JPH05507080A - カリキアマイシン及びエスペラマイシンオリゴサッカライドの形成用中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 但し、 Ｒ”は、水素原子又は選択的に除去できる童素原子保護基であり、Ｒ′は、Ｃｌ −０６アルキル基であり、ＲＩＧは、水素原子又はトリＣｌ−Ｃ６アルキルシリ ル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルフエニルシリル基及びアルキルジフェニルシリル基 からなる群から選択される基であり、 Ｚは、０であるか、又はＺが０である化合物と、ヒドロキシルアミン又は炭素数 が７までの〇−置換ヒドロキシルアミンとの反応物であるオキシイミノ基であり 、 Ｘは、０−ニトロベンゾキシ基、ハロ基、ヒドロキシル基、ベンゾキシ基及びト リクロロアセトイミダト基からなる群から選択される、を育する化合物。

２２、前記Ｒ１が、ＦＭＯＣ，ｔ　−ＢＯＣ、ＣＢＺ及ｍｏｃからなる群から選 択される請求の範囲第２１項記載の化合物。

２３、Ｒ”か、メチル基又はエチル基である請求の範囲第２１項記載の化合物。

２４、Ｒ”かＦＮＩＯＣであり、Ｒ１がメチル基又はエチル基であり、Ｒ”が水 素原子であり、Ｚが０であり、モしてＸが０−ニトロベンゾキシ基である請求の 範囲第２１項記載の化合物。

カリキアマイシン及びニスペラマイシンオリゴサツカライドの形成用中間体本出 願は、本明細書において参考として導入する１９９０年５月７Ｂ！こ出願された 特許願第０７１５２０，２４５号の部分継続出願である。

政府の援助 本発明はアメリカ合衆国の政府から援助されており、アメリカ合衆国の政府は本 発明に関しである種の権利を有する。

技術分野 本発明は一般的には抗生物質カリキアマイシン及びニスペラマイシンに関し、特 にカリキアマイシン及びニスペラマイシンのオリゴサツカライド部分の調製に有 用な中間体に関する。

背景技術 抗生物質のカリキアマイシン〔ジー（Ｌｅｅ）らのＪ、　Ａａ　Ｃｈｅｒｎ、　 Ｓａｃ、、　１０９：３４６６（１９８７）］及びニスペラマイシン［ゴリク（ Ｇｏｌｉｋ）らのＪ、　Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、、　１０９：３４６２　（ １９８７）］群はグリコジル結合によりオリゴサツカライドの連鎖に結合してい る複雑な二環状エンジインアリルトリスルフィドコア構造を含む。これらの分子 の各々のオリゴサツカライド部分は多くの置換された糖の誘導体を含み、それら のオリゴサツカライド部分の各々は硫黄原子及びヒドロキシルアミン基の酸素原 子の両方で環上原子が置換されているテトラヒドロピラン環を含む。

ニスペラマイシンより複雑なオリゴサツカライド基を含むカリキアマイシンγ１ １の化学構造は本明細書の図１に示されている。“Ｂ”と書かれているサツカラ イド単位は、前述の硫黄及び０−ヒドロキシルアミンで置換されたテトラヒドロ ピラン環誘導体である。

図１の環“Ａ″及び“Ｅ”に対応するニスペラマイシンのサツカライド環は、環 Ｅに対応するニスペラマイシンの環がＮ−エチル基ではなくてＮ−イソプロピル 基を含むこと以外は示されている構造と同様に置換されている。ニスペラマイシ ンの対応する“Ｂ“環は、図１に示されるＳ−（置換されたサツカライド）−誘 導ベンゾイル基（Ｃ及びＤ環）ではなくてＳ−メチルを含む。ニスペラマイシン 及びある種のその誘導体の構造は、本明細書においても参考にしている米国特許 第４．８３７，２０６号に示されている。

カリキアマイシン及びニスペラマイシンのエンジインを含む（アグリコン又はコ ア）部分及び炭水化物部分は、これらの分子の生物活性において異なる役割を果 たすと考えられる。即ち、コア部分がＤＮＡを切断すると考えられる〔ゼイン（ Ｚｅｉｎ）らの５ｃｉｅｎｃｅ、　２４０：１１９８　（１９８８）］　。カリ キアマイシンのオリゴサツカライド部分は二重鎖ＤＮＡの小さい方の溝に薬剤を 案内し、その中のＴＣＣＴ配列の５′部位に薬剤を固着し、コアがＤＮＡを切断 する。ニスペラマイシンの方が配列特異性が低い〔ゼインらの５ｃｉｅｎｃｅ、 　２４４：６９７　（１９８９月。

カリキアマイシン（図１）のＤ及びＥ環の一方又は両方が置換されたり除去され たりした場合のＤＮＡ切断に及ぼす影響に関する研究は以下のことを示す。Ｅ環 （アミノ糖）が除去されると、もとの化合物と同様なりＮＡ切断特異性を有する が、大きさが１０２〜＋０３低いＤＮＡ切断効率の薬剤が提供される。Ｅ環がア シル化されると、アミンが特異性を保持するが効率は低下する。Ｄ環（末端ラム ノース）が除去されると特異性は保持されるが効率は５０〜１００倍低下する。

Ｄ及びＥ環（末端ラムノース及びアミノ糖）が除去されると切断が阻害される〔 ゼインらの５ｃｊｅｎｃｅ、　２４４：６９７　（１９８９）］０ニスペラマイ シンはＣ及びＤ環がなく、追加のコアヒドロキシル基に結合している複雑なサツ カライド構造物を更に含む。英国特許願事２，１７９，６４９Ａ号には、ニスペ ラマイシンを酸加水分解すると第二の複雑なサツカライド構造物が切断されてＢ ＢＭ−１６７５ｃと呼ばれるニスペラマイシンが得られることか報告されている 。ＢＢＭ−１６７５ｃは、抗ガン剤及び抗菌物質として出発物質のニスペラマイ シンＢＢＭ−１８７５ＡＩ　（ニスペラマイシンＡ＋）とほぼ同等に有効で、ニ スペラマイシンＢＢＭ（６７５Ａｔ　（ニスペラマイシンＡｔ）より有効であっ た。この英国特許願における論述から、ＢＢＭ−１，６７５Ｃのオリゴサツカラ イド部分は図１に示されるカリキアマイシンのＡ、Ｂ及びＥ環と類似した環を含 む。

英国特許願事２，１７９，６４９Ａ号には、ニスペラマイシンＢＢＭ−１６７５ ｃを更に加水分解するとＢＢＭ−１６７５０と呼ばれる別のニスベラマイシン誘 導体が得られることも開示されている。このものも抗ガン剤及び抗菌物質として ニスペラマイシンＢＢＭ−１６７５ＡＩとほぼ同等に有効であると言われている 。提出されているデータは、ニスペラマイシンＢＢＭ−１，６７５０は二つのサ ツカライド環、すなわち本明細書のＡ及びＥ環に対応する環のみを有することを 示す。

従って、カリキアマイシン及びニスペラマイシン抗生物質のオリゴサツカライド 部分の重要性が認められ、カリキアマイシン基のサツカライド環が薬剤の活性に 影響を及ぼしうることが認められた。ゼインらの５ｃｉｅｎｃｅ、　２４４：６ ９７　（１９８９）及び英国特許願第２．１７９，６４９Ａ号に開示されている 結果は、異なる分析法を用いているけれども個々のサツカライド部分の有効性に 及ぼす影響について矛盾の可能性を示す。

それゆえ、それらの物質の特異性を更に研究し、調整するためにはカリキアマ、 イシンのオリゴサツカライド部分又はニスペラマイシンの対応する部分及びそれ らの誘導体を調製しうることが重要であろう。合成キメラ（ｃｈｉｍｅｉｃ）抗 生物質を創造するためには、カリキアマイシン又はニスペラマイシンのオリゴサ ツカライド又はそれらの誘導体又は類似物を別の公知のＤＮＡ切断化学物質に結 合させることも重要であろう。

本発明は、カリキアマイシン又はニスペラマイシンのオリゴサツカライド部分の 調製に有用な重要な中間体の合成、オリゴサツカライド部分の誘導体又は類似物 、並びにそのようなオリゴサツカライドを含むキメラ抗生物質の合成を記述する 。

本発明の概要 本発明は、カリキアマイシン又はニスペラマイシンのオリゴサツカライド部分の 調製に有用な中間体化合物、並びにそれらの類似物又は誘導体及びそれらの調製 法に関する。

それらの中間体化合物の−の構造は以下の構造式のそれに対応する。

式中のＲは、水素原子、Ｃ＋−Ｃｓのアルキル、フェニル及び置換フェニルから 成る群から選択された基であり、かつＲ２は、ｌ・ジーＣ１〜Ｃ６のアルキルシ リル、ジーＣ１〜Ｃ８のアルキルフェニルシリル、及びＣ１〜Ｃ１のアルキルン フェニルシリルから成る群から選択された基である。

好ましい実施態様においては、Ｒはｍ−クロロフェニルのような置換フェニル基 であり、Ｒ丁はｔ−ブチルジメチルシリル又はトリエチルシリルのようなトリー ０１〜Ｃ０のアルキルシリルである。このＲ２に関する好ましい基は、そのよう な基が存在する全ての化合物について適用される。

別の中間体化合物の構造は以下の構造式に示されるそれに対応する。

式中のＲ１は水素原子又はＣＯＲであり、かつＲは、水素、０１〜Ｃｓのアルキ ル、フェニル及び置換フェニルから成る群から選択された基であり、Ｒ２は、ト リーＣ，−Ｃ，のアルキルシリル、ジー０１〜Ｃ１のアルキルフェニルシリル、 及び０１〜Ｃ，のアルキルジフェニルシリルから成る群から選択された基であり 、かつ −Ｗは（ｉ）Ｎ−ヒドロキシ環状イミド基の残基、−０Ｎ＝Ｒ’（Ｒ’は４乃至 ８個の炭素原子を含む）又は（ｉｉ）０．Ｎ−ジー置換オキシム基の残基、−０ Ｎ＝Ｒ３（Ｒ’の炭素含有部分はＣＩ’＝　Ｃ−のアルキルケトン又はアルデヒ ド、及び置換テトラヒドロピラノン誘導体から成る群から誘導される）であって 、−Ｗが一０Ｎ＝Ｒ’の場合にはＲ′はＣＯＲである。

好ましい実施態様においては、−Ｗは一０Ｎ＝Ｒ’であると同時に、−〇Ｎ＝Ｒ ４はＮ−ヒドロキシスクシンイミド又はＮ−ヒドロキシフタルイミド基中に存在 するような４乃至約８個の炭素原子を含むＮ−ヒドロキシ環状イミド基の残基を 構成し、Ｒ１はＣＯＲである。

別の好ましい実施態様においては、−Ｗは一０Ｎ−Ｒ’であると同時に、−〇Ｎ ＝Ｒ’は、炭素を含むＲ５部分が０１〜Ｃ６のアルキルケトン又はアルデヒド、 及び置換テトラヒドロピラノンから成る群から誘導される０、Ｎ−ジー置換オキ シム基の残基を構成する。Ｒｓは、もっとも好ましくは置換テトラヒドロピラン 置換基も含みつるテトラヒドロピラン−４−オンから誘導される。

構成する。

式中のＲ１は、トリー（＋−Ｃａのアルキルシリル、ジー０１〜Ｃ−のアルキル フェニルシリル、及びＣ，−Ｃ，のアルキルジフェニルシリルから成る群から選 択された基であり、 一０Ｎ＝Ｒゝは、Ｒ８が０１〜Ｃ１のアルキルケトン又はアルデヒド、及び置換 テトラヒドロピラノン誘導体から成る群から誘導される０、Ｎ−二置換オキシム 基の残基であり、かつ Ｒ６は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ，のアルキル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、Ｃ， −Ｃ，のアルキルオキシカルボニル及びトカルボニルイミダジルから成る群から 選択される。

Ｒｓはもっとも好ましくは水素又は置換ベンゾイルであり、Ｒ１及びＲ５は好ま しくは前述のとおりである。

以下に示す構造に対応する構造の化合物も企図されている。

式中のＲｓは、水素原子又はペプチド合成反応中にα−アミノ基を保護するため に使用されるようなＦＭＯＣ，ｔ−ＢＯＣ，ＣＢＺ又はＮＶＯＣのような選択的 に除去しつる窒素原子保護基であり、Ｒ９は０１〜Ｃ８のアルキルであって、メ チル及びエチルが特に好ましく、Ｒ”は水素原子又は既に定義されているＲ１基 であり、ＺはＯ又はオキシイミノ基であり、後者はＺ＝Ｏである化合物とヒドロ キシルアミン又は０−ベンジルヒドロキシルアミン又は０〜メチルヒドロキシル アミンのような７個以下の炭素原子を含有する〇−置換ヒドロキシルアミンとの 反応生成物であり、かつ Ｘは、０−ニトロヘンジキシ、ベンゾキシ、クロロ、ブロモ、又は好ましくはフ ルオロのようなハロ、ヒドロキシル、及びトリクロロアセトイミダート〔ＯＣ（ ＮＨ）　ＣＣｌｓ）から成る群から選択される。

式ＶＩＩのジサッカライド化合物は中間体として有用であり、図１０．１３及び １４に示されるようにアグリコンと共に新規抗生物質を形成する。式ＶＩＩに対 応する構造の代表的な化合物には、化合物１４８、及び１６０〜１６７が含まれ る。

式Ａの構造に対応する構造の化合物を形成（調製）する方法にも関する。

式中のＲ２は、トリー〇ｌ〜Ｃ１のアルキルシリル、ジー０１〜Ｃ１のアルキル フェニルシリル、及びＣ１〜Ｃ，のアルキルジフェニルシリルから成る群から選 択された基であり、かつ 一０Ｎ＝Ｒ’は、Ｒ６がＣ１〜Ｃ８のアルキルケトン又はアルデヒド、及び置換 テトラヒドロピラノン誘導体から成る群から誘導される０、Ｎ−二ｌ換オキシム 基の残基である。

その方法は、式Ｂの構造に対応する構造の化合物を、転位させて式Ａの構造にる 工程を含む。

式中のＲ２及びＲ５は前述のとおりである。

式Ａの構造に対応する構造の化合物のＮ−カルボニルイミダジル基は好ましくは 水素原子と置換される。式Ａの化合物及びトカルボニルイミダジルの代わりに水 素を有する化合物が回収されることも好ましい。

図面の簡単な説明 本発明の一部を形成する図面について以下に説明する。

図１はカリキアマイシンγ１１の構造式を示し、式中のＭｅはメチルである。オ リゴサツカライド及びアグリコン部分間の結合はβで示される。グリコンド結合 以外の環上の炭素原子に結合している水素原子は図示されていない。文字Ａ−Ｅ はオリゴサツカライド中の環を示す。

図２は、オリゴサツカライド化合物ｌの化学構造を示す。二つのサツカライド単 位におけるグリコシド結合の位置は数字“１”及び１″で示される。三つの環を 結合する重要な結合は、結合を通過する点線及びギリシア文字α〜εで示される 。文字Ａ、Ｂ及びＣはカリギアマイシン中に存在する環と類似した環を示す。

この図面及びその他の図面におけるサツカライド環の置換基の立体化学的な配置 は、環から上方に突出している結合（β−結合）については黒い楔形の線で示し 、環から下方に突出している結合（α−結合）について点線を用いた。環に結合 した水素原子及び立体化学的に意味のない水素原子は図示されていない。この図 面及び記号が用いられているその他の図面において、Ｍｅはメチルであってｐｈ はフェニルである。まだ定義されていない基の省略記号は以下の記載においてそ れぞれ追記するが、既に定義された省略記号については再び定義することはない 。

図３は反応スキーム１を示し、カリキアマイシンオリゴサッカライドのＳ−及び ０−Ｎ−二置換ヒドロキシルアミンを含むＢ環を調製するだめの本発明において 使用される一般的な合成を示す。曲がった矢印は、結合の形成及び切断の方向を 示す。

括弧は、別の基が窒素原子に二重又は−重結合していることを示すのに用いられ ている。ＨＯ−ＮＰｈｔｈはＮ−ヒドロキシルフタルイミドであり、Ｒは一般化 されたブロック基であり、Ａｒはｍ−クロロフェニルのような芳香族基であり、 かつＩｍはイミダジルである。

３枚の図面、図４−Ａ、４−Ｂ及び４−Ｃに示される図４は、図２の化合物１の 調製に用いられる反応スキーム２を示す。反応工程ａ−ｒは結果及び実施例にお いて論述する。このスキームにおいては、Ａｃはアセチルであり、Ａｒは■−ク ロロフェニルであり、Ｓｉ’　ＢｕＭｅｔはｔ−ブチルジメチルシリルであり、 ｐｈｔｈはフタリルであり、ｐｐｈ　、はトリフェニルホスフェンであり、力り Ｂｎはベンジルである。各Ｒ１Ｒ１、Ｒ２及びＸ基の化学式は番号を付けた各化 合物について示されている。

図５は、各Ｒ，Ｘ及びＹ基の化学式が示されているような化合物２１．２２（図 ５−Ａ）　、２３及び２４（図５−Ｂ）の構造式を示す。文字Ｃ，Ｄ及びＥは図 １に示されるカリキアマイシンのＣ，Ｄ及びＥ環に示された環との対応を示す。

２枚の図面、図６−Ａ及び６−Ｂ、に示される図６は、図５に示される構造の化 合物２１及び２２の合成の反応スキーム３を示す。このスキームにおいては、Ｃ 及びＤは前述のようにカリキアマイシンオリゴサッカライド環との環の対応を示 すのに使用され、かつ５ｉＥｔｓはトリエチルシリルである。反応工程ａ−ｊは 、実施例において番号を付けた各化合物について論述される。Ｒ，Ｒ’　、Ｒ” 及びＸの各基は番号を付けた各化合物について示されているように定義される。

図７は、図５に示される構造の化合物２３及び２４の合成の反応スキーム４を示 す。

反応工程ａ−ｊは、実施例において番号を付けた各化合物について論述される。

波線は、両方のアノマーの存在を示すのに使用される。

ｌｆｆ１８−Ａ及び８−Ｂとして二つの部分に示される図８は、三環のカリキア マイシンオリゴサッカライドの前駆物質である、二環の化合物であり、ニスペラ マイシンオリゴサツカライドの類似物である化合物５４の調製の反応スキーム５ を示す。

ＦＭＯＣは９−フルオレニルメチロキシカルボニルである。反応工程ａ−には、 実施例において番号を付けた各化合物について論述される。各Ｒ，Ｒ’　、Ｒ’ 及びＸ基は番号を付けた各化合物について示されているように定義される。

図９−Ａ及び９−Ｂとして２枚の図面に示される図９は、化合物５５（図６に示 される化合物３３の酸クロライドの形）及び図８に示される化合物５４からカリ キアマイシンオリゴサッカライド化合物１００を調製する反応スキーム６を示す 。各Ｒ１Ｒ１、Ｒ１及びＸ基は番号を付けた各化合物について示されているよう に定義される。反応工程ａ−ｇは、実施例において番号を付けた各化合物につい て論述される。

図１０−Ａ及び１０−Ｂとして二つの部分に示される図１Ｏは、光分解及び適す る活性化の後アグリコンへのグリコシド結合が形成されつる光反応性０−ニトロ ベンジル（ＯＮＢｎ）基をアノマー炭素原子上に含有する化合物５４の類似物を 調製する反応スキーム７を示す。この合成は図８に示される化合物５４の合成に 対応する。図８における類似物と同一の二つのアラビア数字を下二桁に有する類 似した番号を付けた化合物を用い、類似した反応工程はａ−にで示した。各Ｒ， Ｒ’及びＲ２は番号を付けた各化合物について示されているように定義される。

図１１は、図９に示される化合物ｌＯＯの二環のオリゴサツカライド類似物であ る化合物２００、及びＤＮＡ切断アグリコンＲ２を用いてキメラ抗生物質を調製 する反応スキーム８を示す。この図においては、ｈνは紫外線照射工程を示すの に使用され、ＤＡＳＴはジエチルアミノ硫黄トリフルオライドであり、ＴＨＦは テトラヒドロフランであり、かつＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオラ イドである。各Ｒ，Ｒ１，Ｒ”、Ｒ３、Ｚ、、Ｚｔ及びＺ、基は番号を付けた各 化合物について示されているように定義されるが、Ｒ２はアグリコン部分２．． ２２及びＺ３のアルコールの形を表すのに使用される。

