JPH06510794A - ステロイドペルアシルグリコシド類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 涼」 本発明は、ステロイドグリコシド類の合成法、詳しくはそこで中間物質として用 いるステロイドベルアシルグリコシド類の調製法に関する。

チゴゲニンβ−Ｏ−七ロビオシドは、高コレステロール血症およびアテローム性 動脈硬化症の治療に効用がある公知の化合物である（Ｍａｌｉｎｏｗ、米国特許 第４゜６０２．００３号および＠４．６０２．００５号：　Ｍａｌｉｎｏｗ等、 　５ｔｅｒｏｉｄｓ、　４８　Ｓ１９７−２１１ページ、１９８６年）、各々の 特許は、この化合物のα−Ｄ−七ロビオースオクタアセテートから出発する異な る合成法、即ち初めの特許はグリコジルプロミドへブタアセテートを経由し炭酸 紹の存在下前者とチゴゲニンとが結合し最終的に加水分解する方法；二番目の特 許は塩化メチレン中での直接四１化スズが触媒する七ロビオースオクタアセテー トとチゴゲニンとの結合を経由し続いて再び加水分解する方法を開示している。

ＭａＪｉｎｏｗ等によると、七ロビオースオクタアセテートと四臭ｆヒチタンと の反応により七ロビオシルブロミｌｚヘプタアセテートを生成し、これとチゴゲ ニンとがシアン化第二水銀により結合し、次いで加水分解する。これらの方法は いずれも医薬品として用いるための大量生産に関して重大な欠点を有する。本発 明により澗たされる望ましいゴールは、毒性および／または高部な試薬を回避し 、かつ時間と費用かががる精製工程を回避して所望のチゴゲニンβ−〇−七ロビ オシドを純粋に製造する合成方法を考案することであった。

Ｓｃｈｍｉｄｔ、　Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、 、　２５巻、　２１２−２３５ページ（１９８６年）は、塩■■■ 在下、　（ただし池のヒドロキシ基は例えばベンジルまたはアセチルにより保護 されている）１−ヒドロキシ基を有する糖類とトリクロロアセトニトリルとの反 応により形成されるＯ−グリコジル１−リクロロアセチミデード類の反応および 合成法を概説している。水素１ヒナトリウムを塩基として用いる場合ａ−アノマ ーが優先的に形成され、塩基が炭酸カリウムである場合β−アノブーが優先的に 形成される。テトラベンジルグルコシルトリクロロアセチミデーｌ−のａ−アノ マーは、コレステロールと結合した場合、触媒（ｐ−トルエンスルポン酸または ボロントリフルオライトエテレート）および温度（−４０°Ｃがら＋２０’Ｃ） により変１ヒしたアノマー混合物を生成した。他方、テトラアセチルグルコシル 類似体のａ−およびβ−アノマーの両方は、β−アノマー生成物のみを生成する と報告されている。

従って、この技術分野において、ステロイドグリコシド類の立体制御合成の改良 法について継続した研究が行われている。

発明ｆｆｉ 本発明は、より高いβ−アノマー選択性および増加した収率を提供する、チゴゲ ニンβ−０，１１−ケトチゴゲニンβ−Ｏ、ヘコゲニンβ−Ｏまたはジオスゲニ ンβ−Ｏセロビオシドヘプタアルカノエートの合成法に間する。この方法は。

公知の高コレステロール血症治療薬チゴゲニンβ−０セロビオシドの中間物質で あるチゴゲニンβ−Ｏセロビオシドヘプタアルカノエートを調製するのに特に有 用である。この方法は、チゴゲニンβ−０，１１−ケトチゴゲニンβ−Ｏ、ヘコ ゲニンβ−Ｏまたはフォスゲニンβ−０セロビオシドヘプタアルカノエートを形 成するのに適した条１牛下、フッ化亜鉛またはシアン化亜鉛の存在下でａ−セロ ビオシルプロミドへブタアルカノエートとβ−チゴゲニン、１１−β−ケトチゴ ゲニン、β−へコゲニンまたはβ−ジオスゲニンとを反応させることを特徴とす る。

池の特徴および有利性は、本明細書および特許請求の範囲により明白になるであ ろう。

発明の詳細な説咀 ａ−セロビオシルプロミドへブタアルカノエートとβ−チゴゲニン、１１−ケト ーβ−チゴゲニン、β−へコゲニンまたはβ−ジオスゲニンとの立体特異的反応 に用いる金属塩としては、好ましくはフッ化亜鉛またはシアン化亜鉛である。

