JPH06511231A - ２−（ピロリジニル−１−メチル）−ピペリジン誘導体およびκ受容体アゴニストとしてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−（ピロリジニル−１−メチル）−ピペリジン誘導体およびに受容体アゴニス トとしてのその使用 本発明は、新規の置換アザシクロ環誘導体、その製造方法、およびその医薬用途 （特に、排他的ではないが、鎮痛薬）に関するものである。

に受容体アゴニストである化合物は、にオピオイド受容体との相互作用を介して 鎮痛薬として作用する。に受容体アゴニストの、モルヒネなどの従来のμ受容体 アゴニストよりも優れている点は、モルヒネ様行動効果および嗜癖傾向が全くな いが、無痛覚を引き起こす能力にある。

欧州特許出願公開Ａ第３３０４６１号、第３３０４６７号および第３３０４６９ 号（グラクツ・グループ・リミテッド（Ｇｌａｘｏ　Ｇｒｏｕｐ　Ｌｔｄ）　） 、欧州特許出願公開Ａ第３６１７９１号および国際出願公開９１１０８２０６号 （ドットーレ・口・ザンベレッティ（Ｄｒ　Ｌｏ　Ｚａｍｂｅｌｅｔｔｉ））に は、に受容体アゴニズムを示すことが開示されており、疼痛および大脳虚血の処 置において治療的に有用なものであると言われているアザシクロ環誘導体の群が 記載されている。

モルヒネおよびモルヒネ類似体の望ましくない行動効果のいくつかを伴わずに、 有効なに受容体アゴニズムを示し、したがって、疼痛の処置に有用である、構造 的に関連する置換アザシクロ環誘導体の小グループが、今、見いだされた。

新規誘導体は、にアゴニストに関連する他の治療的処置、特に、痙章、咳、喘息 、炎症（炎症性疼痛を含む）、膵炎、不整脈、低ナトリウム血症状態および大脳 虚血の処置に有用なものである。

本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ３およびＲ４は、各々、水素またはメチルであり、およ び／まタハ、Ｒ１、Ｒ２およびＲｓは　Ｋｆｌ：なって＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ 基を形成し、Ｘはヒドロキシまたはフルオロである］で示される化合物またはそ の溶媒和物もしくは塩を提供するものである。

式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、医薬的に許容され る形態または実質的に純粋な形態であるのが好ましい。医薬的に許容される形態 とは、とりわけ、希釈剤および担体のような通常の医薬的添加剤を除き、通常の 投与量で毒性が考えられる物質を全く含まない、医薬的に許容されるレベルの純 度のものを意味する。

実質的に純粋な形態は、一般に、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしく は溶媒和物を、少なくとも５０％（通常の医薬添加剤を除く）、好ましくは７５ ％、より好ましくは９０％、さらにより好ましくは９５％を含む。

１つの好ましい医薬的に許容される形態は結晶形であり、医薬組成物中のかがる 形態を含む。塩および溶媒和物の場合、さらなるイオンおよび溶媒部分は、非青 性でなければならない。

式（１）で示される化合物の医薬的に許容される塩の例としては、例えば、マレ イン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、ギ酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸 、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスル ホン酸のような慣用の製薬的酸による酸付加塩が挙げられる。

式（Ｉ）で示される化合物の医薬的に許容される溶媒和物の例としては、水和物 が挙げられる。

式（１）で示される化合物は、少なくとも１個の不斉中心を持っており、したか って、２種類以上の立体異性体形で存在する。本発明は、かかる全ての形態、お よびラセミ化合物を含むその混合物にまで及ぶ。

本発明は、４−トリフルオロメチルフェニル酢酸またはその活性誘導体を、式１ 式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、式（Ｉ）における定義と同じコで示 される化合物と反応させ、次いで、所望により、得られた式（１）で示される化 合物の塩および／または溶媒和物を形成することからなる、式（Ｉ）で示される 化合物の製造方法を提供するものでもある。

４−トリフルオロメチルフェニル酢酸の好適な活性誘導体は酸塩化物である。

式（Ｉ）で示される化合物は、適当な有機酸または鉱酸との反応によって、医薬 的に許容される酸付加塩に変換されてもよい。

式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物は、適当な溶媒からの結晶化または再結晶 によって形成される。例えば、水和物は、水溶液、または水を含有する有機溶媒 中溶液からの結晶化または再結晶によって形成される。

