JPH0352864A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なイソキノリン誘導体、それらの製法及び
医薬品特に鎮痛薬としてのそれらの用途に関する． 〔従来の技術〕 カンパ受容体作用薬である化合物は、カッパオピオイド
受容体との相互作用を介して鎮痛薬として働く．古典的
なμ受容体作用薬例えばモルヒネよりもカッパ受容体作
用薬の良い点は、モルヒネ様の行動効果及び薬物依存性
を欠きつつ、鎮痛を生じさせるそれらの能力にある． ａ一ロッパ特許公開第３３０３６０号明細書は、モルヒ
ネ及びモルヒネ類似体の行動上の効果の或るものなしに
カッパ受容体作動を示しそして従って鎮ｗ１薬として治
療上の有用性の可能性のある一群の１１イソキノリン誘
導体を開示している．〔発明の概要〕 新規な群の構造上に関連のある置換イソキノリンが現在
見い出され、それらは又前述の望ましくない行動上の作
用のない潜在的なカッパ受容体作動を示す．新規な群の
化合物は又作用の長期持続及び低下した鎮痛作用の可能
性を示す．さらに、新規なイソキノリンは利尿活性を有
し、それらはそれらが啼乳動物の低ナトリウム血症の状
態の治療に用いられる可能性があることを示す．それら
は又脳虚血の治療に用いられる可能性を有する． 本発明によれば、式（１） ？式中ＲＣＯはアシル基であって基Ｒは置換又は非置換
炭素■環式芳香族又は複素環式芳香族環であり、そして
Ｒ，及びＲ．は独立して水素、０１〜．アルキル、Ｃ．
〜，アルケニル、０３〜，シクロアルキル又はＣ４〜．
シクロアルキルアルキル基であるか又は一賭になってＣ
，〜．技分れ鎖又は直鎖ポリメチレン又はＣ．〜．アル
ケニレン基を形威して任意にヘテロ原子により置換され
ていてもよく； Ｒ，は水素、Ｃ，〜，アルキル好ましくはメチル又はエ
チル又はフエニルであるか又はＲ，はＲ，と一緒になっ
て−（Ｃｌｌ＊）ｓ　一又は−（ＣＨよ）４一基を形或
し； Ｒ４及びＲ，は同一でありそして水素又はＣＩ〜，アル
キルであるか、又は一緒になってＣ２〜，直鎖ポリメチ
レン基を形或し寥 Ｒ．及びＲ，は同一でありそして水素又はＣ１〜，アル
キルであるか、又は一緒になって０２〜，直鎖ボリメチ
レン基を形威し， 又はＲｓ及びＲ，は、Ｒ，及びＲ，のそれぞれが水素又
はＣ１〜．アルキルのとき、一緒になって一ＣＨ２　−
であり； ただしＲａ．　Ｒｓ．Ｒｈ及びＲ，は同時に水素ではな
く番Ｒ．及びＲ，は同一でも又は異ってもよくそしてそ
れぞれ水素、Ｃ＋〜，アルキル、−ＣＨ！ＯＲ＋。．ハ
ロゲン、ヒドロキシル、Ｃｌ〜，アルコキシ、Ｃ，〜．
アルコキシ力ルボニル、チオール、Ｃ，〜６アルキルチ
オ、−ＯＣＲ＋＋　　　　　ＮＨＣＯＲ＋ｉ　　　　−
ＮＨＳＯ！ＲＩ３−−ＣＨ＊ＳＯｔＮＲ＋ａＲ＋ｓ　　
（ここでＲ．〜Ｒ．のそれぞれは独立して水素、Ｃ　Ｉ
　””　ｈ″′Ｐルキル、アリール又はアルアルキルで
ある〉である〕 の化合物又はその溶媒和物又は塩が提供される．置換基
の例は次の通りであるｅＲ４及びＲｓは、Ｒ．及びＲ，
のそれぞれが水素のとき、ともにＣ１〜．アルキル好ま
しくはメチルである．Ｒ４及びＲ，のそれぞれが水素の
とき、Ｒ，及びＲ，はともにＣ，〜，アルキル好ましく
はメチルである，　Ｒ４及びＲｓのそれぞれが水素のと
き、Ｒｈ及びＲ７は一緒になってＣ８〜Ｓ直鎖ポリメチ
レン基好ましくは−（ＣＨｍ）ｍ　−を形戒する．Ｒ４
及びＲ，のそれぞれが水素のとき、ＲＳ及びＲ．は一緒
になって一ＣＨＩ　−である．ここで用いるとき、用語
「炭素環芳香族基」は、６〜１２個の環炭素原子を有す
る単環又は縮合環を含み、そして用語「複素環式芳香族
基』は、酸素、窒素及び硫黄から選ばれる、環又はそれ
ぞれの環中の４個以内のへテロ原子を含む５〜１２個の
環原？を有する単環又は縮合環を含む． 炭素環又は複素環の基は縮合した２個の環系のとき、１
個又は両方の環は性質上芳香族であることができる． 好適には、環の一つは芳香族であって他は非芳香族であ
る． Ｃ，〜らアルキル基は、直鎖又は技分れ鎖でよくそして
例はメチル、エチル、プロビル、ｎ−ブチル、土一ベン
チル又は血一ヘキシル好ましくはメチルである． Ｃ！〜．アルケニル基の例は１一及び２−ブロペニルで
ありＥＣｓ〜，シクロアルキル基の例はシクロプロビル
でありそして０４〜Ｉｔシクロアルキルアルキル基の例
はシクロプロビルメチルである．Ｒ，及びＲ■が一緒に
なって直鎖又は技分れ鎖のポリメチレン基を形成すると
き、例はプロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシ
レン好ましくはブチレン又は１−メチルブチレンである
．アルケニレン基として、Ｒ＋−Ｒ＊　は代表的には−
Ｃ！ｌｘ−Ｃｌｌ−Ｃｌｌ−Ｃｌｌｘ−である．ヘテロ
原子の例は酸素及び硫黄特に酸素であり、 原子置換ポリメチレン基は ある． 基Ｒは好ましくは式（ｎ） そして好適なヘテロ ＣＨｇＣＨｔＯＣＨｚＧＨｚ−で 〔式中ｎは０，ｌ又は２であり； ｍは０，１又は２であり： ｍ′は０．１又は２であってただしｍ＋ｍ’≦３であり
； Ｘは直接結合又はＯ．Ｓ又はＮＲｃ　（ただしＲｅは水
素又はＣｌ〜．アルキルであり： 竹はＩｆＡ又は非置換炭素環式又は復素環式芳香族基で
あり； Ｒ８及びＲｂのそれぞれはＣ，〜．アルキル、Ｃ８〜ｂ
アルケニル、Ｃｔ〜，アルキニル、Ｃｌ〜＆ハロアルキ
ル、Ｃ！〜，ハロアルケニル、Ｃｔ〜，ハロアルキニル
、フェニル、フエニルＣ＋〜１アルキル、ヒドロキシル
、０１〜．アルコキシ、チオール、Ｃｌ〜．アルキルチ
オ、ＣＩ〜．ハロアルコキシ、Ｃ，〜．ハロアルキルチ
オ、ハロゲン、Ｎｏｗ　、ＣＮ，　ＣＦｓ−ＯＣＦｓ、
　ＯＣＨＦｚ　、ＯＣＦｔＣＰ＊Ｈ，　　ＯＣＣｈＣＦ
ｓ、ＣＯＯＲｄ　，　−ＣＯＮＲｅＲｆ　，　−ＳＯＪ
ｇ　−　　ＳＯｔＮＲｈＲｋ及び−ＣＯＲｍ（ただしＲ