図１２−Ａ、１２−Ｂ及び１．２−Ｃとして三つの部分に示される図１２は、キ メラ抗生物質化合物２２６の形成に関する反応スキーム９を示す。化合物２１１ 乃至２２２は図４の化合物１１乃至２２の類似物であり、化合物１の類似物であ る化合物２１８以外は、この図面中の下二桁のアラビア数字が図４中の下二桁の アラビア数字と同一である。化合物２１１乃至２２２はまた化合物１１乃至２２ と類似した方法で調製される。この図においては、ＰＰＴＳはピリジニウムＩ） −トルエンスルホネートであり、’　ＢｕＭｅＳｉＯＴｆはｔ−ブチルジメチル シリルトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）であり、ＤＩＢＡＬは ジイソブチルアルミニウム水和物であり、ｅｑ、は当量であり、かつＥｈＳｉＯ ＴＦはトリエチルシリルトリフレートである。Ｒ１Ｒ’、Ｒ”、Ｙ、Ｚ、、Ｚ、 及びＺ、基は番号を付けた各化合物について示されているが、Ｈｚはアグリコン 部分２．．２．及びＺ、の−膜化されたアルコールの形を表している。

図１３−Ａ及び１３−Ｂとして二枚の図面に示される図１３は、カリキアマイシ ンのＡ及びＥオリゴサツカライド環の誘導体である化合物１６７を形成するため の化合物１４８の反応を含む反応スキームを示す。置換基Ｒ，Ｒ＋　、Ｒ２、Ｚ 及びＸは各化合物について示されている。その他の省略記号は前述のとおりであ る。

図１４−Ａ及び１４−Ｂとして二枚の図面に示される図１４は、ダイネマイシン （ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）　Ａ類似物ＤＮＡ切断物質である化合物３００を化合物 １６３と反応させてキメラ抗生物質化合物のジアステレオマー３０７ａ及び３０ ７ｂを形成する反応スキーム１１を示す。置換基Ｒ，Ｒ，及びＲ８は各化合物に ついて示されている。省略記号ｐｈはフェニルであり、ＰｈＣＨｓはベンジルで ある。

本発明はいくつかの有益な点及び有利な点を有する。

顕著な有益な点は、カリキアマイシン及びニスペラマイシン中に存在するチオ− 及び０−ヒドロキシルアミン置換サツカライド環が高収率で調製されるというこ とである。

本発明の別の有益な点は、そのＢ環がカリキアマイシン又はニスペラマイシンの Ａ及びＥ環のジサッカライド又は類似物に結合した状態で調製されるということ である。

更に別の有益な点は、ダイネミシンＡ類似物がキメラ抗生物質としてカリキアマ イシンのＡ及びＥ環のジサッカライドと結合されたということである。

本発明の特に有利な点は、完全なカリキアマイシンのオリゴサツカライド部分の 合成が、開示されたＡ、Ｃ，Ｄ、Ｅ及び特にＢ環の合成により実施されつるとい うことである。

本発明の更に別の有利な点は、キメラ抗生物質の調製に開示された中間体及び方 法が使用されつるということである。

本発明の更に別の有益な点及び有利な点は、以下の開示から当業者には明らかで あろう。

発明の詳細な説明 前述のように、本発明はカリキアマイシン又はニスペラマイシンのオリゴサツカ ライド部分、並びにそれらの類似物及び誘導体に関する。特に、本発明はそのよ うなオリゴサツカライドの調製に有用な特定の化合物中間体、それらの類似物及 び誘導体、及びそれらの調製法及び用途に関する。

本明細書において特に関心のある化合物は、図１に示されるカリキアマイシンの オリゴサツカライドの硫黄及び酸素を含むＢ環、並びにＡ及びＥ環のジサッカラ イドの調製に使用されるものである。ニスペラマイシンは同様な構造の同様に置 換された環を含む。

本明細書に示される化学式は、特定の化合物及び、適する場合には包括的な化合 物群の両方を示すのに使用される。包括的な化合物群により定義される化合物は 、本明細書においては相互の又は特に列挙された又は命名された化合物の類似物 を言及する。

従って、例えばＲ２が０１〜Ｃ６のトリアルキルシリル基である場合には、他の 点では同一の構造及び立体配置であるが、一方はトリエチルシリル基がもう一方 は同じ位置にｔ−ブチルジメチル基を含む二つの化合物は、相互に類似物である 。

更に実際的な例としては、図２の化合物Ｉと図１２の化合物２１６が類似物であ る。

本明細書において論述されている化合物には特別な構造及び置換基を含むものも あるし、実質的に同一の構造及び同一の又は類似した置換基及び少なくとも１個 の追加の置換基を含むものもある。少なくとも１個の追加の基を含む化合物は、 基のかずが幾つか少ない最初の化合物の誘導体であると考えられる。例えば、図 ４の化合物１６は２個のサツカライド環を含むが、化合物５４は２個の同様なサ ツカライド環単位及びこれらの２個のサツカライド環の−の置換基として更に１ 個のサツカライド環を含む。従って化合物５４は化合物１６の誘導体である。１ 個以上の類似した置換基を含む誘導体は、類似物というよりむしろ誘導体である と考えられる。

本発明において示されている化学式の各々においては、環上の炭素原子に結合し ている水素原子及び立体化学的に重要でない炭素に結合している水素は理解しや すくするために図示されていない。紙の面の上方に延在する結合（β−結合）は 黒い楔形の線で示され、紙の面の下方に延在する結合は点線で示される。メチル 、エチル及びブチル基はしばしばそれぞれ省略された表Ｔａｅ、Ｅｔ及ＵＢｕで 示され、ベンジル基はＢｎで示され、フェニル基はＰｈで、フタロイル基はｐｈ ｔｈで示される。これらの省略法は通常化学的な文献に見いだされる省略法であ る。

特に関心のある化合物の−は、以下の式Ｉに対応する構造の化合物である。

式中のＲは、水素原子、０１〜Ｃ３のアルキル、フェニル及び置換フェニルから 成る群から選択された基であり、かつＲ″は、トリーＣＩ−Ｃ−のアルキルシリ ル、ジーＣ１〜Ｃ６のアルキルフェニルシリル、及びＣ１〜Ｃ６のアルキルジフ ェニルシリルから成る群から選択された基である。

特に好ましい前記式の化合物は、図４．８．１０及び１２に示される化合物１０ である。その化合物においては、Ｒは置換フェニル基、特にｍ−クロロフェニル であり、Ｒ２はトリー０１〜Ｃ６のアルキルシリル基、特にｔ−ブチルジメチル シリル（’　ＢｕＭｅｔＳｉ）である。トリエチルシリル（ＥｔＪｉ）も特に好 ましいＲ２置換基である。

図４に示される反応スキーム２において、化合物３であるグリカールは計クロロ 過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で酸化され、その過酸の残基がエステル基（ＯＣＯＡ ｒとして示されている）として残り、それが転位して、最終的には化合物１０で ある０−ヒドロキシルアミンが形成される化合物７の３−α−エステルを形成す る。ＭＣＰＢＡが高収率をもたらすので好ましいけれども、いかなる過カルボン 酸もそのような一連の工程に使用でき、続く工程において安定で、かつ更に別の 工程と容易に置換しうることは注目すべきである。

あるいは、ｌ、２−アンヒドロ−４，６−０−ベンジリデン−３−０−（ｔ−ブ チルジメチルシリル）−β−Ｄ−アルトロピラノース〔ハルコーム（Ｈａｌｃｏ ｍｂ）らによるＪ、　ｆｉａ、　Ｃｂｅｕ　Ｓｏｃ、、　１１１：６６６１　（ １９８９）　］をカルボン酸と反応させて１゜２−エポキシドを開環させ、エス テルの酸部分が式■で定義されたＣＯＲ基である対応する２−β−ヒドロキシ＝ １−α−アルトロピラノースを形成する。その後そのエステルを（１）ＮＢＳ及 びＡＩＢＮ；　及び（２）　Ｂｕ、ＳｎＨ及びＡＩＢＮ（化合物２の調製におい て論述）と反応させてα−１−〇−アシルー３−トリーアルキルシリル化−４− ベンゾイル−フコースを形成する。スウェーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化［（ＣＯＣＩ ）ｔ、ＤＭＳＯ，ＥｔＪ）１、ソノ後の現場転位（これも化合物２の調製におい て論述）によりＲが前述の定義どおりの前記式の化合物が提供される。

代表的なＲ基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ヘキサノ イル、ベンゾイル、計クロロベンゾイル等が含まれる。

好ましいＲｔ置換基は、アルキル基が同種又は異種のＣ，−Ｃ，のトリアルキル シリル基である。特に好ましいＣ，−Ｃ，のトリアルキルシリル基は、トリエチ ルシリル（Ｓｉｇｈ）及びｔ−ブチルジメチルシリル（’　ＢｕＭｅｔＳｉ）で ある。その他の有用なシリル基には、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリ ル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、イソプロピルジメチルシリル、２−ブチルジ フェニルシリル、【−へキシルジメチルシリル、フェニルジメチルシリル及びジ フェニルメチルシリルが含まれる。更に、前述のような有用なＲｔシリル基は当 業者には公知である。

Ｒｔシリル基の調製に有用なシリル化剤は、米国ペンシルバニア州ブリストル（ Ｂｒｉｓｔｏｌ　）のベトラルチ・システムズ（Ｐｅｔｒａｒｃｈ　Ｓｙｓｔｅ ｍｓ）、並びにその他の製造業者より入手しうる。

図４．８．１０．１２．１３及び１４のスキームから分かるように、式Ｉの構造 に対応する構造の化合物は、前駆物質をＡ及びＢ環と結合させるＯ、Ｎ−二置換 オキシムの形成に使用される。その二置換オキシムを次いで還元すると、Ａ及び Ｂ環をオリゴサツカライドと結合させる０、Ｎ−二置換ヒドロキシルアミノ基を 形成する。

本発明の別の特に好ましい化合物の構造は以下の式ＩＩに示される構造に対応す る。

式中のＲ１は前述のとおりであり、 Ｒ１は水素原子又はＣＯＲであるが、Ｒは前述のとおりであり、水素原子、０１ 〜Ｃ１のアルキル、フェニル及び置換フェニルから成る群から選択された基であ り、かつ −Ｗは（ｉ）Ｎ−ヒドロキシ環状イミド基又は（ｉｉ）０．Ｎ−二置換オキシム 基の残基（反応生成物）である。前記式中、−Ｗは一０Ｎ＝Ｒ’又は−０Ｎ＝Ｒ ５であり、Ｎ＝Ｒ’及びＮ＝Ｒ’はそれぞれ窒素原子及びＲ４及び、Ｒｓ間の二 重結合を表す。

−ＷがＮ−ヒドロキシ環状イミド基、−〇Ｎ＝Ｒ’の場合には、Ｒ４は４乃至約 ８個の炭素原子を含む。従って、−０Ｎ＝Ｒ’はＮ−ヒドロキシスクシンイミド 、Ｎ−ヒドロキシ（メチルスクシンイミド）又はＮ−ヒドロキシフタルイミド基 の残基を構成する。更に、−Ｗが一０Ｎ＝Ｒ’の場合にはＲ１はＣＯＲである。

式ＩＩの構造に対応する構造の特に好ましい化合物は、−０Ｎ＝Ｒ’がＮ−ヒド ロキシフタルイミドイル基であり、Ｒ１がｍ−クロロベンゾイル基であり、かつ Ｒ１がＳｉ’　ＢｕＭｅ、である図４に示される化合物９である。図４から分か るように、化合物９及びその他の前記式の化合物は、化合物ｌＯ及び式Ｉに含ま れる構造のその他の化合物の前駆物質である。

−ＷがＯ，Ｎ−二置換オキシム基の残基の場合には、Ｒ１２ｃ＋−Ｃ＠のアルキ ルケトン又はアルデヒド、すなわちＣ３〜Ｃ，のアルキリデン又は置換テトラヒ ドロピラノン誘導体から誘導される炭素を含む部分である。代表的なテトラヒド ロピラノン誘導体には、本明細書に示されるようなカリキアマイシン又はニスペ ラマイシンのＡ環又はＡ及びＥ環のジサッカライドが含まれる。この場合には、 Ｒ１は前述の定義のとおりである。

Ｒ３がＲ５である式ＩＩの好ましい化合物は、図４の化合物１１〜１３、図８の 化合物４９〜５１、図ＩＯの化合物１４９〜１５１及び図１２の化合物２１１〜 ２１３である。

これらの化合物の各々には、置換テトラヒドロピラノン誘導体、特に置換テトラ ヒドロピラン−４−オン誘導体から誘導されたＲ５基が含まれる。

図４．８．１０及び１２の前述の番号が付けられた化合物から分かるように、テ トラヒドロピラノンはＣ５〜Ｃ６のアルキル置換基、例えばメチル、エチル又は ヘキシル、並びにヒドロキシル、０−ベンジル、０−シリルを有してもよい。す なわち、置換基としてＲ２基、０−ニトロベンゾキシ（ＯＮＢｎ）及び別のテト ラヒドロピラノース誘導体を有してもよい。好ましくは、置換テトラヒドロピラ ノン誘導体は、それ自体が更に単一のテトラヒドロピラノース置換基で置換され る。これらのオリゴサツカライド化合物は、以下で論じるキメラ抗生物質の調製 に使用しつるように更に大きなオリゴサツカライドの前駆物質である。Ｒ５が、 ２−位が置換テトラヒドロピランで置換されているテトラヒドロピラン−４−オ ン誘導体である式ＩＩに対応する構造の化合物は、ニスペラマイシントリサツカ ライドの前駆物質である。

Ｒ５は又Ｃ１〜Ｃ６のアルキルケトン又はアルデヒド、すなわちＣ３〜Ｃ６のア ルキリデンから誘導されつる。そのような物質の代表例には、ホルムアルデヒド 、アセトアルデヒド、ブチルアルデヒド、ヘキシルアルデヒド、アセトン、２− ブタノン、３−ヘキサノン及びシクロペンタノンがある。アセトンから調製され るイソプロピリデン誘導体を調製し、化合物１５と構造が類似した化合物へのチ オカルボニルイミダジル誘導体の転位におけるモデル化合物として図４の化合物 １４と同様な構造の誘導体を用いた。

本明細書において関心のある更に別の化合物は、以下の式ＩＩＩの構造に対応す る構造を有する。

式中のＲ２及びＲ５は前述のとおりであり、Ｒ＠は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ１のア ルキル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、０１〜Ｃ，のアルキルオキシカルボニル 及びトカルボニルイミダジルから成る群から選択される。ここではＲ５は好まし くは前述のような置換テトラヒドロピラノン誘導体である。

式ＩＩＩに対応する構造の特に好ましい化合物には、図４の化合物１５〜１７、 図８の化合物５３及び５４、図９の化合物５６、図１Ｏの化合物１５３及び１５ ４及び図１２の化合物２１５．２１６及び２１７が含まれる。それらの化合物が 水素、チオカルボニルイミダジル及び置換ベンゾイルを含むＲ６基を例示する。

前述の代表的な置換Ｒ’ベンゾイル基から分かるように、ベンゾイル基上の置換 基にはメトキン、エトキシ、イソプロポキン及びシクロへキシロキシのような０ １〜Ｃ，のアルコキシ、メチル、エチル、イソプロピル、５ｅｃ−ブチル及び２ −ヘキシルのようなＣ１〜Ｃ６のアルキル、ヨード、ブロモ、クロロ及びフルオ ロのようなハロ、及びカリキアマイシンのＤ環のようなグリコジル結合置換テト ラヒドロピラノース誘導体が含まれる。

Ｒ１はまたＣ１〜Ｃ，のアルキル基でもよく、その場合には最終的に調製された オリゴサツカライドはニスペラマイシンオリゴサツカライド、それらの誘導体又 は類似物に対応する。代表的な０１〜Ｃ０のアルキル基はメチル（ニスペラマイ シンオリゴサツカライドに存在するような）、エチル、イソプロピル、ブチル、 ５ｅＣ−ブチル、シクロヘキシル、及び２−ヘキシルである。これらのＣ１〜Ｃ ６のアルキル基はまた、０１〜Ｃ６のアルキルオキシカルボニル基のＣＩ”−Ｃ ｓのアルキル基部分を例証するので、ＳＲ”はＣ４〜Ｃ，のアルキルチオカーボ ネートである。

Ｒ’ＣＩ〜Ｃ８のアルキル基は、ＫｔＣＯｓのような比較的穏和な非求核塩基の 存在下で前述の０１〜Ｃ，のアルキルヨーダイト又はトリフルオロスルホネート （トリフレート、Ｔ［）を用いてアルキル化することにより、Ｒ′が水素原子で ある式ＩＩＩの対応する化合物、すなわちメルカプタンから調製されつる。

式ＩＶの構造に対応する構造の化合物を調製する方法も企図されている。

式中のＲ１及びＲ３は前述のとおりであり、Ｒ５は好ましくは置換テトラヒドロ ピラノン誘導体である。

この方法によれば、式Ｖの構造に対応する構造の化合物を、式１ｖの構造に対る 。

式中のＲｔ及びＲ５は前述のとおりである。式ＩＶ及びＶに示されるイミダジル 基はＣ，−ＣＳのアルコキシ基でもよい。

液体組成物は典型的には非プロトン溶媒である。そのような溶媒の例はトルエン 、キンレン、アセトニトリル、及びエチレングリコールジエチルエーテルである 。液体組成物が加熱される最高の温度は、大気圧下においては組成物の沸点によ り制限される。しかしながら、液体組成物はその還流温度において使用する必要 はない。一般的には、室温（１８〜２５℃）乃至約１４０℃の温度が使用され、 トルエンの場合には還流時に得られる約１００乃至約１２０’ｃが好ましい。

大部分の反応においては、前述の転位は低温より高温において迅速に進行する。

実験室の０．１−０．５ｇ規模の反応においては、転位は約１１０°Ｃにおいて ０゜５〜１時間実施すると実質的に完了する。

好ましい実施においては、転位生成物は反応の終了時に回収される。

弐ＩＶの構造に対応する構造の化合物のＮ−カルボニルイミダジル又は０１〜Ｃ ６のアルコキシカルボニル基を水素原子と置換することも好ましい。この工程は 、転位したチオＮ−カルボニルイミダジル又はチオカーボネート基をＮａＳＭｅ と室温においであるいは同様な試薬と反応させて対応するメルカプタンを生成す ることにより実施される。このようにして得られたメルカプタンも好ましくは単 離して、一般的にはアルキル化又はアシル化剤と迅速に反応させる。

前述の方法の特に好ましい実施態様においては、式Ｖの構造に対応する構造の化 合物は、Ｒ２及びＲ′が前述のとおりである式ｖ■の構造に対応する構造の化合 物をチオカルボニルジイミダゾールとアセトニトリルのような非プロトン溶媒を 用いた反応混合物のような液体組成物中で反応させることにより調製される。

式ＩＶにおけるようなチオカーボネートが形成される場合には、０１〜Ｃ６のア ルキルチオクロロホルメートをピリジンのような塩基の存在下で反応させる。反 応混合物を、式Ｖの構造に対応する化合物が形成されるのに十分な時間保持して 、その化合物を好ましくは回収する。

反応は典型的には、約０乃至約３０℃の温度、好ましくは約室温、即ち、約１８ 〜２５℃において実施する。室温で実施する場合には、収率を最高にするために 反応は約１８乃至約２４時間保持する。それより低温であれば反応はもっとゆっ くり進行するが、それより高温であれば式ＩＶの構造に対応する構造の化合物へ の転位が競争して起こり、収率は減少する。

式ＩＶの構造に対応する構造の化合物はまた式ＶＩの化合物を含む液体組成物を チオカルボニルジイミダゾールと約３０乃至約１４０℃の温度で反応させ、その ようにして形成された反応混合物を所望の物質が形成されるのに十分な時間保持 することにより直接調製してもよい。チオカーボネートの直接合成は、０１〜Ｃ ・のアルキルチオクロロホルメート及びピリジンのような塩基を用いて同様に実 施する。