医薬的に許容されない式（Ｉ）で示される化合物の塩または溶媒和物も、医薬的 に許容される塩または溶媒和物の製造における中間体として有用である。したが って、かかる塩または溶媒和物も本発明の一部を形成する。

前記のとおり、式（１）で示される化合物は、２種類以上の立体異性体形で存在 し、本発明の製造方法は、その混合物を製造する。個々の異性体は、酒石酸など の光学的に活性な酸を使用する分割によってお互いに分離される。別法としては 、不斉合成が使用される。

式（Ｉａ）で示される化合物は、国際公開９１１０８２０６号に記載されている ような、公知の方法によって、公知化合物から製造される。

例えば、Ｘがヒドロキシであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ１およびＲ８が共にメチ ルであり、Ｒ４が水素である式（Ｉ）で示される（Ｒ，Ｓ　；　Ｒ，Ｓ）化合物 は、１−エトキシカルボニルピペコリン酸の代わりにＮ−エトキシカルボニル− ４，４−ジメチルピペコリン酸から出発する以外は、国際公開９１１０８２０６ 号の説明１（ａ）および１（ｂ）に記載されている方法に従って製造される。こ の方法では、まず、乾燥塩化メチレン中、Ｎ−エトキシカルボニル−４，４−ジ メチルピペコリン酸を塩化チオニルで処理し、次いで、該反応混合物を３−ヒド ロキシピロリジンで処理して、２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カ ルボニルピペリジンを製造する。不活性窒素雰囲気中で、これのＬｉＡＡ’Ｈ４ による還元によって、所望の化合物が得られる。

Ｘがフッ素であり、Ｒ８、Ｒ２、Ｒ８およびＲ４が水素である式（１）で示され る（Ｓ、　Ｓ）化合物は、鏡像異性体的に純粋な試薬から出発して、国際公開９ １１０８２０６号の説明１（ａ）および１（Ｃ）に記載されている方法に従って 製造される。

この方法では、不活性窒素雰囲気中で、乾燥ＴＨＦ中の２−（３−フルオロピロ リジン−１−イル）カルボニルピペリジンをボランジメチルスルフィド複合体で 処理する。

標準的な試験における式（Ｉ）で示される化合物の活性によって、疼痛、低ナト リウム血症状態、大脳虚血、痙彎、咳、喘息、炎症（炎症性疼痛を含む）、不整 脈および膵炎（以下、「症状等」と記す）の処置における有効な治療利用性を有 するものであることが示される。

したがって、本発明は、活性治療物質として有用な、式（Ｉ）で示される化合物 またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものでもある。

本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩 もしくは溶媒和物、および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供す るものでもある。

本発明は、症状等処置用医薬品の製造における、式（Ｉ）で示される化合物また はその医薬的に許容される塩もしくは水和物の使用を提供するものである。

かかる本発明の医薬品および組成物は、本発明化合物と適当な担体との混合によ って製造される。慣用手段で希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、フレーバー剤、 着色剤、滑沢剤、または保存剤を含むこともできる。

これらの慣用の賦形剤は、例えば、公知の症状等処置用組成物の製造方法におけ ると同様に用いられる。

好ましくは、本発明の医薬組成物は、単位投与形態、および医学または獣医学の 分野での使用に適合した形態である。例えば、かかる調製物は、症状等の処置に おける薬剤として有用な、指示書が添付されている包装形態であってもよい。

本発明の化合物の好適な投与量範囲は、使用されるべき化合物および患者の状態 に左右される。とりわけ、吸収性に対する効力の関係ならびに投与回数および投 与経路にも左右される。

本発明の化合物または組成物は、いずれの経路による投与用として製剤化されて もよく、単位投与形態、またはヒト患者が単一投与量で自分自身に投与できる形 態であるのが好ましい。好都合には、当該組成物は、経口、直腸、局所、吸引、 非経口、静脈内または筋肉内投与に好適である。調製物は、有効成分の徐放性を 与えるように設計される。

組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、サシエ剤、バイアル、粉末剤、顆粒剤、 ロゼンジ剤、再構成性粉末剤、または液状調製物、例えば、溶液剤もしくは懸濁 剤、または坐剤の形態であってもよい。

当該組成物、例えば、経口投与に適している組成物は、結合剤、例えば、シロッ プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニル ピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、シュガー、トウモロコシデンプン、 リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステ アリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デ ンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロース；またはラウリル硫酸 ナトリウムなどの医薬的に許容される硬化剤のような慣用の賦形剤を含んでもよ い。