金属塩はフッ化亜鉛が特に好ましい。約０．５当量から約４当量の金属塩を用い るのが好ましく、約１．　５当量から約２．２５当量が特に好ましい。

また、促進剤（即ち、フン化亜鉛またはシアン化亜鉛金属塩）を！！衡または活 性化するために、亜鉛ハロゲン化物（例えば臭化亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛） または亜鉛の１基塩（酸化亜鉛、水酸化亜鉛、ヒドロキシフッ化亜鉛、炭酸亜鉛 等）のような更なる亜ＨｔＭの存在下でフッ化亜鉛またはシアン化亜鉛で活性化 したカップリングを行うのが好ましい。また、トリアルキル三級アミン類（例え ばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン）、テト ラアルキルウレア類（例えばテトラメチルウレア、テトラエチルウレア）または ジアルキルアニリン類（例えばジイソプロピルアニリン、ジブチルアニリン）も 有用な反応、１１衝削である。上記添加剤は、通常、促進剤の１０−５０％モル 当量用いる。

アルカノニーｌ−（ｃ＋Ｃ＋）　限換ａ−七ロビオシルブロミト類のいずれを用 いてもよいが、酢酸塩（即ちＣ１）を用いるのが好ましい。これらは、Ｋ、　Ｆ ｒｅｕｄｅｎｂＣ−ｒｇａｎｄ　Ｗ、　Ｎａｇｉｕ、　Ａｎｎ、、　４９４．６ ３（１９３２）（例えば実施例３）に記載の方法により従来の出発物質から調製 １゛ることができる。約０．５当量から約３当量のアルカノエート（ＣＩ−Ｃ４ ）　ｍ俟ａ−セロビオシルプロミド類を用いるのが好ましく、約ｌ当量から約２ 当量が特に好ましい。

反ｎユ不活性溶媒のいずれをも用いることができる。上記および本明細書のいず れかで用いられる用語″反応不活性溶媒″とは、所望の生成物の１１３２￥＝に 不１＋１な影Ｗを及ぼすように出発物質、試薬、中間物質または生成物と反応せ ず、もしくはそわらをり〕解しない溶媒を言う。一般に、溶媒は、単一の構成要 素がら成ってもＪ、い］−又は複数の成分を含有してもよい。好ましくは溶媒は 非ブｏｌ−ン性反応不活性溶媒であり、東越した立体選択性を樟供することから 溶媒ｔよアセトニトリルが特に好ましい。その１（ハの溶媒としては、塩化メチ レン、酢酸エナルおよび二１・へ」メタンが挙げられる。

（１−七ＶＪじオシドアノマー生成物に比しβ−七ロビＡシト生成物の選択性が 増大」゛ることから、反応は酸が触媒−′ｔ′るりが好ましい。好ましくは鉱酸 を用いる。臭化水素酸は、β士Ｖ７じＡシト生成１勿の収率を増加させるのに特 に効果的であること力筒“Ｎされている。その池の好ましい酸と１７では。塩酸 １，１〕化水素酸および硫酸が）掌げられる。約００５当量から約２当量の酸触 媒を用いるのが好ましく、約０．１当量から約０．５当量が特に好ましい。

β４．、−ｆゲニーンの：Ａ製については、１ｕｂｉｎにより米国特許Ｍ２．９ ９１．２８２壮お２１、び第３．　３０　：３．　Ｉ　８１引［３，Ｌｏｋｅｎ にＪ、り米国持ｖ＋第３．　９３５．　１９．４号　ならびにＣａｇｌｉｏｔｉ 等−ｒ’ｅ７１ｅｄｒｏｎ　１９．　Ｉ　１２７　（１９６３）に記載さ（ｌで いる。その構造を以１に記゛４゛。

β−ヘコゲニンの￥Ａ製については、Ｒｕ５ｓｅｌｌ　Ｅ、　Ｍａｒｋｅｒ等に よりＪ、　Ａｒｎｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　。

６９、２．１６７−２２１１　（１’１ｋ４７）のステロイドーＩｊボゲニン類 に関するレポートに記載されている。その構造を以下に記−１−７ １１−り１・−β−チゴゲニンは　カルボニル基が上記構造の１２位から１１位 に変化している。ＩＩ−ケト−βチゴゲニンは　へコゲニンから以下の手法によ り調製するａ　Ｃｏｎｆｏｎｈ等、　（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１９５ ４．９０７）の手法により、ヘコゲニンをアセチル化１７、臭素化し、水酸化ナ トリウｊ、で処理し、亜鉛で還元して１２−ヒドロキシ−１１ケ１−類似体が生 成する。久いで、１２−ヒドロキシ−１１−ケト類似体をアセチルイ［上、カル シウムおよびアンモニアで還元して１１−ケ１−チゴゲニンが生成する、 β−ジオスゲニンの調製に一ついては、　Ａｓｏｌｋａｒ、　Ｌ、Ｖ、　、　Ｃ ｈａｄｂａ、Ｙ、　Ｒ，、およびＲｇｗａＬ。

