリスフェニルメトキシ）シクロベンチルコ［（トメトキ シフェニル）メチルコカルハミン酸、１．１−ジメチルエチルエステル（４）の αカルボキシアルデヒドはβ位置の転（多され、［＋５−（ｌα、２β、３α、 ４β、５β）］−［］２−ホルミルー３．４．５−）リス（フェニルメトキシ） シクロペンチル］［（４−メトキンフェニル）メチルゴー力ルバミン酸、ｌ、１ ン゛メチルエチルエステル（５）を与える。

例えば［１５−（Ｉα、２α、３α、４β、５β）１−［２−ホルミル−３，４ ゜５−トリス（フェニルメトキン）シクロベンチルコ［（４−メトキンフェニル ）メチル］−カルバミン酸、１．１−ジメチルエチルエステル（４）は１．８− ジアザヒシクロ［５，４，０１ウンデセ−７−二ン等の非１１核塩基のモル過剰 未満と接触される。反応体は典型的には塩化メチレン等の適当な中性有機溶媒中 て接触される。反応体は典型的には１〜５時間の範囲の期間−７８℃から一４０ ℃の範囲の温度で一緒に攪拌される。

［＋５−（Ｉα、２β、３α、４β、５β）］−［］２−ホルミルー３．４．５ −リス（フェニルメトキシ）シクロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチ ル］カルバミン酸、１．１−ジメチルエチルエステル（５）は酸性化に続いてこ の分野で知られた抽出方法によって反発帯域から回収される。

別の方法として、［ＬＳ−（ｌα、２α、３α、４β、５β）］−［］２−ホル ミルー３．４．５−　）リス（フェニルメトキシ）シクロペンチル］［（４−メ トキシフェニル）メチル］カルバミン酸、１．１−ジメチルエチルエステル（４ ）のαカルボキシアルデヒドはβ位置に転移されて［＋５−（ｌα、２β、３α 、４β、５β）］−［］２−ホルミルー３．４．５−トリス（フェニルメトキシ ）シクロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチル］カルバミン酸、１．１ −ジメチルエチルエステル（５）を、単にシリカゲルクロマトグラフィの実施に よって与える。

段ＰＩｅに於いて［＋５−（＋（！　、２β、３ａ　、４β、５β）］−［］２ −ホルミル３，４．５−）リス（フェニルメトキシ）シクロペンチル］［（４− メトキシフェニル）メチルコーカルバミン酸、１．１−ジメチルエチルエステル （５）は酢酸エチルでアルキル化され、［ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４５，５Ｒ］−２ −［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］［（４−メトキシフェニル） メチル］アミノ］−β−ヒドロキシ−３，４，５−トリスくフェニルメトキシ） −シクロペンタンプロパン酸、エチルエステル（６）を与える。

例えばモル過剰の酢酸エチルがまず適当な非親咳塩基、例えばリチウムへキサメ チルジシラジトと接触される。

反応体は典型的には適当な中性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で接触される 。反応体は典型的には一７８℃から一４０℃の範囲の温度で５〜６０分清の範囲 の期間−緒に攪拌される。

［１５−（Ｉα、２β、３α、４β、５β）］−［］２−ホルミルー３．４．５ −リス（フェニルメトキシ）シクロペンチルコ［（４−メトキシフェニル）メチ ルコー力ルバミン酸、１．ｌ−ジメチルエチルエステル（５）の適当な中性溶媒 、例えはテトラヒドロフラン中の溶液を次に加える。反応体は典型的には一７８ ℃から一４０゛Ｃの範囲の温度で１５分〜１時間の範囲の期間−緒に攪拌される 。［ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ］−２−［（１，１−ジメチルエトキノ）カ ルボニルコ［り４−メトキシフェニル）メチルコアミツノコ−β−ヒドロキシ− ３，４，５−）リス（フェニルメトキシ）−シクロノ１シタ、フロパン酸、エチ ルエステル（６）は反応帯域から酸性化；ごｉＡいて二の分野で１口られた抽出 方法を１テうことによって回収される。ンリカケル′）＋コマトグラフィでこれ を精製できる。

段階ｆに於イテ、構造式（６）＋７）　［ｌＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ、ＳＲ］−２ −［［（１，１Ｊノチルエ１キン）カルボニル］［（４−メトキシフェニル）メ 丁ル］アミ　ノコ−β−上１　［コキノ−３，４，５−トリス（フェニルメ１キ ／）−シクロ・飄ンタシフ゛ロハシ酸、エチルエステルのＮ−ｐ−メトキンヘン シル基は除去されて、［ＩＲ，２Ｓ。

３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ］−β−ヒドロキシ−２−［［（＋、＋−ジメチルエトキシ） カルボニルコアミノ］−３，４，５−トリスくフェニルメトキシ）−シクロペン タンブロハン酸、エチルエステル（７）を与える。

例λば構造式（６）ノ［ｌＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ］−２−［［：（１，１ ジメチルエトキシ）カルボニル］［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］ −β−ヒドロキシ−３，４，５−）リス（フェニルメトキシ）−シクロペンタン プロパン酸、エチルエステル（６）は３当量のセリツクアンモニウムナイトレー トと接触される。反応体は典型的にはアセトニトリル／水等の適当な中性溶媒混 合物中で接触される。反応体は典型的には０℃から室温の範囲の温度で１５分〜 ３時間の門間−緒に攪拌される。　［ｌＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ］−２−［ ［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−β−ヒドロキシ−３， ４，５−トリス（フェニルメトキシ）−シクロペンタンプロパン酸、エチルエス テル（７）はこの分野で知られた抽出方法によって反応帯域から回収される。こ れは蒸留及び／又は再結晶化によってｍｕてきる。

段ＰＪｇに於いて、［ｌＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ］−２４［（１，１−ジメ チルエトキシ）カルボニル］アミノ］−β−ヒドロキシ−３、４、５−トリス（ フェニルメトキシ）−シクロペンタンプロパン酸。

エチルエステル（７）のＮ−第三ブチルカルボキシ基は除去されて、［ｌＲ，２ Ｓ、３Ｒ，４５，５Ｒ］−２−アミノ−β−ヒドロキシ−３゜４．５−　）リス （フェニルメトキシ）−シクロペンタンプロパン酸、エチルエステル（８）を与 える。

例えば、［ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ］−２−［［（１，１−ジメチルエト キン）カルボニル］アミノ］−β−ヒドロキシ−３，４，５−）リス（フェニル メトキン〉−シクロペンタンプロパン酸、エチルエステル（７）はモル過剰の塩 化水素ガスと接触される。反応体は典型的には適当な中性溶媒、例えばエチルエ ーテル中で接触される。反応体は典型的には０℃〜室温の範囲の温度で２５〜７ ５分の範囲のＸｌ１間−緒に攪拌される。［ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ］− ２−アミノ−β−ヒドロキシ−３，４，５−トリス（フェニルメトキン）シクロ ベンタンプロパン酸、エチルエステル（８）はエピマーの混合物とし・て、塩基 化に続いてこの分野で知られる抽出方法によって反応帯域から回収される。

段階りに於いて、［ｌＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ、ＳＲ］−２−アミノ−β−ヒドロ キシ−３，４，５−トリス（フェニルメ！・キシ）−シクロペンタンプロパン酸 、エチルエステル（８）は環化されて［４ａＲ，ＳＲ，６５，７Ｒ，７ａＳ］− 才クタヒト口−４−ヒドロキシ−５，６，７−トリス（フェニルメトキン）−２ ８−１−ピリンジン−２−オン（９）を与える。

例えは、［ｌＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ］−２−アミノ−β−ヒドロキシ−３ ，４，５−１−リス（フェニルメトキン）シクロペンタンプロパン酸、エチルエ ステル（８）　！ｉメタノール中のナトリウムメトキント等の適当な塩基の触媒 量と接触される。反発体は典型的には室温から還流温度の範囲の温度で１５分〜 ５時間の範囲の間開−緒に攪拌される。［４ａＲ，５Ｒ，６Ｓ、７Ｒ，７ａＳコ ーオクタヒト口−４−ヒドロキシ−５，６，７−）リス（フェニルメトキシ）− ２８−１−ピリンジン−２−オン（９）は反応帯域からこの分野で知られた抽出 方法によって回収される。