固体組成物は、配合、充填、錠剤化などの慣用の方法によって得られる。反復配 合操作を使用して、多量の充填剤を用いて、これらの組成物の全体にわたって有 効薬物を分布させる。該組成物が錠剤、粉末剤、またはロゼンジ剤の形態である 場合、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース 、ンユークロース、米粉およびチョークなどの、固体医薬組成物を製剤化するの に好適な担体を使用してもよい。錠剤は、通常の製菓業においてよ（知られてい る方法に従って、特に腸溶剤皮でコーティングされる。該組成物は、例えば、所 望により担体または他の賦形剤と一緒に、当該化合物を含有するゼラチンのよう な、口腔用カプセルの形態でもある。

液状の経口投与用組成物は、例えば、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤な どの形態であるか、あるいは、使用前に水または他の好適な賦形剤による再構成 用乾燥生成物として得られてもよい。かかる液状組成物は、懸濁化剤、例えば、 ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセル ロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添 加食用脂肪：乳化剤、例えば、レンチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはア ラビアゴム、食用油、例えば、アーモンド油、分別化ココナツツ油、油状エステ ル、例えばグリセリンのエステル類、またはプロピレングリコール、またはエチ ルアルコール、グリセリン、水または通常生理食塩水を含む水性または非水性賦 形剤：保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはエチルまたはソ ルビン酸、および所望により、慣用のフレーバー剤または着色剤のような慣用の 添加剤を含有する。

本発明化合物は、非経口経路によって投与されてもよい。通常の製薬法に従って 、該組成物は、例えば、坐剤として直腸投与用に製剤化される。それらは、水性 もしくは非水性溶液中で注射可能な形態での提供、例えば、無菌無ピロゲン水ま たは非経口的に許容される油または液体混合物などの医薬的に許容される液体中 での懸濁または乳化のために製剤化される。液体は、静菌剤、抗酸化剤、または 他の保存剤、緩衝剤または溶質を含有して、血液、増粘剤、懸濁化剤、または他 の医薬的に許容される添加剤によって等張性溶液にされる。かかる形態は、アン プルまたは使い捨て注入装置などの単回投与形態、あるいは、適当な投与量が引 き出されるビンまたは注射可能製剤を調製するのに使用され得る固体形態もしく は濃縮物のような多数回投与形態で提供される。

本発明化合物は、鼻腔内または経口経路を介して、吸引によって投与されてもよ い。かかる投与は、所望により、例えば炭化水素噴射剤中に懸濁させた、本発明 化合物および好適な担体からなるスプレィ製剤で行うことができる。

好ましいスプレィ製剤は、懸濁粒子の沈降を防止するために界面活性剤、溶媒ま たは分散剤と混合した微粒子化した化合物粒子からなる。好ましくは、化合物の 粒径は約２〜１０ミクロンである。

本発明化合物の投与のさらなる形態は、スキンパッチ（ｓｋｉｎ−ｐａｔｃｈ） 製剤を利用する経皮デリバリ−からなる。好ましい製剤は、皮膚に付着する感圧 接着剤に分散させた本発明化合物からなり、これによって、該化合物が、患者へ の送達のために皮膚を介して接着剤から拡散させられる。一定の経皮吸収速度の ために、天然ゴムまたはシリコーンのような当該技術分野で知られている感圧接 着剤が使用され得る。

前記のとおり、化合物の有効量は、使用する個々の化合物、患者の状態、ならび に投与回数および経路に左右される。単位投与量は、一般に、２０〜１０００翼 ９を含有し、好ましくは、３０〜５００１９、特に、５０．１００．１５０．２ ００．２５０．３００．３５０．４００．４５０または５００１９を含有する。

当該組成物は、１日１回以上、例えば、１日２．３または４回投与され、７０４ ｇの成人についての合計日用量は、通常、１００〜３０００吋の範囲である。別 法としては、単位投与量は、有効成分２〜２０■９を含有し、所望により、前記 日用量を得るために多数回投与される。

本発明に従って投与される場合、本発明の化合物について、許容されない毒物学 的効果は、全く予想されない。

本発明は、症状等の治療および／または予防が必要な哺乳動物に、式（Ｉ）で示 される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与 することからなる、哺乳動物、特にヒトにおける症状等の治療および／または予 防方法を提供するものでもある。