ｄ−Ｒ＋ｗのそれぞれは独立して水素、ＣＩ〜，アルキ
ル、フェニル又はフェニルＣＩ−６アルキルである）で
あり； 又はｍが２であってｍ′がＯのとき、２個のＲａ’はＣ
，〜．ポリメチレン基を形或し；そしてＲ，は水素又は
ＣＩ−６　アルキル例えばメチル又はエチルである〕 を有する． 好ましいハロゲンはＦ，ＣＩ及びＢｒである．Ａｒが炭
素環式芳香族基のとき、それは好ましくはフェニルであ
りそしてＲａ又はＲｈは好ましくはメタ及び／又はバラ
位にある． Ａｒの他の例は、チェニル、ナフチル、ペンゾチェニル
、ペンゾフラニル、２．３　−ジヒドロペンゾフラニル
、２．３−ジヒドロペンゾチェニル、インドリル、２．
３　−ジヒドロベンゾピラニル及び２．３？ジヒドロチ
オピラニルである． 好ましくはＲａ又はＲｂは臭素、塩素、ＮＯ■又はＣＦ
！であって特にメター又はパラ−位にある．Ｘは代表的
には酸素又は直接結合でありモしてｎは代表的には１で
ある． ｉＲの特別な例は次の通りである． 式！の化合物又はそれらの塩又は溶媒和物は、好ましく
は製薬上許容しうる又は実質的に純粋な形にある．製薬
上許容しうる形により、特に通常の製薬添加物例えば希
釈剤及び担体を除きそして通常の投与レベルで有毒と考
えられる物質を含まない、製薬上許容しうるレベルの純
度のものを意味する． 実質的に純粋な形は、一般に少なくとも５０％（通常の
製薬添加物を除く）好ましくは７５％さらに好ましくは
９０％そしてさらにより好ましくは９５％の式■の化合
物又はその塩又は溶媒和物を含むだろう． 一つの好ましい製薬上許容しうる形は、製薬組戒物中の
そのような形を含む結晶状の形である．塩及び溶媒和物
の場合追加のイオン性及び溶媒の部分は又無毒でなけれ
ばならない． 式■の化合物の製薬上許容しうる塩の例は、従来の製薬
に用いられる酸例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、
燐酸、酢酸、フマール酸、サルチル酸、くえん酸、乳酸
、マンデル酸、酒石酸、こはく酸、安息香酸、アスコル
ビン酸及びメタスルホン酸との酸付加塩を含む． 式Ｉの化合物の製薬上許容しうる溶媒和物の例は水和物
である． 式Ｉの化合物は少なくとも１個の不斉中心を有しそれ故
１種より多い立体異性の形で存在する．本発明はすべて
のこのような形を包含しさらにラセミ体を含むそれらの
混合物を包含する。

本発明は又式（Ｉ［［） Ｒｓ’　　　　　　ＣＨＲｓ’ＮＲ＋’＆’（式中Ｒ＋
’，　　Ｒ＊’．　Ｒｓ’，　Ｒａ　　．　　Ｒａ　　
，　　Ｒ＆Ｒ，ＩＲ，ｌ及びＲ．　はそれぞれ式（１）
について規定したＲ．〜Ｒ，であるか、又はそれぞれは
それぞれＲ　＋　””　Ｒ　ｑへ転換可能な基又は原子
である）の化合物と式Ｒ　’　ＣＯ．ＯＨ（ここでＲ′
は式（！〉　について規定した通りであるか又はＲに転
換可能な基である）の化合物又はその活性誘導体とを反
応させて式（Ｉ　ａ） ｒ　ｌａ） の化合物を形戒し、次に任意に下記の工程；（ａ）Ｒ’
　＋Ｒｌ　’．　Ｒｘ’．　Ｒ３　　，　Ｒ４，　Ｒｓ
　　，　１１６Ｒ？’　Ｒｌ’及びＲ，ｌがＲＩＲ＋，
　Ｒｚ，　Ｒｓ．　Ｒ４，　Ｒｉ．　Ｒ＆，Ｒｔ，　Ｒ
＠及びＲ，以外のとき、Ｒ　’　＋ＲＩ　　，　ＲＩＲ
ｓ’　ｌ　Ｒ４’　＋　Ｒ，ｌ　ｌ　１？，ｌ　ｌ　Ｒ
１’　”＠’及びＲｑ’をＲ，Ｒ＋，　Ｒｘ．　Ｒ＊，
　Ｒ４．　ＲＳ，　　Ｒ６，　Ｒｔ．　　Ｒｗ及びＲ，
に転換して弐Ｎ）の化合物を得る工程、 （ｂ）Ｒ’　，Ｒｌ　’　．　Ｒｌ’　．　Ｒ３’　，
　Ｒ４’　，　Ｉｔｓ　　，　Ｒ．Ｒ，ＩＲ，ｌ及びＲ
，ｌ　がＲ，Ｒ＋，　Ｒｔ．　　Ｒｓ．　　Ｒ４．　　
Ｒｓ、Ｒｈ．Ｒｔ，　Ｒｗ及びＲ，のとき、Ｒ　’．Ｒ
＋　　’．　Ｒ＊　　．　ＲｓＲ４’　＋　Ｒ％’　＋
　Ｒｈ’　＋　Ｒ？’　”Ｉ’及びＲ，ｌを他のＲ，Ｒ
，　，Ｒｇ，　Ｒｓ，　Ｒａ．　Ｒｓ．　Ｒｉ．　Ｒ．
．　Ｒｍ及びＲ噂に転換して式（１）の化合物を得る工
程． （ｃ）式（１）の得られた化合物の塩及び／又は溶媒和
物を形成する工程 の一つを行ってもよい ことよりなる式！の化合物を製造する方法を提供する． Ｒ　’　ＣＯ．ＯＨの好適な活性誘導体は酸塩化物又は
酸無水物である．他の好適な誘導体は酸とアルキルクロ
ロホルメートとの間に形威された混合無水物である． 例えば、当業者に周知の標準方法では、式■の化合物は
、以下のものとカップリングできる。

（ａ）無機又は有機の塩基の存在下酸塩化物。

（ｂ）　　ジシクロへキシル力ルポジイξド、Ｎ−ジメ
チルアミノブロビルーＮ′一エチルカルボジイミド又は
カルボｌルジイミダゾールの存在下酸。

（ｃ）　＃Ｉ及びアルキル（例えばエチル）クロロホル
メートからその場で発生した混合無水物．適当な直換基
の分子内転換により式（　Ｉ　ａ）の化合物は式（１）
の化合物に転換できるか又は式ＣＩ）の或る化合物は式
（１）の他の化合物に転損できる′ことは理解されよう
．従って式（＋）及び（Ｉａ）の或る化合物は、本発明
の他の化合物を形威する有用な中間体である． 例えば、Ｒ，ｌ及びＲ１はアルキル基であって従来のア
逅ン脱アルキル化によりＲ１又はＲ８水素原子に転換で
きる．Ｒｄ及びＲ１がベンジル又は置換ベンジルのとき
、それは接触水素化又は還元の他の方法によりＲ，又は
Ｒ，水素原子に転換できる．水素原子としてのｈ′及び
Ｒ，ｌは、従来のアξンアルキル化により又はアシル化
次に還元によりＲ，及びＲ！アルキル基に転換できる．
Ｒ，′及びＲｔｌ　はこのましくはそれぞれＲ，及びＲ
８である．前記の方法は、次にカラムクロマトグラフィ
により異性体に分離できるジアステレオ異性体混合物を
提供できる． 化合物Ｒ　’　ＣＯ．ＯＩＩは代表的には式（　ＩＩ　
ａ）（式中Ｒａ’及びＲｈ’は式（ＩＩ）　について規
定したＲａ及びＲｂ又はＲａ又はＲｈに転換できる基又