特に好ましい化合物の別の群は、式Ｖｌｌの構造に対応する構造を有する。

式中のＲ８は、水素原子又はペプチド合成反応中にα−アミノ基を保護するため に使用されるようなＦＭＯＣ（９−フルオレニルメチロキシカルボニル）、ｔ− ＢＯＣ（ｉ−ブチロキシカルボニル）、ＣＢＺ（カルボベンジルオキシ）又はＮ ＶＯＣにトロベラトリロキシ力ルポニル）のような選択的に除去しつる窒素原子 保護基であり、 Ｒ８はＣｌ−０６のアルキルであって、メチル及びエチルが特に好ましく、Ｒ” は水素原子又は既に定義されているＲ２基であり、ＺはＯ又はオキシイミノ基で あり、後者はＺ＝０である化合物とヒドロキシルアミン又は０−ベンジルヒドロ キシルアミン又は０−メチルヒドロキシルアミンのような７個以下の炭素原子を 含有する〇−置換ヒドロキシルアミンとの反応生成物であり、かつ Ｘは、０−ニトロベンゾキシ、ベンゾキシ、クロロ、ブロモ、又は好ましくはフ ルオロのようなハロ、ヒドロキシル、及びトリクロロアセトイミダト〔ｏＣ（Ｎ Ｈ）ＣＣ１，）から成る群から選択される。

式■で示されるジサッカライド化合物は、中間体としてまた図１０．１３及び１ ４で示されるアグリコンを有するキメラ抗生物質を形成するのに有用である。

式■の化合物は、図１１及び１２に示されるアグリコンとともに使用して、キメ ラ（ｃｈｉｍｅｒ）を形成することができる。式■に対応する構造を有する具体 的な化合物には、化合物１４８及び１６０〜１６７が含まれる。

ここで議論する化合物、その類似体及び誘導体は、アグリコン、好ましくはＤＮ Ａ開裂アグリコンとの反応によって、キメラ抗生物質又はキメラのオリゴサツカ ライドを調製するのに特に有用である。生成したキメラはｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｄ ＮＡ開裂活と及びＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのような 微生物に対する活性を有し、またマウスにおけるＰ−３８８白血病及び引６メラ ノーマのようなある種の癌の治療剤として有用である。これらのキメラは、従っ て、カリキアマイシン及びニスペラマイシンの生物学的活性と同様の生物学的活 性を有する。具体的なキメラの合成法について以下説明する。

キメラ抗生物質は、それが溶解又は分散されている水性薬剤組成物において活性 剤として利用することができる。従って、キメラは、水、水／エタノール、通常 の生理食塩水又は燐酸緩衝生理食塩水のような緩衝水溶液等の薬学的に耐性の希 釈剤又は周知の賦形剤において溶解又は分散される。具体的な希釈剤は、マック 発行社（イーストン、ＰＡ）発行のＲｅａｎｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　Ｐｈａｒｍａ ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　（１９８０）に記述されている。

キメラ抗生物質は、所望の結果を達成するのに効果的な量で、このような薬剤組 成物に存在する。例えば、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＤＮＡ開裂を所望する場合には、 本発明の化合物は、約１．０〜約５００μＭの濃度でカリＤＮＡ濃度が約０．０ ２μｄμｌとなるに十分な量で使用することができる。細胞障害剤（抗癌剤）と しては、キメラの効果的量は、体重ＩＫｇ当たり、約０．２〜約１５μｇである 。抗菌剤としての用途にとっては、キメラは、約０．０１〜約５０μｇ／ｍｌで 使用することができる。特定の濃度又は投与量は、使用するキメラ（オリゴサツ カライド及びアグリコンの両方に関して）とともに、特定の標的・即ち、周知の ようなりＮＡ、癌、細菌によって変動し得る。

特定の抗菌性及び抗癌性分析は、米国特許第４．８３７．２０６号明細書（この 開示を参考としてここに導入する）及び英国特許出願ＧＢ　２．１．７９．６４ ９Ａに記載に従って実施することができる。ＤＮＡ開裂は、ニコラウ（Ｎｉｃｏ ｌａｏｕ）らのＪ、　ＡＬＣｈｅｍ、　Ｓ。

ｃ、、　＋１０ニア２４７ｊ　（１９８ｇ）又はゼインらの５ｃｉｅｎｃｅ、　 ２４０：１１９８　（１９８８）に議論されているところにより実施することが できる。

結果 ニスベラマイシン及びカリキアマイシンの現象的生物活性とともに、それらの非 常に特異な構造（カリキアマイシンγ、′の構造は、最も特異なものである）〔 ジーらのＪ、　１１ａＣｈｅＩ！ＬＳｏｃ、、　１０９二３４６４　（１９８７ ）　〕によって、突発的な研究に拍車がかかった。この分野における合成的努力 のほとんどが、生物学的類似物〔ニコラウらのＪ、　ｋ　Ｃｈｅｒ！ＬＳｏｃ、 、　１１０：４８６６　（１９８８）　］及びビシクロエンジイン骨格〔ベーゼ ルタイン（Ｈａｓｅｌｔｉｎｅ）らのＪ、　Ａａ　ＣｈｅＩＬＳａｃ、、　Ｌｌ （Ｊニア６３Ｂ　（１９８９）；ダニシェフスキー（Ｄａｎ　１ｓｈｅ　ｆ　ｓ ｋｙ　）らのＪ、　ＡＯＬ　ＣｈｅｌＩＬＳｏｃ、、　１１０：６８９０　（１ ９８８）；　ダニシェフスキーらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２ ９：４６Ｕ　（１９８８）；　シュライバー（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ）らのＴｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　３０：４３３　（１９８９）；シュライバー のＪ、　ＡＩＬＣｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１１０：６３１　（１９８８）；　７ グナス０＋ｔａｇｎｕｓ）らのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　３０： １９０５　（１９８９）；　７グナスらのＪ、　ＣｈｅａＬＳａｃ、　Ｃｏａｏ ｕｎ、、　９１６　（１９８９）；　？グナスらのＪ、　ｋ　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ ｃ、、　１１０：６９２１　（１９８ｇ）；　７グナスらのＪ−Ａｍ、　Ｃｈｅ ｍ、　Ｓｏｃ、。

１１０：１６２６　（１９８８）；　）ミオ力（７（＋ｍ１ｏｋａ）らのＴｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　３０：８５１　（１９８X ）〕に向けられ、オリゴサツカライドフラグメントに関する報告はほとんどなか った〔（ａ）カリキアマイシンγ１１の芳香族系の合成については、ニコラウら のＡｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、、　２７：１０７ ９　（＋９８８）を参照：（ｂ）チオ糖のメチル−ａ−グリコシドの合成につい ては、パン・ラーク（ｖａｎ　Ｌｕｋ）らのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　［、ｅｔ ｔ、　。

３０：４５０５　（＋９８８）を参照：ニスペラマイシンイソプロピルアミノ糖 の合成については、ゴリクらのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　、　３０ ：２４９７　（１９８９）を参照：カリキアマイシンγ−二チルアミノ糖の合成 にライては、カーノ（Ｋａｈｎｅ）らのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ。

、３１：２１　（１９９０）を参照）。

Ａ、ＡＢＣオリゴサツカライド 以下の結果は、第１の合成研究を記載し、この研究により、図２に示されかつカ リキアマインンγ１′のオリゴサツカライドに存在する困難な結合α−εの立体 選択的構築に対する解法が得られる。この合成法は、光学的に活性な形態のＡＢ Ｃオリゴサツカライド骨格をもたらす。

カリギアマインンγ１′のすリボサツカライドフラグメントを詳細に検討すると 、以下のような困難な合成上の特徴が見いだされる（図２）。ｆａｔ炭水化物単 位Ａ及びＢを結合α及びγを通して連結する、特異なアルコキシルアミン結合β ：（ｂ）グルコシド結合γのβ−立体化学（サブカライドＢの２−デオキソの性 質と組合せて検討すると、合成上の構築に特有の困難さがある）；（ｃｌ多数置 換された芳香族系に結合δ及びεを通して炭水化物Ｂを連結する、硫黄橋；及び （ｄｌサツカライドＡ及びＢそれぞれの窒素含有又は硫黄含有立体形成中心のα −立体化学。

得られた結果は、上記困難さの全てに対する、明瞭でかつむしろ新規な解法を提 供する。この合成計画は、図２に示される適合成的切断に基づいていた。これに より、硫黄源としてチオカルボニルジイミダゾール（１ｍ、Ｃ＝Ｓ）と、アルコ キシアミノ基の源としてＮ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯ−ＮＰｈｔｈ）と、 潜在的な出発点としての環Ａ、Ｂ及びＣに対する先駆体とをもたらす。

スキーム１　（図３）は、上記分析から計画した合成戦略を説明する。この合成 戦略により、上記問題点を解決できるとともに、Ｂ環のメチレン基を形成するた めの潜在的に困難な脱酸素化工程を避けることができる。従って、中間体■　（ 図３のキスーム１）を、２位にエステル基を有するようにデザインして、グリコ ンデ−ジョン反応の所望の立体化学的結果（Ｉ→■：β−立体化学）を保証する とともに、シグマトロピー転移（■→■→■）を通して硫黄原子を４位に立体選 択的に移動させる方法を確保する。中間体■は、次いでＶの先駆体として作用す ることが期待される。

スキーム２（図４）は、図２に示される標的化合物ｌを導く反応順序を説明する 。従って、ジエステル化合物２の選択的脱保護化（ＤＩＢＡＬニア２％）の後に 、化合物４をｍ−クロロパーオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）でエポキシ化した後 、ｍ−クロロ安息香酸により位置及び立体選択的にエポキシ開環させることによ って化合物４が５５％の収量で得られた。

化合物４の３−ヒドロキシ基を選択的にシリル化［：Ｓｉ’−ＢｕＭｅｔ：　６ ７８３　シ、次いでスウエーン（Ｓｗｅｒｎ）条件に曝すことによって、酸化− 脱離工程を経て、エノン化合物６が形成した（８８％）。エーテル中のＺｎＢＨ ，−ＮＨ，ＣＩを使用して、エノン化合物６の１．２−還元１：ＮＨ４Ｃｌの不 存在では、シリル基の０−３から０−２への移動は、エノンの始めの１．２−還 元に続く競合工程である〕がβ面から順調に進み、次いで予想されたその場にお けるエステル移行によって、良好な収量で所望のα−ラクトール化合物７が得ら れた〔約８．１、α：β比、’Ｈ−ＮＭＲＩ　。（シス−１−〇−アシルー２− ヒドロキシ糖における１、２−移動の例については、ベダーラン（Ｐｅｄｅｒｓ ｏｎ　）らのＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　８２：３２１５　（１９ ６０）を参照〕化合物７の素早い形成の後、ＨＯ−ＮＰｈｔｈ、　ＰｈｘＰ及び ジイソプロピルアザジカルボキシレート［グｏコウスキー（Ｇｒｏｃｈｏｗｓｋ ｙ）らのＪ、　Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、　Ｒｅｓ、、　５０：Ｃ１，５（１９７６ ）］を直ちに添加することによって、多分中間体化合物８を経由してβ−グリコ ンド化合物９が形成した（全体的な収率は５３％）。このグリコシデージョンの 機構は十分には理解できないが、得られたグリコンド化合物９のα／β比が出発 ラクトールアノマーの比に依存するので、３．２反応が起こっているかも知れな い。〔グリコジルエステルの形成を含む同様の観察については、スミス（Ｓｍｉ ｔｈ）らのＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、　２７：５８１３　（１９８ ６）参照〕アミ７基を（ＮＨＪ−を使用して）遊離させると、ヒドコキシルアミ ン誘導体化合物１０が得られ、この化合物は、酸性条件下でケトンＡと縮合させ ることによって、化合物１１が形成する（化合物９からの全体の収率は９２％　 立体化学を決定することのできない単一の幾何学的異性体が得られた）。

化合物１１をシリル化（〜Ｓｉ　’　ＢｕＭｅ、・９９％）すると、化合物１２ が得られ、この化合物は、ＤＩＢＡＬに暴露されることにより、ヒドロキシ化合 物１３（９１％）が得られた。化合物１３を、２５℃で２０時間チオカルボニル ジイミダゾールと反応させることにより、チオイミダゾリド化合物１４及び１５ が得られ、化合物１５は、化合物１４の立体特異的［３，３］−シグマトロピー 転移から形成した。

〔（ａ）炭水化物誘導体におけるアリルザンテートの転移については、フエリエ （Ｆｅｒｒｉｅｒ）らのＣｈｅｗ　Ｃｏａｎｕｎ、、　１３８５　（１９７０） を参照：　（ｂｌ　２−置換シクロヘキサン誘導体におけるアリルザンテートの 転移については、トロストＣＴｒｏｓ　ｔ　）らのＪ、　Ａｍ。

ＣｈｅＩＬＳｏｃ、、１９４：８８６　（１９８２）参照〕反応混合物を１時間 還流でトルエン中において加熱することにより、化合物１３から８５％の全体的 な収率で、化合物１５に転移した。ＮａＳＭｅを使用して化合物１５に遊離チオ ール基を生成させることにより、化合物１６が形成し、この化合物１６は、塩基 性条件下で直ちに２．４．６−　トリメチルベンゾイルクロライドと反応して、 所望のチオエステル化合物１７を生成した。計算量のｎ−ＢｕｓＮＦを使用して 、選択的脱シリル化を行い、良好な収率でケトン化合物１８が生成した。

嵩高試薬（Ｋ−セレクトライド（Ｋ−３ｅｌｅｃｔｒｉｄｅ））により環Ｂのカ ルボニル基を立体選択的に還元することにより、化合物１９が得られた（化合物 １７から７４％の全体的な収率）。化合物１９を脱シリル化することより、量的 な収率の下にジヒドロキシ化合物２０が得られた。最後に、化合物２０のオキシ ムを、Ｂｌ（！−ＮＨ，／ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ｐｐ’ｒｓ ）により立体選択的に還元することができ、８５％の収率の下に、標的のＡＢＣ 系化合物ｌが得られた。この工程において形成した立体形成中心（ｓｔｅｒｅｏ ｇｅｎｉｃ　ｃｅｎｔｅｒ）　（Ｃ−４、Ｃ−１’、Ｃ−３′及びＣ−４’　） の立体化学は、懇データから明らかであった。

上述の化学は、カリキアマイシンγ−のオリゴサツカライドフラグメントの困難 な結合構造に対する立体的に調節された解法を提供するとともに、ＤＮＡＪ吉合 の研究及びこの分野におけるその他の研究に対する、興味深いサブフラグメント 化合物ｌの入手を容易にする。更に、報告された工程によらて、以下で議論する ように、これらの抗生物質の完全なオリゴサツカライドフラグメントの合成が可 能となる。

Ｂ、ＣＤジサッカライド及びＥ環 以下で議論する結果は、天然型である、化合物２１及び２２（図５のＣＤ）並び に化合物２３及び２４（図５のＥ）として、カリキアマイシンγ　ＩのＣＤ及び Ｅの合成を記載する。

スキーム３（ＩＵ＆）は、直ちに入手できるフラグメント化合物２５及び２９〔 ニコラウらのＡｎｇｅｗ、　ＣｈｅＩＬＩｎｓｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、、　２ ７：１０９７　（１９８８））からのＣＤ系化合物２１及び２２の立体選択的構 築を説明する。即ち、ｎ−ＢｕｔＳｎＯ−ＣｓＦ−Ｍｅｌ　（ナガシ７　（Ｎａ ｇａｓｈ　ｉｍａ　）らのＣｈｅｗ　Ｌｅｔｔ、、　＋４１　（１９８７）　） により、化合物２５の３−ヒドロキシ基を選択的にメチル化することによって、 化合物２６を形成した（６５％収率及び３０％の回収された出発物質）。

化合物２６をアセチル化することにより、化合物２７を得た（９５％収率）。

この化合物２７は、本発明の合成工程において所望されるように、隣接する基の 関与によって、選択的なβ−グリコシデージョンを受けるように設計された誘導 体である。フッ素化物化合物２８は、化合物２７をＮ−プロモサクシンイミド（ ＮＢＳ）及びジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）　にコラウらの Ｊ、　ＡａＣｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１０６：４１５９　（１９８４）　）に暴 露することにより形成した（８５％収率）。

ＡｇＣｌ０ａ−ＳｎＣＩｔ　ＣニコラウらのＪ、　Ａａ　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、 、　１０６：４１５９　（１９８４）及びムカイヤマ（Ｍｕｋａｉｙａｍａ）ら のＣｈｅａ　Ｌｅｔｔ−、４，３１（１９８１）　）の影響の下に、化合物２８ と化合物２９とのカップリングは、順調に進み、８０％の収率で、グリコシド化 合物３０が立体選択的に形成した。化合物３０を標準条件の下で脱アセチル化す ると、量的な収率の下で、ジヒドロキシメチルエステル化合物２１として、目的 のＣＤ系が得られた。

化合物２１をビスシリル化しく９２％収率）、次いでＤＩＢＡＬで還元すること により、誘導体化合物３１を経て、アルコール化合物３２が得られた。最後に、 ルテニウムクロライド／過ヨウ素酸す）・リウムで化合物３２を一２０℃で酸化 することにより、カルボン酸化合物３３が得られた（７５％収率）。この化合物 ３３は、フェニルジグ００ホスフ、−ト［ｐｈｏＰ（０）Ｃ１ｔ）　ｃリウ（Ｌ ｉｕ）らのＣａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、、　５８：２６９５　（１９８０）　〕 の影響の下で、チオフェノールと成功裏に結合して、９０％の収率の下でフェニ ルチオエステル化合物３４を生成した。最後に、化合物３４を脱シリル化するこ とにより、標的ＣＤ環系化合物２２が得られた（９０％収率）。

炭水化物単位Ｅの２種の異性体、化合物２３（ＩＲ）及び２４（Ｉｓ）は、図７ のスキーム４で示されているように、セリンメチルエステル塩酸塩（化合物３５ ）から合成した。アセトニトリル中、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ） の存在下でカルボニルジイミダゾールとともに化合物３５を還流で加熱すること により、オキサゾリジノン化合物が９５％の収率で生成した。塩基性条件下で、 過剰のヨウ化エチルにより化合物３６のＮ−アルキル化を行って、化合物３７を 得（７５％収率）、この化合物３了をＤＩＢＡＬで還元することにより、良好な 収率の下でアルデヒド化合物３８を得た。化合物３７の他のＣｌ−Ｃ６アルキル 類似体が企図されかつヨウ化エチルの代わりにヨウ化Ｃｌ−Ｃ６アルキル又はＣ ｌ−Ｃ６アルキルトリフレートを使用することにより同様に製造できることが理 解されるべきである。例えば、ヨウ化エチルの代わりに、ヨウ化イソプロピルを 使用することにより、ニスペラマイシンのＥ環に存在するように、化合物２３及 び２４のＮ−イソプロピル類似体が得られる。

化合物３８のアルデヒド官能性へのアリル基の立体選択的付加は、（−）−β− メトキシジイソピノカンフエイルボラン（（−）−β−ｍｅｔｈｏｘｙｄｉ　ｉ ｓｏｐｉｎｏｃａｍｐｈｅｙｌｂｏｒａｎｅ）及びアリルマグネシウムブロマイ ドの作用を経て行うことができ、化合物３９が得られた（化合物３７からの４３ ％の全体的な収率）。化合物３９をメチル化しくＡｇｔＯ−Ｍｅｌ：　９２％の 収率）、次いで、オゾン分解することにより、化合物４０を経て、メトキシアル デヒド化合物４１を得た。

化合物４１のアセチル化が、酸性触媒作用の下ｒｌＪｅＯＨ中で順調に進み、化 合物４２が得られた（８５％収率）。次いで、化合物４２を塩基性条件に曝すこ とによって、９６％の収率で、アミノアルコール化合物４３が得られた。最後に 、饋水塩酸により化合物４３メタノールを環化することにより、メトキシ異性体 化合物２３’（ＩＲ）及び２４（Ｉｓ）の混合物が得られた。これらの異性体は 、酢酸エチルから再結晶化で分離して、純粋な化合物２３及び２４が得られた。

上記化学は、図１に示されるカリキアマイシンγ、１オリゴサツカライドの芳香 族部分環Ｃに炭水化物単位り及びＢを連結する困難な結合α（グリコシド）及び β（チオエステル）を構成する効率的な技術を立証する。更に、報告された工程 により、ＤＮＡ結合研究及び更なる合成的生物器官研究のために、カリキアマイ シンのＣＤ及びＥ環の誘導体が直ちに入手できるようになる。