本発明の化合物およびその調製物は、以下の実施例に説明され、説明は、中間体 の製造方法を説明する。

実施例の化合物を第１表にまとめ、薬理データを第２表にまとめる。

説明１ ２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］カルボニルー４．４−ジ メチルピペリジン　（立体異性体Ａ） 乾燥塩化メチレン９０ｍ１に溶解した（Ｒ，５）−Ｎ−エトキシカルボニル−４ ，４−ジメチルピペコリン酸６．３５９　（０，０２８１１１０１）の溶液に、 再蒸留した塩化チオニル１２．９５ｍｌ　（０，１７７ｍｏｌ）を撹拌しつつ滴 下し、次いで、−１０℃以下に維持した。該反応混合物を室温にし、−晩放置し た。

溶媒を真空中で蒸発乾固させ、乾燥塩化メチレン１５ｍ１に溶解した残留物を、 乾燥塩化メチレン６０１Ａ’に溶解した（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン・塩 酸塩し国際公開９１１０８２０６号１５．７５９　（０，０４６１１１０１）の 溶液に滴下し、０℃以下に維持した。

該反応混合物を室温にし、−晩放置した。

塩化メチレン１００ｍ／を添加し、該有機溶液を２５％に、Ｃ○ｓ（３０ｍ／） で２回洗浄した。

真空内での溶媒の蒸発によって、鏡像異性体的に純粋なジアステレオ異性体の粗 製混合物を得た。

シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフイーに付して、ＣＨｚＣｚｚ／Ｍｅ ＯＨ／２８％Ｎｕ−１４０Ｈ（９４，５＋　５　：　０．５）の混合物で溶離す ることによって、あまり極性のない生成物、立体異性体Ａを得、これを、（ｉ　 −Ｐｒｏ）ｚｏから再結晶して白色粉末として標記化合物８２（ｂｅを得た。

Ｃｌ２８２１ＦＮ２０ 融点＝９７〜９８℃。

分子量＝２２８．３０４゜ ［α］Ｐ＝−３１，９（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。

朦吸ス ２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−４，４−ジメチ ルピペリジン　（立体異性体Ａ） 本発明の説明１の化合物８２０−９（３，６龍ｏ１）から出発して、国際公開９ １１０８２０６号の説明ＩＣに記載されている方法に従つて、当該化合物を製造 した。

標記化合物７００■９を得、これを、さらに精製せずに次反応に使用した。

ＣＩ　２　）（ｔ　ｓ　Ｆ　Ｎ　ｚ 分子量＝２１４．３２０゜ 衣服旦 （Ｒ，５）−１−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−１ ，２゜３．４−テトラヒドロイソキノリン　（ジアステレオ異性体の混合物）国 際公開９１１０８２０６号の説明２に従い、１−クロロメチル−３，４−ジヒド ロイソキノリン・塩酸塩［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ ティ（Ｊ、ＡＩｌ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）　５９．２５５５　（１９３３） ］　４４ｇ１８．５１ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン・塩 酸塩４゜９ｖ　（３９，６５ｍｍｏｌ）から出発して、当該化合物を製造した。

標記化合物３３７ｇを得、さらに精製せずに次反応に使用した。

Ｃ＋４Ｈ＋５ＦＮ２ 分子量＝２３４．３０８゜ 衣服１ （Ｒ，５）−１−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−４ ，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン　（ジアステレオ 異性体の混合物） 国際公開９１１０８２０６号の説明２に従い、１−クロロメチル−４，４−ジメ チル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩［欧州特許出願公開 ＡｊＮ４０９４８９号］　４９　（１６，３８ｍ５ｏｌ）および（３Ｓ）−３− ７ＪＬ、オロピロリジン・塩酸塩４．６ｑ　（３７，２２ｍ＋５ｏｌ）から出発 して、当該化合物を製造した。

標記化合物２．８４９を得、さらに精製せずに次反応で使用した。

Ｃ１＠Ｈ！ＩＦＮ！ （Ｒ，５）−２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルコメチル− ４，４−ジメチルピベリジン　（ジアステレオ異性体の混合物）国際公開９１１ ０８２０６号の説明１ａおよび１ｂに従い、（Ｒ８）−Ｎ−４トキソ力ルポニル −４，４−ジメチルピペコリン酸２．７５ｙ　（１２，００＋ｎｏｌ）および（ ３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン２．６１ｇ（２９，９５關０１）から出発し て、当該化合物を製造した。