は原子であり、他の可変基は式ｉ）について規定した通
りである） のものである． Ｒａ又はＲｈを得るために芳香族基＾ｒ上の置＃Ｉｋ基
Ｒａ’又はＲｈ’の転換は、一般に芳香族化学の当業者
に周知である．Ｒａ’は好ましくはＲａであり、Ｒｂ’
　は好ましくはＲｈである． 好ましい試薬は、式（　ｎ　ｂ＞ （式中１１ａｌ　はハロゲン代表的には塩素又は臭素で
ある） の相当する酸のハロゲン化物である． 式（１）の化合物は、通当な有機酸又は絋酸との反応に
よりそれらの製薬上許容しうる酸付加塩に転換できる． 弐Ｎ）の化合物の溶媒和物は、適切な溶媒からの結晶化
又は再結晶化にまり形或できる．例えば水和物は、水溶
液又は水を含む有Ｉｌ溶媒中の溶液からの結晶化又は再
結晶化により形成できる．又製薬上許容できない式（１
）の化合物の塩又は溶媒和物は、製薬上許容しうる塩又
は溶媒和物は、製薬上許容しうる塩又は溶媒和物の製造
に中間体として有用である．従って、このような塩又は
溶媒和物は又本発明の一部を形戒する．式（１）の化合
物及びそれらの中間体は、１種より多い立体異性体の形
で存在しそして本発明の方法はそれらの混合物を生戒す
る．個々の鏡像異性体は、光学活性酸例えば酒石酸を用
いる式（【）の化合物の分割により又は光学活性酸塩化
物例えばＳ（−）カムファン酸塩化物を用いる式（Ｉｎ
）の中間体ジアミンの分割により得ることができる． 一方、不斉合威は個々の鏡像異性体への経路を提供しよ
う． 式（Ｉｎ）の化合物は、下記の反応弐に従って、式　（
■）（ここでＲｓ　　　Ｒａ’，　　Ｒｓ’，　　Ｒｈ
’．　　ＲフＲ１及びＲ，ｌは式（ＩＩＩ）について規
定した定義を有する）の３．４−ジヒドロイソキノリン
化合物から、弐ＮＨＲ＋’　Ｒｔ’　（　ここで１７１
’及びＲ１は前記同樺である）アミンにより処理し次に
式（Ｖ）の形威した化合物とＮａＢＨａ又は木炭上５％
パラジウム触媒の存在下の水素との反応により得ること
ができる． Ｒ，ｌ　Ｒ，１ ｒｖ） 式 （ＩＶ） の化合物は、 それ自体式 （Ｖｌ） （式中Ｒ　＠’　ｉ　９４’　＋　Ｒ％　　＋　Ｒｈ’
　１　Ｒ’ｌ’　Ｉ　Ｒ＠’及びＲ，ｌは式（ＩＩＩ）
において規定した通りである）の化合物を有機溶媒例え
ばキシレンの存在下五酸化燐により処理することにより
製造できる．式（Ｖｌ）の化合物は、周知の化合物か又
は周知の方法により周知の化合物から製造できる．〔例
えば．ドイツ特許公開第１９３４９１３号明細書；Ｃ．
Ａ．．Ｖｏ１．７２（１９７０）ｌα０３２２ｓＢ　　
Ａｃｔａ，Ｐｈａｒｍ．Ｓｖａｃｉｃａ１９７０．７（
５）　，５４３−５０；Ｃ，Ａ．Ｖｏｆ．７４（１９７
１）６４０３２ｘ参照〕． 式（Ｉｌｌ）の化合物は、標準の方法に従って先ずアル
キル又はペンジルクロロホルメートによりＮＨ基を保護
し、形威した化合物を活性酸例えば０，Ｏ′−ジーＰ−
１ルオイル酒石酸を用いて分割し、次に光学的に活性な
アルキルまたはペンジルカルバメートを脱保護基するこ
とにより、それらの純粋な鏡像異性体に分離できる． 一方、式（ｆ［ｌ）の化合物は、光学的に活性な酸塩化
物例えばＳ（−）一カムファン酸塩化物により処理し、
そして純粋な鏡像異性体は分離したジアステレオ異性体
アミドの加水分解により得ることができる． 式（［［［）の中間体化合物は新規な化合物であり、そ
してそれ自体それらは本発明の他のＢ様を形戒する． 標準のテストにおける式（！）の化合物の活性は、それ
らは痛み、低ナトリウム血症の状熊及び脳虚血の治療に
治療上の有用性の可能性を有することを示す． 従って本発明は又活性な治療物質として用いられる式（
１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物
を提供する． 本発明はさらに式（Ｔ）の化合物又はその製薬上許容し
うる塩又は溶媒和物及び製薬上許容しうる担体を含む製
薬組戒物を提供する． 本発明は、又痛みの治療用の薬剤の製造又は低ナトリウ
ム血症の状態の治療用の薬剤の製造又は脳虚血の治療用
の薬剤の製造における式（１）の化合物又はその製薬上
許容しうる塩又は溶媒和物の用途を提供する． このような薬剤及び本発明の組戒物は、適切な担体と本
発明の化合物との混合により製造できる．むことができ
る． これらの従来の添加物は、例えば周知の鎮痛剤又は利尿
剤又は脳虚血を治療する薬剤の組成物の製造におけるよ
うに用いることができる．好ましくは、本発明の製薬組
戒物は、単位投与の形でありそして医学上又は動物薬上
の領域で用いられるように適合した形である．例えば、
このような製剤は、痛みの治療における薬剤として用い
られ又は利尿剤として用いられ又は脳虚血の治療のため
の手書き又は印刷された能書を添付したパックの形であ
る． 本発明の化合物のための適当な投与量の範囲は、用いら
れる化合物及び患者の症状に依存する．それは特に吸収
性への活性の関係及び投与の頻度及び経路に依存しよう
． 本発明の化合物又は組戒物は、任意の経路による投与の
ために処方でき、そして好ましくは単位投与の形又はヒ
トの患者が単一の投与で彼自身へ投与できる形である．
有利には、＆ｌｌ或物は経口、直腸内、局所、非経口、
静脈内又は筋肉内の投与に適している．製品は、活性戒
分の徐放を行うようにデザインできる． 本発明の組成物は、錠剤、カプセル、パック、バイアル
、粉末、顆粒、トローチ、座剤、再溶解可能な粉末又は
液剤例えば経口又は滅菌非経口溶液又は懸濁液の形にで
きる． 組戒物例えば経口投与に適したものは、従来の添加物例
えば結合剤例えばシロップ、アラビャゴム、ゼラチン、
ソルビトール、トラガントガム又はポリビニルピロリド
ン；充填剤例えばラクトース、砂糖、とうもろこし戚粉
、燐酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン；打錠用