段階１に於いて、［４ａＲ，ＳＲ，６Ｓ、７Ｒ，７ａＳ］−オクタヒトロー４− ヒドロキシ−５，６，７−）リスくフェニルメトキシ）−２８−１ピリンジン− ２−オン（９）は還元されて構造式（ＩＯａ）の［４５−（４α、４ａβ、５β 、６α、７α、７ａα）］−オクタヒトロー５．６．７−　）リス（フェニルメ トキシ）−１８−１−ピリンジン−４−オール及び構造式（ｊｏｂ）の［４Ｒ− （Ｉｌａ　＋４ａａ　、５ａ　、６β、７β、７ａβ）］オクタヒトロー５．６ ．７−　）リス（フェニルメトキシ）−１８−１−ピリンジン−４−オールを与 える。

例えは、［４ａＲ，ＳＲ，６Ｓ、７Ｒ，７ａＳ］−オクタヒドロ−４−ヒドロキ シ−５，６，７−）リス（フェニルメトキシ）−２）１−１−ピリンジン−２− オン（９）は適当な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムの僅かなモル過 剰と接触される。反応体は典型的には適当な中性溶媒、例えはテトラヒドロフラ ン中で接触される。反応体は室温から還流の範囲の温度で１〜５時間の範囲の肋 開典ヤ的に一緒に攪拌される。構造式（１０ａ）の［４５−（４α、４ａβ、５ β、６（１，７（１，７ａａ　）コーオクタヒ）’　ｒｌ　−５，６，７−トリ ス（フェニルメトキシ）−１８−１−ピリンジン−４−オール及び構造式（１０ ｂ）の［４Ｒ−（４α、４ａａ　、５ａ　、６β。

７β、？ａβ）ｊ−才クタヒト口−５，６，７−）リス（フェニルメトキン）・ ＩＨ−１−ピリンジン−４−オールは反応帯域からこの分野で知られた抽出方法 によって回収され、シリカゲルクロマトグラフィで分離される。

任意付加的に行い得る段Ｐｔｊ、に於いて、構造式（］Ｏａ）の［４Ｓ−（４α 、４ａβ、５β、６α、７α、ハα）］−］オクタヒドロー５６．７−　）リス （フェニルメトキシ）ｉＨ−トビリンジン−４−オールはＮ−アルキル化されて 構造式（目ａ）の適当な［４５−（４α、４ａβ、５β、６α、７α、７ａα） ］−］オクタヒドロー１−アルキルー５６．７−　）リス（フェニルメトキシ） −１）１−１−ピリンジン−４〜オールを与えろ。

例えば［４５−（Ｉｌａ、４ａβ、５β、６ａ　、７α、７ａａ　）］−］オク タヒトロー５．６．７−リス（フェニルメトキシ）−１８−１−ピリンジン−４ −オール（１０８）の等モル量の適当なアルデヒド及び等モル量のナトリウムシ アノホロバイトライトでの還元的なアミノ化は、構造式（Ｉｌａ、）の適当な［ ４Ｓ−（４α＋４ａβ、５β。

６ａ　、７ａ　、７ａａ　）ツーオクタヒトロー１−アルキル−５，６，７−） リス（フェニルメトキシ）−１８−１−ピリンジン−４−オールを与える。

別の方法として、等モル量の適当なアルキルハライド及び等モル量の適当な塩基 、例太ば炭酸カリウムによる［４５−（４α、４ａβ、５β、６α、７α、７ａ α）コーオクタヒトロ−５，６゜７・トリス（フェニルメトキシ）−１Ｌ＋−ピ リンジン−４−オール（ＩＯａ）のこの分野で翔られたアルキル化は、構造式（ Ｉｌａンの適当な［４Ｓ　−（４α、　４　ａβ、５β、６ａ　、７α、７ａａ 　）］−］オクタヒトロー１−アルキルー５６．７−トリス（フェニルメトキシ ）−１８−１−ピリンジン−４−オールを与える。

任意付加的に行い得る段階Ｊ２に於いて、［４Ｒ−（４α、４ａα、５α、６β 、７β、？ａβ）］−オクタヒトロー５．６．７−　トリス（フェニルメトキン ）−１８−１−ピリンジン−４−オール（］Ｏｂ）はＮ−アルキル化されて、構 造式（目ｂ）の［４Ｒ−（４α、４ａα、５α、６β、７β、７ａβ）］−］オ クタヒトローｌ−アルキルー５６．７−トリス（フェニルメトキシ）−１８−１ −ピリンジン−４−オールを任意付加的に行い得る段階ｊ、に記載のように与え る。

段Ｐａｋ、に於いて、［４５−（４α、４ａβ、５β、６ａ　Ｉ７＋１．７ａａ ）］−オクタヒトロー５．６．７−　トリス（フェニルメトキシ）−１８−１− ビリンジン−４−オール（ｌｏｇ）又は構造式（ｌｌａ）の適当な［４Ｓ−（４ α、４ａβ、５β、６α、７α、７ａα）］−］オクタヒトロー１−アルキルー ５６．７４リス（フェニルメトキシ〉−１Ｌ１−ピリンジン−４−オールは脱保 護されて、構造式（１２ａ）の適当な［４５−（４ａ　、４ａβ、５β、６ａ　 、７α、７ａｃｙ　）］−］オクタヒドローＩＮ−１−ピリンジン４．５．６． ７−テトロールを与える。

例えは［４Ｓ−（４（Ｙ　、４ａβ、５β、６ａ　、Ｔａ　、７ａα）］−］オ クタヒトロー５．６．７−リス（フェニルメトキシ）−１ＬＩ−ビリンジニ・− ４−オール（ｌＯａ）又は構造式（目ａ）の［４Ｓ（４ａ　、４ａβ、５β。

６α、７α、７ａα）コーオクタヒトロー１−アルキル−５，６，７−）リス（ フェニルメトキン）−１１１−１−ピリンジン−４−オールは水素ガス及び触媒 量のパラジウムブラックと接触される。

反応体は典型的には酢酸又はメタノール性塩化水素等の過当な酸性媒体中で接触 される。反応体は典型的には室温で２時間〜１０日間の範囲の１１１１閏バール 水素添加装置て振盪される。構造式（１２ａ）の適当な［４Ｓ（４α、４ａβ、 ５β。

６ａ　、７ａ　、７ａｃｙ　）］−オクタヒトローｌＮ−１−ピリンジン−４、 ５、６゜７−テトロールは濾過によって反発帯域から回収され、イオン文壇クロ マトグラフィて精製される。

段階ｋ　２に於いて、構造式（ｊｏｂ）の［４Ｒ−（４ａ　、４ａａ　、５（１ ゜６β、７β、７ａβ）コーオクタヒトロ−５，６，７−）リス（フェニルメト キシ）−１８−１−ピリンジン−４−オール又は構造式（目ｂ）の適当な［４Ｒ １４α、４ａａ　、５ａ　、６β、７β、７λβ）］−］オクタヒドロ用−アル キルー５，６７−　）リス（フェニルメトキシ）−１Ｈ−１−ピリンジン−４− オールは脱保護されて段階に、に記載されるように構造式（＋２ｂ）の適当な［ ４Ｒ−（４ａ　、４ａａ　、５ａ　、６β。

７β、７ａβ）］−オクタヒト０−１）１−１−ピリンジン−４，５，６，７− テト「コールを与える。

反応評路Ａで使用するための出発物質は当業者に容易に人毛できる。例え（よメ チル−２，３，４−トリス（フェニルメトキン）−６−ブロモ−６−ゾスオキシ ーα−Ｄ−マンノピラノースの製造及びその２．３．４−トリス（フェニルメト キシ）　−５，６−ノデオキシーｐ−リクソ・＼キスー５−エノース（１）への 変換はＩ（ｅｌｘ、　ＣｈＩ＋ｎ、　ＡｃＬａ　６２２４００１９７９に記載さ れている。