標記化合物２．０９を得、さらに精製せずに次反応で使用した。

Ｃ＋ｚＨｕＮｔＯ 分子量＝２１２．３２８゜ 実施例１ ｌ−（４−１−リフルオロメチルフェニル）アセチル−２−（３−ヒドロキシピ ロリジン−１−イル）メチル−４，４−ジメチルピペリジン・塩酸塩　（ジアス テレオ異性体混合物） 乾燥クロロホルム３５ｍ１に溶解した２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イ ル）メチル−４，４−ジメチルピペリジン（ジアステレオ異性体混合物）１．２ ０９（５，６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−２０℃で、乾燥クロロホルム１０ｍ １に溶解した蒸留塩化４−トリフルオロメチルフェニルアセチル１．５０ｑ　（ ６，７１＋ｓ＋ｏｌ）を滴下した。該反応混合物を室温にし、−晩撹拌した。

該有機溶液を、１０％に２ＣＯ３で処理し、水で洗浄し、Ｎａ１ＳＯ４で乾燥し た：溶媒を真空中で蒸発乾固し、残留物を、２３０〜４００メツシユのシリカゲ ルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、ＣＨｔ（Ｊｔ／ＭｅＯＨ／２ ８％ＮＨ４ＯＨ（９５：　５　：　０．５）の混合物で溶離することによって精 製した。

このようにして得られた純粋な遊離塩基を酢酸エチル２５菖！に溶解し、該溶液 をＨＣ１／Ｅｈｏで酸性ｐＨにした。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して、標記 化合物７００１１９を得た。

Ｃ２＋ＨｚｅＦｓＮｔＯｚ・ＨＣ１ 融点冨１７８〜１８０℃。

分子量＝４３４．９２３゜ 元素分析：理論値：Ｃ，５７，９９；Ｈ，６，９５；Ｎ、６．４４；Ｃ１，８， １５；Ｆ、１３．１１、 測定値：Ｃ，５８，０４；Ｈ，６，９８：Ｎ、６．４３　；Ｃｊ、８．２７　； Ｆ、１３．０２゜ １、Ｒ，（ＫＢｒ）：　３２７０．２９６０．１６２５．１３３０．１１２０ｃ ｍ−’。

実施例２ （２Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−２−［（３Ｓ） −３＝フルオロピロリジン−１−イル）］メチルピペリジン・塩酸塩・半水和物 無水炭酸カリウム１．００９　（７，２４１１１０１）の存在下、乾燥クロロホ ルム３５ｍ１に溶解した（２Ｓ）−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１− イルコメチルピペリジン１．２０９　（６，４５１１１１０１）の撹拌溶液に、 −１０℃で、乾燥クロロホルム１０Ｍ１に溶解した蒸留塩化４−トリフルオロメ チルフェニルアセチル１．５８ｇ（７，０６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物 を室温にし、−晩撹拌し、水、５％ＮａＨＣＯｘで洗浄し、該有機溶液をＮａ２ ＳＯ４で乾燥させた：溶媒を真空中で蒸発乾固させ、該残留物を、２３０〜４０ ０メツシユのシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、２８％ ＮＴ（、ＯＨを０．６％含有する酢酸エチルで溶離することによって精製した。

このようにして得られた純粋な遊離塩基を酢酸エチル３Ｑｍｌに溶解し、該溶液 をＨ（Ｊ／Ｅｔ、Ｏで酸性ｐＨにした。沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して、標 記化合物１．３ｇを得た。

ＣＩＩＨ！４Ｆ４Ｎ！Ｏ・ＨＣｌ−’ＡＨｘＯ融点＝１融点−１５１〜１ ５３℃＝４１７．８７１゜ ［α］Ｐ＝−４５，３（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。

元素分析：理論値　Ｃ，５４，６１；Ｈ，６，２７；Ｎ、６．７０　；Ｃ／、８ ．４９；Ｆ、１８．１９、 測定値：Ｃ，５４，６２：Ｈ，６，２２：Ｎ、６．６６：（Ｊ’、８．５３　； Ｆ、１８．３２゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：　３３４０．２９４０．１６３５．１３ ３０．１１２０．１１−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−２−［ （３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−４，４−ジメチルピペ リジン・塩酸塩　（立体異性体Ａ） 実施例２の記載に従って、乾燥塩化メチ１冫２０ルオロピロリジン−１−イルコ メチル−４，４−ジメチルピペリジン（立体異性体Ａ）　７　０　０ｎ　（３． 　２　７ｍｍｏｌ）、蒸留塩化４−トリフルオロメチルフェニルアセチル９　４ 　０１９　（４．　２　２１１１１１１０１）および無水炭酸カリウム４　５　 ０ｓ＋ｖ　（３．　２　７ｍｍｏｌ）から出発して製造した。