Ｃ，カリキアマイシン７１′オリゴサツカライドの全合成以下で議論する結果は 、カリキアマイシンγ、′のオリゴサツカライド部分（化合物１００：図９）の 調製に対して、既に説明した化学、化合物、誘導体及びその類似体を利用する。

スキーム■（図８）は、グリコシデージョン〔ニコラウらのＡｎｇｅｗ、　Ｃｈ ｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、、　２７：１０９７　（１９８８）　） 　、ミツノブ（Ｍｉｓｔｕｎｏｂ普j 反応〔ミツノブ、０１．５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　ｌ　（１９８１）　）並びに所 要のフラグメント組立のための、既述のオキシム形成反応を利用して、構造ブロ ック化合物４４．４５ａ及び１０から重要な中間体化合物５４の構成を説明する 。

メチルグリコシド化合物４５をフッ化物化合物４５ｂに変換した後、化合物４４ と結合することにより、ジサッカライド４６が、そのアノマー（１２％）ととも に、５１％の収率で得られた。クロマトグラフィーによる分離及びそれに引き続 いて化合物４６を選択的に脱保護化することにより、化合物４７が得られた。

この化合物４７を、ｎ−ＢｕｔＳｎＯ−Ｂｒ＋　Ｃディビット（Ｄａｖｉｄ）ら のＪ、　Ａｎ、　Ｃｈｅｍ−Ｓｏｃ。

Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　１．１５６８　（１９７９）　］により選択的に 酸化することにより、ケトン化合物４８を生成した。

化合物４８を、オキシム形成を経由して、予め調製したヒドロキシルアミン誘導 体化合物１０と結合することにより、トリサツカライド化合物４９が得られた（ ８３％収率）。〔オキシム結合の回りの単一幾何異性体が得られたが、その立体 化学は規定されなかった。この化合物及びここで記載した他のＦＭＯＣ誘導体は 、Ｃ−Ｎ結合の回りの制限された回転に起因するロートマー（ｒｏｔｏｍｅｒ） によって、Ｎ駅スペクトルにおいて二重シグナルを示した。懇試料を６０℃で加 熱すると（Ｃ８Ｄ６）　、スペクトルがしばしば鋭くなり、単一のピークを示す 。〕化合物１１に対して記載したようにして、化合物４９を処理することにより 、化合物４９〜５１を経由して、重要なチオンイミダゾリド化合物５２が高収率 （７９％）で得られた。化合物５２の熱分解は順調に進み、予想されたスキーム ｌ　（図３）の３．３−シグマトロープ転移を経由して、チオエステル化合物５ ３が得られた（９８％収率）。最後に、化合物５３のＣ０−５結合を、ＮａＳＭ ｅにより開裂させることにより、高収率で必要とするチオール化合物５４が得ら れた。

図９のスキーム６は、カリキアマイシンオリゴサッカライド化合物１００の合成 における最終段階を示す。化合物３３から調製した酸塩化物化合物５５を、ＤＭ ＡＰの存在下にチオール化合物５４を結合させることにより、化合物５６を得た （チオールに基づいて８８％）。化合物５６に、調節した脱シリル化を行うこと により、選択的にケトン化合物５７が生成した。この化合物５７を、化合物１９ に関して既に説明したように、Ｋ−セレクトライドで還元すると、化合物５６か ら７５％の全体的な収率の下で、ヒドロキシ化合物５８が生成した。

化合物５８を完全に脱シリル化することにより、化合物５９が得られ、この化合 物５９は、ＢＨ３−ＩＪ）１３　／ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（Ｐ ＦｒＳ　）によりそのオキシム部位において立体選択的に還元されて、化合物６ ０を形成した。最後に、化合物６０から筺基を除去することにより、アノメリッ ク炭素原子におけるカリキアマイシノン基というようもむしろ、メトキシ基を有 する標的カリキアマイシンγ１１オリゴサｙカライド化合物１００が得られた。

化合物１００の構造及び立体化学的規定は、その狸データ及びそのヘキサアセチ ル誘導体化合物６１のものに基づいたものである。

Ｄ、キメラ生物活性薬剤 中間体及びカリキアマイシンオリゴサッカライド化合物１００の前記の合成は、 キメラ生物活性薬剤を調製するのに使用し得る物質の調製を説明する。このよう な生物活性の例は抗菌活性、抗癌活性及びＤＮＡ開裂活性を含む。

このようなキメラに有益な３種のオリゴサツカライドの例示の調製が夫々図１０ 及び１１に示されたスキーム７及び８に説明されている。図１０のスキーム７は Ａ及びＥの環ジサッカライド中間体化合物１４８のジサッカライド類似体及びま たカリキアマイシンのＡＲＥ　トリサツカライド環系のトリサツカライド類似体 の調製を説明する。このトリサツカライド化合物１５４はスキーム５に示したよ うに芳香族酸と反応させてカリチェアマイシンオリゴサッカライドのテトラサツ カライド類似体を生成し得る。また、化合物１５４はアグリコン分子への結合の ためにＡ環のアノマー炭素原子の位置で感光性ブロッキング基、即ち０−ニトロ ベンゾキシ基（ＯＮＢｎと称する）を含む。

今、スキーム７について更に詳しく説明すると、化合物６２と４５ｂをスキーム ５の工程（Ｃ）に示されたように反応させることにより、化合物１４６が生成し 、次いで工程（ｄ）により化合物１４７が生成する。化合物１４７はスキーム５ の工程（ｅ）のようにして反応させることにより、化合物１４８が生成する。化 合物１４８はスキーム５の工程（ｆ）のようにして化合物ｌＯと反応させられて 化合物１４９を生成する。

次いでその化合物は、機構５の工程　（ｇ）　、（ｈ）及び（ｉ）に従って化合 物１５０．１５１及び１５２に変換される。その後、化合物１５２はスキーム５ の工程（ｊ）の操作に従って化合物１５３に転位され、その後、機構５の工程（ ｋ）の条件を使用してメルカプタン化合物１５４に変換される。

化合物１５４を、化合物３３から調製された酸塩化物と反応させて、５環オリゴ サツカライドを生成し、一方、塩化ベンゾイル又は２．　４．　６−ｈリメチル ベンゾイルクロライドと反応させて、４環オリゴサツカライドを生じる。スキー ム６の工程（ｅ）に示されるような塩化メチレン中のＮＨ，−ＢｉＩ３とｐｐ’ ｒｓにより、オキシムニ重結合を還元すると、置換ヒドロキシルアミンを生じる 。

化合物２００の如き例示の５環オリゴサツカライドが図１１のスキーム８に示さ れている。化合物２００は、Ｒ７として感光性ＯＮＢ口基の存在及び糖サツカラ イドヒドロキシル基のトリエチルシリル（ＳｉＥｔｓ）基（Ｒ’）の存在以外は 、化合物６０に似ている。

スキーム８の反応かられかるように、化合物２００を照射（ｈν）すると、０Ｎ Ｂｎ基が除去され、それを１位のヒドロキシル基で置換すると、化合物２０１が 生成する。

その後、１位のヒドロキシル基は化合物４５ａの調製に記載されたようにしてＤ ＡＳＴと反応させて１−フルオロ誘導体、即ち化合物２０２を調製する。

フルオロ誘導体、即ち化合物２０２は、その後、図１１に示されたようなアグリ コン、Ｒ２と反応させて完全キメラ抗生物質を生成する。即ち、化合物２０２は 過塩素酸銀（ＡｇＣＩＯＪ及び塩化第一スズ（ＳｎＣＩ＊）の存在下でアグリコ ン、Ｈｚと反応させられてブロックされたキメラ化合物２０３を生成する。

その後、ブロックされたキメラはＴＨＦ中でモルホリンで脱ブロックされてＦＭ ＯＣ基を除去し、遊離エチルアミノキメラ、即ち化合物２０４を生成する。その 後、トリアルキルシリル基をＴＢＡＦで除去して完全に脱ブロックされたキメラ 抗生物質、即ち化合物２０５を生成する。

エンジイン、ｌ（Ｚ、のｉｎ　ｖｉｔｒｏのＤＮＡ開裂能力が、ニコラウら、Ｊ 、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ−Ｓｏｃ。

１１０ニア２４７（１９８８）に報告されている。Ｒ２，の如き化合物のＤＮＡ 開裂性がニコラウら、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅａ　ｒｎｔ、Ｅｄ、ＥｎｇＬ、２８： １２７２（１９８９）に説明されている。また、ニコラウら、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃ ｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　１１．２ニア４１６（１９９０）に報告されたダイネマイ シンＡ類似体、即ち化合物３００を使用し得る。著者らの化合物４の如き、マン ドロ０Ａａｎｔｌｏ）ら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｒｔｈ　５４：２７８１（１ ９８９）に報告されたエンジイン−ジケト−ジオールがまた試験管内でＤＮＡを 開裂すると報告されており、ここに有益である。ダウンロビンン（ｄａｕｎｒｏ ｂｉｃｉｎ）及びドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）のアグリコン部分 が同様に有益である。

更に別の生物活性キメラの合成が図１２に示されたスキーム９で説明されており 、この場合、化合物２１１〜２２０及び２２２は夫々化合物１１〜２０及び２２ の類似体であり、化合物２２１は化合物ｌの類似体である。このキメラは、カリ キアマイシンのＡ、Ｂ及びＣ環に類似する三つの環を含むオリゴサツカライド部 分を使用する。

ここで、化合物ｌＯ及び化合物６３（化合物Ａ及び１．４８の類似体）をＰＰＴ Ｓ　（ピリジニウムｐ−ｈルエンスルホネート）の存在下で工程（ａ）で反応さ せて化合物２１１を生成する。遊離ヒドロキシルをｔ−ＢｕＭｅｔＳｉＯＴＦで ブロッキングすると、化合物２１２が生成する。ＤＩＢＡＬにより化合物２１２ を処理すると、スキーム２の工程（ｊ）の場合と同様に芳香族エステルを除去し て化合物２１３が生成する。

化合物２１３はチオカルボニルジイミダゾールと反応して、チオイミダジルエス テル化合物２１４を生成し、これはトルエン中で１１０℃で加熱することにより 転位されてチオエステル化合物２１５を生成する。ＮａＳＭｅにより化合物２１ ５を処理すると、そのエステル基を除去してメルカプタン化合物２１６が生成し 、これは２，４．６−トリメチルベンゾイルクロライドの如き芳香族カルボン酸 塩化物と素早く反応して芳香族エステル化合物２１７を生成する。

次いで化合物２１７は１当量のＴＢＡＦで処理して、エノールエーテルブロッキ ング基を除去し、スキーム２の工程（０）と同様にケトン化合物２１８を生成す る。再度スキーム２の先例に従って、化合物２１８のケト基をに一セレクトライ ドで還元すると、化合物２１９の相当するヒドロキシル基が生成し、残りのヒド ロキシルブロッキングトリアルキルシリル基は除去されて化合物２２０が生成す る。

化合物２２０の置換オキシム基を、前記のように鉗ニーＢＨ！／ＰＰＴＳで還元 すると、〇−Ｎ−二置換ヒドロキシルアミン化合物２２１、即ち化合物ｌの類似 体が生成する。化合物２２１のヒドロキシル基の水素は、その後、５ｉＥｔ３基 で置換されて化合物２２２を生成する。

その後、化合物２２２を照射して、アノマー炭素原子の位置のグリコジノＬ（） ＮＢｎ基を除去することにより、化合物２２３が生成する。次いでその化合物を ＤＡＳＴと反応させると、■−フルオロ誘導体、即ち化合物２２４が生成する。

次いで化合物２２４を前記のようにＤＮＡ開裂アグリコン、Ｈｚど反応させると 、ヒドロキシブロックされたキメラ化合物２２５が生成する。ＴＢＡＦによりト リアルキルシリル基を除去すると、生物活性薬剤、即ち化合物２２６が生成する 。

図１３のスキーム１０は、Ａ及びＥ環ジサッカライド誘導体、即ち化合物１６７ の合成を説明する。化合物１４８から出発して、酸条件下のＯ−ベンジルヒドロ キシルアミンとオキシムを生成させると、化合物１６０が生成しく工程ａ、９０ ％、未決定の立体化学の単一の幾何異性体）、これを通常の条件下でシリル化す ると、化合物１６１が得られる（工程ｂ、９０％）。化合物１６１からＯ−ニト ロベンジル基を光分解開裂させる［ゼンハビ（Ｚｅｎｈａｖｉ）ら、Ｊ、Ｏｒｇ 、Ｃｈｅａ、３７：２２８１（１９７２）；ゼン／％ビら、同文献３７：２２８ ５（１９７２）；オーツカ（Ｏｈｔｓｕｋａ）ら、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ 、、　１００：ｌＺ２１０（１９７８）；ピライ（Ｐｉｌｌａｉ）、５ｙｎｔ− ｈｅｉｓ、　１（１９８０）］　（ＴＨＦ−Ｒ２０、１５分間、工程Ｃ）と、９ ５％の収率でラクトール化合物１６２が生成した。ＣＨ２Ｃｌ２中２５℃で２時 間ＮａＦＩ−Ｃ１ｉＣＣ＝Ｎ　［ゲランドラ−（Ｇｒａｎｄｌｅｒ）ら、Ｃａｒ ｂｏｈｙｄｒ、　Ｒｅｓ、　、　１３５　：　２０３（１９８５）；　シュミッ ト（Ｓｃｈｍ司ｔ）　、Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅａ　ｒｎｄ、　Ｅｄ、　、　Ｅｎｇ ｌ、　、　２５：２１２（１９８６）　］により、化合物１６Qを 処理すると（工程ｄ）　、９８％の収率でα−トリクロロアセトイミデート化合 物１６３が生成した。

シュミット条件［ゲランドラ−ら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、　Ｒｅｓ、　、　１３ ５：２０３（１９８５）：シュミント、Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｗ、　Ｉｎｔ、　Ｅ ｄ、　、　Ｅｎｇｌ、　、　２５　：　２１２（１９８６）（ＢＦ３−　Ｅｔｔ Ｏ，Ｃ１，ＣＩ@！＋　−６０−−３０°Ｃ５ 工程ｅ）］下でベンジルアルコール（２，０当量）をトリクロロアセトイミデー ト化合物１６３ど反応させると、β−グリコシド化合物１６４（収率７９％）が そのアノマー（１６％、クロマトグラフィーにより分離した）と−緒に立体選択 的に生成した［Ｈｌ−ＮＭＲ，５００１ｉ１１（ｚ、　Ｃ５Ｄａ、化合物１６４ ：Ｊｔ、ｙ”６．５）１２．−１−ピ化合物１６４：Ｊ１．　ｚ：２．４P１ｚ ｌ。

一方、ＤＡＳＴによりラクトール化合物１６２を処理はすると、９０％の収率で グリコシルフルオリド化合物１６３ａが生成した（約１：１のアノマー混合物、 工程ｄ）。ケイ酸銀−５ｎＣ１，、の存在下で化合物１６３ａをベンジルアルコ ールと反応させる［パウルセン（ｐａ−ｕｌｓｅｎ）ら、ＣｈｅａＢｅｒ、、１ １４：３１０２（１９８１）］と、８５％の収率でβ−グリコシド化合物１６４ とそのアンマー（約ｌ：ｌのアノマー混合物）が生成した。化合物１６５を経由 して中間体化合物１６６は通常の脱保護条件下で円滑に生成した（工程ｆ及びｇ ）。最後に、Ｔｉ（ＯｒＰｒ）４の存在下でｐｈｔｓｉ）１２に化合物１６６を 暴露すると、唯一の検出可能な生成物として所望の化合物１６７が生成した（収 率９２％、工程ｈ）。

興味深いことには、ＮａＣＮＢ）１３−Ｈ”により化合物１６６を還元するは、 主として化合物１６７の４−エピマーが生成した（収率９０％）。化合物１６７ 及びＣ−４に於けるエビ−１６７の立体化学上の決定は’　Ｈ−ＮＭＲカップリ ング定数に基いた［’　Ｈ−ＮＭＲ，５００Ｍ）ｌＺ、　ＣＪｓ、化合物１６７ ：Ｊｓ、　、＝９．５山、　ｓ４．５Ｈｚ、エビ化合物１６７：Ｊａ、　４”１ ．９．　Ｊａ、　ｓ”１．５　gｚ］。

この技術の応用として、カリキアマイシンーダイネマイシンＡ類似体ハイブリッ ド化合物３０７ａ及び３０７ｂ　（図１４のスキーム１１）を、最近報告された モデル化合物３００　ロニコラウら、Ｊ、　Ａｍ、　ＣｈｅｌＬＳｏｃ、　、　 １１２ニア４１６（＋９９０）；ダイネマイシンＡモデルに関する別の試みに関 して、ポルコＣＦｏｒｃｏ　）、　Ｊｒ、ら、同文献１１２ニア４１０（１９９ ０）を参照のこと］から出発して試みた。こうして、塩基性条件下で化合物３０ ０をエチルブロモアセテートと結合すると、化合物３０１が得られ（収率６０％ 、工程ａ）、これを（ｉ）エステル加水分解；（ｉｉ）　２−ピリジルチオエス テル生成　（工程ｂ）：及び（ｉｉｉ）還元（工程ｂ）により一級アルコール化 合物３０３に変換した（全収率８０％）。ＢＦ、・ＥｔｔＯの影響下で工程ｄに おいて化合物３０３（１，２当量）をトリクロロアセトイミデート化合物１６３ と連結すると、二つの主要な生成物（７０％、約ｌ：１の比）及び二つの少量の 生成物（１４％、約１＝１の比）が生成し、これらをクロマトグラフィーで分離 した。

主要な異性体はジアステレオマー異性体のβ−グリコシド化合物３０４ａ　（Ｒ ＋　＝０．１２．シリカ、石油エーテル中２０％の酢酸エチル）及び化合物３０ ４ｂ　（Ｒ１＝０．１０．シリカ、石油エーテル中２０％の酢酸エチル）　［１ Ｈ−ｔＪＭＲ，５００！ｌ１）Ｉｚ、ＣｇＤｓ、化合物３０４ａ：Ｊ、、　、＝ ６．５Ｈｚ；化合物３０４ｂ：Ｊ　１．　！”６．５Ｈｚ　］であり、一方、少 量の異性体はＣ−１における化合物３０４ａ及び３０４ｂのアノマーであること が分かった［’ＨＮ１ＩＩＲ，５００ＭＨｚ、　Ｃ５Ｄｓ、エビ化合物３０４ａ 、Ｊｌ、　２”２．４Ｈｚ；エビ化合物３０４ｂ、　Ｊｔ、　ｔ：２．４Ｈｚ　 ］　。化合物１６４に関して上記されたような化合物３０４ａ及び３０４ｂを逐 次脱保護すると、夫々中間体化合物３０５ａ及び３０５ｂを経由してオキシム化 合物３０６ａ及び３０６ｂが得られた（工程ｅ及びｆ）。

最後に、Ｐｈ２ＳｉＨ２−Ｔ＋（ＯｒＰｒ）４条件下で化合物３０６ａ及び３０ ６ｂを還元する（工程ｇ）と、専ら標的化合物３０７ａ及び３０７ｂが夫々得ら れた（収率９０％）。再度、化合物３０７ａ及び３０７ｂのＣ−４立体化学は、 新たに設置されたＨ−４に関するカップリング定数Ｊ　４．　ｓ”９．５Ｈｚ及 びＪ４．　、＝９．５Ｈｚに基いた。化合物３０４ａ〜３０７ａ及び３０４ト３ ０７ｂの構造は互換性である。何となれば、アグリコンの絶対立体化学は決定さ れていなかったからである。

図１１及び１２に示されたアグリコン（Ｒ２）及びジサッカライド（図１３に示 された化合物１６３）を使用して有益なキメラをつくることができることが理解 されるべきである。逆に、化合物３００の如きダイネマイシンＡ類似体が、これ らの図に示されたキメラの調製に於いて図１１及び１２の旧分子の一つに代えて 使用し得る。

Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２７：３６４７（１９６４）に報告された１、２．３ −トリアセトキシ−４゜６−ベンジリデンガラクトース誘導体を１．２当量のＮ −ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）　、　０．０３当量のアゾビスイソブチロニ トリル（ＡＩＢＮ）及び０．６当量のＢａ、ＣＯａとベンゼン中８０℃で１時間 反応させて、１．　２．　３−トリアセトキシ−４−ベンゾイルオキシガラクト ースを得ることにより化合物２を調製した。次いでそのトリーアセトキシ化合物 をベンゼン中８０℃で０．７５時間にわたって１．２当量のトリブチルスタナン （ＢＬｌｉＳｎＨ）及び０．０５当量のＡＩＢＮと反応させて７６％の全収率で １．　２．　３−トリアセトキシ−４−ベンジルオキシフコースを生成した。