ＰＳ、による”　Ｄｉｏｓｇｅｎｉｎ　ａｎｄαｈｅｒ　Ｓ＋、ｅｒｏｉｄａｌ 　Ｄｎ＋ｇ　Ｐｒｅｃｕｉｏｒｓ”　Ｃｏｕｎｃｉｌ　ｏｆ@５ｃｉｅｎｕｆｉ ｃ、　ａｎｄ Ｉｒ＋ｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、ニュー−プリー、インド、１８３ ページ、１９７９年およびＴＫａｗａｓａｋｉ等、　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、 　Ｂｕｌｌ旧本１０６９８　（１９６２年）しこ記載されている。その構造を以 下に記す。

好ましくは約１当量から約２当量のステロイドを用いる。約１当量から約１５当 量のステロイドを用いるのが特に好ましい。

所望のナゴゲニン　１１−ケト−ｆゴゲニン、ヘコゲニン−もしくはジオスゲニ ンーβ−Ｏ−セロビオ−７ドヘブタアルカノエートの形成に適した（即ち形成可 能な）いずれの環境または条（′４（例えば　温度、時間、溶媒）も用いること ができる。

しかしながら、反りごは、？、４ノ２０　′ｃから約１００“Ｃの温度で起こる のが好ましく、好ましくは約５０°Ｃから＊’＋６５°Ｃ″ｃある。約２０°Ｃ 以下では反応は緩慢であり、約２０°Ｃ以下 圧は常圧で容、易に１７われ乙が、約０５から約３気圧の圧力を用いることがで きる７ 好ましくはステＶ」イド、金属塩および溶媒を還流で加熱し、実質的に全ての水 を除去するために充分な溶媒を共沸蒸留する。次いで、上記混合物にセロビオシ ルプロミドへブタアセテートを加え、典型的的には窒素下で約０５から約６０時 間加熱する。次に、所望の化合物を従来の方法により単離する。

例えば、グリコシド類は、約２５％から７５％の水および残余アルコール（例え ばメタノール）の添加により濾過した粗反応混合物（例えばアセトニトリル生成 溶液）から沈澱させることができる。水性メタノール／アセトニトリルからの生 成物の沈澱は、抽出による単離に比し必要な処理が少なく、かつ純度の高い生成 物を提供する６ スーテ゛ロイドベルアシルグリコシド類は、メタノール中でのトリエチルアミン による処置、メタノールもしくはメタ２−ル／ＴＨＦ中媒中での塩基性陰イオン 交換樹脂またはナトリウムメトキシドによる処理のような従来の方法により脱ア セチル化することができる（例えば下記の実施例２）０例えば、脱アセチル化生 成物は、非触媒量のす斗すウムメ（・キシドを用いメタ２ノール／ＴＨＦ中で還 流し続いて１足来の仕上げ工程により調製することができる。い（らかのβ−七 口ビオシルフルオライドヘブタアセテ−１・が存在する場合、過剰のメトキシド を用いてフルオロ糖を分解する。そうしないと、ナトリウムメトキシド中で脱ア セチル化が触媒される。次いで、濾過のような従来の方法によりチゴゲニルーβ −０−七ロビオシドまたは類似体を＃離する。

−１−聞方法は、β型のステロイ１：グリコシド類を合成するために設計されて いるが、より熱力学的に安定なα−アノマーへ類は、β−グリコシド類の酸触媒 異性化により容易に得られる。例えば、チゴゲニルａ−０〜七口ビオシドヘブタ アルカノエ−１〜は、臭化水素を含有１゛る塩化メチレン溶液中でβ−グリコシ ドを加熱することによりチゴゲニルβ−０−七ロビオシドヘプタアルカノエート からＵ４製することができる。

立体選択性およびチゴゲニルβ−Ｏ−七ロビオシドへブタアセテートの収率（実 施例１の方法を用いた）に対する反応化学量論、温度、溶媒、分子ふるい、およ び痕跡の臭化水素の影響を表１にまとめる。