ｌ欠の実施例は反応経路Ａに記載される典型的な合成を表ｈ　シている。これら の実ｌｉＩ！例は説明のみのものであって、いかなることがあっても本発明の範 囲を限定する意図て：ｉないことが理解される。本明細書で使用する次の用語： ！示される盲味を有し・ている。「ｇ」はプラムな表わす。ｒｍｍｏｌＪはミリ モルを表わす。「１」はミリリットルを表わす。ｒｂｌ’ｌＪは沸点を表わす。

「℃」は摂氏の度を表わす。ｒｍｍＨｇｊは水銀ミリメーターを表わす。

ｒμｍ」はミクロリットルを表わす、「μｇ」はマイクログラムを表わす。「ｌ ＩＭ」はミクロモルを表わす。

ピリンジン−４，５，０，７−テトロール・塩酸塩−ＤＭＬ−１００，３３７Ａ メタノール（＋７５＋Ｉｌ＋）中に新たに蒸留した４−メトキシヘンズアルデヒ デ（４５，５６ｇ、３３４．６＋ｗｓｏｌ）を溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸 塩（３０，０６ｇ、０．４３３１１蒙０１）を加え１５分１攪拌する。ナトリウ ムメトキシド（１１，Ｏｇ、０．２０４−ｏｆ）を加え、室温で１時間攪拌し、 真空で部分的に濃縮し、水（４００＋ａｌ）を加える。エチルエーテル（２×） 中に抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，て乾燥する。真空で溶媒 を蒸発させ、灰白色の固体として４−メトキシヘンシルオキシムを与える（４９ ．！’１５ｇ、９８．８Ｘ）。

酢＃（１５ｍｌ）中＋、：４−メトキシヘンシルオ＋シム（１，４９ｇ、９．８ ６ｍｍｏｌ　）を溶解し、ナトリウムシアノボロハイトライト（０，９３７ｇ、 　１４．９剛ｍｏｌ）を加える。室温で１５分間攪拌し、水性水１ヒカリウムで 塩基性にし、エチルエーテル中に抽出する。水（２×）で洗浄し、　ＭｇＳＯ４ で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、白色固体としてトメトキシヘンジルヒドロキ シルアミンを与λる（０．７２４ｇ）。

メチル−２，３，４−）リス（フェニルメトキシ）−６−ブロモ−６−ゾスオキ シーα−Ｄ−マンノピラノース（２０，９６８ｇ、３９．７５ｍ−０１）及び活 性化亜鉛末（２０，５０ｇ、３１４ｍｍｏｌ）をイソプロパツール（３００ｍｌ 　）及び水（５５ｍｌ）中で混合する。還流で３８分閉囲熱し、冷却し、濾過す る。亜鉛末を酢酸エチル／水の混合物ですすぎ、濾過し、濾液を水で希釈する。

酢酸エチル／シクロヘキサン（３×）の混合物で抽出し、−緒にした有機抽出物 を水で洗浄する。！空で溶媒を蒸発させて、　２，３．４−）リス（フェニルメ トキシ）−５，６−シブオキシ−ｐ−リフソー・ｈキス−５−エノースを与える 。

２．３．４−トリス（フェニルメトキシ）−５，６−シデオキシーＱ−リクソー へキス・５−エノース（３９，７５ｓ＋ｍｏｌ　）、４−メトキシヘンジルヒド ロキシルアミン（７，３６８ｇ、４８．１ｍ−０１）及びメタノール（２５０ｍ ｌ）を１昆合する。還流で１６時間加熱し、真空で溶媒を蒸発させ、水性炭酸水 素カリウムを加える。

酢酸エチル／シクロヘキサンの混合物で抽出しく２×）、一緒にし・た有機抽出 物を水で洗浄し、そして塩化ナトリウム水溶液て洗浄する。　Ｍｇ５ｏ４で乾燥 し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製しく６：１ンク ロヘキサン／酢酸エチル）白色結晶として表題化合物をνえる（１６．４ｇ、７ ４．８＄）、　＠点５９−６２℃。

ＩＲ（ＣＩＩＣＩ３からのフィルム）しｆｌｌｌｘ　２８７２．１５１４．１４ ５４．１２５０．１１３６．１１１８．１０２８．７３８．６９８　ｃｇ＋−’ 　；’Ｈ！ＩＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ　７．３５−７．１５（＊、　１７１１）、 ６．８９（ｄ、　２Ｎ、　Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．７３（ｄ、　ＩＪ　、１＝１ ２．０）１ｚ）、４．５７（ｄ、　ＩＮ、　Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、　４．５５（ ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、　４．５２（ｄ、　ＩＬ　Ｊ＝１２．０Ｈｚ ）、４．３８（ｄ、　ＩＨ，、Ｉ＝１２．３８２）、４．２６（ｄ、　Ｉｌ＋、 　、１＝Ｉ２．ＩＨｚ）、４　、２８−４．１７（＊、　２ｔｌ）、３．９７（ ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１１．９Ｈ２）、３．９５−３．８６（ｍ、　２Ｈ）、　３． ８０（ｓ、３Ｈ）、　３．６６（ｄ、　ＩＨ，、ｌ＝＋２．４１１ｚ）、　３． ６５（ｄｄ、１）１．　ｊ＝５．０．１．０Ｈｚ）、３．４７（ｄ、　ＩＨ，、 ｌ＝８．５Ｈｚ）、３．２５（ａｄ、　ＩＨ，、ｌ＝８．０．３．５Ｈｚ）　： ＭＳ　（＊／ｚ）　５８０　（Ｍ’＋２９）、５２２　（Ｍ”＋１．１００）、 ４４４、Ｉ２１：［α］。−６４，９’　（ｑ　１．０？、ＣＨＣｌ、）。

Ｃａ５Ｈ３７ＮＯｓに対する分析計算値：　Ｃ，７６，２０；　Ｈ，６，７６； 　Ｎ。

２．５４　： 実渕値；　Ｃ，？５．８２：　Ｈ，６，８９：　Ｎ、　２．３Ｂ。

Ｌ！」−二［１５−（ｌα、２α、孔ｑ、４β、５β）］−［２−（ヒトロキ２ Ｌが一入二℃」ユｊ二（入ノー壬］と１１−１２−とＺ３−ロペンチルつ６．１ 酢Ｍ／水（４２ｍｌ）中に［３ａＳ−（３ａα、４β＋　５　α＋　６　α、６ ａα）コーｌ＼キサヒドロ・１・［（４−メトキシフェニル）メチル］−４゜５ ．６−１−リス（フェニルメトキシ）−１８−シクロベント［Ｃ］イソキサソー ル（４、２４ｇ、７．６９＋４１１０１）を溶解し、活性化亜鉛末（］、ｅｏｐ 、２７．５ｍｍｏｌ）を加える。５０〜５５℃テ１０５分間加熱する。真空で溶 媒を１発させ、残留物を水で希釈し、透明な水１を残留亜鉛から傾斜する。亜鉛 を水、水酸化カリウム水溶ｉ夜及び酢酸エチルで洗浄する。全ての洗液と傾斜液 を一緒にし・、有機層を分離し、水層を酢酸エチル／シクロヘキサンの混合物で ２回抽出する。−緒にした有機層ヲ水１ヒカリウム水？＃液、希水１ヒアンモニ ウム及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ４て乾燥し、真空で溶媒を 蒸発させ、［＋５−（ｌα、２α、３α、４β、５β）］−［２−（ヒドロキシ メチル）−３，４，５−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］［り４−メトキ シフェニル）メチルコアミンを与える。

テトラヒドロフラン（７５層り中に［＋５−（ＩＪ、２α、３α、４β。

５β）］−［２−（ヒドロキシメチル）・３，４．５−（フェニルメトキン）シ クロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン（７，６！ｌａｗ剛 ０１）を溶解し、ジ第三ブチルジカーボネート（３゜０１、Ｉ３ｗ＊ｏｌ）を加 える。還流で一夜加熱し、追加のジ第三ブチルジカーボネー）　（０，７５ｍ１ ）を加え、還流で３．５時間加熱する。真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロ マトグラフィて精製しく６０／　４０シクロヘキサン／酢酸エチル）、表題化合 物を粘性の油として与える（　４．７１１ｇ、９４％）。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、からのフィルム）し□、。３４６２．２９３２．１６８８．１ ５１４．１４５４．１３６６．１２４８、＋１７０＋１１２４、ｌ　１０４．１ ０３０．７５２．６９８　ｃｗａ　’　： ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　６　７．３５−７．２２（ｍ、ｌ：ＨＩ）、　７． １８−７．０５（蒙。