粗製生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、Ｅｔ ＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／２８％ＮＨ，ＯＨ　（４０　：　１０　：　０．３）の 混合物で溶離することによって精製して、純粋な遊離塩基８００１９を得、これ をＥｔｏＡｃに溶解し、該溶液をＨＣｚ／Ｅｔ２０で酸性ｐＨにした。

沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して、標記化合物７００ｕを得た。

Ｃ２＋１（ｚａＦ４ＮｔＯ−ＨＣＩ 融点＝１５６〜１５７℃。

分子量＝４３６．９１５℃。

［ａ］８０＝−３３．８　（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。

元素分析：理論値：　Ｃ，５７．７３　：Ｈ，６．６９　；Ｎ，６．４１　；Ｃ ／，８．１２；Ｆ．１７．３９、 測定値：Ｃ．５７．７５；Ｈ．６．７２；Ｎ，６．３８；（Ｊ，８．１８；Ｆ， １７．２７。

Ｔ．Ｒ．（ＫＢｒ）：３４５０；２９６０；２９３０；１６２５；１６１５；１ ４２５　；　１３３０　；　１１６０　；　１１１０　：　１０６５ｃｍ＋ー’ 。

他の構造的に関係する化合物との類似において、旋光およびその薬理活性の記号 に基づいて［キラリティ（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）、（１９　９　２）、４（１） 、８−１５１、非特異的キラル中心での（Ｓ）配置は、前記の鏡像異性体的に純 粋な立体異性体Ａに割り当てられる。

実施例４ （Ｒ，５）−１−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−２ −（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−１，　２．　３．　４−テト ラヒドロイソキノリン・塩酸塩 実施例２の記載に従って、乾燥塩化メチレン２５ｍ１中の（Ｒ．　５）−１　− ［（３　５）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−１．　２．　３． 　４−テトラヒドロイソキノリン１．　４　３９　（６．　１　０ｍｍｏｌ）、 蒸留塩化４−トリフルオロメチルフェニルアセチル１、７９（７．６３關ｏ１） および無水炭酸カリウム領８９　（５．　８　０關ｏ１）から出発して製造した 。

該粗製生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、Ｅ ｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／２８％ＮＨ．○Ｈ　（４０　：　１０　：０．２）の 混合物で溶離することによって精製して、純粋な遊離塩基１．８９を得、これを 酢酸エチルに溶解し、該溶液をＨＣＩ／Ｅｔ２０で酸性ｐＨにした。

沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して、標記化合物１．６ｇを得た。

ＣｚｓＨｔ４Ｆ４ＮｔＯ・ＨＣｊ 融点＝１９５〜１９７℃。

分子量＝４５６．９０３゜ 元素分析：理論値：Ｃ，６０，４５；Ｈ，５，５１；Ｎ、６．１３　；Ｃ１，７ ，７６；Ｆ、１６．６３、 測定値：Ｃ，６０，２２：Ｈ，５，４８；Ｎ、６．０８；Ｃｊ’、７．６３　； Ｆ、１６．５９゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４２０；２９７０；２５４０；１６４ ０；１４３０；１（Ｒ，Ｓ）−１−［（３Ｓ’）−３−フルオロピロリジン−１ −イルコメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−４，４− ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 実施例２の記載に従って、乾燥塩化メチレン２５ｍＪ中の（Ｒ，５）−１−［（ ３５）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−４，４−ジメチル−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１．３９　（４，９６龍０１）、蒸留塩 化４−トリフルオロメチルフェニルアセチル１．４３ｇ（６，４２■ｍ０１）お よび無水炭酸カリウム０．６９ｇ（４，９６ｍｍｏｌ）から出発して製造した。

該粗製生成物を、ノリカゲルフラッシュ力ラムクロマトグラフィーに付して、Ｅ ｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン／２８％ＮＨ４０Ｈ（２５：２５＋０．２）の混合物で 溶離することによって精製して、純粋な遊離塩基１．７９を得、これをｎ−ヘキ サンから再結晶して標記化合物１．６９を得た。