五−上 ｌ二゛　・・　・　Ｓ　゛　・　 ｉ　Ｓ　＋　１、１　） 轟！ ｒ江ｉ二活性化上　上口広！澄媒９　上　肱阪温度旦１１政り底土２．００　２ ｎＦ２（４，００）　１．０　Ｃ８３ＣＮ　無　２５時間ノロ５℃　７９％Ｌ、 ５０　ＺｎＦ２（３，００）　１．ＯＣ）（３ＣＮ　無　２５時間１６５°Ｃ６ ８％０．５０　ＺｎＦ２（１，００）　１．０　ＣＨ３ＣＮ　無　３０時間／６ ５’Ｃ３２％０．５０　ＺｎＦ２（１，００）　ｉ、ｏ　ＣＨ３ＣＮ　無　１． ５時間ノロ５’Ｃ３０％Ｈｂｒ　（０，３８） ２．００　ＺｎＦ２　（４，００）　１．０　ＣＨ２Ｃｌ２　無　３．０時間ノ ４３°Ｃ１０％２５％くα−７ノマー） ２．００　２ｎＦ２（４，００）　１．０　）ルエン　４久　２０時間／６５° Ｃ４１％当ｌ ｒユ九反活性止糧　上ロ広シ皿上　賎腋温度旦ｌユ丘Ｅ収里２．００　ＺｎＦ２ （４，００）　１．０　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ無　１５時間／６５”Ｃ６４ ％１．００　ＺｎＦ２（２，００）　２．０　ＣＨ３ＣＮ　ｐ＃、１．０時間／ ６５°Ｃ３０％Ｈｂへ０７５） ０．５０　２ｎＦ２（０，５０）　１．ＯＣＲ３ＣＮ　無　２２時間１５０°Ｃ ３８％２００　ＺｎＦ２（４００）　１．ＯＣＨ３ＣＮ　無　１７５時間／８０ °Ｃ７６％０．５０　２ｒｌＦ２（０，５０）　１．ＯＣＲ３ＣＮ　憲１．７５ 時間／８０℃　５３％ｔ、２５　ＺｎＦ、（２，２５）　１．０　ＣＨ３ＣＮ　 無　１７５時間ノ８０℃　６１％２．００　Ｚｎ（ＣＮ）２（４，００）　１． ０　ＣＬ（３ＯＪ　無　２０時間）６５℃　６３％２．１０　Ｚｎ（ＣＮ）２（ ５，６０）　１．ＯＣＲ３（ＴＮ　無　３０時間）６５℃　５５％１．５０　Ｚ ｎ（Ｏへ（４，００）　１．０　ＣＨ３ＣＮ　無　２５時間ノロ５°Ｃ４５％下 記実施例１のβ−ヂゴゲニングリコシドカップリングと同様の方法でヘコゲニン およびジオスゲニンを用いフッ化亜鉛活性化グリコシドカップリングを繰り返し た。これらの他のステロール類を用いた結果を表２にまとめた。

表２ 、、ノ　（−ヘ　ノニ−＋　ご　／二１＋ｘ’、、＋” 蚤！ ｒユ丘り叶　活性化ｍ　万１１　溶媒　２２）ｉ　吋ｙ辺副ｌ　旦エユＬ卜底土 ２００　２λ５　コレステトル　ＣＨ３ＣＮ　無　２２５時間ノロ５°Ｃ６３％ ２．００　２．２ｊ　Ａ、ｌケ゛ｗ　ＣＨ，ＣＮ　無　３００時間／６５Ｃ７２ ％２．００　２．１５　シ゛オスケ゛ニン　ＣＨ３ＣＮ　無　２．５時間１６５ °Ｃ６５％本発明は、ステロイドベルアシルグリコシド類をＵ４製する効率的な 方法を提供することによりステロイドグリコシド類の分野を大き（進歩させる。

脱アセチル化最終生成物は、抗高コレステロール血症剤として有用である。

本発明はここで述べた特別な態様に限定されるわけではなく、下記の特許請求の 範囲により明白にされるようなこの新規な概念の精神および範囲から逸脱するこ とな（種々の変形および改変例を造ることができることは言うまでもない。

実ｍ −ノニ　−−−ｆ　＋−：　；ヘ　イー−機械的撹拌機、温度計および蒸留ヘッ ドを具備した乾燥フラスコにβ−チゴゲニン（４，１６ｇ：０．０１モル）、無 水フッ化亜鉛（４，１３ｇ：０．０４モル）および１６０ｍ１の乾燥アセトニト リルを加えた。このスラリーを還流で加熱しく８５°Ｃ）、９０ｍ１の留分をヘ ッドごしに除去し、一方６０ｍ１の新たな乾燥アセトニトリルをスラリーに加え た。混合物を２５°Ｃに冷却した後、カール・フィッシャー法測定用にサンプル を採取した（Ｋ、Ｆ、　＝０．　０２％Ｈ２０）。