滑沢剤例えばステアリン酸マグンネシウム；崩壊剤例え
ば澱粉、ポリビニルピロリドン、ナトリウム澱粉グリコ
ラート又は微結晶セルロース；又は製薬上許容しうる硬
化剤例えばナトリウムラウリルサルフェートを含むこと
ができる． 固体経口組成物は、混合、充填、打錠などの従来の方法
により製造できる．混合操作の反復が、多量の充填剤を
用いるこれら組戒物の全体中に活性剤を分布させるのに
用いることができる．＆［ｌ戒吻が、錠剤、粉末又はト
ローチの形のとき、固体！！薬組戒物を処方するのに好
適などんな担体も用いることができ、その例はステアリ
ン酸マグネシウム、＃ワ｝、グリコース、ラクトース、
砂糖、米粉及びチッークである．錠剤は、通常の製薬上
の実地において周知の方法により、特にＩｌ溶性コーテ
ィングによりコーティングできる．組成物は又所望なら
ば担体又は他の添加物とともに化合物を含む例えばゼラ
チンの消化可能なカプセルの形にもできる． 液体としての経口投与用の組戒物は、例えばエマルシッ
ン、シロップ又はエリキシルの形であるか、又は使用前
に水又は他の好通な媒体により再溶解可能な乾燥生底物
として提供できる．このような液剤は、従来の添加物例
えば沈殿防止剤例えばソルビトール、シロップ、メチル
セルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルξニウ
′ムゲル、水素化食用脂；乳化剤例えばレシチン、ソル
ビタンモノオレエート又はアラビアゴム；非水性媒体（
食用油を含むことができる）例えばアーモンド油、分留
ココナッツ油、油状エステル例えばグリセリンのエステ
ル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存
料例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエー
ト又はソルビン酸；そしてもし所望ならば従来の香味料
又は着色剤を含むことができる． 本発明の化合物は、又非経口経路により投与できる．通
常の製薬上の実地によれば、組戒物は例えば座剤として
直腸内投与に処方できる．それらは又製薬上許容しうる
液体例えば滅菌パイロジェンなしの水又は非経口的に許
容可能な油又は液体の混合物中の水溶液又は水以外の溶
液、懸濁液又はエマルシッン中の注射可能な形で提供す
るために処方できる．液体は静菌剤、抗酸化剤又は他の
保存剤、バッファ一又は溶液を血液と等張的にする溶質
、濃化剤、沈澱防止剤又は他の製薬上許容しうる添加物
を含むことができる．このような形は、単位投与の形例
えばアンプル又は使い捨て注射装置で、又はマルチ投与
の形例えば適切な投与物が取り出されるビンの形で、又
は注射可能な処方物を製造するのに用いることのできる
固体の形又は濃縮物で提供できるだろう． 前述したように、化合物の有効な投与量は、用いる特別
の化合物、患者の症状及び投与の頻度及び経路に依存す
る．単位投与物は一般に２０〜１０００■を含み、そし
て好ましくは３０〜５００ＩＩＩｇ特に５０，１００，
１５０，２００，２５０，３００，３５０，４００，４
５０又は５００■を含むだろう．＆ｌｌ成物は１日１回
以上例えば１日２．３又は４回投与でき、そして７０ｋ
ｇの大人に対しては１日当りの全投与量は通常１００〜
３０００■の範囲にあるだろう．一方、単位投与物は２
〜２０ｍｇの活性戒分を含み、所望ならば複数で投与さ
れて前述の１日当りの投与量を与えるだろう． 前記の投与量の範囲内で、有害な毒性学上の作用は本発
明の化合物について観察されなかった．本発明は、また
噛乳動物特にヒトにおける痛み及び／又は低ナトリウム
血症の状態及び／又は脳虚血の治療及び／又は予防法を
提供し、それはこのような治療及び／又は予防の必要の
ある補乳動物に有効量の式（１）の化合物又はその製薬
上許容しうる塩又は溶媒和物を投与することよりなる。

（実施例〕 本発明の化合物及びそれらの製造は下記の実施例で説明
され、一方製造例は中間体の製造を説明する．製造例の
化合物は表■及び■に要約されそして実施例の化合物は
表■に要約される．菫盈亘上 １−クロロメチル−４，４　−ジメチル−３，４　−ジ
ヒ？ロイソキノリン塩酸塩 １１．０ｇ　（４８．７３ｍモル）のＮ−（２−フェニ
ルー２−メチル）プロビル−２−クロロアセトアミド〔
ドイツ特許公開第１９３４９１８号明細書−２２．１．
１９７０（Ｃ．＾．７２−１００３２２ｍ）；ＡｃＬａ
　Ｐｈａｒｍ．Ｓｖｅｃｉｃａ　１９７０．７（５），
５４３−５０（Ｃ．Ａ．７４−６４０３２ｘ）　）を１
４０’ｃ’？’　２００ｄのキシレン中の五酸化１１１
　４　３　ｇのスラリーに窒素下一部ずつ加えた． 反応混合物を還流しそして３時間激しく攪拌した．キシ
レンをデカンテーシッンにより除きそして固体の残渣を
注意深く水浴中の７００ｄの冷水により処理した．得ら
れた溶液をジェチルエーテルにより抽出し、ＩＩ　Ｃ　
Ｉ　／ジェチルエーテルにより塩基性ｐｌ１にしそして
真空下ａｉｍ乾固した．粗固体を７０ｄの酢酸エチル中
で粉砕し、濾過し、洗い乾燥して１０．１ｇ（８４％）
の表題化合物を得た．０．１１■Ｃ　］　Ｎ　．　ＩＩ
　Ｃ　１　　　μ．Ｐ．−　！７６〜１７８℃．Ｍ．Ｌ
・２４４．１６２，同様にして、表Ｉに示す下記の化合
物を製造した． ？ｂた１ＬＬ ■−（ピロリジン−１−イル）メチル−４．４　−ジメ
チル−１．２，３．４　−テトラヒドロイソキノリン３
．０ｇ　（１２．２９ｍモル）の１−クロロメチル−４
．４−ジメチル−３．４　−ジヒドロイソキノリン塩酸
塩を、−５゜Ｃ以下に冷した６０ｒｄのメタノール中の
５ＩＩｉのピロリジンの攪拌した溶液に窒素雰囲気下一
部ずつ加えた．攪拌を室温で２４時間続けそして窒素の
雰囲気をその間保った．溶液を次に０゜Ｃに冷却しそし
て１．０ｇ　（１２５＋ｓモル）の水素化硼素ナトリウ