次いで、そのフコース誘導体を酢酸（ｌ（ＯＡｃ）中３０％のＨＥｒの混合物（ それ自体がＩＭの溶液としてＣＨ２Ｃｌ２と混合された（１：ｌ；ｖ：ｖ））中 で０℃で２０分間反応させた。その後、その反応生成物をＴＩ（Ｆ中６７℃で５ 時間４当量の−及び０１当量の１２と反応させて６４％の収率でアガール（ｆｕ ｃａｌ）化合物２を得た。

Ｒ，＝０．２９（シリカ、石油エーテル中２５％のエーテル）。

［ａ］”、　＋６．７’Ｃ（ａｘ　２．２．　ＣＨＣｌ、）；工Ｒ（ＣｌＨＣｌ ３　）　止ａＸ　、３０２９　（ｍ　）　。

２９９１　（ｗｌ、１７コ２　（ｓ）、１６５０　（ｍｌ、１６０２　（ｗ）、 １４０２　（ｍｌ、ｌコア２（！１１１．　１２７７　（ｓ）、１２ココ　（ｓ ）、Ｃｍ−１：　’ＨＮ’ＫＲ（コ００　ＫＨｚ、ＣＤＣｌ、）　６８．０９　 （ｄ、　Ｊ＝　７．３　Ｈｚ、　２　Ｈ，芳香族　）、　７．５９　（ｔ、　Ｊ −７，４Ｈｚ。

ＩＨ，芳香族　）、　６．５６　（ｄｄ、　ｊ−６−コ、　１８　Ｈｚ、　ｘ　 ）ｌ、　Ｈ−１）。

５．６７　（ｍ、Ｉ　Ｈ，ＣＨＯ）、５．５コ　（ｋｌｄ、、７−４．３　Ｈｚ 、ｌ　Ｈ，ＣＨＯ）、４．７０（ｄｄｄ、Ｊ−６，コ、ユ、８．ユ、８　Ｈ２， ｌ　Ｈ，Ｈ−２１，４−３３（ｑ、、１７−６．６Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，Ｈ−５）、１ ．９５　（ｓ、３　Ｍ、アセテ−ト）、　１．コ］　（ｄ、Ｊ雪　６，６Ｈｚ、 コ）ｌ、　Ｈ−６）； ８ＭＲ３（ＦＡＢ）Ｃ，５Ｈ，□０．としての計算値（Ｍ＋Ｈ）：２７７、１０ ７６：実測埴２７７、１０７９゜実施例１：化合物３　（工程８１図４）既知の グリカール化合物２をＣＨＩＣｌ、、中で一７８℃で２．５時間１．０当量のジ イソブチルアルミニウムヒドリド（ＤｒＢＡＬ）と反応させて７２％の収率で化 合物３を得、そして１５％で化合物２を回収した。

実施例２：化合物４　（工程す１図４）化合物３をＭｇＳＯ４の存在下で０℃で ０．５時間２．５当量の５５％のｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応さ せて５５％の収率で化合物４を得た。

Ｒ，＝０．２９（シリカ、ジクロロメタン中２％のメタノール）。

［ａ已＋６３−４°Ｃ（ｅ−１，５，Ｃｌ４Ｃ１，）　；工Ｒ（Ｃ）ＩＣｌコ） 　ｎｍａｘ、　コ５６７　（ｍｌ、コ０２９　（ｍ）、１７３０　（ｓ）、１６ ０１　（ｍｙ）。

１５７７　（ｍｌ、１４５２　（ｍ）、１４２６　（ｍｌ、ｌコｌｉ８　（ｍ） 、１コ３２　（！１１＞、ｌコニ５（ｍｌ、１２７コ　（ｓ）、１２５０　（ｓ ）　ｃｍ−１；　’ＨＮＭＲ（コＯｏ　ＫＨｚ、ＣＤＣｌ、）　６８．０７−７ ．９２　（ｍ、　４　Ｍ、芳香族　）、　７．６５−７．４１　（ｍ、　５　） ！。

芳香族　）、　６．５２　（ｄ、　Ｊ−ＣＩ　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ｈ−：１．）、 　５．５６　（ｄ、　Ｊ本３．４　Ｈｚ、ユＨ，Ｈ−４）、４．３５−４．２６ 　（ｍ、２　Ｈ，Ｈ−５，ＣＨＯ）、３．９７（ｄｄｄ、　Ｊ−９，７，１，７ ，Ｌ７　Ｈ２，１Ｈ，ＣＨＯ）、　２．９８　（ｄ、　、７−　Ｌ４’ｋｉｚ、 ユ　Ｈ，ＯＨ）、２．７６　（ｄ、Ｊ−９−７）！ｚ、工　Ｈ，ＯＨ）、１−２ ６　（ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ、　３　Ｈ，Ｈ−６）。

実施例３・化合物５　（工程Ｃ１図４）化合物４をＣＨ２Ｃ１ｔ中で２５°Ｃで ３０時間１，５当量のｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ｔ−ＢｕＭｅｚＳ ｉＣｌ）及び２．０当量のイミダゾールと反応させて６７％の収率で化合物５を 得た。

実施例４・化合物６　（工程６６図４）塩化オキサリル（１，５当量）及びＤＭ ＳＯ（２，０当量）をＣ）１２ＣＩ、中で一７８℃の温度で２０分間撹拌した。

その溶液に、塩化メチレン中の化合物５（１，０当量）の溶液を添加し、得られ る溶液を一７８℃で１時間攪拌した。その後トリエチルアミン（５，０当量〕を 添加し、得られる反応混合物を１時間、室温に温めて８８％の収率で化合物６を 得た。

Ｒ，＝０．４７（シリカ、石油エーテル中１５％のエーテル）：［０戸。　−１ ７，８３Ｃ（ｅ−０−５４，ＯＩＣユ、）；　工Ｒ（ＣＩ（Ｃ１，）　ｎｍａｘ 、２９５６７ｊ７　（ｄｄ、　Ｊ−７，９，７，９Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，芳香族）、 　６．４０　（ｓ、　Ｌ　Ｈ。

Ｈ−１）、　６．１７（ｄ、　Ｊ−１，６，！（ｚ、　ＩＨ，Ｈ−４）、　４． ９２　（ｄｑ、　Ｊ−６，７゜１．７　Ｈ２，１Ｈ，Ｈ−５）、１．コ８　（ｄ 、Ｊ−６，１１Ｈｚ、コ　Ｈ，Ｈ−６）、０．９６（ｓ、９　Ｈ，ｔ−Ｅｕ）、 ０＋１９　（ｓ、コ　）Ｉ、ＣＭ、）；１（ＭＲ３（ＦＡＢ）Ｃ，−Ｈ２ｇ０ｉ ＣＩＳｉ　としての計算値ＣＭ＋）Ｉ）　：３９７．１２３８　；実測値・３９ ７．１２５６゜実施例５・化合物７（工程０１図４） 化合物６をエーテル中で０°Ｃで２０分間１．２当量のＺｎ（ＢＨａ）を及び０ ．５当量のＮＨ，ＣＩと反応させて化合物７を得た。

実施例６：β−ヒドロキシフタルイミドグリコース化合物９（工程ｅ及び１２図 ４） 別の調製において、０°Ｃのエーテル（５ｍｌ）中のエノン化合物６　（０，８ ５０ｇ、２．１３ミリモル）の溶液に、塩化アンモニウム（５５■、１．０ミリ モル）、続いてホウ水素化亜鉛（１６ｍｌ、２．６ミリモル、エーテル中０．１ ６１Ｊ）を添加し、得られる溶液を２０分間攪拌した。次いてその溶液を冷エー テル（２５０ｍｌ）で希釈し、冷却した飽和Ｎ）１４ｃｌ（２ｘ　１００　ｍｌ ）で洗浄し、冷却した飽和ＮａＨＣＯｓ（Ｉ　Ｘ　１００　ｍｌ）で洗浄した。

その溶液を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）　、ｉ！縮してラクトール化合物７を得た。粗 うクＩ・−ルをＴＫＦ（１１ｍｌ）に溶解し、この溶液にＮ−ヒドロキシフタル イミド（０，３８ｇ、　２．３　ミリモル）及びトリフェニルホスフェン（ＰＰ ｔ＋ｓ　：０．６７ｇ　、　２．６ミリモル）を添加した。

その溶液にジイソブロピルアゾジカルボキンレート（０，５１ｍｌ、２，６ミリ モル）を滴下して添加し、そのオレンジ色の溶液を３０分間攪拌した。その溶液 をＣＨ２Ｃｌ。

（３００ｍ！、）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯｓ（２ｘ　１５０　ｍｌ）及■ｚＯ （２Ｘ　１５０　ｍｌ）て洗浄した。

その溶液を乾燥しＯＪｇＳＯ，）　、溶媒を減圧で除去した。組物質をクロマト グラフィー（シリカ、ＣＨ，ＣＩ　２）にかけて純粋なβ−グリコシド化合物９ 　（０，６１７ｇ　、５３％）Ｒ，＝０．３６（シリカ、石油エーテル中５０％ のエーテル）。

（ｍｌ、　１７９５　（ｍｌ、　１７４ｍ　（ｖｓ）、　１６６６　（ｍｌ、　 １５７７　（ｗ）、　１４７ｏ　（ｍｌ。

Ｌ５　Ｈｚ、Ｌ　Ｈ，Ｈ−２）、５．４２　（ｄ、Ｊ−６，０Ｈｚ、１　）！、 Ｈ−１）、５．０１（ｂｓ、ｌ　）Ｔ、）！−４）、４．５０　（ｍ、Ｉ　Ｈ， Ｈ−５）、１．コア　（ｄ、Ｊ−６，７Ｈｚ。

３）！、Ｈ−ｓ）、０．７９（ｓ、９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、０＋１６（ｓ、コＨ，Ｃ Ｈ，）、０−１０（ｓｒコＨ，ＣＭ、）。

Ｈ１ｉ１Ｒ３（ＦＡＢ）Ｃ，、Ｈ□Ｏ？ＮＣｌ５ｌとしての計算値（Ｍ＋Ｈ）： ５４４．１５５８：実測値：５４４．１５３０゜実施例７・化合物１０（工程８ １図４）化合物９をメタノール（ＭｅＯＨ）中で２５”Ｃで１０分間１．０当量 のヒドラジン（ＮＨ２ＮＨ２）と反応させて化合物ｌＯを得た。

実施例８　化合物Ａ Ｄ−フコースを、０．１当量のトルエンスルホン酸（ＴＳＡ）を含むベンジルア ルコール中で６５”Ｃの温度で３時間１．０Ｍの溶液として反応させた。揮発成 分を除去し、得られるα−ベンジルグリコシドをエーテルで結晶化させた。エー テル母液を濃縮して８３％の全収率で更なる物質を得へ α−ベンジルグリコシドをアセトン中で５°Ｃで１．５時間にわたって３当量の （ＣＨ２）ＩＣ（ＯＣＨ３）を及び０．１当量のＴＳＡと反応させて９２％の収 率で相当する３、４−ジアセトニドを得た。

上記の生成物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で０〜５℃で５時間１．５当量 のＮａＨｌｌ、５当量の臭化ベンジル、０．１当量のテトラブチルアンモニウム ヨージドと反応させた。その反応生成物を５°Ｃで２時間０．６Ｍの酢酸／２Ｎ のＨＣＩ（３：１　ｖ：ｖ）で処理して８５％の収率で１．　２−ジーＱ−ベン ジルー３．４−ジヒドロキシフコースを得た。

そのフコース誘導体をメタノール（ト）ｅＯＨ）中で８０°Ｃで１時間１．０当 量のジブチルスズオキシド（ＢｕｔＳｎＯ）と反応させた。その反応生成物をベ ンゼン中で５°Ｃで０．５時間の期間にわたって１．０当量の臭素（Ｂｒ２）で 処理して７６％の収率で化合物Ａを得た。

Ｒ，＝０．２７（シリカ、石油エーテル中７０％のエーテル）；〔α己　＋１２ ７°Ｃ（ｃ雪　１−Ｂｌ　ｃｇｃｘ、）；　工Ｒ（ＣＩ（Ｃ１，）　ｎｍａｘ、 コ５１０　（ｍ）。

コ０６Ｂ　（ｍ）、コ０６６　（ｍｌ、コ０コ１（ＳＬ　コロエコ　（ｓ）、２ ９４１　（ｍｌ、２１１７７（ｍ）、１７２９　（ｓｌ、１４９）　（ｍｌ、１ ４５５　（ｓ）、ｌコロ８　（ｍ）、ｌコ５１　（ｍ）ｃｔ−１；　１８　ＮＫ Ｒ（３００ＫＨ２，ＣＤＣ１，）　６　７．４４−７．２９　（ｍ、１０　Ｈ。

芳香族　）、　４．９４　（ｄ、　、７耶３．５　）１ｚ、　ＩＨ，Ｈ−１）、 　４．８６−４．６１　（−５Ｈ，Ｈ−３，４Ｘ　ベンジル）、４．コｌ　（（ １，Ｊ−６，６Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ｈ−５１゜１５Ｂ　（ｄｄ、％　９．９．　３ ．６　Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２）、コ−４４（ｂｓ、１　Ｈ，ＯＨ）。

ヒドロキシルアミン化合物１０（０，５２６ｇ　、　１．２７ミリモル）とケト ンＡ（０，５２１ｇ、１、５２　ミリモル）の充分に乾燥した混合物に、ベンゼ ン（２，５ｍ１）　、続いてピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ Ｘ３２ｍｇ　、　０．１３ミリモル）を添加した。その溶液を３時間攪拌した。

次いでその溶液を酢酸エチル（ＥｔＯＡＣＸｌｏｏ　ｍｌ）で希釈し、飽和Ｎａ ＨＣＯ，（２Ｋ　７５　ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（１１１ｇＳＯａ）、その溶 液を濃縮した後、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中５０％のエーテ ル）にかけてオキシム化合物１１　（０，８６３ｇ、化合物９から９２％）を得 た。

Ｒ，＝０．３９（シリカ、石油エーテル中５０％のエーテル）：［α已　−コＬ ５’Ｃ（ｃ−１，Ｌ　ＣＨＣｌ、）；　工Ｒ（Ｃ１（Ｃ１，）　ｎｍａｘ、コア ４４　（ｗ）。

２９３５　（ｍ）、２８６コ　（！０１．　１７２９　（ｓｌ、１ｇ’ｌ　（ｍ ｌ、１４６１　（ｍ）、１コア１（４，Ｊ窓７．５　Ｈｚ、　ＩＨ，芳香族　） 、７゜３９−７．２８４！１１．１１　Ｈ。

ａｒｏｍａｔｉｃ）、５．６４　（ｄｄ、Ｊｍ　５．５．　１７　Ｈｚ、Ｉ　Ｈ ，Ｈ−２’）、５．４２（ｄ、　Ｊ−５，５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−４’）、　５． ０５　（ｄ、　Ｊ−１４Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ。

Ｈ−４’）、４．９１　（ｄ、５１ｍ　３．２　Ｈｚ、ｌ　Ｈ，Ｈ（）、４．７ ６　（ｑ、Ｊ−６，８Ｈ１，Ｌ　Ｈ，Ｈ−５）、　４．７３（ｄ、　、７−１２ ．コＨｚ、　２　Ｈ，２Ｘ　ヘンシル）。

４．６２　（ｍ、　２　Ｈ，Ｈ−３，ｊ−Ｃ７ジル）、　４−５７　（ｄｄｑ、 　Ｊ−６，６，２，０゜２．０　Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−５’）、　４．５２　（＋ １．　Ｊ富１２．４　Ｈｌ、　Ｌ　Ｌ　ベンジル）。

コ、５７　（ｄｄ、Ｊ−６，２，コ、３　Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，＋４−２）、２．６１ 　（ｂｓ、Ｌ　Ｈ，ＯＨ）。

Ｃ３９（ｄ、Ｊ−６，８Ｈｚ、コＦｌ、Ｈ−６１，ｌ−２８（ｄ、、７−６．５ Ｈｚ、コＨ５Ｈ−６＋）、　０．７９　（ｓ、　９　Ｈ，ｔ−Ｂｕｌ、　０．１ ７　（ｓ、　３　Ｈ，Ｃ）！、−５ｉ）、　Ｏ，Ｃ２１”ｒコＨ，ＣＭ、−５ｉ ）。

ＨＭＲＳ（ＦＡＢ）Ｃｓ、Ｈ４，０，ＮＣｌＳｉとしての計算値α＋Ｈ）ニア３ ８．２８６５；実測値７３８．２８４４゜実施例１〇二化合物１２（工程ｌ１図 ４）化合物１１を一２５℃で０．５時間１．５当量のｔ−ブチルジメチルシリル トリフレート（ｔ−ＢｕＭｅＳｉＯＴｆ）及び２．５当量の２．６−ルチジンと 反応させて９９％の収率で化合物１２を得た。

実施例１１．化合物１３（工程３１図４）化合物１２をＣＨ２Ｃｌ、２中で一７ ８°Ｃで１時間２．５当量のＤ［ＢＡＬと反応させて９１％の収率で化合物１３ を得た。

Ｒ，＝０．２６（シリカ、石油エーテル中３０％のエーテル）。

［０戸。＋１２．６°Ｃ（ｃ−０，７，ＣＭＣｌ３）；　工Ｒ（Ｃ１（Ｃ１，） 　ｒｍａｘ、コ５１１１　（Ｗ）。

コ０ココ　（讐）、コ０１１　（ｍｌ、２９５７　（ｓ）、２９コ２　（ｍｌ、 ２８９７　（！ＩＩ）、２８８７４．９　Ｈ２，１Ｈ，Ｈ−１’）、　５．１２ 　（ｑ、　Ｊ−６，９Ｈ２，Ｉ　Ｈ，Ｈ−５）、　５．０７（ｄ、　Ｊｍ　２− ＯＨｚ、　ＩＨ，Ｈ（）、　４−８６　（ｂｓ、　Ｌ　Ｈ，Ｈ−４’）、　４． ８５　（ｄ。

Ｊ−１１，８Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，ベンジル）、　４．６９　（ｄ、　Ｊ−１ｚ、４ 　Ｈｚ。

ベンジル）、　４．６３　（ｄ、　、７−１２．コＨ２ｒ　ｌ　Ｈｔ　ＪＸ：／ ）’ＩＩ／　）、　４．５４　（ｑ。

Ｊ飄１２．４　Ｈｚ、　１）ｆ、ベンジルｌ、　４．４５　（ｄｑ、　Ｊｍ　６ ．７．１．６　Ｈ２，ＩＨ，Ｈ−５１）、４＋４１　（ｄ、％　コ−５Ｈ２，Ｌ 　Ｈ，Ｈ−３１，コ、９９　（ｂｍ、１　）！。

Ｈ−２’　）　、３．５７　（ｄｄ、Ｊ−３，１，２，４Ｈｚ、Ｌ　Ｈ，）！− ２）、２．１３　（ｄ、、７−４．８　Ｈｚ、Ｉ　Ｌ　ＯＨ）、１４コ　（ｄ、 Ｊｌｌｌ　７．０　！４２．　コ　！（、）！−６）、１．２１（ｄ、Ｊｍ６． ６Ｈｚ、コＨ，）Ｉ−６’）、０．９４（ｓ、９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、０＋７７（ｓ 。

９　Ｈ，ｔ−Ｂｕｌ、　Ｃ１，１９４ｓ、　６　）！、　２　ｘ　ＣＭ、−５ｉ ）、　−０，０１（ｓ、　６１（、２×α、−５ｉｎＸ Ｈ１ｔｔＲ３（ＦＡＢ）＋３　、Ｈ，。Ｏ＋ＮＳ＋□としての計算値（Ｍ＋Ｈ） 　ニア１４．３８５６．実測値・７１４．３８４２゜実施例１２：化合物１４（ 工程に１図４）化合物１３をアセトニトリル中で５°Ｃて℃０時時間当量のチオ カルボニルジイミダゾールと反応させて化合物１４と化合物１５の混合物を得た 。