σ−七口ビオシルブ口ミドへブタアセテート（１４，ＯＯｇ：０．０２モル）を フラスコに加え１次いでスラリーを撹拌しながら窒素雰囲気下で６５°Ｃに熱し た０反応が終了したことを薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が示すまで、混合 物を６５°Ｃで２．５時間維持した０反応物を室温に冷まし、１３０ｍ１の塩化 メチレンを加えた。希薄なスラリーをセライトを介して濾過し、濾液（３００ｍ ｌ）を飽和重炭酸すＩ−リウム溶液（７０ｍｌ）で洗浄し、続いて水洗（７０ｍ ｌ）Ｌだ、有機層を無水硫酸ナトリウム（２０グラム）上で乾燥し、濾過し、次 いで溶液を常圧で蒸留することにより５０ｍ１に濃縮した。２００ｍ１の２Ｂ− エタノールを温濃縮物に加え、混濁液を約５０ｍ１に濃縮した。希薄なスラリー を２５°Ｃに冷ました後、室温で９０分間粒状化した。粗生成物を濾過し、ケー キを２５ｍ１の２Ｂ−エタノールで洗浄した後、４０°Ｃで真空下１７時間乾燥 して１０．８グラムの白色結晶固形物（ｍ、ｐ、＝２２６−２３１°Ｃ）を得た 。

固形物を２５ｍ１の塩化メチレンに溶解した後、７５ｍ１の２８−エタノールを 加えた。希薄なスラリーを還流で熱しく７６０ｍｍ１．３５ｍ１の留分をヘッド ごしに除去した。その結果できたスラリーを室温に冷ました後、９０分間粒状化 した。β−グリコシドを濾過した後、４０°Ｃで真空下１８時間乾燥して９．６ ５グラムの白色結晶固形物（ｍ、ｐ、＝２２９−２３４°Ｃ）を得た。薄層クロ マトグラフィー１および高圧液体クロマトグラフィー１　（ＨＰＬＣＩは、生成 物が７７％（Ｗ／Ｗｌのチゴゲニルβ−Ｏ−七ロビオシドへブタアセテートおよ び１５％（Ｗ／Ｗｌ（＋−七口ビオシルフルオライドへブタアセテートを含有す ることを示す。

ａ−七ロビオシルフルオライトへブタアセテートは、脱アセチル化工程中に生成 物から最も容易に除去される。

裏腹匪１ −　二　−−′　二 窒素雰囲気下を保ちながら粗チゴゲニルβ−〇−七ロビオシドへブタアセテート （５０，ｏｇ：ｏ、０４８モル）を２５０ｍ１のテトラヒドロフランおよび２５ ０ｍ１のメタノールに溶解した。にごりのある溶液をセライト床を介して濾過し 、次いでメタノール（１０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド溶ｎ（０，４６ｇ： ｏ、００８モル）を濾液に加えた。溶液を還流で熱しく６０°Ｃ１，還流を１． ２５時間維持して濃厚な白色スラリーを得た。反応液を取り出して薄層クロマト グラフィーによって分析したが、これは反応が完了したことを示した。２００ｍ １の留分を除去することによりスラリーを濃縮し、次いで還流中のスラリーに２ ００ｍ１の水を加えた。更に２００ｍ１の留分を除去し、更なる水（２００ｍｌ ）を加えた。スラリーを室温に冷まし濾過した。生成したケーキを水（５０ｍｌ ｌで洗浄し、次にフィルター上で吸引乾燥した。水気のあるケーキを還流で熱し た（６００ｍｌのＴＨＦおよび９２ｍ１の水中、６５°Ｃで）。この溶液にＤＡ ＲＣＯＧ−６０（１，５３グラム）を加え、１５分間撹拌し、次いで混合液をセ ライｌ−を介して濾過した。４６０ｍ１の留分を除去することにより溶液を濃縮 し、次いで４６０ｍ１のメタノールを加えた。メタノール添加および濃縮を２度 繰り返し、更なる８００ｍ１の留分を再度除去し、新しいメタノール８００ｍ１ を加えた。その結果できたスラリーを２０°Ｃに冷まし、次いで１時間粒状化し た。生成物を濾過し、新しいメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで湿ったケ ーキを３００ｍ１の新しいメタノール中で再びスラリー化した（２４°Ｃ）。生 成物を濾過し、吹いで４０°Ｃで真空で一晩乾燥した。チゴゲニルβ−０−七ロ ビオシド（２４，４ｇ：０．０３６モル）を全体の７４％の収率で単離した。ス ペク］−ルおよび物理的性質は、基準試料と同一であった。

実施例１ 一＋−１；１へ　ｆ＋。

ａ−Ｄ−七ロビオシルブロミトへブタアセテートを、フロイデンベルグおよびナ ガリＩの改変法を用い氷酢酸に加えたα−Ｄ−七ロビオースオクタアセテートお よび臭化水素から調製した。