ムを加えた． ３時間後２Ｍｉのｉ４ＮａＯＨ溶液を加えそして無機塩
を濾去した． 濾液を真空下濃縮して残渣が得られ、それを濃Ｎ　ａ　
Ｑ　ＩＩ溶液により処理しそして十分にジエチルエーテ
ルにより抽出した． エーテル性溶液をセライトにより濾過し、ＮａｚＳＯ４
により乾燥し、溶媒を真空下蒸発乾固して３．０ｇの表
題化合物を得た−Ｃ＋ａｌｌ■４Ｎ８Ｈ．Ｐ。（０．２
ｍｓＨｇ）・１１５〜１２０℃，　Ｎ．ｌｆ．−２４４
．３６８，同様にして、 表■に示される下記の化合物を製 造した． 表 ■ 本さらに精製することなく次の反応に用いた．一実」Ｌ
例」一 １−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３．４−
ジクロロフェニル）アセチル−４．４−ジメチル−１．
２，３．４　−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩２．９
８ｇ（１２．１９＋ｉモル）の１−（ピロリジン−１一
イル）メチル−４．４−ジメチル−１．２，３．４　−
テトラヒドロイソキノリンを６０−の乾燥クロロホルム
に溶解した． ３．６ｇ　（２６．Ｏｌ３＋モル）の無水炭酸カリウム
を加えそして溶液を−５゜Ｃに冷却した． ３．２ｇ　（１４．３ｆｍモル）の３．４　−ジクロロ
フェニルアセチルクロリド（１０ｄのクロロホルムに溶
解）を滴下しそして溶液を放置して室温としそして一晩
放置した． ２０−の水を加えモして２相の溶液を３０分間攪拌し、
有機層を分離し、５％ＮａＯＨ溶液により洗い、次にＨ
ｔＯにより洗いモしてＮａｚＳＯ４により乾燥した。

溶媒を真空下蒸発乾固しそして残渣を７０−の酢酸エチ
ルに溶解した．溶液をＨＣＩ／ジエチルエーテルにより
酸性のｐＨとしそして沈澱を濾過し、洗いそして乾燥し
て４．２ｇの表題化合物を得た．Ｃｌ４Ｈ！ＩＣＩ１Ｎ
ＩＯ．ＨＣＩ Ｍ．Ｐ．−２７０−２７３℃ ＬＷ．−４６７．８５９ 元素分析；計算値＋　Ｃ＋６１．６１；Ｈ＋６．２５；
Ｎ＋５．９９；Ｃｌ，２２．７４； 実測値Ｉ　Ｃ．６１．４４ｉＨ，６．２６ｉＮ．５．９
５ｉＣｌ，２２．４６． Ｉ．Ｒ。（Ｋｆｌｒ）：１６２５（ｓ）；１４４０（ｓ
）　　ｃｍ−’Ｍ．Ｍ．Ｒ。（Ｃ［ｌＣＩｓ）＋　　６
　１１．８０（ｓ　　ブｏ−Ｆ，［１）ｒ６．９０−７
．５０８０　　Ｍｈｚ　　　　　　　　　　　（ｓ，７
ｔｌ）；６．１０（ｄｄ．１１１）；４．０２（ＡＢシ
ヌツム，Ｊ−１６．２Ｈｚ．２Ｈ）；３．４０−４．３
０（ｍ，５Ｈ）；２．５０−３．３０（−，３Ｈ）；１
．８０−２．４０（ｓ＋．４ｔｌ）　；１．４０（ｓ．
３Ｈ）　；１．２０（ｓ，３Ｈ）． 遺コ虻丑１ １−（ピロリジン−１−イル）メチル−２〜（４−トリ
フルオロメチルフェニル）アセチル−４，４−ジメチル
−１．２．３．４　−テトラヒドロイソキノリン４０ａ
ｄ（２）乾燥クｏｏホ）Ｌｔム中１７）２．４４ｇ　（
１０．０ｍモル）の１−（ピロリジン−１−イル）メチ
ル−４．４　−ジメチル−１．２，３．４　−テトラヒ
ドロイソキノリン、３．０４ｇ　（２２．０ｍモル）の
無水炭酸カリウム及び２．４５ｇ（１１．０１ｍモル〉
　の４−トリフルオロメチルフェニルアセチルクロリド
から、実施例１と同様にして製造した． 反応混合物の処理を実施例１に記載したのと同様なやり
方で行った． 粗遊離塩基を１００一のへキサンにより結晶化して２．
４ｇの表題化合物を得た． ＣｚｓｌｈｗＦ３ＮｔＯ Ｍ．Ｐ．・１０８−１０９“Ｃ Ｍ．ｔ１．−４３０．４９８ 元素分析：計算値：　Ｃ，６９．７５ＨＨ，６．７９；
Ｎ，６．５１；Ｆ，１３．２４； 実測値：　Ｃ，６９．８６；Ｈ，６．８１：Ｎ，６．４
７；Ｐ，１３．２２． ｌ」範１１１ １−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（５，６，
７．８−テトラヒドロナフト−２−イル）アセチル−４
．４−ジメチル−１．２，３．４　−テトラヒドロイソ
キノリン塩酸塩 １．１０ｇ　（４．５ｈ＋モル）の１−（ピロリジン−
ｌーイル）メチル−４．４−ジメチル−１．２，３．４
−テトラヒドロイソキノリン及び１．０３ｇ　（５．４
２−モノレ）の５．６．Ｌ８−テトラヒドロナフト−２
−イル酢酸を４０−の乾燥クロロホルムに溶解した．こ
の溶液に滴下した．反応混合物を放置して室温とし、６
時間攪拌しそして一晩放鷹した．沈澱したジシクロヘキ
シル尿素を濾去しそして溶液を真空下蒸発乾固した． 残存した油を、０．２５％Ｎ　Ｈ　４　０　ＩＩを含む
ヘキサン／酢酸エチル（１　：　１）により溶離する２
３０〜４００メッシュシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィにかけて１ｇの遊離塩基が得られ、それを５０
ａｆｆｉの酢酸エチルに溶解しそして溶液をＨ　Ｃ　１
　／ジェチルエーテルにより酸性のｐＲとした．沈澱を
濾遇し、洗いそして乾燥して９００■の表題化合物を得
た．Ｃ＊ｉｌｌｓＪｚＯ．ＨＣＩ Ｍ．Ｐ．−２１５−２１７゜Ｃ ＭＪ．−４５３．０４９ 元素分析：計算値：　Ｃ．７４．２３；Ｈ，８．２３；
Ｎ．６．１８；Ｃｌ，？．８３． 実測値：　Ｃ，７Ｃ２４；Ｈ，８．２５；Ｎ，６．１４
；ＣＩ，７．７６． １．Ｒ。（κＢｒ）：１６３０（ｓ）；１４４０（ｍ）
ｃｍ　　−Ｎ．Ｍ．Ｒ。（ＣＤＣＩｓ）：　　δ　１１
．８０（ｓ，ブロード．ｌｔｌ）；６．８５−７．４０
（ｍ，８０　　Ｍｈｚ　　　　　　　　　　　７８）；
６．１５（ｄｄ，ｌｉｔ）；３．９Ｂ（ＡＢ　　システ
ム．Ｊ−１６．２１１ｚ，２１１）；３．８Ｂ（ｓ，２
１１）；３．４０−４．３０（ｍ，３８）；２．４５−
３．１５（醜，７Ｈ）ｉ１．９０−２．４０（ｍ，４１
１）；１．５５−１．８５（一，４１１）；１．３５（