Ｃｘ５Ｈ＊ａＦ４Ｎ２０ 融点＝９８〜１００℃。

分子量＝４４８．４９０゜ 元素分析　理論値：Ｃ，６６，９５；Ｈ，６，２９；Ｎ、６．２５　；Ｆ、１６ ．９５、測定値・Ｃ，６６，８７＋Ｈ，６，３０；Ｎ、６．２２　；Ｆ、１７． ０３゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：２９８０；２８００；１６３０；１６１０；１４５ ０；１４１０　：　１３３０ｃ＋＊−’０ 実施例６ （Ｒ，５）−１−（４−）リフルオロメチルフェニル）アセチル−２−［（３Ｓ ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イルコメチル−４，４−ジメチルピペリジ ン・塩酸塩 実施例１の記載に従って、−１５℃の温度で、乾燥ＤＭＦ　５０＋ｊ中の（Ｒ８ ）−２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イルコメチル−４，４−ジ メチルピペリジン２．　Ｏｑ　（９，４２ｍｍｏｌ）および蒸留塩化４−トリフ ルオロメチルフェニルアセチル２．０９９　（９，３９ｍｍｏｌ）から出発して 製造した。

粗製生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、ＣＨ ２（Ｊ！／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ４ＯＨ（９４，５：　５　：　０．５）の混合 物で溶離することによって精製して、純粋な遊離塩基１．８ｇを得、これを酢酸 エチルに溶解し、該溶液をＨＣｆ／ＥｔｚＯで酸性ｐＨにした。

沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥して、標記化合物１．６ｇを得た。

Ｃ２＋ＨｕＦｓＮｔＣｈ・ＨＣＩ 融点＝１７５〜１７７℃。

分子量＝４３４．９２３゜ 元素分析：理論値：Ｃ，５７，９９；Ｈ，６，９５；Ｎ、６．４４；ＣＡ’、８ ．１５；Ｆ、１３．１１、 測定値：Ｃ，５７，８９；Ｈ，７，０１：Ｎ、６．３９；（Ｊ、８．１８；Ｆ、 １３．０１゜ １、Ｒ，（ＫＢｒ）：３２４０；２９４０＋２６２０；１６３０；１４４０；１ １３０ＣＭ”’。

本発明化合物の薬理活性を、下記試験方法を使用して、種々のｉｎ　ｖｉｔｒｏ およびｉｎ　ｖｉｖｏモデルによって説明する。ここで、マウスの尾のフリック （ｆｌｉｃｋ）試験は鎮痛活性を示す。

使用した方法は、ミルン（Ｍｉｌｎｅ）およびトウーミイ（Ｔｗｏ■ｅｙ）、エ ンジエンツ・アンド・アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ） 、１０．３１／１９８０によって変形させた、シグムント（Ｓ　ｉｇｍｕｎｄ） ら、ブロシーデインダス・オブ・ソサイエティ・フォー・イクスペリメンタル・ バイオロジー（Ｐ　ｒｏｅ、　Ｓ　ｏｃ、Ｅ　ｘｐｔｌ。

Ｂｉｏｌ、）９５．７２９／１９５７によって開示された方法に基づく。

体重２５〜３６ｇの雄性チャールズ・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）種 ラット（スイス（Ｓ　ｖｉｓｓ）株）を使用した。動物に自由に給餌および給水 させ、実験の前に１０個のグループに任意に分けた。試験化合物を、蒸留水また は蒸留水＋０．１Ｍ　ＡＭＳに溶解し、最終容量１０ｍ１／ｂｙで皮下経路で投 与した。対照動物には適当な賦形剤１０ｗ１／ｋｇだけを投与した。２０分の前 処置期間後、ｐ−フェニルキノンを３７℃で２１９／ｈ９、最終容量１０富ｑ／ ｈｇで、マウスに腹腔内注射した。

次いで、室温に維持された仕切られたバースベクスボックスに３つグループのマ ウスを入れ、８分間観察した。この期間じゆう、動物当たりの腹部ライジング応 答の数を記録した。ここで、ライジングは、後ろ足の伸長に関連する腹部の断続 的な収縮からなる。

試験化合物によって生じる非侵害受容保護の程度は、下記式：％式％ に従って、対照グループ（Ｃ）のライジング応答の平均値のノ（−セントとして 表される処置グループ（Ｔ）で観察されたライジング応答の平均値として測定さ れた。

Ｂ）マウスの尾のフリック試験 使用した方法は、ダムアー（Ｄ’　Ａｍｏｕｒ）およびスミス（Ｓ■ｘｔｈ）、 ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメンタル・セラビュ ーティクス（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、）　７２．７４／１ ９４１によって開示された方法に基づく。