１．２１２の密度が得られるまで氷酢酸中に臭化水素ガスを吹き込むことにより 氷酢酸中の２０％（Ｗ／Ｗ）臭化水素溶液（１７８，７ｇ：０．４４モルのＨＢ ｒ）を調製した。窒素雰囲気下に維持した別の乾燥リアクター内でα−Ｄ−七ロ ビオースオクタアセテート（５０，０ｇ：０．０７４モル）を４０８ｍ１の塩化 メチレンに溶解した。この二糖類溶液にＨＢｒ／ＨＯＡＣ溶液を加えて黄色溶液 を得た。溶液を１７−２５°Ｃで２時間撹拌した後１反応が終了したことを分析 で確認するために小量の溶液を採取した０反応が終了したことを薄層クロマトグ ラフィー２が示したならば、溶液をＩＯｏＣに冷まし、０．５リツトルの水を加 えた。

混合液を１０分間撹拌し、撹拌を止めて層を分離させた。塩化メチレン層をデカ ントし、次いで、７．５％ｗ　／　ｗ重炭酸ナトリウム溶ｎ（０，５リツトル） 続いて水（ ０５リツトル）で洗浄した。Ｒ後に、塩化メチレン溶液を８グラムの無水硫酸マ グネジ１クム上で乾燥した後濾過した。ＭｇＳＯ４・水和物ケーキを５０ｍ１の 新しい塩化メチレンで洗浄し、濾液および洗浄液を合わせた。塩化メチレン溶液 を常圧蒸留により約０．１５リツトルに濃縮した後、室温に冷ました。撹拌しな がら１５分にわたってジイソプロピルエーテル（０，６リツトル）を徐々に加え 濃厚なスラリーを得た。生成物を２５°Ｃで１時間粒状化し、濾過した後４０° Ｃで真空下４．５時間乾燥した。ａ−七ロビオシルブロミドへブタアセテート（ ４７，６ｇ；９２％ＩＩＩＭ率）を白色結晶固形物（ｍ、ｐ、＝１９２−１９４ °Ｃ）として得、このｌＨＮ？ａスペクトル（ＣＤＣ１３）はその構造と一致し た。

１　Ｋ、　Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇ　ａＪＩｄ　Ｗ、　Ａｎｎ、　、　４９４　 、６３　（１９３２）。

２トルエン／酢酸（４：１１の溶出液を用いたメルクプレコートＴＬＣシリカゲ ル６０　Ｆ−２５４プレート、プレートを展開した後、水に溶解した１０％（Ｗ ／Ｗ）Ｈ２ＳＯ４をプレートに噴霧しスポットが出るように熱した。

実施阻止 ノノーーーーＳ゛ 会ｊ３ヴヨーた二Ｅ 適切に装備した１リツトル三つ口丸底フラスコにアセトニトリル（３０５ｍｌｌ 、１１−ケトヂゴゲニン（５，００ｇ：０．０１１モル）および斜方面体晶系結 晶フッ化亜鉛（１，６５ｇ：０．０１６モル）を加えた。スラリーを還流で熱し く８０°Ｃｌ次いでｌｏｏｍｌの留分をヘッドごしに除去した。スラリーを室温 に冷まし、次いで１５３９グラム（０，０２２モル）のａ−七ロビオシルブロミ ドヘブタアセテ−１−を加えた。反応混合物を６０−６５°Ｃに再加熱した後６ ０−６５°Ｃで２時間維持した０反応が完了したことを分析で確認するため反応 サンプルを採取した。薄層クロマトグラフィー分析（ＥｔＯＡｃ／ヘキサジ：ｌ 、５／１）がグリコジルプロミド出発材料の完全な消失を示したことから１反応 物を２５°Ｃに冷まし、１５２ｍ１の塩化メチレンを加えた。１０分間撹拌した 後、混合液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキを２５ｍ１のＣＨ，Ｃ１２で 洗浄した０合わせた反応濾液および洗浄液を、水（８１ｍｌ）、飽和重炭酸ナト リウム（７５ｍｌ）および水（１３７ｍｌ）で洗浄した。Ｒ後に有機層を１１グ ラムの無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。Ｍｇ５Ｏ，を濾過し、１６ｍ１の新 しいＣＨ２Ｃｌ□で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、次いで減圧で最初の容量 （３００ｍｌ）の１／４にａＩｉ！シた。２Ｂ−エタノール（２５０ｍｌ）を加 え、ソノ結果できた溶液を１／２容量（１７０ｍｌ）に濃縮した。スラリーを２ ０−２５°Ｃに冷まし、次いで１時間粒状化した。白色ロウ状固形物を濾過し、 新しい２Ｂ−エタノール（５０ｍｌｌで洗浄し、次いで４０°Ｃで真空下−晩乾 燥した。１１−ケトチゴゲニルーβ−０−セＬ１ビオシトへブタアセテート（９ ，７グラム：ｍ、ｐ、＝２０５−２１９°Ｃ）を全体の８４％の収率で単離した 。クロマトグラフィーおよびスペクトル特性は、１１−ケトチゴゲニルーβ−〇 −七ロビオシドへブタアセテートの基準試料と同一であった。また、粗１１−ケ トチゴゲニルーβ−〇−七ロビオシドも以下の水性単離手順により６４％１１２ ￥で単離できた；粗反応混合物を更なる新しいアセトニトリル（５０ｍｌ）で希 釈し、次いでセライトを介して濾過した。メタノール（２９０ｍｌｌを濾液に加 え、その結果できた溶液を還流で（６５°Ｃ１１時間熱した。ｌｏｏｍｌの脱イ オン水を還流溶液に除々に加えにこりのある混合液を得た。２０分間還流した（ ７２°Ｃ）後、混合液を徐々に室温に冷まし、次いで２３−２５°Ｃで１時間粒 状化した。粗生成物を濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキを２Ｂ−エタノール（ ７５ｍｌ）に懸濁し、混合液を還流で熱した６次に、混合液を室温に冷まし、濾 過し、固形物を４０°Ｃで真空下−晩乾燥した。１１−ケトチゴゲニルーβ−０ −七ロビオシドへブタアセテートを全体の６４％の収率で単離した。