実施例１３：化合物１５（工程１１図４）トルエン（７ｍｌ）中のチオイミダゾ リド化合物１４（０，１２０ｇ　、　０．１４６ミリモル）の溶液を４０分間加 熱、還流させた。その溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテ ル中５０％のエーテル）にかけてチオンイミダゾリド化合物１５（０，１１８ｇ 　、９８％；化合物１３から総計して８５％）を得た。

Ｒ、＝０．３０（シリカ、石油エーテル中５０％のエーテル）：［０戸。＋８７ ．７°Ｃ（ｃｍ　１５．　ＣＨＣｌ３）；工Ｒ（ＣＨＣｌ３）　ｎｍａｘ、　２ ９５７　（ｓ１２９３２　（Ｓ）、２８６０　（Ｓ）、１６９７　（ｓｌ、１６ ７２　（ｓｌ、１４７２　（Ｓ）、１コロ４（ｓ）、　ｃｓ−１；ゝＨＮ’ＫＲ （５００ＫＪ４Ｚ、　ＣＤＣｌ５）　６８−１８　（ｄ、　、７−０．９　Ｈｚ 。

ＩＨ，イミダゾール）、　７．４５　（ｄｄ、　Ｊ−１，５，１，４１（ｚ、　 ＩＨ。

イミダゾール）、　７．３６−７．２５　（ｍ、１０Ｈ１芳香族　）、　７．１ ０　（ｄａ、　Ｊ−１，７，０，６Ｈ２，Ｌ　Ｈ，イミダゾールｌ、５．８３　 （ｄ、　、７−２．８　Ｈｚ、ｌ　Ｈ２Ｎ−１’）、５．１０−５．０７（ｍ、 コＨ，）！−１．Ｈ−５．Ｈ−２’）、４．８７（ｄ、Ｊ−１ｍ１２．３　Ｈ２ ，ｌ　Ｈ，ヘアジル）、　４．４２　（ｄ、　、７−３．コＨｚ、　ＩＨ，Ｈ− ｘ）、１２８　（ｄｑ、　Ｊ−６，８，１，９Ｈｚ、ｌ　Ｈ，Ｈ−５’）、４． ０５　（ｄ、　Ｊ−１４８Ｚ、Ｌ　Ｈ，Ｈ−４’）、３．６０　（ｄｄ、Ｊ−３ ，４，２，３Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，Ｈ−２）。

１．４６　（ｄ、Ｊ−６，７Ｈｚ、コ　Ｈ，Ｈ−６’）、１．４２　（ｄ、Ｊ− ７，１Ｈ２，］　Ｈ。

Ｈ−６）、　０．９１．０．７９　（−重線、　９　Ｈｅａｃｈ、　２　ｘ　ｔ Ｂｕｌ、　０．２５゜０．２１，０．０１，０．００．（−重線、コＨｅａｃｈ 、４Ｘｃｈ３−ｓｇ。

ＨＡＩＲＳ（ＦＡＢ）Ｃ−ｔＨｓ　２Ｏ−ＮｉＳＳｌ　２としての計算値（Ｍ＋ ）Ｉ）　：８２４．３７９６　：実測値＋８２４．３８３６K 実施例１４　化合物１６（工程ｍ２図４）化合物１５をエチルメルカプタン中で 室温で６時間の期間にわたって触媒量のＮａＳＭｅで処理して遊離メルカプタン 化合物１６を得た。

実施例１５：化合物＋７（工程ｎ１図４）化合物１６をＣＨ２Ｃｌ２中で５°Ｃ で８時間にわたって２．０当量の２．　４．　６−トリメチルベンゾイルクロラ イド、ｌＯ当量の巳ｔｘＮ及び０．３５当量の４−（ジメチルアミン）ピリジン （ｉｌＡＰ）と素早く反応させて化合物１５から総計して９１％の収率でチオエ ステル化合物１７を得た。

Ｒ１＝０．２４（シリカ、石油エーテル中１５％のエーテル）；【α］８゜＋１ １０°Ｃ（ｅ”　１１．　ＣＭＣＩ、）；　、ＸＲ（Ｃｌ１ＩＣ１，）　ｎｍａ ｘ、３０１ｍ　（ｍ）。

２９５７　（ｓ）、　２９１１　（ｓ）、　２８９ａ　（ｍｌ、　２１１ｓ６　 （ｍｌ、　２１！５９　（ｓ）、　１６ｉｉ９ＣＤＣＩ、）　６　フ、３５−７ ．２４　（ｍ、ユＯＨ，芳香族　）、６．１３２　（ｓ、２　Ｍ。

芳香族　）、　５．７９　（ｄ、　Ｊ−２，８Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，Ｈ−１’）、　 ５．１２−５．０８　（＋：＋。

２　Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−４）、　５．０１　（ｄ、　Ｊ雛２．８　）１ｚ、　ＩＨ ，Ｈ−２’）、　４Ｊ６　（ｄ。

、７−１２．４　）１２．１　Ｈ，ベンジル）、　４．６７　（Ｓ、　２　Ｈ， ２Ｘ　ヘンシル）。

４．５４　（ｄ、　、７ｍ　１２．４　Ｈｌ、　Ｌ　Ｈ，ベンジル）、　４．４ １　（（１，Ｊ−３−３Ｈｚ。

ＩＨ，Ｈ−コ）、４．２３　（ｑ、Ｊ−６，７Ｈｚ、ｌ　Ｍ、Ｈ−５’）、４． ０１　（ｓ、Ｌ　Ｈ。

Ｈ−４’　）　、コ−５６（ｄｄ、、７−　３．１．　２−コ　Ｈｌ、　ｌ　Ｈ ，Ｈ−２）、２．２６　（ｓ、９Ｈ，コＸ　ＣＭ、−芳香族　）、　１．４７　 （ｄ、　、７−６．１１　Ｈｚ、コＨ，Ｈ−６１）。

１−４０　（ｄ、　、７”　６＋１１　Ｈｌ、　３　Ｈ，Ｈ−６）、　ＯＪ）、 　０．７６　（−Ｉ線、　９　Ｈａａｅｈ、２　ｘ　ｔ−Ｂｕ）、０＋２３．　 Ｏ，Ｌｌ！、−０＋０３．　−０−０４　（−ｊｌ！ｓ　、３　Ｈ！ａｅｆｉ、 　４　Ｘ　Ｃｌ（、−５ｉ）。

ＨＩＩＩＲＳ（ＦＡＢ）Ｃ，、Ｈ，。０□Ｎ５Ｓｉ２としての計算値Ｑｌ＋Ｈ） 　：８７６、４３６０　：実測値：８７６、４３９６゜実施例１６．化合物１８ （工程０１図４）化合物１７をＴ）ｔＦ４ｋＯ／ＨＯＡｃ（１００：２５：ｌ； ｖ：ｖ：ｖ）中で０°Ｃで２０分間１．０当量のテトラブチルアンモニウムフル オライド（ＴＢＡＦ）と反応させてケト−オキシム化合物１８を得た。

実施例１７　化合物１９（工程９７図４）化合物１８をジメトキシエタン中で一 ７８°Ｃで１．５時間にわたって２．５当量のに一セレクトリド（カリウムトリ ー５ｅｃ−ブチルボロヒドリド、ＴＨＦ中ＩＭ）と反応させて化合物１７から総 計して７４％の収率でα−ヒドロキソ−オキシム化合物１９を得た。

Ｒ，＝０．４５（シリカ、石油エーテル中５０％のエーテル）。

［ａ已　＋５６．５°Ｃ（ｃｍ　Ｏ，８，ＣＩＣＩＩ）；　工Ｒ（ＣＨＣＩ、） 　ｎｍａｘ、コロ１０　（ｗｌ。

コ０コ２　（讐）、　コロ１２　（ｍｌ、２９５６　（ｍ）、２９コｌ　（ｓ） 、２８５９　（ｍｌ、１６７４（ＩＪ、１６１０　（Ｍｌ、１４７１　（ｍ）、 １４６２　（ｍ）、１４５５　（ｍｌ、１３７０　（ｍｌ。

１２５９　（ｍ）　ｃｒｒｒ”：　’ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）　 ５　７．コ５−７．２５’（ｍ、１０Ｈ・　芳香族　）・６・８コ（ｓ、　２　 Ｍ、芳香族　）、　５−４８　（ｄｄ、　Ｊ−９，２゜２、コ　）！ｚ、ｌ　Ｈ ，Ｈ−１１）、５．１２　（ｑ、Ｊ−７，ＯＴＫｚ、Ｈ−５）、５．０５　（ｄ 。

Ｊ−２，２Ｈｌ、　Ｌ　Ｈ，Ｈ−１）、　４．８４　（ｄ、　Ｊ−１２＋コＨｚ 、　ＩＨ，ヘンシル、＋４．６９　（ｄ、　、７譚１２．４　Ｈｚ、ユＨ，ベン ジル）、　４．６３（ｄ、　、７尊１２．３Ｈｚ、ＬＭ、ベンジル）、　４−５ ５　（ｄ、　％　１２．３Ｈｚ、　１１４．ベンジル・）。

４ｊ８　（ｄ、Ｊ諺　コ、４　Ｈｌ、Ｌ　Ｈ，Ｈ−コ）、　４．３４　（ｂｓ、 Ｌ　Ｈ，Ｈ−コｌ］。

４−１ｏ　（ｄｑ、Ｊ−１０，２，６，３Ｈｚ、Ｉ　Ｆｌ、Ｈ−５’）、３．７ ７　（ｄｄ、Ｊ−１０，１，２，６Ｈｚ、Ｌ　Ｈ，Ｈ−４’ｌ、３．５７　（ｄ ｄ、、７−　コ、６，２．コ　Ｆｌｚ、１）！。

＋４−２１．２．２６　（ｓ、　９　Ｈ，ＣＪｉ、−芳香族　・）、２．１４　 （ｄｄｄ、　、７軍エコ、３゜コ、２．　コ＋２　Ｈｚ、ｌ　Ｈ，Ｈ−２’−ｅ ｑ、）、２−０２　（ｍ、２　Ｈ，Ｏ−Ｈ，Ｈ−２’−ａｘ、）、１．４０　（ ｄ、Ｊｗａ　６．８　Ｈｚ、コ　Ｈ，Ｈ−６１，Ｌコ１１．　（ｄ、、７−　６ ．２Ｈｚ、３Ｈ，Ｈ−６’）、０．７７（！ｌ、９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、−０＋０２ （ＪコＨ，Ｃコ（、−５ｉｌ　。

ＨＭＲＳ（ＦＡＢ）Ｃ４ｔＨｓｔＯｓＮｓｓｉとしての計算値国士Ｆｌ）　ニア ６４．３６５２；実測値７６４．３６３７゜実施例１８：化合物２０（工程９４ 図４）化合物１９をｒＨＦ中テ０〜２５°Ｃ”Ｎ、７５時間１．２当量のＴＢＡ Ｆと反応させて１００％の収率で未保護のオキツム化合物冗を得た。

Ｒ，＝０．４０（シリカ、石油エーテル中８０％のエーテル）：［Ｑ已　４７０ ’（：　（ｃｍ　Ｏ，６，ＣＭＣＩ、）；　ＸＲ（ＣＨＣＩ、）　ｒｕａａｘ、 コロ８フ　（Ｖ）。

ｓ、４ａ　（ｄｄ、Ｊ−９，７，２，３Ｈｚ、Ｌ　Ｈ，Ｈ−１’）、４．９１　 （ｄ、、ｆ−３，３Ｈ２，ｌ　’Ｈ，Ｈ−１）、　４．７７−４．６９　（！１ １．２　Ｈ，Ｈ−５，ベンジ／Ｉ／　ｌ、　４．６５（ｓ、　２　Ｍ、　２　ｘ ベンジル）、　４．６１（ｄ、　Ｊｗ　５−４　Ｈｚ、　ｌ　Ｈ，）！−コ）＋ ４．５３　（ｄ、　、７−１２．３Ｈｚ、　ｌ　ＩＫ、　ヘンシルＬ　４＋３２ 　（ｂｄ、　、ニア−２，６Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，）！−コ’Ｌ　４−１０　（ｍ、ｌ 　Ｈ，Ｈ−５’）、コ、７６　（ｄｄ、、７−　１０．５゜２．６Ｈｚ、　Ｌ　 Ｈ，Ｈ−４’）、３．６６　（ｄｄ、Ｊ−９，９，コ、コ　）Ｉｚ、ｌ　Ｈ，） ！−２）。

２．７０　（ｂｓ、　Ｌ　Ｈ，０）Ｉ）、　２．２６　（ｓ、　９　Ｈ，３ｘ　 ＣＭ、−芳香族　）。

２．１３　（ｄｄｄ、　Ｊ−１：１．１１．２．９．２．９　Ｈｌ、　１　）！ 、　Ｈ−２’−ｅｑ、）、２．０５（ｂｓ、　ＩＨ，ＯＨ）、　１９８．　（ｄ ｄｄ、　Ｊ−１ｌ−ｉｌ、　１：Ｌ、８．２．ａ、　Ｈｚ、　１１（。

Ｈ−２’−ａｘ、）、１．４８（ｄ、Ｊ−６，８Ｈｚ、コＨ，Ｈ−６）、１．４ ０（ｄ、、：Ｔ−６，４Ｈｚ、ｌ　Ｈ，Ｈ−６’）。

ＨＭＲＳ（ＦＡＢ）Ｃ，，１（４４０，ＮＳとしての計算値ＣＭ＋Ｈ）　＋６５ ０．２７８７　；実測値６５０．２７５０゜実施例１９・化合物ｌ　（工程１１ 図４）化合物２０を２５℃で４時間６当量のＢＨ，−ＮＨ，及び６当量のＰＰＴ Ｓと反応させて８５％の収率で化合物ｌを得た。

Ｒ，＝０．３０（シリカ、石油エーテル中８０％のエーテル）。

【０戸。＋４６．４°Ｃ（ｃ−０，４，ＣＨＣｌ、）：　工Ｒ（ＣＨＣｌ、）　 ｎｍａｘ、コロ０４　（ｗ）。

３４９４　（讐）、　コ０コ１（ｍＬ　コ０１１　（ｓ）、２９５Ｂ　（ｓ）、 ２９２１１　（ｓ）、２！１７４（ｍ）、２８５ｇ　（！Ｉｌｌ、１７２６　（ 讐）、１６７５　（ｓ）、１６１０　（ｍｌ、１４９７　（讐）。

ＣＤＣ１，）　６７．コ９−７．２１　（ｍ、　１０　Ｍ、　芳香族）、　６． ８２　（ｓ、　２　Ｈ。

芳香族　）、６Ｊコ（ｂＪ　Ｉ　Ｈ，ＮＨ）、　５．０１　（ｄｃｉ、　Ｊ−１ ０，０，１，８Ｈｚ、ｌ　Ｈ，Ｈ−１・）、４．８０　（ｄ、Ｊ−コ、５　Ｈｚ 、ＩＭ、）Ｉ−１）、４．７０　（ｄ。

Ｊ譚１２．４　Ｈｚ、　ＩＨ，ベンジル）、　４．６４　（ｄ、　、１７ｍ１２ ．０８！、　Ｌ　Ｈ。

ベンジル）、　４．５６　（ｃｌ、　Ｊ−１１，９Ｈｌ、　Ｌ　Ｈ，ベンジル： ）、　４．５０　（ｄ。

Ｊ＝　１２．４　Ｈｚ、　ｌ　Ｍ、　ベンジ／Ｉ／　ｌ、４−コ１３　（ｄｄ、 　Ｊ−９，７，９，７Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ−３）、４．２５　（ｂｓ、Ｌ　Ｈ，） Ｉ−３１）、４．０５−３．９６　（ｍ、２　Ｈ，Ｈ−５゜Ｈ−５’　）、コ、 ６９　（ｄｄ、Ｊ−１０，７，２，５Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，Ｈ−４’）、３．コｌｉ　 （ｄｄ。

Ｊ＝９．６．　３．６　Ｈｚ、Ｉ　Ｈ，Ｈ−２）、２．９７　（ｂｓ、ｌ　Ｆｌ 、ＯＨ）、２．３５　（ｄｄ。

Ｊ−＋　９．９　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，）！−４１，２，２６（ｓ、コＨ，Ｃ１（、 −芳香族　）、２．２５ＣＭ、）、　１．２７　（ｄ、　Ｊ婁６．２　Ｈｌ、口 ち）。

）ＢＩＲＳ（ＦＡＢ）Ｃ＊−Ｈ−−０ｓＮＳとしての計算値国＋Ｈ）＋６５２． ２９４４：実測値・６５２．２９３６゜実施例２０・化合物２５（図６） Ｌ−ラムノースをＣＨ，Ｃ１，中で５℃で無水酢酸［（ＡＣ）２０１及び触媒量 のＤＭＡＰと反応させてテトラアセテートを生成した。ＣＨＩＣＩ！中でＯ″Ｃ でチオフェノール（ＰｈＳＨ）及び５ｎＣ１ａと反応させてチオフェニルグリコ シドを得た。ＭｅＯＨ中５°Ｃで炭酸カリウムを使用して脱アシル化を行って約 ６０％の全敗率で化合物５を得た。

実施例２１　化合物２６（工程８１図６）化合物２５をＭｅＯＨ中で６５°Ｃで ２時間１．１当量のＢｕ、ＳｎＯで処理し、続いてジメチルホルムアミド（ＤＭ Ｆ）中で５℃で１２時間４当量のＭｅｌ及び１．１当量のＣｓＦで処理して６５ ％の収率の化合物２６及び３０％の出発化合物６を得た。

実施例匹、化合物２７（工程す１図６）化合物２６をＣＩ（２Ｃ１，２中で０〜 ２５°Ｃで２時間３．０当量のＡｃｚＯｌ　３．５当量のＥｔｓＮ及び触媒量の ＤＭＡＰと反応させて９５％の収率で化合物ｒを得た。

実施例２３・化合物２８（工程Ｃ，ズ６）化合物部をＣＨｘＣ１ｚ中で一７８〜 Ｏ″Ｃで３時間２当量のジエチルアミノ硫黄トリフルオライド（ＤＡＳＴ）及び １．４当量のＮＢＳと反応させて８５％の収率で化合物２８を得た。

実施例２４．化合物３０（工程６２図６）１当量の化合物２９．２．０当量の化 合物２８．４，０当量の５ｎＣ１を及び４．０当量のＡｇＣｌ０．をＣＨｔＣｂ 中で４人のモレキュラーシーブの存在下で一２０〜θ℃で１２時間の期間にわた って反応させて８０％の収率で化合物３０を得た。

以下のようにして改良された収率を得た。

アルミニウム箔で包んだ５００ｍ１の丸底フラスコにＡｇＣ１０，６，７ｇ（３ ，４当１及び５ｎＣＩＪ、　Ｉｇ（３，４当■を添加した。この触媒混合物を、 新たに蒸留したベンゼンと共に３回共沸させた。活性な粉末の４人モレキュラー シーブ４ｇをフラスコに添加した。触媒とモレキュラーシーブのこの混合物をベ ンゼンと共にもう一度共沸させた。

フェノール化合物２９　３．３４ｇ（９，５ミリモル、１．０当ｌを１００ｍ１ のフラスコ中でベンゼンと共に３回共沸させ、次いで乾燥ＣＨｉＣｂ４７ｍｌに 溶解したｃｏ、　２Ｍ）。

上記の量の化合物２９を５００　ｍｌの丸底フラスコに移した。その反応混合物 を一２０℃に冷却し、ＣＨｔＣ１ｔ５７ｍｌに溶解（０，２Ｍ）Ｌ、た共沸して 乾燥したくベンゼンで３回）フルオライド化合物（化合物２８）３．０ｇ（１， ２当量）を反応混合物に徐々に添加した。

その反応混合物を室温まで徐々に温め、この温度で２時間攪拌した。

次いでその反応混合物を再度−２０°Ｃに冷却し、ｃＨｚｃｌｚ２４ｍｌに溶解 （０，２Ｍ）　したフルオロ化合物２８を更に１．２５ｇ（４，７ミリモル、０ ．５当量）徐々に添加した。その反応混合物を室温にし、この温度で２時間攪拌 した。フルオライド化合物２８　０．５ｇ（０，１９ミリモル、０．２当釦を使 用して上記の操作をもう一度繰り返した。