ｓ，３Ｈ）；１．２０（！１，３Ｈ）．ｌ」虻丑Ｌ虹 １−（ピロリジン−１−イ ージクロロフエニル）アセ −１．２，３．４　−テトラヒドロ ５０−の乾燥クロロホルム ル）の１−（ピロリジン− ル）メチル−２−（３．４ チルー３．３−ジメチル イソキノリン塩酸塩 中の２．４７ｇ（１０．１１ｍモ １−イル）メチル−３．３ ージメチル−１．２，３．４　−テトラヒドロイソキノ
リン、３．０７ｇ　（２２．２４謹モル）の無水炭酸カ
リウム及び２．４８ｇ（１１．１０髄モル）の３．４　
−ジクロロフェニルアセチルクロリドから実施例１にお
けるようにして製造した． 反応混合物の処理を実施例１に記載したのと同じやり方
で行った． 残渣を７０一のアセトンに溶解しそして溶液をＨＣＩ／
ジエチルエーテルにより酸性のｐｌｌにした．沈澱を濾
過し、洗いそして乾燥して２．１ｇの表題化合物を生じ
た． Ｃ！４ＨＩＩＣＩＩＮ！Ｏ．ＨＣＩ Ｍ．Ｐ．・２１９−２２１　”Ｃ ｝１．Ｌ−４６７．８５９ 元素分析：計算値：　Ｃ，６１．６１；Ｉｌ．６．２５
；Ｎ．５．９９；Ｃｌ，　２２．７４ｉ 実測値Ｆ　Ｃ＋６１．３５；Ｉｌ＋６−２５；Ｎ．５−
９８；ＣＩ，２２．５９． １．Ｒ。（ＫＢｒ）：１６３０（ｓ）；１４３５（ｓ）
　ｃ＋＊−’Ｎ．Ｍ．Ｒ。（ＣＩｌＣＩ）＋　　６１２
．９０（ｓ，プローＦ，ｉｌ＋）；７．００−７．７０
（ｓ，７１１）；５．９５（ｄｄ，ＩＨ）；３．６０−
４．２０（ｍ，３Ｈ）；２．４０−３．３０（＋＋．７
Ｈ）；１．５０−２．１０（ｍ，４Ｈ）；１．７０（ｓ
，３Ｂ）；１．１０（ｓ．３Ｈ）． 遺：ＪＬｆＬｉ ２　−　（３．４−ジクロロフェニル）アセチル−３一
（ピリジン−１−イル）メチルｌａ，　２，　３．　７
ｂ−テトラヒドロ−１■−シク口ブロブ［ｃｌ　　イソ
キノリン塩酸塩ジアステレオ異性体ＴＲＡＮＳ ９０ｍｌの乾燥クロロホルム中の４．０ｇ　（１７．５
２ｍモル）の３−（ピロリジン−１−イル）メチル−１
ａｔ２３７ｂ−テトラヒド口−ＩＨ−シクロブロボ［ｃ
ｌ　　イソキノリン（ジアステレオ異性体ジア逅ンの混
合物）　、４．８３ｇ（３５．００鵬モル）の無水炭酸
カリウム及び４．０７ｇ（１８．２１ｍモル）の３．４
　−ジクロロフェニルアセチルクロリドから、実施例１
と同様にして製造した． 反応混合物の処理を実施例１に記載したのと同じやり方
で行った． 残渣を、１％のＮ　Ｈ　．　０　１１を含む酢酸エチル
により溶離する２３０〜４００メッシュＡＳＴＭのシリ
カゲルによるフラッシュクロマトグラフィにかけて、１
８０■の最低の極性の生底物が得られ、それを１５ｄの
酢酸エチルに溶解しそして溶液をＨＣＩ／ジエチルエー
テルにより酸性のｐ｝Ｉとした． 沈澱を濾過し、洗いそして乾燥して１３０■の表題化合
物を得た。

ＣｘｓＨｔｎＣＩｘＮｘＯ，ＨＣＩ Ｍ，Ｐ．＝１７３−１７７゜Ｃ ＭＪ．−４５１．８１７ １．Ｒ。（κＢｒ）：１６３０（ｓ）　ｃｍ−’Ｎ．Ｍ
．Ｒ。（ＣＤＣＩｉ）ｉ　δ１１．７０（ｓ，ブｏ−Ｆ
，ｌｔｌ）；７．００−７．５０８０　　Ｍｈｚ　　　
　　　　　　　　（ｓ＋，７Ｈ）；６．１０（ｄ，ブｏ
−Ｆ，ＩＩＩ）；１．８０−４．５０（ａ，　１４Ｈ）
　；ｉ．２０−１．６０（ｍ，　ｉｌｌ）　；０．８０
−１．１５（ｍ，ＩＨ）． ｍ ２−（３．４−ジクロロフェニル）アセチル−３−（ピ
ロリジン−１−イル）メチル−１ａ，　２，　３．　７
ｂテトラヒド口−Ｉ■−シクロプロブ［ｃｌ　　イソキ
ノリンジアステレオ異性体Ｃｐｓ 実施例５に記載されたクロマトグラフィカラムの溶離を
続け、第二の生戒物が得られそしてｎーへキサンにより
遊離塩基として結晶化して６．６ｇの表題を得た． ＣｚｓｌｌｔａＣｌ２Ｎ．０ 門．Ｐ．・１１９−１２０゜Ｃ ｈ．ｗ．．４１５．３５２ 元素分析：計算値：　Ｃ．６６．５１；Ｈ，５．８２；
Ｎ，６．７５：Ｃｌ，　１７．０７； 実測値：　Ｃ，６６．８２；Ｈ，５．８３；Ｎ，６．７
４；Ｃｌ，　１７．０５． １．Ｒ．　（ＫＢｒ）　：１６４５（ｓ）　；１４１５
（ｓ）　；７６０（ｍ）ｃｍ−　’Ｎ．Ｍ．Ｒ．　（Ｃ
ＤＣＩｓ）　：δ７．１０−７．５０（ｍ，７Ｈ）　；
５．４５（ｄｄ，Ｉｌｌ）　；３．９０（ＡＢシステム
，Ｊ−１５．５ＨＺ，２Ｈ）；２．１５−３．１５（閣
，８１１）；１．５５−１．８５（ｍ，４１１）；１．
２５−１．５５（ｍ，ｌｔｌ）；０．５５−０．８０（
ｍ，ＩＨ）． ユコ振ＩＬＬ １−（ピロリジンーｌ−イル）メチル−２−（３．４−
ジクロロフェニル）アセチルスピロ（１．２−ジヒドロ
イソキノリン−４（３１１），１’−シクロプロパン〕
塩酸塩半水和物 ５０ＩＩ１の乾燥クロロホルム中の２．７０ｇ（１１．
１５ｌｌモル）の粗１−（ピロリジン＝１−イル）メチ
ルスピロ〔１ｌ２−ジヒドロイソキノリン−４（３Ｈ）
．１’一シクロプロパン）　、３．０８ｇ（２２．３２
一モル）の無水炭酸カリウム及び２．７４ｇ（１２．２
５■モル）の３．４　　−ジクロロフェニルアセチルク
ロリドから実施例ｌと同様に製造した． 反応混合物の処理は実施例ｌに記載したのと同じやり方
で行われた． 残渣を、それぞれ酢酸エチル／ヘキサン／３２％Ｎ｝１
ｎＯＨ（３５：Ｉｓ：０．４）の混合物により溶離する
２３０〜４００メッシュＡＳＴＨのシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィにかけて、１．２ｇの遊離塩基が
得られ、それを６０ＩＩｉの酢酸エチルに溶解しそして
溶液をＨＣＩ／ジエチルエーテルにより酸性のｐｌｌと
した．沈澱を濾過しモして２５−の冷メタノールにより
再結晶して９００　＠の表題化合物を得た．Ｃｘａｌｌ
＊ｉＣ１ｘＮｍＯ．ＩＣ１．１／２　Ｈ！０門．ｐ．−
２３０−２３２゜Ｃ 門．質．＝４７４．８５１ 元素分析：計算値：Ｃ．６０．７０；Ｈ，５．９４；Ｎ
，５．９０；ＣＩ，２２．４０： 実測値：Ｃ，６０．５８；ＩＩ，５．８９；Ｎ．５．８