４Ｍ）、６．７５（ｄ、　２Ｈ，、ｌ：８．３）１ｚ）、４．８５−４．４４Ｃ ＋＋、　５＋１）、４．３１−３．７５（ｍ、５Ｈ）、　３．７−３．５５（州 、　３Ｈ）、　３．６８（ｓ、３）１）、　２．８５−２゜７（ｂｍ、２）１） 、１．４８（ｂｓ、ＤＩ）、１．４２及Ｕ　１．４０（２ｓ、９Ｈ）　：ＭＳ　 （ｍ／ｚ）　６５４　（Ｍ”＋１）、５５４（ｔｏｏ）、　１２１　；Ｃ４゜Ｈ ４□ＮＯ□に対する分析計算値：　Ｃ，７３，４８；　Ｈ，？、２５；　Ｎ。

２．１４　＋ 実測［Ｃ，？３．６１　；　Ｈ，？、５０：　Ｎ、　１．９１゜段階ｃ　：　［ １５１１α、２α、３α、４β、５β）］−［］２−ホルミルー３４．５−　） リス（フェニルメトキシ）シクロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチル コー力ルバミン酸、１．ｌ−ジメチルエチルエステル 塩化メチレン（６１）中に［＋５−（ＩＪ、２α、３α、４β、５β）］−［２ −（ヒドロキシメチル）−３，４，５−（フェニルメトキシ）シクロペンチル］ ［（４−メトキシフェニル）メチル］−カルバミン酸、１．１−ジメチルエチル エステル（１６０，６ｍｇ、　０．２４６ｇｍｏｌ）を１１１１解し、デスマー チンヘリオシナン（２０７ｍｇ、０．４８８ｇｍＩ）を加える。１５分閏攪拌し 、炭酸水素カリウム（２，６１ｇ、２６ａ＠ｏｌ）とチオｌＩｔｗ１ナトリウム （１，２ｇ、　７．６ｗｍｏｌ）を含有している酢酸エチル／水の混合物に注ぐ ０両方の層が透明になるまで攪拌し、有機層を分離し、塩化ナトリウム水溶液で 洗浄する。　Ｍｇ５Ｏ，て乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、嬌色の油として表題 化合物を得る（１５８ｍｇ）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ５）δ　９，７７及び９．６２（８：３の比で２ｓ、ＩＨ ）、７゜４−７．２（ｍ、　１３Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ、　４Ｎ）、６ ．８０（ｄ、　２Ｈ＞、４　、６３−３．９（＋１．１２８）、３．７４（ｓ、 　３Ｈ）、３．１４（ｓ、　ＩＨ）、１．４４（ｓ、　９Ｈ）。

段階ｄ　：　［１５−（Ｉα、２β、３α、４β、５β）コー［２−ホルミル− ３゜４．５−）リス（フェニルメトキシ）シクロペンチル］［（４−メトキシフ ェニル）メチル］−カルバミン酸、■、１−ジメチルエチルエステル 塩化メチレン（５０＋ｓｌ）中に［＋５−（Ｉα、２α、３α、４β、５β）］ −［］２−ホルミルー３．４．５−）リス（フェニルメトキシ）シクロペンチル ］［（４−メトキシフェニル）メチル］−カルバミン酸山１−ジメチルエチルエ ステル（２，７ｇ、４．２８ｍｗｏｌ）を溶解する。

−７８℃に冷却し、窒素雰囲気下に置き、塩化メチレン（０゜３ｍ１）中の１． ８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（０゜１９５ｍ１、！、 ３０漸−ｏｆ）の溶液を加える。、２時間攪拌し、−７８℃て酢１！１ｆ（１０ ０μｌ、１．７５ｍ＊ｏｌ）で停止させる。エチルエーテルと水の間に分配し、 有機相を分離し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、表題化合物を燦 色の油として得る（２．７０ｇ、９９．６％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　８　９．５３（ｂｓ、ＩＨ）、　７．３９−７．１ ９（−、１５８）、７．１４（ｄ、　２Ｈ，、Ｉ＝８．７Ｈｚ）、６．７７（ｄ 、　２Ｈ，、ｌ＝８．７Ｈ２）、４．７４−３゜７５（ｍ、　１２Ｈ）、３．７ ３（ｓ、　３Ｈ）、３．０−２．７（ｂｍ、　ＩＨ）、１．４５（ｓ。

９Ｈ）； ＭＳ　（−／ｚ）　６５２　（Ｍ”＋１）、　５９６、５５２、４８８、４４４ 、１２１、９１窒素雰囲篤下にリチウムへキサメチルジシラジド（テトラヒトロ フラン中の１．０Ｍ溶液、９．９０＋ｓｌ、９．９−一０１）を置き、−７８℃ に冷却する。滴下により酢酸エチル（１，０１ｍ１．１０．３ａｕｇｏｌ）を加 え、１５分閏攪拌する。滴下により蝿水テトラヒトロフラン（２５ｍｌ）中の［ １５−（ｌα、２β、３α、４β、５β）］−［］２−ホルミルー３．４．５− リス（フェニルメトキシ）シクロペンチル］［（４−メトキシフェニル）メチル ゴー力ルバミン酸。

１．１−ジメチルエチルエステル（２，７０ｇ、　４．１４ｍｗｏｌ）の溶液を 加え、−７８℃で３０分間攪拌する。−７８℃で酢酸で停止させ、酢酸エチル／ 水の混合物で希釈し、有機相を分離する。有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄 し、Ｍｇ５Ｏ，て乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ で精製しく７７：２３のシクロヘキサン／酢酸エチル）そして表題化合物を与え る（２．３９６ｇ、７８．３％）。

Ｃａａ８５３ＮＯ９に対する分析計算値：　Ｃ，？＋、４３；　）ｌ、　？、２ ２；　Ｎ。

１．８９゜ 実測値Ｃ，７１，６０、Ｈ，７，３６；　Ｎ、　１．７７゜段階ｆ　：　［ＩＲ ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ］−２−［［（１，１−ジメチルエトキン）力ｙボニ ルコアミノコーβ−ヒドロキシ−３，４，５−）　リス（フェニルメトキシ）シ クロペンタンプロパン酸、エチルエステル ４：Ｉのアセトニトリル／水の混合物（７５ｍｌ）中ζこ［ｌＲ，２Ｓ。

３Ｒ，４５，５Ｒ１２−［［（１１−ジメチルエトキシ）カルボニル］　［（４ −メトキシフェニル）メチル］アミノ］−β−ヒドロキシ−３，４゜５−トリス （フェニルメトキシ）−シクロペンタンプロパン酸、エチルエステル（２，０１ ８ｇ、　２．７３ｓ＋ｍｏｌ）を溶解し、０℃に水浴で冷却する。硝酸セリウム アンモニウム（４，２３ｇ、７．７２ｗ閘ｏ１）を加え、１時間攪拌する。塩化 ナトリウムを含有している水／酢酸エチルの混合物に注ぎ、有機相を分離し、希 炭酸水素ナトリウムで洗浄し、そして塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。Ｍ）； ＳＯ４て乾燥し、真空で溶媒を楚発させ、クーゲルロア蒸留にかけ、ｐ−メトキ シベシスアルデヒド（高真空で９４℃）白色固体として残っている表題化合物を 与え、これはシクロヘキサンから再結晶化される。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　６７．３９−７．２５（ｍ、１ｓｔｌ）、　４．７ ０−４．４３（ｇ＋、７Ｈ）、　４．２−３．９６（ｍ、５Ｈ）、　３．８５− ３．７２（ｍ、２．５Ｈ）、　３．５８（ｂｓ。