全てのフェノールか消費された時、その反応混合物をセライトのパッドで濾過し 、ＥｔＯＡｃ及びエーテル（１：１；ｖ：ｖ、合お００　ｍｌ）で希釈し、飽和 ＮａＨＣＯ，水溶液１００　ｍｌ、水１００　ｍ１次に食塩’、７に２０ｍ１で 砕いた。次いて有機層をＭｇ５（Ｌで乾燥し、濃縮し、溶離剤として１０％のベ ンゼン−酢酸エチルを用いてシリカゲルを使用して精製して５．０ｇ（８，５ミ リモル）のカップリングされた物質の化合物３０を得た（化合物２９を基準とし て収率９０％）。

実施例２５＝化合物２１（工程８１図６）化合物３０をＭｅＯＨ中で５°Ｃで２ 時間０．５当量のに２ＣＯ，で処理して定量的な収率で化合物２１を得た。

Ｒ，＝０．２０（シリカ、石油エーテル中７０％の酢酸エチル）；ｍｐ　１３７ °Ｃ：　［Ｊ”、−４７，４ＤＣ（ｅ−０，５，ＣＨＣｌ、）Ｘ　’ｆＲ（０１ ｃ１．）　ｎｍａｘ。

３６００（ｍ）、２９５０（ｍ）、１７５０（ｓン、１４５０（ｓ）、１４００ （ｓ）、ｌコ８゜（ｓ）、１２ｉｉＯ（ｓ）　ｃ１！１”；　’ＨＮＫＲ（３０ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）　６　５．７２　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−１）、　４．４５　 （ｓ、ユＨ，Ｈ−２）、　４．１８−４．１５　（ｍ、　Ｌ　Ｈ，Ｈ−５）。

３．９０　（ｓ、３　Ｈ，Ｈ，Ｃｏ）、３．８５　（ｓ、３　Ｈ，Ｈ，Ｃｏ）、 ３．８２−：１．８０　（ｍ。

４　Ｈ，Ｈ，Ｃｏ、Ｈ−コ）、　コ−６１（ｄｄ、、７禦　９．５．　９．４　 Ｈｚ、Ｈ−４）、３．５４Ｃ５ｒコＨ，Ｈ，Ｃｏ）、２．４４（ＪｌＨ，Ｍｏｌ 、２．コ４（ｓ、３１（、ＨｌＣ−芳香族　）、　１２７　（ｄ、　Ｊ−Ｃ２Ｈ ２，Ｈ−６１゜化合物２１をｃＨｔｃ＋を中で−２０〜Ｏ℃で１時間２．５当量 のＥｔｓＳｉＯＴｆ及び３．０当量の２．６−ルチジンで処理して９２％の収率 で化合物３１を得た。

実施例２７＝化合物３２（工程２１図６）化合物３１をＣ）１ｔｃ１＊中で一７ ８〜０°Ｃで２時間２．５当量のＤＩＢＡＬで処理して９０％の収率で化合物３ ２を得た。

実施例２８：化合物３３（工程り１図６）化合物３２をＣＣＩ　、／ＣＨｚＣＮ ／ＨｔＯＣ２：２：３．　ｖ：　Ｖ：　Ｖ）の溶媒中で０〜２５°Ｃで３時間０ ．０２当量のＲｕＣ１＊水和物及び４．０肖量のＮａ１Ｏａと反応させて乃％の 収率で化合物３３を得た。

実施例２９：化合物３４（工程１１図６）化合物３３をジメトキシエタン中で０ 〜２５℃で１時間１．５当量のフェニルジクロロホスフェート［Ｐｈ０Ｐ（０） Ｃ１ｔｌ　、　４．０当量のピリジン及び７−０当量のチオフェノール（ＰｈＳ Ｈ）と反応させて９０％の収率で化合物３４を得た。

実施例３０：化合物２２（工程５１図６）化合物３４をＴ中で０°Ｃで０．５時 間２．２当量のＴＢＡＦど反応させて９０％の収率で化合物ｎを得た。

Ｒ，＝０．２３（シリカ、石油エーテル中７０％の酢酸エチル）：ｍｐ　１４０ ’ｃ；　［ａ］”。−３６，２’（：　（ｃｕｒ　Ｏ，コ５．　ＣｌＩＣ１，） ；　工Ｒ（ＣＭＣＩ、）ｈｍａｘ。

コロ００　（ｍｌ、３０２ｇ　（ｍｌ、コ０１０　（ｍｌ、２９コ９　（ｍ）、 １６１１５　（ｓ）、１４７ｇ（ｓ）、１４５８　（ｍ）　ｅｍ−’；　’ＨＮ ＭＲ（コ００　ＫＥＺ、ＣＤＣｌ、）　６　７．４８−７．４５（ｍ、　２　Ｈ ，芳香族　）、　７．４０−７．コア　（ｍ、　３　Ｈ，芳香族　＋）、　５． ６７（ｄ、　、７ｍ　１．４　Ｈｚ、ユＨ，Ｈ−１）、　４．４１　（ｄｄ、　 Ｊ−２，８，１６Ｈ２，ｌ　ＬＨ−２）、４．２０−４．１３　（ｍ、Ｉ　Ｈ， ！−５）、３．８９　（ｓ、３　Ｈ，Ｈ，Ｃｏ）。

３．８０−コ、７６　（ｍ、４　Ｈ，Ｈ，Ｃｏ、Ｈ−４）、コ、ｓ８　（ｄｄ、 、７−　９．４．　９．４　）！Ｚ。

Ｈ−４）、３．５１　（ｓ、コＨ，Ｈ，Ｃｏ）、　２−コ８（ｓ、コＨ，Ｈ，Ｃ −芳香族　）。

１．２４　（ｄ、Ｊ箪６．コ　Ｈｚ、Ｈ−６）。

メチルセリン塩酸塩（化合物３５）をＣ）１．ｃＮ中で８０℃で２時間１．１当 ｌのカルボニルジイミダゾール及び１．０当量のＤＭＡＰで処理して９５％の収 率で化合物３６を得た。

実施例３２・化合物３７（工程す９図７）化合物３６をＤ＆（Ｆ中で０°Ｃで０ ．５時間１．０当量のＮａｌ及び４当量のヨウ化エチル（Ｅｔｌ）で処理して３ ％の収率で化合物３７を得た。

実施例３３：化合物３８（工程Ｃ１図７）化合物３７をトルエン中で一７８°Ｃ で１．５時間１．５当ＩのＤ［ＢＡＬで処理して化合物３８を得た。

実施例３４．化合物３９（工程６１図７）化合物３８をエーテル中で一７８〜２ ５°Ｃで４時間１．２当量の（−）−β−メトキシジイソピノカンフエイルボラ ン及び１．２当量のアリルマグネシウムブロマイドで処理した。その後、開のＮ ａ０ｆｆｌび３０％のＨ２Ｏ，を添加し、その反応混合物を４０℃で１時間保っ て、化合物３７からの全収率４３％で化合物３９を得た。

実施例３５：化合物４０（工程８１図７）化合物３９をＤＭＦ中で４０℃で１２ 時間１．２当量のＡｇｔＯ及び５当量のＭｅｌと反応させて収率９２％で化合物 ４０を得た。

実施例３６：化合物４１（工程１１図７）化合物４０をＣＨ２ＣＩＪｅＯＨ（１ ＋ｌ：ｖ／ｖ）中で一７８°Ｃでオゾンで処理し、続いて一７８〜５°Ｃで１４ 時間２．０当量のトリメチルホスファイト［Ｐ（０１Ｊｅ）ｚ　］で処理して９ １％の収率で化合物４１を得た。

実施例３７：化合物４２（工程２１図７）化合物４１をアンバーリスト（Ａｎ＋ ｂｅｒｌｙｓｔ）−１５樹脂の存在下で５°Ｃで１７時間ＩＪｅＯ）！Ｅ溶解し て８５％の収率でアセタール化合物４２を得た。

実施例３８：化合物４３（工程り１図７）化合物４２をＭｅＯＨ／Ｈ２０（２： １．ｖ：ｖ）中で９０℃で１時間１．５当量のＮａＯＨで処理して９５％の収率 で化合物４３を得た。

実施例３９　化合物２３及び２４（工程１１図７）化合物４３をＭｅＯＨ中で２ ５°Ｃで３時間１．５当量のＩ（ＣＩで処理して８８％の収率で化合物２３及び ２４を混合物として得た。化合物ｎ及び２４を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）による 再結晶により別々に得た。

化合物２３：Ｒ，＝０．２７（シリカ、ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ）　；０ ．１１９　（ｔ、　Ｊ−ａ　７．Ｉ　Ｈｌ、３Ｍ、１４．Ｃ）。

実施例４０：化合物４４（図８） Ｄ−フコースを過剰のＡｃｔＯと反応させてテトラアセテート誘導体を生成した 。

次いでフコーステトラアセテートをＨＯＡｃ中３０％のＨＢｒと反応させて１− ブロモ−２，３，４−）リアセテート誘導体を調製した。その化合物をＡｇ１Ｃ Ｏｓの存在下でＭｅＯＨと反応させてメチルグリコシドを生成した。アセテート 基を除去し、得られるトリオールをＴＨＰ中でカルボニルジイミダゾール、次に 耐のＨＣＩ　と反応させて３．４−カーボネート誘導体、即ち化合物４２を生成 した。

実施例４１　化合物４５（図８の工程ａ）ＴＨＦ／Ｈ，Ｏ（７：３．　ｖ：ｖ） 中の化合物％及び２４、Ｋ＊Ｃ０５（１，５当量）及び９−フルオレニルメチル クロロホルメート（ｌ、５当ｌの混合物をＯ″Ｃで３０分間攪拌して９３％の収 率で相当するＦｌ＋ｌＯＣ誘導体を得た。これらの誘導体をＨＯＡｃ、４（，０ （３：Ｉ、　Ｖ：Ｖ）の溶液中で９０°Ｃで攪拌して化合物４５ａを含む相当す る１−ヒドロキシ化合物の混合物を９５％の収率で得た。

実施例４２：化合物４５ｂ（工程す２図８）化合物４５ａをＴＨＦ中で４人モレ キュラーシーブの存在下で一７８〜０°Ｃの温度で１時間５．０当量のＤＡＳＴ と反応させて９２％の収率でフルオライド化合物４５ｂを得た。

実施例４３：化合物４６（工程Ｃ１図８）ベンゼンの共沸除去により乾燥した、 無水の過塩素酸銀（０，９７ｇ、　４．７ミリモル）及び塩化第一スズ（０，８ ８ｇ、４．７ミリモル）、並びに粉末の４人の活性モレキュラーシーブ（１ｇ） 及びエーテル（２０ｍｌ）の懸濁液を６°Ｃで１５分間攪拌し、次いで一５０° Ｃに冷却した。この混合物に、アセトニトリル（２０ｍｌ）中の、ベンゼンの共 沸除去により２回乾燥したフルオライド化合物４５ａ（０，９３６ｇ、２．３４ ミリモル）とアルコール化合物４４Ｃ０，７２０ｇ　、３．５３　ミリモル）の 溶液を徐々に（５分間）添加し、次第に０℃に温め７：（２時間）。その混合物 をエーテル（１５０ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過し、残渣をエーテル（３Ｘ 　７５　ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を再度濾過して不溶性のアルコール化 合物４４を除去した。得られる溶液を飽和Ｎａ、ＨＣＯｔ（７Ｘ　２００ｍ１） 、そして食塩水（ｌ　ｘ　２００ｍ１）で洗浄した。次いでその溶液を乾燥しく ｌＪｇｓＯａ）、濃縮した。粗生成物を勾配溶離クロマトグラフィー（シリカ、 石油エーテル中５０％の酢酸エチルから酢酸エチルまで）にかけて純粋な化合物 ４６α−グリコシド（０，７０１ｇ　、　５１％）及びβ−アノマー（０，１６ ４ｇ　、　１２％）を得た。

実施例４４：化合物４７（工程６１図８）化合物４６をエチレングリコール／Ｔ ＨＦ（１：２０．　ｖ：ｖ）中で５℃で０．２５時間０．５当量のに、ＣＯｓと 反応させて９３％の収率で化合物４７を得た。

実施例４５・化合物４８（工程０１図８）化合物４７をＭｅＯＨ中で６５°Ｃで ０．７５時間１．０当量のＢｕｚＳｎＯと反応させ、次いでベンゼン中で４人モ レキュラーシーブの存在下で０．５時間にわたって１．０当量の臭素（Ｂｒ、） と反応させて収率７０％の化合物４Ｂと１８％の化合物４７を得た。

実施例４６：化合物４９（工程ｆ１図８）化合物４８をベンゼン中で５°Ｃで２ 時間１．２当量の化合物１０及び０．０５当量のＰＰＴＳど反応させて８３％の 収率で化合物４９を得た。

実施例４７：化合物５０（工程２１図８）化合物４９をＣＨｘＣ１ｔ中で０〜２ ５℃で２時間１．３当量のｔ−ＢｕＭｅ＊５ｉＯＴｆ及び１．７当量の２．６− ルチジンと反応させて定量的な収率で化合物５０を得た。

実施例４８．化合物５１（工程り１図８）化合物５０をＣＨｔＣ１ｔ中チー７８ ℃テ０．５時間、３．０当量ノ［１ＩＢＡＬ　、！：反応させテ９１９６の収率 で化合物５１を得た。

実施例４９：化合物５２（工程１１図８）化合物５１をアセトニトリル中で５° Ｃで４時間３．０当量のチオカルボニルジイミダゾールと反応させて８７％の収 率で化合物５２を得た。

実施例５０．化合物５３（工程１１図８）化合物５２をトルエン中で１１０°Ｃ で０．５時間加熱して９８％の収率で転位化合物５３を生成した。

実施例５１：化合物５４（工程に２図８）化合物５３をエチルメルカプタン中で 室温で６時間触媒量のＮａ５ＩＪｅと反応させて８８％の収率で化合物５４を得 た。

実施例５２・化合物５５ 化合物３３を５°Ｃで１時間（ＣＯＣＩ）１ど反応させて９５％の収率で化合物 ５５を得ることにより化合物５５、即ち化合物３３の酸塩化物を調製した。

実施例５３：化合物５６（工程８９図９）塩化メチレン（１，０ｍ１）中の酸塩 化物化合物５５（０，１６８ｇ　、０．２１７ミリモル）の溶液に、チオール化 合物５４（０，１４５ｇ　、０．１５４ミリモル）、続いて３当量のＤＭＡＰ（ ５６■、０．５６ミｌＪモル）を添加した。その溶液を６時間攪拌し、次いで酢 酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ，ＣＩ（２ｘ　４０ｍ１）　、飽和Ｎ ａＨＣＯ＊（２ｘ　４０ｍ１）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ，）。その溶液を 濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中３０％のエーテル）にか けてチオエステル化合物５６（０，１３２ｇ　、　５２％）及び出発チオール化 合物５４（５９ｍｇ　、　４１％）を得た。

実施例５４．化合物５７（工程す２図９）化合物５６をＴ中で一２３°Ｃで０． ２５時間１．０当量のＴＢＡＦ及び３．５当量のＨＯＡｃと反応させて化合物５ ７を生成した。

実施例５５・化合物５８（工程Ｃ２図９）化合物５７をジメトキシエタン／ＴＨ Ｆ（９：　１．　ｖ　：　ｖ）中で一７８°Ｃで１．５時間３当量のに−セレク トライドと反応させて、化合物５６から総計して乃％の収率で化合物５８を得た 。

実施例５６：化合物５９（工程６２図９）化合物５８をＴＩＰ中で３当量のＴＢ ＡＦと反応させて化合物５９を得た。

実施例５７：化合物６０（工程０１図９）化合物５９を前記のようにしてＣＨｔ Ｃ１２中でＮＨ，−ＢＩ３及びＰＰＴＳと反応させて化合物６０を得た。

実施例５８コ化合物１００（工程１９図９）化合物６０をモルホリン７ｇ″（１ ：１．ｖ：ｖ）中で反応させてＦＭＤＣ基を除去し、カリキアマイシン７１′オ リゴサツカライド、即ち化合物１００を得た。

実施例５９：化合物６１（工程２１図９）化合物１００を前記のようにしてＣＨ ｔＣ１！中でＥｔｓＮ及ｎＭＡｐの存在下でＡｃｚＯでアシ化合物６２は化合物 ４４のＯ−ニトロベンジル類似体であり、同様に調製された。

Ｄ−フコースをＡｃｔＯでアシル化してテトラアセテートを生成し、その４ＬＨ Ｅｒ／ＨＯλＣと反応させて１−ブロモ−２，３，４−）リアセトキシフコース を生成した。次いでその物質をＡｇ１ＣＯｓの存在下で０−ニトロベンジルアル コールと反応させて０−ニトロベンジルグリコジルトリアセテートを生成した。

脱アシル化し、続いてＴＨＦ中でカルボニルジイミダゾール及び酎の１（ＣＩと 反応させて化合物６２を得ｔう化合物軸をｔ−ＢｕＭｅＳｉＣｌと反応させて２ 位のヒドロキシル基をブロックする。その３．４−カーボネートブロッキング基 をＴＨＦ／ＩＪｅＯＨ中でＮａ０１ｉｌｅで除去する（また、エチレングリコー ル／ＴＨＦ中のに、ＣＯ２を使用することができる）。その後、４位のヒドロキ シル基を、ＭｅＯＨ中で６５”Ｃで１．０当量のＢｕｚＳｎＯを使用し、続いて ベンゼン中で４人モレキュラーシーブの存在下で５°Ｃで１．０当量のＢｒ２を 使用して酸化する。

実施例６２：化合物１６７（図１３） この合成は化合物１４８から開始し、その化合物を化合物４８の調製と同様の方 法で調製した。化合物１４８を工程（ａ）でベンゼン中”Ｉ？２５”Ｃで０．５ 時間にわたってｌ。

１当量の０−ベンジルヒドロキシルアミン及び触媒量のｐｐ’ｒｓと反応させて ９０％の収率で化合物１６０を得た。次いで化合物１６０を工程（ｂ）でジクロ ロメタン中で０°Ｃで０．５時間にわたって１当量のεｔｓｓ＋ＯＴｆ及び１， ２当量の２，６−ルチジンと反応させて９８％の収率で化合物１６ｉを得た。化 合物１６１を工程（Ｃ）でπＩＦ−Ｈ，０（９：１゜Ｖ：Ｖ）中でＯ′Ｃで１５ 分間にわたって紫外線照射して９５％の収率で化合物　１６２を得た。

化合物１．６２をトリクロロアセトニトリル−塩化メチレン（１：１２．ｖ：ｖ ）中で２５℃で２時間、触媒量の水素化ナトリウムと反応させて工程（ｄ）で９ ８％の収率で化合物１６３を得、一方、在中で一７８°Ｃ〜０°Ｃで１時間にわ たって工程ｄ′で３当量のＤＡＳＴと反応させて９０％の収率で化合物１６３ａ を得た。化合物１６３を塩化メチレン中で一６０°Ｃ〜−３０°Ｃで２当量のベ ンジルアルコール及び１当量のＢＦ、エーテラートと反応させて９５％の収率で α：βの比約１＝５の化合物１６４を得た（工程ｅ）。また、化合物１６３ａを 塩化メチレン中５°Ｃで３時間にわたって１．２当量のベンジルアルコール、１ ．２当量のケイ酸銀、触媒量の５ｎＣ１ｚと反応させて８５％の収率でほぼ等し い量のαアノマー及びβアノマーを含む化合物１６４を得た（工程ｅ’）。

化合物１６４をＣ）＋２ｃｌ　□−ＴＨＦ（７：１．　ｖ：ｖ）中で０゛Ｃで２ ０分間、過剰のピリジニウムヒドロフルオライドと反応させて９８％の収率で化 合物１６５を得た（工程ｆ）ａ化合物１６５をジエチルアミン−ＴＨＦ（１：１ ．ｖ：ｖ）中で２５°Ｃで２時間にわたって反応させて９８％の収率で化合物１ ６６を得たく工程ｇ）。最後に、化合物１６６を塩化メチレン中で５°Ｃで１時 間にわたって過剰のチタンテトライソプロポキシド及び過剰のジフェニルシラン と反応させて９２％の収率で化合物１６７を得た。

化合物＋６７、淡黄色の油：　Ｒ、＝０．３１（シリカ、ジクロロメタン中１０ ％のメタノール） Ｊ電７．６　Ｈｚ、入ｒＬ”コ２−７．１３　（！１１．　８Ｈ，入ｒ）、５． ８８　（ｂｓ、２　ｋｉ、ＯＨ）、　５．１１６　（ｓ、　Ｌ　Ｈ，！４）、　 ５．７５　（ｂｓ、　ｌ　）ｉ、　Ｏ−Ｎ−Ｍｌ、　４．９９　（ｄ。