裏腹医に Δ」ゴニーーー　２゜ １１−ケトチゴゲニルーβ−Ｏ−七ロビオシドヘプタアセテ−）−（９，７ｇ＋ ９．２ミリモル）を５０ｍ１のメタノールおよび５０ｍ１のテトラヒドロフラン に懸濁した。このシステムを窒素で満たした１麦、メタノール（１ｍｌ）中の一 ＋−トリウムメトキシド（０，１０ｇ：１．９ミリモル）溶液を加えた。溶液を 還流（６１″Ｃ）で熱した後、還流で１時間維持した。その結果できたスラリー の薄層クロマトグラフィー（Ｃ！（□Ｃ１□／メタノール４：ｌ）は、反応が完 了したことを示した。常圧蒸留および最後にメタノール（２２０ｍｌ）でＦＬ換 することにより反応液からテトラヒドロフランを取りだした。計１８０ｍ１の留 分を集めた。スラリーを２０−２５°Ｃに冷ました後、−晩粒状化した、生成物 を瀘化し、メタノール（２／２０ｍｌ）で洗浄し、次いで湿ったケーキを１００ ｍ１の脱イオン水で再スラリー化した（２０時間）。濾過および２５°Ｃで真空 下−晩乾燥した後、４゜７グラムの１１−ケトチゴゲニルーβ−０−七ロビオシ ドを全体の６５．５％の収率で単離した。生成物はＴＬＣにより均一であり、分 析特性は生成物の構造と一致した。

実旌匹ｉ ■　・　。

機械的撹拌機、温度計および真空蒸留ヘッドを具備した７５ｍ１の丸底フラスコ にα−七口ビオシルブ口ミドへブタアセテート（５，００ｇニア、１５ミリモル ）および５０ｍ１のアセトニトリルを加えた。このシステムを窒素で満たした後 、圧力を約４２５　ｍ　ｍ　ＨＨに減じた。溶液を５６−５８°Ｃに熱し、約１ ３ｍ１の留分をヘッドこしに取り出した。溶液を室温に冷まし、真空を徐々に解 除した。

グリコジルプロミド溶液に塩化メチレン（３７ｍｌ）を加え、次いで溶液を水（ ２／２５ｍｌ）で抽出した。水相を合わせた後、Ｏ，１ｏ０５ＮのＮａＯＨ溶液 を用いてフェノールフタレン終点まで滴定した。

共沸ストリッピング前および後のα−七口ビオシルブ口ミドへブタアセテート溶 液中に含まれるＨＢｒ酸のミリ当量を以下に報告する。共沸ストリッピングは、 水の含有量に依存して滴定可能な酸を約８−１０倍増加させる。