０．５Ｈ）、　２．６２−２．４７（＊、２）１）、　１．８２−１．７５（＋ ｓ、Ｈｌ）、　１．４６（ｓ。

９Ｈ）、１．２５及び１．２４（２ｔ、、　３Ｈ，、Ｉニア、ＨＩｚ）　：ＭＳ 　（ｍ／ｚ）　６２０　（Ｍ”＋Ｉ）、　５６４、５４８、５２１　５２０（１ ００）、　９１　；Ｃ３，ｌ＋、６ＮＯ６に対し計算される正確な質量：　６２ ０．３２２３；実測値：　６２０．３＋８７゜ Ｃ３６Ｎ４５ＮＯＱに対する分析計算Ｉｌｌ［：自６９．７７；　Ｈ，？、３２ ：　Ｎ。

２．２６　； 実測ｆ１１：　Ｃ，６９，５２、Ｈ，７，７４：　Ｎ、　２．＋５゜エチルエー テル（２０ｍｌ）中ニ［ｌＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ］−２−［［（１゜１− ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−β−ヒドロキシ−３，４，５−トリ ス（フェニルメトキシ）シクロペンタンプロパン酸、エチルエステル（１６０ｍ ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を溶解し、０〜５℃に水浴で冷却する。塩化水素ガス を２５〜３０分間溶液に７包立てる。水浴を除去し、そして窒素蒸気で１／２容 量にエチルエーテルを蒸発させる。新たなエチルエーテルを加え、注意深く炭酸 水素ナトリウム水溶液を加える。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出する 。有機相を一緒にし、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４て乾燥し・、 真空で溶媒を蒸発させ、エピマーの混合物として表題化合物を与える（１４０ｍ ｇ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ν１ｌｌｓ、　３４０６．３３５８．１７１６．１４５４．１３ ６６．１３５４．１２８４．１１８８．１１４６．１１１６．１０９６．１０７ ２．１０５２．１０２８．７３４．６９４　ｃｍ−’　： ＭＳ　（−／ｚ）　５６０　（Ｍ”＋４１）、　５４８　（Ｍ”＋２９）、　５ ２０　（Ｍ”ＩＬ　ｔｏｏ）。

Ｃａ＋Ｈ−４７ＮＯｅに対する分析計算＠　：　Ｃ，７１，６５：　Ｈ，７，１ ８：　Ｎ。

２．７０　： 実測［：　Ｃ，７１，５８；　Ｈ，７，４９；　Ｎ、　２．５９゜メタノール（ １５ｍｌ）中に［ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ］−２−アミノ−β−ヒドロキ シ−３，４，５−）リス（フェニルメトキシ）シクロペンタンプロパン酸、エチ ルエステル（１４０ｍｇ、　０．２６９ｍｍｏｌ）を溶解し、触媒量のナトリウ ムメトキシドを加える。窒素雰囲篤下で９０分間還流で加熱し、追加のナトリウ ムメトキシドを加え、還流で２，５時間加熱を続ける。真空で溶媒を葎発させ、 エチルエーテル及び水性塩化アンモニウムの間に分配する。有機相を分離し、塩 化ナトリウム水溶液で洗浄し、　Ｍｇ５ｏ、て乾燥し、真空で溶媒を蒸発させ、 黄色の油として表題化合物を与え、これは静置すると固化する（１２２ｍｇ）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，、）　６７．４−７．２８　（ｍ、１５Ｈ）、５．９４ 及び５．８４（２ｓが１：２の比、ＩＨ）、４．７３−４．５１（ｍ、５Ｎ）、 ４．４５（ｓ、０．７Ｈ。

、Ｉ＝１１．５Ｈｚ）、　４．４４（ｓ、０．３Ｈ，Ｊ−１１，８）１ｚ）、　 ４．２３（−、０，３８）、４．０６−３．８８（爾、　３日）、　３．８２− ３．７３（ｍ、ＩＨ）、　３．４５（ｄｄ、０．７Ｈ。

、１＝Ｉ１．６．　ＩＣ１，０Ｈｚ）、　２．８５（ｄｄ、０．７Ｈ，Ｊ＝Ｉ７ ．８．　６．７Ｈｚ）、　２゜５７（ｄｄ、０．３Ｎ、Ｃ１０，５，４，２Ｈｚ ）、　２．４６（ｄｄ、０．３Ｈ，Ｊ＝１８．６゜１．５Ｈｚ）、　２．３７（ ｂｓ、０．７８）、　２．３０（ｄｄ、０．７Ｈ，Ｊ＝１８．０．　９．３Ｈｚ ）、　２．０８（ｂｓ、０．３Ｈ）、　１．８０−１．６４（ｍ、ｌ１ｌ）。

氷嚢化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ１ｌ液、２．５１１ ）の溶液に［４ａＲ，５Ｒ，６Ｓ、７Ｒ，７ａＳ］−オクタヒトロー４−ヒドロ キシ−５，６，７−）リス（フェニルメトキシ）−２Ｈ−１−ピリンジン−２− オン（８８４＋Ｈ１１，８７爾ｍｏｌ）を加え、窒紫雰囲篤下に置く、還流で２ 時間加熱し、冷却し、希水酸化ナトリウム水溶液に注ぐ。エチルエーテル／酢酸 エチルの混合物で抽出しく２×）、塩（ヒナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ ４て乾燥する。真空で溶媒を蒸発させ、無色の油として表題化合物の混合物を与 える（７９０−８．９２％）。

分離してシリカゲルクロマトグラフィで精製しく８〜１０％メタノール／酢酸エ チル）以下のもの（４５異性体と４Ｒ異性体）を与える。

４Ｓ異性体くより極性）（２０３ｍｇ、２４％）。融点８５．５−９１．５℃。

ＩＲ（にＢｒ）ｖ、、、３５３４．２８８８．１４５４．１３５２、＋１２２、 ＋１１０．１０８８、１０７２、１０３０、７４０、６９６　ｃｍ−’　；ＩＨ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ−、）８７．３９−７．２５（ｍ、　１５８）、４．６７（ｄ 、　ＩＨ，Ｊｌｌ、７Ｈｚ）、　４．［３２（ｓ、２）１）、　４．６０（ｄ、 ＩＨ，、ｌ１１．７Ｈｚ）、　４．５３（ｄ、ＩＮ、ｊｌｌ、７）１ｚ）、　４ ．４８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、　４．＋５（ｍ。

１）１）、　３．９６−３．９１　（冑、　２Ｈ）、　３．７１（ｄｄ、ｌ）ｌ 、、ｌ＝９．９．　６．２Ｈｚ）、３．１１（ｄｄ、ＩＬ　、ｌ＝＋２．０．　 ９．９）１ｚ）、　２．９２−２．７４（ｍ、２Ｎ）、　２．０６（ｂｓ、２Ｈ ）、　１．６８−１．６（ｍ、２Ｎ）、　１．５２（ｍ、ＩＬ　Ｊ＝１２．０． 　９゜２、　２．２Ｈ２）： ＭＳ　（ｍ／ｚ）　５００　（Ｍ−４４１）、　４８８　（Ｍ”＋２９）、　４ ６０　（Ｍ”１．　ｔｏｏ）；Ｃ２９Ｈ３３ＮＯａに対する分析、計算６１　： 　Ｃ，７５，７９：　Ｈ，７，２４；Ｎ、３．０５　： 実測［：　Ｃ，７５，６２；　Ｈ，７，３４；　Ｎ、　２．９９゜４Ｒ異性体（ より極性が低い）り４１１ｇ、４９％）、融点１１０−リ’Ｃ（１０５℃で軟化 ）。

ＩＲ（ＪＢｒ）ν、、、　３３９６．２８９４．１１４０．１１０４．１０７６ ．１０２８．７４０、６９６　ｃ窮−１； ＋ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）６７．３７−７．２５（ｍ、　１５Ｈ）、４．６８（ ｄ、　ＩＮ、　Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．６６（ｄ、　ＩＨ，，１＝１１．５Ｈ ｚ）、４．５９（ｓ、　２）１）、４．５６（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈ２） 、３．９５（ｄｄ、　ＩＮ、　Ｊ＝６．９．２．８Ｈｚ）、３．８７（ｄｄ、　 ＩＨ，、ｌ＝９．０．２．８Ｈｚ）、　３．８１（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９．６． ６．９８２）、　３．５４　（ｔｄ、ＩＨ，Ｊ＝ＩＯ，２，４，６Ｈｚ）、　３ ．０６（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２．２．　４．３．　２．２Ｈｚ）、　２．７１ （ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．３．　９．９Ｈｚ）、　２゜５５（ｔｄ、ＩＬ　＋１ ２．５．　２．６Ｈｚ）、　２．３９（ｂｓ、２Ｈ）、　１．９１（ｍ、ＩＨ， Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、　１．４４−１．２９（ｍ、２１（）；閂Ｓ　（ｗ／ｚ） 　５００　（Ｍ“＋４１）、　４８８　（Ｍ”＋２９）、　４６０　（Ｍ”ｌ、 ＋００）、４２２、３５２； Ｃ２９１１３３ＮＯＡに対する分析計算［：　Ｃ，７５，７９；　Ｈ，？、２４ ；　Ｎ。