６；ＣＩ，２２．４１． １．Ｒ。（ＫＢｒ）；１６３５（ｓ）１４４０（ｓ）ｃ
ｍ−　’Ｎ．Ｍ．Ｒ。（ＣＤＣＩ３）：　　δ　１１．
８０（ｓ，プローＦ，ＩＨ）；６．９５−７．５０（ｍ
８０　　Ｍｈｚ　　　　　　　　　６Ｈ）；６．７０−
６．９０（ｓ，１８）；６．１２（ｄｄ，Ｉｌｌ）；３
．３０−４．４５（ｍ，７１１）；２．４５−３．２５
（＋＋．３１＋）；１．８０−２．４０（ｍ，４Ｈ）；
０．７５−１．３０（ｍ．４Ｈ）． Ｍ丑１Ｌ ｌ一（ピロリジン−１−イル）メチル−２−カムファノ
イル−４．４　−ジメチル−１．２，３．４　−テトラ
ヒドロイソキノリン・ジアステレオ異性体Ａ１００ｄの
乾燥クロロホルム中の６　．　２０ｇ　（２５．　３７
ｍモル）の製造例２の化合物、６．４０ｇ（４６．３７
ｍモル）の無水炭酸カリウム及び５．ＯＯｇ　（２３．
０７ｍモル）の（Ｓ）一（−）一カムファン酸塩化物か
ら実施例１におけるように製造した．反応混合物の処理
を実施例ｌに記載したのと同じやり方で行った。

残渣をそれぞれヘキサン／酢酸エチル／２５％ＮＨｓＯ
Ｈ（４０：１０；０．１５）　　の（昆合物により？容
離する２３０〜４００メッシュＡＳＴＭシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィにかけて４．３ｇの表題化合
物（最小の極性の生或物）を得た． Ｃ茸ｈｌｌｓ−Ｎｔｏｓ ＭＪ．−４２４。５６４ １．Ｒ．　　　（二−ト）　　　：１７９０（ａ）１６
２０（ｓ）；１４４５（Ｓ）；１１００（Ｓ）ｃ１’．
［αｌ　ｍ　′〜＋３．４（Ｃ＝１，ＣＨＣｌｚ）且盈
且土 １−（ピロリジンーｌ−イル）メチル−２−カムファノ
イル−４１−ジメチル−１．２，３．４　−テｌ−ラヒ
ドロイソキノリン・ジアステレオ異性体Ｂ製造例３のフ
ラッシュクロマトグラフィのカラムの溶離を続けて、４
．８ｇの表題化合物を第二の生戒物として得た． Ｃ＊ｉＨｚａＮｚＯｘ Ｈ．賀．−４２４．５６４ ｆ．Ｌ　　　（：一ト）　　：１７９０（ｓ）：１６４
５（ｓ）：１４４０（ｓ）：１１００（ｓ）ｃｍ−’，
［ｃｒｌ　　　鵞’−−６５．４（Ｃ＝１．ＣＨＣＩｉ
）１しＬＩＬＬ （−）−１−（ピロリジンーｌ−イル）メチル−４．４
　−ジメチル−１．２．３．４　−テトラヒドロイソキ
ノリン ４．３ｇの製造例３の化合物（ジアステレオ異性体Ａ）
を１５０１の酢酸に溶解しそして１３０’Ｃで７日間１
００ｍの４８％Ｂａｒにより処理した．溶媒を真空下蒸
発乾固しモして残渣を６０ｍの水に溶解した．酸性の溶
液をジエチルエーテルにより２回抽出しモして０゜Ｃで
ｌｕ．ｏｏ　ｉｌｌ液により注意深く処理した． 塩基性溶液をジエチルエーテルにより十分に抽出し、そ
れをＨａｎｓｏ４により乾燥しそして溶媒を真空下蒸発
乾固して１．７ｇの粗生戒物を得た．ＣＨｘＣｌｘ／Ｍ
ｅＯＨ／３２％Ｎ　１１　４　０　１＋それぞれ（９４
：５：０．５）の混合物により溶離するシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィにより、７００ＩＩｇの表題
化合物を得た． Ｃ目Ｈ＊ａＮ寞 ｎ．ｗ．．２４４．３６８ ［α］　　ｅ　　”−４６．６（Ｃ−１１，ＣｌｌＣ１
ｚ）ＪＬｉｌ遣１ （＋）　−　１，−　（ピロリジン−■−イル）メチル
４．４　−ジメチル−１．２，３．４　−テトラヒドロ
イソキノリン ４．８ｇの製造例４の化合物（ジアステレオ異性体Ｂ）
を製造例５と同一の反応条件で処理した．シリカゲルの
フラッシュクロマトグラフィにより１．４２ｇの表題化
合物を得た． ＣＩ４Ｈｔ４Ｎ冨 Ｈ．賛．・２４４．３６８ ［αｌ　＠　”−＋３７−２（Ｃ−１＋ＣＨＣ１ｉ）亙
東亘エ （＋）−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（
３．４−ジクロロフェニル）アセチル−４．４−ジメチ
ル−１．２．３．４　−テトラヒドロイソキノリン塩酸
塩 ４０１１　ノ乾燥クｏｏｙｈルム中（Ｚ＋　７００１ｇ
（２．８６ｍ＋モル）の（−）−１−（ピロリジン−１
−イル）メチル−４．４　−ジメチル−１．２，３．４
　−テトラヒドロイソキノリン、７９０＠（５．７２一
モル）の無水炭酸カリウム及び７４０■（３．３１ｍモ
ル）の３．４　−ジクロロフェニルアセチルクロリドか
ら実施例１と同様にして製造した． 反応混合物の処理は、実施例１に記載したのと同じやり
方で行われた． 粗生威物を３０１１１の酢酸エチルに溶解しそして溶液
をＩＩ　Ｃ　Ｉ　／ジエチルエーテルにより酸性のρＨ
とした．沈澱を濾過し、洗いそして乾燥して６５０　ｍ
ｇの表題化合物を得た． ＣｇＪ＊＊ＣＩＪｍＯ．ＨＣＩ Ｍ，Ｐ，２４Ｂ−２４９゜Ｃ Ｍ．Ｌ．４６７．８５９ ［αｌ　　”−＋１４．００（Ｃ−１，ＭｅＯｌ１）１
．１１．及びＮ．Ｍ．Ｉ＋．スペクトルは、ラセミ体に
ついて得たのと同一であった． 亙直嵐土 （−）−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２　−
　（３．４−ジクロロフェニル）アセチル−４４−ジメ
チル−１．２，３．４　−テトラヒドロイソキノリン塩
酸塩 ６０ｍの乾燥クロロホルム中のｌ．４２厘（５．８１ｍ
モル）の（＋）−１−　（ピロリジンーｌ−イル）メチ
ル−４．４−ジメチル−１．２．３．４　−テトラヒド
ロイソキノリン、１．６０ｇ（１１．５９ｍモル）の無
水炭酸カリウム及び１．５０ｇ　（６．７１ｍモル）の
３．４　−ジクロロフェニルアセチルクロリドから実施
例ｌと同様にして製造した． 反応混合物の処理は、実施例１に記載したのと同様なや
り方で行われた． 粗生放物を６０１ｄの酢酸エチルに溶解しそして溶液を
ＭＣＩ／ジエチルエーテルにより酸性のｐＨにした．沈
澱を濾過し、洗いそして乾燥して１．３ｇの表題化合物