１　Ｍ、）−１１，７Ｈｚ、ＣＭ、−Ｐｈ）、４．６７　（ｄ、ｌ　Ｈ，Ｊｍｕ 、７　Ｈｚ。

Ｊｍ９．５，９．５　Ｈｚ、入−３）、４．０２−３．９４　（ｍ、ユ　Ｈ，Ｅ −３）、　３．９０　（ｄｄ。

１　Ｈ，，７−１０，１１，４，７Ｈｚ、　！−５像ｑ）、　３．８８　（ｄｄ 、　Ｌ　Ｈ，Ｊｍ９．５．７．６Ｈｚ、Ａ−２）、コ、５７　（ｄｑ、Ｉ　Ｈ， Ｊ＝９．５．　６．０　Ｈｚ、Ａ−５）、３．２コ　（ｓ、３９．５　Ｈ２，λ −４１，１−５４（ｄｄ、Ｌ　Ｈ，、ニア−１０，２，：Ｌｏ、２　Ｈｚ、Ｅ− ２ａｘ）。

１．３６　（ｄ、３　Ｈ，，７−６，０Ｈ２，’Ａ−６）、０＋９９　（ｔ、コ 　Ｈ，Ｊｍ６．５　Ｈｚ。

ＨＲＭＳ　；　ＣＩ、Ｈ，、ＮｔＯ，としての計算値ＱＪ＋Ｃｓ”　）６４９． １８９０：実測値６４９．１９００゜実施例６３・化合物３０７ａ及び３０７ｂ 　（図１４）化合物３００［ニコラウら、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、 　、　１１２ニア４１１１ｉ（１９９０）　］をアセトニトリル中５０°Ｃで５ 時間にわたって３．０当量のエチルブロモアセテート、２．０当量のＣ５ＣＯｔ 、１当量の１８−クラウン−６と反応させて６０％の収率で化合物３０１を得た （工程ａ）。化合物３０１　ｊｉ−ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１１，Ｖ：Ｖ）中で０．５ 時間にわたって２．０当Ｉの　ＬｉＯＨと反応させ、続いてジクロロメタン中で ５°Ｃで０．５時間にわたって１．１当量のジチオジピリジン、１．１当量のト リフェニルホスフィンと反応させて９２％の収率で化合物３０２を得た（工程ｂ ）。化合物３０２をＣＨｔＣｌｔ−ｉ−ＰｒＯＨ（１：１．　ｖ：ｖ）中で２５ ’Ｃで２０分間５．０当量のＮａＢＨａと反応させて９２％の収率で一級アルコ ール化合物３０３を得た。

１当量の化合物３０３及び化合物１６３の夫々を塩化メチレン中で一６０°Ｃ〜 〜４０″Ｃで１時間、触媒量のＢＦ、エーテラートと反応させて８４％の収率で α：βの比約５１で化合物３０４ａ及び３０４ｂを得た（工程ｄ）。保護基を実 施例６２のようにしてジサッカライドから除去し、再度二つとも９８％の収率で 化合物３０６ａ及び３０６ｂを得た（工程ｅ及びｆ）。混合化合物３０６ａ及び ３０６ｂを塩化メチレン中５°Ｃで１時間、過剰のチタンテトライソプロポキシ ド及びジフェニルシランで還元して９０％の収率でジアステレオマー異性体化合 物３０７ａ及び３０Ｔｈを得た。

化合物３０７ａ　：淡黄色の油；　Ｒ，＝０．３９（シリカ、ジクロロメタン中 １０％のメタン（ｄｄ、　ｌ　Ｉ（、Ｊｓ４．２．０．７　Ｈｚ、　Ｄｙｎ−Ａ ｒ）、　７．５２　（ｍ、　Ｌ　Ｈ，Ｄｙｎ−Ａｒ）。

７．４１−６．９８　（ｍ、　ｉ２　Ｍ、　１１人ｒ、フロハルギル）り、　６ ．９８　（ｄｄ、　１）！、Ｊａ７．ユ、７．１Ｈ２ｚ　ｐｙ”−人ｒ）、５． ８９　（ｂｓ、Ｉ　Ｈ，ＯＨ）、５．８３　（ｂｓ。

１、　Ｈ，Ｏ−Ｎ−Ｍｌ、　５．７１１　（ｓ、　ＩＨ，Ｅ−１）、　５．２８ 　（ｄ、　Ｌ　Ｈ，Ｊ−１０，０Ｈｚ、と、ニルＭｌ、　５．１０　（ｄｄ、　 １　Ｍ、　、７”１０．０．１．７１（Ｚ、！；、＝ルＨ）、　４−５８−４． ５１　（ｍ、　２　Ｈ，ＣＩ２−Ｐｈ）、　４．５０　（ｄ、　ｌ　Ｋ、　、７ −７．４．　Ａ−１）、　４−４１１−４．４０　（ｍ、　１　Ｍ、Σ−５ａｘ ）、　４−２５−４．１７　（ｍ、１）！、　！−５＠ｑ）、４．１３−４．０ ２　（ｍ、３　Ｈ，Ａ−３，０ＣＲ２３２０）、４．０１−３．９４　（ｍ、Ｉ Ｈ，０ＣＨ２Ｃ）Ｔ２０１　、　３．９３−１９０　（ｍ、Ｉ　Ｈ，！−コ）、 コ＋７７　（ｄｄ、１　Ｍ。

Ｊ−９，５，７，３Ｈｚ、Ａ−２）、コ、６９−３．５２　（ｍ、ｌ　１３．　 入−５）、　３．２６　（ｓ、コＨ，０ＣＩ（、）、　２．７８−２．６６　（ ｍ、　２　Ｈ，Ｅ−４，Ｎ−ＣＪ！、）、　２．６５−２．５７　（ｍ、　−１ Ｈ，Ｎ−ＣＩ２）　、　２．４７　（ｄｄ、、　ｌ　Ｈ，Ｊ−１２，０，２，２ Ｈｚ、　Ｅ−２ａｑｌ、　２．４４（ｄｄ、ｌ　Ｈ，Ｊｍ９．５．　９．５　Ｈ ｚ、入−４）、２．コ１　（ｄｄ、ｌ　Ｈ，，７ｍ１４．５゜６．５　Ｈ２，Ｄ Ｙｌｌ−０！２）、　２．０４　（ｄ、　ｌ　Ｌ　Ｊ−６，７Ｈ２，Ｄｅｎ−Ｃ Ｈ２）。

ＨＲＭＳ　：　Ｃ４−Ｈ−５心０１．としての計算値α十〇ｓ”　）９９４．２ ８９１　：実測値９９４．２９０４゜化合物３０Ｔｈ＝淡黄色の油：　Ｒ、＝０ ．３８（シリカ、ジクロロメタン中１０％のメタノール） ［ａ］、２５ｍ４４２５．７°　（ｅ−０，６８，（ＨＣユ、）、’！４　ＮＸ Ｒ（５００ＭＸｚ、Ｃ６Ｄ、）：　６　−８．９３　（ｄｄ、Ｉ　Ｈ，、ニア− ４，２，０，７Ｈｚ、Ｄｙｎ−、入ｒ）、７−５６　（ｄｄ、Ｊ−７−ａ＋１． ４　Ｈｚ、　Ｄｙｎ−Ａｒ）、７．コ２−７．０２　（ｍ、　１２　Ｈ，１１λ ｒ、フロハルキルＨ）、６．９０　（ｄｄ、Ｌ　Ｈ，，７−７，１，７，１）ｌ ｚ、Ｄｙｎ−Ａｒ）、５．９ｏ　（ｂｓ、ＩＨ，０−Ｎ−Ｈ）、５．８８　（ｂ ｓ、ＩＨ，０１（）、５．８２　４ｓ、ｌ　）！、Ｅ−１）、５．２９（ｄ、　 ｌ　Ｈ，Ｊ雲１０．２　Ｈｚ、ビニル・Ｈ）、　５．１１　（ｄｄ、　１　Ｈ， ｆｆ−１０，２゜１．７１（ｚ、　ビニルＨ）、　４．５６−４．５１　（ｍ、 　２　Ｈ，（Ｈ２Ｐｈ）、　４．４９　（ｄｄ。

１　Ｈ，Ｊｍｌｌ、ｌ、　９．０　Ｈｚ、　！−５ａｘ）、　４．４８　（ｄ、 　ｌ　Ｈ，Ｊ−７，４Ｈｚ。

Ａ−４）、４−２２−４．１７　（ｍ、２　Ｈ，０ＣＨ２ＣＨ２０）、４．１４ 　（ｄｄ、ｌ　Ｍ。

Ｊ−１１，１，４，７Ｈ２，Σ−５ｅｑ）、４．ｏｓ　（ｄｃｉ、Ｌ　Ｈ，Ｊ− ９−５，９，５Ｈｚ。

Ａ−３）、４．０６−４．０１　（ｍ、ｌ　）ｌ、０ＣＨ２ＣＨ２０１，コ、９ コー３．８８　（ｍ、Ｌ　Ｈ。

ＯＣＨ２ＣＭ、Ｏ）、３．８７−１．８１　（ｍ、Ｌ　Ｈ，Ｅ−３）、１７８　 （ｄｄ、ｌ　Ｈ。

Ｊ−９，５，７＋Ｉ　Ｈｚ、Ａ−２）、コ、５１１　（ｄｑ、ＩＨ，Ｊ−９−５ ，６＋：Ｌ　Ｈｚ、Ａ−５）。

１．２７　（ｓ、コ　）！、ＯＣＲ，）、２＋１１４　（ｄｄｄ、１　Ｈ，Ｊ− ９，０，９，ｏ、４．７　Ｈｚ。

Ｅ−４）、　２．７７　（ｍ、　２　Ｈ，Ｎ−ＣＨ２）、　２．５４　（ｄｄ、 　Ｌ　Ｈ，Ｊ−１２，２，２，５Ｈｚ、Σ−２ｅｑ）、２．４２　（ｄｄ、Ｌ　 Ｈ，Ｊ−９，５，９，５Ｈｚ、Ａ−４１，２−３０（ｄｄ、　ｌ　Ｍ、　、１７ −１４．６．１０．５　）！２．　Ｄｙｎ−Ｃ％）、　１０６　（ｄｄ、　ｌ　 Ｈ。

Ｊ−１４−６，７，１Ｈ２，Ｉ）ｙｒｌ−ＣＩ２）、１．９７−１−ａコ　（ｍ 、４　Ｈｒ　ＤＹｎ−ＣＨ，ｌ　ｆｌ、５１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１２，２，９， ２Ｈｚ、！ニー２ａｘ）、Ｌコ３（ｄ、コＨ。

、　Ｊ−６，１１（ｚ、入−６）、１．１０　（ｔ、３　Ｈ，５ｍ６＋５　Ｈｚ 、Ｎ−ＣＩ（、−０４，）；　工ＲＨＲＭＳ　；　Ｃａ５ＨｓｓＮ＊０＋　、と しての計算値ＣＭ＋Ｃｓ”　）９９４．２８９１　：実測値９９４゜２９ｏ４゜ 実施例６４：生物活性薬剤 ベンゼンの共沸除去により乾燥された無水の過塩素酸銀（１，０ミリモル）及び 塩化第一スズ（１，０ミリモル）、並びに４人の粉末活性モレキュラーシーブ（ ０，３ｇ）及び塩化メチレン（２ｍｌ）の懸濁液を２５’Ｃで１５分間攪拌し、 次いで一７８°Ｃに冷却した。

この混合物に、塩化メチレン（３１＋１１）中の、ベンゼンの共沸による除去に より２回乾燥したフルオライド化合物２０２又は化合物２２４（０，５ミリモル ）とアグリコン尼（１，０ミリモル）の溶液を徐々に（１分間）添加し、得られ る溶液を０℃まで次第に温めた（２時間）。その混合物をエーテル（５０ｍｌ、 ）で希釈し、セライトで濾過し、残渣をエーテル（３Ｘ　：Ｔｈ１）で洗浄した 。合わせた濾液を飽和ＮａＣＯ５（７ｘ　２００ｍ１）　、次に食塩水（Ｉ　Ｘ 　２００ｍ１）で洗浄した。次いでその溶液を乾燥し　（６１ｇ５Ｏｓ）、濃縮 する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ）にかけて純粋なα−グリコシド 及びβ−グリコシド、即ち化合物２０５又は化合物２２６を得た。

以上は本発明の説明を目的とするものであり、本発明を限定するものではない。

本発明の新規な概念の真の精神及び範囲を逸脱しないで多くの変更及び改良がな し得る。

ＦＩＧＵＲＥ４−Ｂ ＦＩＧＵＲＥ４−Ｃ ＦＩＧＵＲＥ６−Ｂ ＦＩＧＵＲＥ８−Ａ ＦＩＧＵＲＥ８−Ｂ ＦＩＧＵＲＥ　１０−Ａ ＦＩＧＵＲＥｌｏ−Ｂ ＦＩＧＵＲＥ１２−Ｃ ２２４：　Ｒｘ　Ｓｉεｔ、；　Ｙ　ｇ　ＦＦＩＧＵＲＥ１３−Ａ １６４：　Ｒ１＝ＳｉＥｔ３；　Ｒ２＝　ＦＭＯＣＦＩＧＵＲＥ１３−８ スモーム　１１　ＦＩＧＵＲＥ　１４−Ａ要約書 カリキアマイシン及びニスペラマイシンオリゴサツカライド、特にこれらのオリ ゴサツカライドの硫黄及び酸素置換ヒドロキシルアミン含有Ｂ環を調製するのに 青用な中間体、並びにこの中間体の製造及び使用方法及びこの中間体を使用して キメラ抗生物質を調製する方法が開示される。

国際調査報告

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．以下の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒは、水素原子、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、フェニル基及び置換フェニル基から なる群から選択される基であり、及びＲ２は、トリ−Ｃ１−Ｃ６アルキルシリル 基、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルフェニルシリル基及びＣ１−Ｃ６アルキルジフェニ ルシリル基からなる群から選択される基である、 で示される化合物。
2. ２．Ｒが置換フェニル基である請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．前記置換フェニル基が、ｍ−クロロフェニル基である請求の範囲第２項記載 の化合物。
4. ４．Ｒ２が、トリ−Ｃ１−Ｃ６アルキルシリル基である請求の範囲第２項記載の 化合物。
5. ５．前記トリ−Ｃ１−Ｃ６アルキルシリル基が、ｔ−ブチルジメチルシリル基で ある請求の範囲第３項記載の化合物。
6. ６．以下の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ１は、水素原子又はＣＯＲであり、ここでＲは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキ ル基、フェニル基及び置換フェニル基からなる群から選択される基であり、Ｒ２ は、トリ−Ｃ１−Ｃ６アルキルシリル基、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルフェニルシリ ル基及びＣ１−Ｃ６アルキルジフェニルシリル基からなる群から選択される基で あり、 −Ｗは、（ｉ）Ｎ−ヒドロキシ環状イミド基、−ＯＮ＝Ｒ４（Ｒ４は、４〜約８ 個の炭素原子を含む）の残基又は（ｉｉ）Ｏ，Ｎ−ジ置換オキシム基、−ＯＮ＝ Ｒ５の残基（そのＲ５の炭素含有部分は、Ｃ１−Ｃ６アルキルケトン又はアルデ ヒド及び置換テトラヒドロピラノン誘導体からなる群から由来する）であり、− Ｗが−ＯＮ＝Ｒ４であるときは、Ｒ１はＣＯＲである、を有する化合物。
7. ７．Ｒが、置換フェニル基である請求の範囲第６項記載の化合物。
8. ８．Ｒ２が、トリ−Ｃ１−Ｃ６アルキルシリル基である請求の範囲７記載の化合 物。
9. ９．−Ｗが、４〜約８個の炭素原子を有するＮ−ヒドロキシ環状イミド基の残基 である請求の範囲第８項記載の化合物。
10. １０．前記Ｎ−ヒドロキシ環状イミド基が、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド又はＮ −ヒドロキシスクシンイミド基である請求の範囲第９項記載の化合物。
11. １１．−Ｗが、Ｒ５の炭素含有部分がＣ１−Ｃ６アルキルケトン又はアルデヒド 及置換テトラヒドロピラノン誘導体からなる群から由来するＯ，Ｎ−ジ置換オキ シム基の残基である請求の範囲第８項記載の化合物。
12. １２．Ｒ５が、イソプロピリデン及び置換テトラヒドロピラノン誘導体の残基か らなる群から選択される請求の範囲第１１項記載の化合物。
13. １３．以下の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ２が、トリ−Ｃ１−Ｃ６アルキルシリル基、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルフェニル シリル基及びＣ１−Ｃ６アルキルジフェニルシリル基からなる群から選択される 基であり、 −ＯＮ＝Ｒ５が、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキルケトン又はアルデヒド及び置換テト ラヒドロビラノン誘導体の残基からなる群から由来するＯ，Ｎ−ジ置換オキシム 基であり、 Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ベンゾイル基、置換ベンゾイル基、 Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル基及びＮ−カルボニルイミダジル基からな る群から選択される、 を有する化合物。
14. １４．Ｒ６が、水素原子である請求の範囲第１３項記載の化合物。
15. １５．Ｒ６が、置換ベンゾイル基である請求の範囲第１３項記載の化合物。
16. １６．Ｒ５が、置換テトラヒドロピラノン誘導体である請求の範囲第１３項記載 の化合物。
17. １７．前記置換テトラヒドロピラノン誘導体が、置換テトラヒドロピラン−４− オン誘導体である請求の範囲第１６項記載の化合物。
18. １８．以下の構造式Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ａ 但し、 Ｒ２は、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルフェニルシリ ル基及びＣ１−Ｃ６アルキルジフェニルシリル基からなる群から選択される基で あり、 −ＯＮ＝Ｒ５は、Ｒ５がＣ１−Ｃ６アルキルケトン又はアルデヒド及び置換テト ラヒドロピラノン誘導体からなる群から誘導されたＯ，Ｎ−ジ置換オキシム基で ある、 を有する化合物の製造方法であって、 式Ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｂ 但し、Ｒ２及びＲ５は上記定義された通りである、の構造に対応する構造を有す る化合物を、前記化合物が式Ａの構造に対応する構造の化合物を形成するように 転移するに充分な温度及び時間、液体組成物中において加熱することを特徴とす る方法。
19. １９．前記構造式Ａを有する化合物のＮ−カルボニルイミダジル基を水素原子で 置換することにより、対応するメルカプタンを形成する工程を更に含む、請求の 範囲第１８項記載の方法。
20. ２０．前記Ｎ−カルボニルイミダジル基の置換前に、式Ａの構造に対応する化合 物を回収し、そして対応するメルカプタンを回収する工程を更に含む請求の範囲 第１９項記載の方法。
21. ２１．以下の構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 但し、 Ｒ９は、水素原子又は選択的に除去できる窒素原子保護基であり、Ｒ９は、Ｃ１ −Ｃ６アルキル基であり、Ｒ１０は、水素原子又はトリＣ１−Ｃ６アルキルシリ ル基、ジＣ１−Ｃ６アルキルフェニルシリル基及びアルキルジフェニルシリル基 からなる群から選択される基であり、 Ｚは、Ｏであるか、又はＺがＯである化合物と、ヒドロキシルアミン又は炭素数 が７までのＯ−置換ヒドロキシルアミンとの反応物であるオキシイミノ基であり 、 Ｘは、ｏ−ニトロベンゾキシ基、ハロ基、ヒドロキシル基、ベンゾキシ基及びト リクロロアセトイミダト基からなる群から選択される、を有する化合物。
22. ２２．前記Ｒ６が、ＦＭＯＣ、ｔ−ＢＯＣ、ＣＢＺ及びＮＶＯＣからなる群から 選択される請求の範囲第２１項記載の化合物。
23. ２３．Ｒ９が、メチル基又はエチル基である請求の範囲第２１項記載の化合物。
24. ２４．Ｒ８がＦＭＯＣであり、Ｒ９がメチル基又はエチル基であり、Ｒ１０が水 素原子であり、ＺがＯであり、そしてＸがｏ−ニトロベンゾキシ基である請求の 範囲第２１項記載の化合物。