３．０５　： 実測ｈ！！　：　ｒ、　７５．５３：　Ｈ，７，４９；　Ｎ、　２．９０゜酢酸 （ＩＯｍｌ）中に［４Ｒ−（４α、４ａα、５ａ　、６β、７β、７ａβ）］− ］オクタヒトロー５．６．７−トリス（フェニルメトキシ）−ＩＬＬピリンジン −４−オール（４１４ｍｇ、０．０９１１１＋ＩＯ＋）を溶解し、パラジウムブ ラック（７７ｍｇ）を加える。パール水素添加装置中で５日間振盪する。濾過助 剤を通して濾過し、酢酸と水ですすぎ、真空で溶媒を蒸発させ、琥珀色の油（２ ８９ｍｇ）を与える。イオン交換クロマトグラフィで精製しく［ＡＧ　５０シー Ｘ８（バイオラット）］（０，ｌＮ−０，５Ｎ塩酸）、表題化合物を白色フオー ムとして与える（１２３ｍｇ、６１％）。

’ＨＮＭＲ（Ｃ２０）　δ　４．＋９（剛、ＩＨ）、　３．９６−３．８６（剛 、　３日）、　３．５７（ｄｄｄ、　ＩＨ，，１＝Ｉ３．３．４．８．２．０Ｈ ｚ）、３．０９（ｔ、ｄ、　Ｉ）１．．１＝１３゜６、　３．４Ｈｚ）、　３． ０２（ｄｄ、ＩＨ，ｊ＝１２．４．　９．７８２）、　２．２６−２．１７（ｗ 、Ｍｌ）、　１．７３−１．５７（ｍ、２Ｈ）。

実施例２ ［４Ｓ−（４ｃｙ　、４ａβ、５β、６ａ　、７α、７ａａ　）］−］オクタヒ ドローＨ１−１−ピリンジン４．５．６．７−テトロール・塩酸塩−ＭＤＬ−１ ０２，０２２Ａ酢＃（ＩＯｍｌ）中に［４Ｓ−（４α、４ａβ、５β、６ａ　、 ７ａ　、７ａａ　）］−オクタヒトロー５．６．７−）リス（フェニルメトキシ ）−１１１−１−ピリンジン−４−オール（１７３＋ａｇ、　０．３７６ｓ−０ １）を溶解し、パラジウムブランク（５０＋＊ｇ）を加える。バール水素添加装 置中で４Ｈ間賑盪する。濾過助剤を通じて濾過し、酢酸と水ですすぎ、真空で溶 媒を蒸発させ、琥珀色の油（２８９ｍｇ）を得る。イオン交換クロマトグラフィ で精製しく［八６５〜Ｘ８（バイオラット）］（水、Ｏ，ｌＮ−０，５Ｎ塩酸） 、表題化合物を白色結晶固体とし・て得る（６３霧ｇ、７４％）。融点２１７− ２１９℃。

ＩＮ　ＮＭＲ（Ｄ２０）８４．３１（ｍ、　ＩＮ、　Ｊｌ、ＩＨＩｚ）、４．１ ５（ｄｄ、　ＩＨ。

、ｌ＝９．２．８．１）１ｚ）、３．９５（ｄｄ、　ＩＨ，、ｌ＝７．９．４． ３Ｈｚ）、３．８４（ｄｄ。

１）１．　Ｊ＝ＩＯ，０，４，３Ｈｚ）、３．４０（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝＋３ ．０．４．９．１．６Ｈｚ）、　３．２８−３．１７（ｍ、２Ｎ）、　２．１１ −２．０１（ｍ、ＩＨ）、　１．９６−１．７４［４Ｒ−（４ａ　＋４１（！　 、５ａ　、６β、７β、７ａβ）］−］オクタヒドロー１）１−１−メチル−１ −ピリンジン−４，５，６，７−テトロール明１」Ｌ凰！聾虹旦二し１惠」ニ顆 ａｍ上上二上り二〇」＋　４　ａ　ａ　１５α、６β、７β、７ａβ）］−］オ クタヒドロー１−メチル５，６．７−　）リス（フェニルメトキシ）−１ＬＩ− ピリンジン−４−オールメタノール（Ｍｇから蒸留）（５０ｍｌ）中に［４Ｒ− （４（１，４ａａ　、５α、６β、７β、７ａβ）］−オクタヒトロー５．６． ７−）リス（フェニルメトキシ）−１８−１−ピリンジン−４−オール（２，３ ０ｇ、　５ｍ＊ｏｌ）を溶解し、ホルムアルデヒド（水中３７％溶液０．４０５ ｍ１、−州ｏ１）、ナトリウムシアノボロハイドライト（０，６２ｇ、　５−１ ｌｌ。

１〉及び１滴のエタノール中１％の１０モクレゾールグリーンを加える０反発の ｐＨをメタノール中りＮ塩化水素酸で指示薬が変化しなくなるまで維持する。真 空で溶媒を蒸発させ、残留物をＩＨ７に酸化ナトリウム（５０ｍｌ）と酢酸エチ ル（１００＊ｌ）の間に分配する。有機相を分離しＭｇ５Ｏ，で乾燥し・、真空 で溶媒を蒸発させ、表題化合物を与える。

段Ｎ　ｋ　：　［４Ｒ−（４（１，４ａα、５α、６β、７β、７ａ）］−］オ クタヒトロー１−メチルーＩＨ１−ピリンジン−４，５，６，７−テトロール酢 酸（ＩＯｍｌ）中に［４Ｒ−（４ａ　、４ａｃｙ　、５ａ　、６β、７β、７ａ β）］−］オクタヒトローｌ−メチルー５．６７−　）リス（フェニルメトキン ）−１Ｎ−１−ピリンジン−４−オール（４３ｍｇ、０．０９１ｍ＊ｏｌ）を溶 解し、パラジウムブランク（７７胃ｇ）を加える。バール水素添加装置中で５日 間蓬盪する。濾過助剤を通して濾過し、酢酸と水ですすぎ、真空で溶媒を蒸発さ る。イオン交換クロマトグラフィて精製し、［ＡＧ　５０シーＸ８（バイオラッ ト）】表Ｂ化合物を得る。

４東μＡ ［４Ｒ−（４（１，４ａα、Ｓａ　、６ｉし、７／３．７すし）］−ｔ　’７５ ’　見Ｆ　Ｏ−ＩＨ±・＼ジノル−１−ピリンジン−４，５，６，７−テトロー ルｊＥ　ｊＦ　Ｉｔ加的に行い得る段Ｆａ　ｊ　２：　［４Ｒ−（４ａ　、４ａ ａ　、５ａ　、６β、７β、７ａβ）］−］オクタヒトロー１−ヘンシルー５６ ．７−トリス（フェニルメトキシ）−１８−１−ピリンジン−４−オールメタノ ール（Ｍ　ｇ　ｂＩら蒸留）（５０ｍｌ）中に［４Ｒ−（４ａ　、４ａａ　＋５ α、６β、７β、７ａβ）］−］オクタヒドロー５．６．７−トリスフェニルメ トキシ）−１Ｈ−１ピリンジン−４−オール（２，３０ｇ、５＠＋＊ｏｌ）を溶 解し、ヘンズアルデヒド（５３１ｍｇ、５＋＊ｓｏ　ｌ　）、ナトリウムシアノ ボロハイドライト（０，６２ｇ、５Ｈｗｏｌ）及び１滴のエタノール中の１％ブ ロモクレゾールグリーンを加える。