体重２２〜３４ｋｙの雄性チャールズ・リバ一種マウス（スイス株）を使用した 。

動物に自由に給餌および給水させ、実験の前に１０個のグループに任意に分けた 。

試験化合物の投与前に、尾に光線の焦点を合わせ、ある潜伏期間の後の引込め反 射（ｒｅｆｌｅｘ　ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）を惹起させることによって、各動物 の反応時間を測定した；次いで、３〜８秒の潜伏期間を示したマウスだけを薬物 効果の評価に使用した。

試験化合物を、蒸留水または蒸留水子〇、ＩＭ　ＡＭＳに溶解し、最終容量１０ ｍ１／ｋｇで皮下経路によって投与した。対照動物には適当な賦形剤１０ｍ１／ ｋｇだけを投与した。３０分の前処置期間の後、該マウスを、再度、熱源下に置 き、反応時間を再測定した。

保護％は、反応時間が前処置値と比較して２倍のマウスの数として測定し、グル ープ中のマウスの合計数のパーセントとして表した。

データは遊離塩基に関する。

国Ｓ謹審報牛 、、　＆Ｉ＋　ＰＣＴ／ＥＰ　９２１０１１１！フロントベージの続き （５１）　Ｉｎｔ、Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４５　 ＡＢＱ　９４５４−４ＣＡＣＤ　９４５４−４Ｃ ＡＣＸ　９４５４−４Ｃ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ 、ＪＰ、ＫＲ，ＵＳＩ （７２）発明者　コッレ、ロベルト イタリア国ミラノ２００２１バランツアーテ、ヴイア・ザンペレッティ（番地の 表示ない　ドットーレ・口・ザンベレッティ・ソシエタ・ベル・アチオニ （７２）発明者　クラーク、ジェフリー・ダグラスイタリア国ミラノ２００２１ バランツアーテ、ヴイア・ザンベレッティ（番地の表示なし）　ドットーレ・口 ・ザンベレッティ・ソシエタ・ベル・アチオニ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ の各々は、水素またはメチルであるか、および／または、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３ は、一緒になって＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝基を形成し、Ｘはヒドロキシまた はフルオロである］で示される化合物またはその溶媒和物もしくは塩。
2. ２．Ｒ１およびＲ４が水素であり、Ｒ２およびＲ３がメチルである請求項１記載 の化合物。
3. ３．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である請求項１記載の化合物。
4. ４．１−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−２−（３−ヒドロキシ ピロリジン−１−イル）メチル−４，４−ジメチルピペリジン。
5. ５．（２Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−２−［（３ Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）］メチルピペリジン。
6. ６．１−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−２−［（３Ｓ）−３− フルオロピロリジン−１−イル］メチル−４，４−ジメチルピペリジン。
7. ７．（Ｒ，Ｓ）−１−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル −２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−１，２，３，４−テトラ ヒドロイソキノリン。
8. ８．（Ｒ，Ｓ）−１−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル −２−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−４，４−ジメチル−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。
9. ９．（Ｒ，Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−２−［（ ３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］メチル−４，４−ジメチルピペ リジン。
10. １０．４−トリフルオロメチルフェニル酢酸またはその活性誘導体を式（Ｉａ） ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ およびＸは式（Ｉ）における定義と同じである］で示される化合物と反応させ、 次いで、所望により、得られた式（Ｉ）で示される化合物の塩および／または溶 媒和物を形成することからなる、請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で 示される化合物の製造方法。
11. １１．式（Ｉａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４お よびＸは、請求項１における式（Ｉ）についての定義と同じである］ で示される化合物。
12. １２．請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物および医薬的に許容される担体 からなる医薬組成物。
13. １３．有効治療物質として有用な請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
14. １４．疼痛、痙攣、咳、喘息、炎症、膵炎、不整脈、低ナトリウム血症状態、ま たは大脳虚血の処置に有用な請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
15. １５．疼痛、痙攣、咳、喘息、炎症、膵炎、不整脈、低ナトリウム血症状態、ま たは大脳虚血処置用医薬品の製造における請求項１〜９のいずれか１項記載の化 合物の使用。
16. １６．疼痛、痙攣、咳、喘息、炎症、膵炎、不整脈、低ナトリウム血症状態また は大脳虚血の治療および／または予防を必要とする哺乳動物に、請求項１〜９の いずれか１項記載の化合物の有効量を投与することからなる、哺乳動物、特にヒ トにおけるかかる治療および／または予防方法。