例１で共沸蒸留を用いた場合、反応時間は６５°Ｃで１．　０時間に減少した６ 更に、高収率および高β−アノマー選択性を維持した。

裏施且Ｌ −゛　ニ　−−°′９ヘ　−一 Δ注巣腹 実施例１の手法によりアセトニトリル中でα−七口ビオシルプロミトへブタアセ テート（１，８３０モル）とβ−チゴゲニン（０，９１５モル）とのフッ化亜釦 が仲介するグリコシドカップリングを行った。いったん反応が完了した１組木性 法５０″Ｃに冷まし、５．０リツトルのメタノールを加えた。しかる後、７．５ リツトルの脱イオン水を３０分に亙って徐々に加えた。いったん約２リツトルの 水を加えた後、溶液から固形物が沈澱した。混合物を還流（７３°Ｃ）で熱した 後、還した。粗円形ｆｋ（］、０１１ｋｇはＨＰＬＣ分析により９５．５％純度 であっ熱した（７８°Ｃ）、スラリーを還流で１．５時間維持した後、混合物を ２５°Ｃに冷まし、次いで１２時間粒状化した。生成物を濾過し、新しいエタノ ールで洗浄しく２／３００ｍｌ）、最後に４０°Ｃで真空下−晩乾燥した。チゴ ゲニルβ、Ｏ−七口ビオシドへブタアセテート（０，８９ｋｇ＋を全体の７４％ の収率でチゴゲニンから単離した。白色結晶生成物は、高圧液体クロマトグラフ ィーにより９８．９％純度であり、わずか０．　５％（Ｗ／Ｗ）のα−アノマー 異性体のみを含有した。

国際調査報告 ＝、、、＝−、、＋、ｌ＋、、１．．．Ｍ６．　ＰＣＴ／ＵＳ　９２１０８６３ Ｂ国際調査報告 ＰＣＴ／ｕｓ　９２１０８６３８ Ｓ＾　６５６３０ フロントページの続き （７２）発明者　ランバート、ジョン、フランシスアメリカ合衆国コネチカット 州０６３５９　ノース・ストニントン市すュートマン・ロード１２ （７２）発明者　シャイン、ルシェル、ジェームスアメリカ合衆国コネチカット 州０６３８５　ウォーターフォード市フルモア・ドライブ３（７２）発明者　ワ リスンキー、スタンレー、ウォルターアメリカ合衆国コネチカット州０６３５５ 　ミスティック市フィッシュタウン・ロード

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．チゴゲニン−、１１−ケトチゴゲニン−、ヘコゲニン−またはジオスゲニン −β−Ｏ−セロビオシドヘブタアルカノエートの合成方法であって、α−セロビ オシルブロミドヘブタアルカノエート ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ＲはＣ１−Ｃ４である）とβ−チゴゲニン、１１−ケト−β−チゴゲ ニン、β−ヘコゲニンおよびβ−ジオスゲニンから成る群から選ばれるステロイ ドを、当該チゴゲニン−、１１−ケトチゴゲニン−、ヘコゲニン−またはジオス ゲニン−β−Ｏ−セロビオシドヘブタアルカノエートの形成が可能な条件下フッ 化亜鉛またはシアン化亜鉛の存在下で反応させることを特徴とする、前記方法。
2. ２．金属塩がフッ化亜鉛であり、Ｒがメチルであり、かつ反応が非プロトン性反 応不活性溶媒中で起こる、請求項１に記載の方法。
3. ３．ステロイドがβ−チゴゲニンまたは１１−ケト−β−チゴゲニンである、請 求項２に記載の方法。
4. ４．当該反応が酸で触媒される、請求項３に記載の方法。
5. ５．酸触媒が臭化水素酸またはフッ化水素酸である、請求項４に記載の方法。
6. ６．反応が、臭化亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化亜鉛、ヒドロキシフッ化亜鉛、酸化亜 鉛、炭酸亜鉛、水酸化亜鉛、トリアルキル三級アミン、テトラアルキル尿素また はＮ，Ｎ−ジアルキルアニリンの更なる存在下で起きる、請求項５に記載の方法 。
7. ７．当該反応が約２０℃から約１００℃で起き、約１から約２当量の１１−ケト −β−チゴゲニンを用い、約０．５から約４当量のフッ化亜鉛を用い、かつ約０ ．５から約３当量のα−セロビオシルブロミドヘブタアルカノエートを用いる、 請求項６に記載の方法。
8. ８．溶媒がアセトニトリルであり、かつ約０．０５から約２当量の臭化水素酸を 用いる、請求項７に記載の方法。
9. ９．約２５％から７５％の水および残余アルコールの添加によりアセトニトリル から１−Ｏ−ステロイドベルアシル−β−グリコシド類を沈澱させる、請求項２ に記載の方法。
10. １０．チゴゲニルβ−Ｏ−セロビオシドを形成するためにチゴゲニルβ−Ｏ−セ ロビオシドヘブタアルカノエートを脱アセチル化する工程を更に含む、請求項２ に記載の方法。
11. １１．脱アセチル化がメタノール中でナトリウムメトキシドで処理することによ り起こる、請求項１０に記載の方法。
12. １２．ステロイドが１１−ケトチゴゲニンである、請求項２に記載の方法。