メタノール中のＩＮ塩化水素酸て反応のｐＨを支持薬が変化しなくなるまで維持 する。真空で溶媒を蒸発させ、１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍ＋）と酢酸エチル （１０（ｌｓｌ）の間に残留物を分配する。有機相を分離し、Ｍｇ５Ｏ，て乾燥 し、真空て溶媒を蒸発させ、表題化合物を得る。

ｌ１」ヨニ」Ｍ二は且−ハＡ−とし」見−７／］　、７幻しＵ二［久ｌヒドロ・ ＩＬＩ−ヘンシル−１−ピリンジン−４，５，６，７−テトロール 酢酸（ｔｏ！ＩＩ）中に［４Ｒ−（４ａ　、４ａａ　、５ａ　、６β、７β、７ ａβ）］−］オクタヒトロー１−ヘンツルー５６．７−　）リス（フェニルメト キシ）−１Ｎ−１−ピリンジン−４−オール（５０ｍｇ、０．０９１ｓ＠ｏｌ） を溶解し、パラジウムブラック（７７Ｂ）を加える。バール水素添加装置中で５ 日閏娠盪する。濾過助剤を通して濾過し、酢酸と水ですすぎ、真空で溶媒を蒸発 させる。イオン交換クロマトグラフィで精製しく［ＡＧ　ｓｏｗ−ｘｓ（〕てイ オラノト）］、表題化合物を与える。

［４Ｒ１４ａ　、４ａａ　、５ａ　、６　．７β、７ａ）］−］オクタヒドロー ｌト１−！、３−ジヒドロキシプロブー２−イル）−１−ピリンジン−４、５， ６゜（を胆１糺以止−）７４圭立旦見工ＬゴＭ」土し士ユｊメタノール（１７＋ ＋ｌ）中に［４Ｒ−（４ａ　、４ａａ　、５ａ　、６β、７β、７＆β）］−オ クタヒトロー５．６．７−　）リス（フェニルメトキシ）−１８−１−ピリンジ ン−４−オール０．２２ｇ、２．６５−ｍｏｌ）を溶解し、１．３−ジヒトロキ シアセトンニ量体（４９７Ｂ、　２．７６−ｍｏｌ）及びナトリウムシアノボロ ハイドライト（２０２ｇ、　３．２１園−０１）を加える。室温で２４時間攪拌 し、真空で溶媒を蒸発させ、水酸化カリウム水溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチル（ １００ｓｌ）の間で残留物を分配する。有機相を分離し、Ｍｇ５Ｏ，て乾燥し、 真空で溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を得 る。

Ｈｌｋ　：［↓Ｒ−（４（！　、４ａａ　、５ａ　、６β、７β、７ａ）］−オ クタ酢酸（ｆｏｗｌ）中に［４Ｒ−（４ａ　、４ａａ　、５ａ　、６β、７β、 ７ａβ）］−］オクタヒトロー１−１．３−ジヒドロキシプロブ−２−イル）　 −５，６゜７−トリス（フェニルメトキシ）−１Ｎ−１−ピリンジン−４−オー ル（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を溶解し、パラジウムブラック（７′７■ ｇ）を加える。バール水素添加装置中で５日間振盪する。

濾過助剤を通して濾過し、酢酸と水ですすぎ、真空で溶媒を蒸発させる。イオン 交換クロマトグラフィで精製し［ＡＧ　５０Ｗ−ｘ８（バイオラット）］、表題 化合物を与える。

ＩＩ：　、を付加し−はニア−ニー”Ｊよい段ＰＪ　ｊ　２：　Ｃ４Ｒ−（４ａ 　、４ａａ　、５ａ工す、７β、７ａβ）］−オクタヒトロー１−（６−ジオキ シ−１−０−炭酸カリウム（９６，２ｍｇ、０．６９６嘱−０１）、６−ブロモ −６−デオキシ川−０−メチル−２，３，４−）リス（フェニルメトキシ）マン ノース（２６４，３ｇ、０．５０１ｍ１）、［４Ｒ−（４ａ、４ａα、５ａ、６ β、７β。

７ａβ）コーオクタヒトロ−５，６，７−）リス（フェニルメトキシ）−ＩＨ− １−ピリンジン−４−オーｌしく２２９剛８．０．４９８ｍｍｏｌ）及びｎ−ブ タノールく６１）を混合する。還流で窒素雰囲気下で８日間加熱する。冷却し・ 、酢酸エチル／水の混合物にそそぎ、有機相を分離する。有機相を塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、ＪＳＯ，で乾燥し、真空で溶媒を蒸発させる。シリカゲルク ロマトグラフィて精製し、表題化合物を得る。

段階ｋ　：　［４Ｒ−（４ｃｃ　、４ａａ　、５ａ　、６　．７β、７ａβ）コ ーオクタヒトロ−ＩＨ−１−（６−ジオキシ−１０−メチル−マンノシル）−１ −ピリンジン−４，５，６，７−テトロール酢酸（ｆｏｌ）中にＣ４Ｒ−（４ａ 　、４ａａ　、５ａ　、６β、７β、７ａβ）］−］オクタヒトロー１−６−ジ オキシ−１０−メチル−マンノシル）−５，６，７−トリス（フェニルメトキシ ）−１ＬＩ−ピリンジン−４−オール（８２璽８．０．０９１ｍ＋＋ｇｏｌ）を 溶解し、パラジウムブラック（７７ｍｇ）を加える。パール水素添加装置中で５ 日間振盪する。濾過助剤を通して濾過し、酢酸及び水ですすぎ、真空で溶媒を蒸 発させろ、イオン交換クロマトグラフィて精製し［ＡＧ　５０讐−Ｘ８（バ・イ オラット）］、表題化合物を与える。

本発明の化合物はα−マンノシダーゼ阻害剤、免疫調整剤、化学防護剤、放射線 防護剤、及び抗転移剤である。

本発明の方法を実施するにあたり、本発明の化合物の有効量はマンノシダーゼ１ １を阻害するのに必要とされる量であり、従って化学又は放射線防護的効果、免 疫調整効果又は抗転移の効果を誘発する量である。免疫刺激剤は！者の免疫系が 危うくなっている場合、例えばＨＩＶに感染した、即ちエイズ及びＡＲＣの原因 物に感染した患者に於ける場合に、並びに骨髄移植を受けている患者及び種々の 癌を有する患者に於いて望ましい。本発明の化合物は腫瘍の転移を予防又は処置 するのに使用できる。更に本発明の化合物は、骨髄抑制、従ってその結果の白血 球減少症、を減少させるそれらの化合物の能力のため、そし・て増血活性を刺激 する化合物の能力のため、化学防護剤及び放射線防護剤として使用できる。

化学防護、放射線防護、免疫や１激又は抗転移療法の必要を有する特定の患者の 処置の為の特定の投与量は、患者の大きさ、ｆｌ類、年齢、並びに症状のひどさ 等の因子に依存するが、全てこれらは患者をみている診断者によくわかっている 、そして通常考慮される因子である。一般に化合物は１日患者の体重にｇ当たり ０．２〜２０Ｂの投与量で経口的に投与され、０．５〜５　Ｂ／ｋｇが好ましい 、化合物は、好ましくは食事時に２５−８〜２５０ｍｇの選択される化合物を含 有する単−又は複数単位投与系として経口的に投与されるのが好ましい。

本発明の方法を実施するにあたり、活性成分は好ましくは本発明の化合物又はそ の製薬上受入れられる塩約５〜約９０重量％と製薬上の担体を含む組成物中に入 れられるのが好ましい。「製薬上の担体」という用語は、使用条件下で実質的に 無毒で非刺激性であり、内部投与のために製薬活性化合物を処方するのに有用で ある製薬上の賦形剤の既知のものを指している。組成物は錠剤、カプセル、エレ キシル、シロップ、エマルジョン、懸濁液、水和剤及び発泡粉末の製造のための 知られた技術によって造ることが出来、所望の組成物の特定の種類の製造に有用 なことが知られている適当な賦形剤を含有できる。

好ましい投与経路は経口投与である。経口投与には、式１の化合物をカプセル剤 、丸薬、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、溶液、懸ＩＩ液、又は 乳濁液のような固体や液体の製剤に処方できる。固体単位適量形式はカプセル剤 でありえ、これは通常の硬殻又は軟膜ゼラチン型の、例えば表面活性剤、潤滑剤 、及び乳糖、瞭糖、燐酸カルシウム、及びトウモロコシ澱粉のような不活性充填 剤を含有している。別の態様では、本発明化合物類を乳糖、庶糖、及びトウモロ コシ澱粉のような慣用の錠剤基剤と一緒にし、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉 、又はゼラチンのような結合剤；投与後の錠剤の崩壊と溶解を助けるための崩壊 剤、例えばバレイショ澱粉、アルギン酸、トウモロコシ澱粉、及びグアーゴム； 錠剤造粒の流れを改良し、錠剤ダイス及びパンチ表面への錠剤材料の接着を予防 するための潤滑剤、例えば滑石、ステアリン酸、又はステアリン酸マグネシウム 、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸亜鉛；錠剤の美観を増強し、！！者 に受け入れやすくするための染料、着色剤及び風味料と組み合わせて錠剤化でき る。経口液体適量形式の使用に適したけ形削は、水とアルコール、例えばエタノ ール、ヘンシルアルコール、及びポリエチレンアルコールのような増量剤を包含 し、また製薬上受は入れられる表面活性剤、墾濁剤、又は乳化剤を加えても加え なくてもよい。

本発明の式１の化合物は、薬学担体を伴った生理学的に受け入れられる増量剤中 の注１適量として非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内、又は腹膜内に投 与できる。担体は、舞菌液体又は液体混合物であって、例えば水、食塩水、水性 デキストロース及び関連糖溶液；エタノール、イソプロパツール、又はヘキサデ シルアルコールのようなアルコール；プロピレングリコールやポリエチレングリ コールのようなグリコール類；２．２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４− メタノールのようなグリセロールケタール；ポリ（エチレングリコール）４００ のようなエーテル類；油、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド：又はアセチ ル化脂肪酸グリセリドであり、また石鹸や洗剤のような製薬上受は入れられる表 面活性剤；ペクチン、カルホマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースのようなｇ１剤：又は乳化剤そ の他の製薬上受は入れられる助剤を加えても加えなくてもよい０本発明の非経口 処方剤に使用できる油類の例は、石油、動植物、又は合成起源のもの、例えば落 花生油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム 、及び鉱油である。適当な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、反びイソステ アリン酸を包含する。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチルとミリ スチン酸イソプロピルである。適当な石鹸類は脂肪酸アルカリ金属、アンモニウ ム及びトリエタノールアミン塩類であり、適当な洗剤は陽イオン洗剤、例えばジ メチルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類； 陰イオン洗剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフィンスルホネー）　１１ 、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドスルフェート類、及び スルホサクシネート類：非イオン性洗剤、例えば脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸 アルカノールアミド、及びポリオキシエチレンボリブロビレン共重合体ｒＪｌ： 及び両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプロピオネート類、及び２−アルキ ルイミダシリン第四級アンモニウム塩類、並びに混合物を包含する０本発明の非 経口組成物類は、典型的には溶液中に式ｌの化合特約０．５ないし約２５重量％ を含有する。防腐剤と緩衝剤も有利に使用できる。注射部位の刺激を最小限化な いし排除するために、このような組成物類は約１２ないし約１７の親水／精油バ ランス（）ＩＬＢ）をもつ非イオン性表面活性剤を含有できる。このような処方 剤中の表面活性剤量は、約５ないし約１５重量％の範囲にある０表面活性剤は、 上のＨＬＢをもつ単一成分でもよく、また所望のＨＬＢをもつ二つ以上の成分の 混合物でもよい、非経口処方剤に使用される表面活性剤の例は、ポリエチレンソ ルビタン脂肪酸エステルの部類、例えばソルビタンモノオレエートや、プロピレ ンオキシドとプロピレングリコールとの縮合て生成する疎水性基剤とエチレンオ キシドとの高分子量アダクトである。

また、本発明の化合物類は局所的に投与できる。これは、好まし・くはエタノー ルやジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような経皮吸収を促進することが知ら れている溶媒を使用して、またその他のけ形削を加えて、又は加えずに、単に投 与化合物の溶液をｒ１４！１することによって達成できる。好ましくは、局所投 与は貯液型や多孔性膜型、又は固体基剤変形をのバッチを使用して達成されよう 。

適当な幾つかの経皮デバイスは米国特許第３．７４２，９５１号、第３．７９７ ．４９４号、第３．９９６．９３４号、及び第４．０３１．８９４号に記載され ている。これらのデバイスは、一般に片面を構成する裏張り材、他方の表面を構 成する活性剤透過性の接着層、及び両表面の間にはさまれた少なくとも一つの活 性剤含有貯液層を含んでいる。その代わりに、透過性接着剤層全体に分布する複 数のミクロカプセル中に活性剤を含有できる。いずれの場合も、活性剤は貯液又 はミクロカプセルから膜を通して活性剤透過性接着剤層へ継続的に運ばれ、そし てこれは受容者の皮膚や粘膜と接触している。活性剤が皮膚を通して吸収される 場合、活性剤の制御された、所定の流れが受容者に投与される。

ミクロカプセルの場合、カプセル封入剤も膜として機能しうる。

本発明に従って化合物類を経皮投与するためのもう一つのデバイスでは、製薬活 性化合物は基材中に含有され、そこから緩慢で、一定の制御された所望の速度で 送り出される。基材は拡散又はミクロ多孔性の流れによる化合物の放出に対して 透過性である。放出は、速度制御的である。膜を必要としない、このような系は 、米国特許第３．９２＋、６３６号に記載されている。これらのシステムでは、 少なくとも二つの型の放出が可能である。基材が非多孔性の時に、拡散による放 出が起こる。製薬上有効な化合物は、基材自体の中に溶解し、拡散する。製薬上 有効な化合物が基材の多孔内の液相を通して運ばれる時には、ミクロ多孔性の流 れによる放出が起こる。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｈ１７１０２７８ ２２−４Ｃ Ｃ１２Ｎ　９／９９ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ 、ＣＡ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，Ｎ。

ＦＩ （７２）発明者　ビート、ツートン、ピー。

アメリカ合衆国　４５２４１　オハイオ州　シンシナチ　チェスターシャー　ド ライブ（７２）発明者　サンカラ、サイ、ピー。

アメリカ合衆国　４５２３６　オハイオ州　シンシナチ　ブルーウィング　テラ ス　９３６１

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．▲数式、化学式、表等があります▼［式中Ｒは水素、任意付加的に１又は２ 個のヒドロキシル基、ケリコシル基、又は式−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒの基で置換さ れることもあり得る（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、（但しｎは１〜４の整数で あり、Ａｒは任意付加的に１又は２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４ ）アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミ ノ、又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノで置換されることもあり得るフェニル 基である）］の化合物又は製薬上受入れられるその塩。
2. ２．Ｒが水素、メチル、１，３−ジヒドロキシブロブ−２−イル、ベンジン又は マンノシル基である請求項１に記載の化合物。
3. ３．４−ヒドロキシル基がアルファー立体配置である請求項１に記載の化合物。
4. ４．４−ヒドロキシル基がベーター立体配置である請求項２に記載の化合物。
5. ５．請求項１の化合物の治療上有効量を患者に投与することを含む必要とする患 者の免疫低下を処置する方法。
6. ６．請求項１の化合物の治療上有効量を患者に投与することを含む必要とする患 者の転移を予防又は治療する方法。
7. ７．製薬上の担体と一緒に請求項１の化合物を含む製剤組成物。
8. ８．請求項１の化合物と担体を含む組成物。
9. ９．化合物が［４Ｒ−（４α，４３α，５α，６β，７β，７３β）］−オクタ ヒドロ−１Ｈ−１−ピリンジン−４，５，６，７−テトロールである請求項１に 記載の化合物。
10. １０．化合物が［４Ｓ−（４α，４３β，５β，６α，７α，７ａα）］−オク タヒドロ−１Ｈ−１−ピリンジン−４，５，６，７−テトロールである請求項１ に記載の化合物。
11. １１．請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、必要とし ている患者の化学療法及び放射線療法と関連する骨髄抑制及び白血球減少症を処 置する方法。