を得た． ＣｚａＨｚＨＣＩ，ＨｘＯ．ＨＣＩ Ｍ，Ｐ，＝２４８−２４９゜Ｃ ＭＪ．＝４６７．　８５９ ［αｌ　　”−１３．９５（Ｃ−１，ＭｅＯｌｌ）Ｉ．
Ｒ．及びＮ．Ｍ．Ｒ．スペクトルはラセξ体について得 たのと同一であった． 実施例を表■に要約する． 表 ■ Ｒ，−ＣＨ 本発明の化合物の薬理学上の活性は、下記のテスト法を
用いて種々の生体内及び生体外のモデルにより説明され
、マウス・テール・フリック・テストは、鎮痛活性を立
証する．結果を表■に゜要杓する． 上の一ス （Ａ）マウスにおけるＰ−フェニルキノン誘発腹部苦痛
テスト 用いる方法は、Ｍｉｌｎｏ及びＴｗｏｍｅｙ，Ａｇｅｎ
ｔｓ　ａｎｄＡｃ口ｏｎｓ，ｌｉ，　３１／１９８０に
より改変されたＳｌｇｓｕｎｄ　　ら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏ
ｃ．Ｉ！ｘｐｔｌ．Ｂｉｏｌ．９５，　７２９／１９５
７により記載されたものに基づく． オスのチャールス・リバ一種マウス（スイス種〉（体重
２５〜３６ｇ）を用いた．動物に飼料及び水を自由に与
え、実験前にランダムに１０匹の群に分けた．テスト化
合物を、蒸留水又は蒸留水プラス０．１Ｍ　ＩＭｓの何
れかに溶解し、１０ｄ／ｋｇの最終容量で皮下経路によ
り投与した．コントロール動物は、ＩｏＩｄ／ｋｇの適
切な媒体のみを受けた．２０分の前処理後、マウスにＩ
ｏｎ／ｋｇの最終容量で３７゛ＣでＰ一フェニルキノン
２　１ｇ／ｋｇを腹腔内に注射した．次に、マウスを室
温に保持したコンパートメントのパースペックス・ボッ
クスに３匹ずつの群で入れ、８分間観察した．この期間
中、動物当りの腹部苦痛レスポンスの数を記録し、苦痛
は後肢の延展をともなう腹部の間断的な収縮よりなる．
テスト化合物により与えられる抗侵害保護の程度を、下
記の式に従ってコントロール群（Ｃ）の苦痛レスポンス
の平均数゛の％として表される処理群（Ｔ）で観察され
る苦痛レスポンスの平均数として決めた． ［１−（Ｔ／Ｃ）］　　ＸＩＯＯ％一％保護（Ｂ）マウ
スにおけるテール・フリック・テスト用いる方法は、Ｄ
’＾ｓｏｕｒ及びＳｍｉｔｈ＋Ｊ，Ｐｉａｒｍａ−ｃｏ
ｌ．Ｅｘｐ．ＴｈｅｒユＬ　７４／１９４１により記載
されたのに基づ　く　． オスのチャーレス・リバ一種マウス　（スイス種）（体
重２２〜３４ｇ）を用いた．動物に飼料及び水を自由に
与え、実験前にｌＯ匹の群にランダムに分けた．テスト
化合物の投与前、それぞれの動物の反応時間を、尾に光
のビームを集中し、或る潜伏期後反射中止を誘い出させ
、３〜８秒の潜伏を示すマウスのみを薬剤の効果の評価
に次に用いた．テスト化合物を蒸留水又は蒸留水プラス
０．１ＭＡＭＳの何れかに溶解し、１　０　ｄ　／　ｋ
　ｇの最終容量で皮下経路により投与した．コントロー
ル動物は１０ａｆｆｉ／ｋｇの適切な媒体のみを受けた
．３０分の前処理後マウスを再び熱源におきそして反応
時間を再び求めた． 二つの選択肢しかない実験データの保護％を、群中のマ
ウスの全数の％として表わされる、前処理値に比べて反
応時間が２倍であったマウスの数として決めた． 表 ■ 実施例 ＮＯ． マウス苦痛 ［ＩＤｓゆ（ｓｇ／ｋｇ） １　　　　　　　　　　　０．０Ｂ９ ２　　　　　　　　　　　０．０９１ ５　　　　　　　　　　　０．２１４ ７　　　　　　　　　　約　　１ ９　　　　　　　　　　０．０４４ 本遊離塩基として計算． 皮下率 マウスツール・フリフク ［！Ｄ，。（膳ｇ／ｋｇ） ０．７０？ １．５４４ １．０００ ３．１０７ ０．３３０

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ＲＣＯはアシル基であって基Ｒは置換又は非置換
   炭素環式芳香族又は複素環式芳香族環であり、そしてＲ
   ＿１及びＲ＿２は独立して水素、Ｃ＿１〜＿６アルキル
   、Ｃ＿２〜＿６アルケニル、Ｃ＿３〜＿６シクロアルキ
   ル又はＣ＿４〜＿１＿２シクロアルキルアルキル基であ
   るか又は一緒になってＣ＿２〜＿９枝分れ鎖又は直鎖ポ
   リメチレン又はＣ＿２〜＿６アルケニレン基を形成して
   任意にヘテロ原子により置換されていてもよく； Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１〜＿６アルキル好ましくはメチル
   又はエチル又はフェニルであるか又はＲ＿３はＲ＿１と
   一緒になって−（ＣＨ＿２）＿３−又は−（ＣＨ＿２）
   ＿４−基を形成し； Ｒ＿４及びＲ＿５は同一でありそして水素又はＣ＿１〜
   ＿６アルキルであるか、又は一緒になってＣ＿２〜＿３
   直鎖ポリメチレン基を形成し、 Ｒ＿６及びＲ＿７は同一でありそして水素又はＣ＿１〜
   ＿６アルキルであるか、又は一緒になってＣ＿２〜＿５
   直鎖ポリメチレン基を形成し、 又はＲ＿５及びＲ＿６は、Ｒ＿４及びＲ＿７のそれぞれ
   が水素又はＣ＿１〜＿６アルキルのとき、一緒になって
   −ＣＨ＿２−であり； ただしＲ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７は同時に水素
   ではなく、Ｒ＿８及びＲ＿９は同一でも又は異ってもよ
   くそしてそれぞれ水素、Ｃ＿１〜＿６アルキル、−ＣＨ
   ＿２ＯＲ＿１＿０、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ＿１〜
   ＿６アルコキシ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボニル、
   チオール、Ｃ＿１〜＿６アルキルチオ、▲数式、化学式
   、表等があります▼、−ＮＨＣＯＲ＿１＿２、−ＮＨＳ
   Ｏ＿２Ｒ＿１＿３、−ＣＨ＿２ＳＯ＿２ＮＲ＿１＿４Ｒ
   ＿１＿５（ここでＲ＿１＿０〜Ｒ＿１＿５のそれぞれは
   独立して水素、Ｃ＿１〜＿６アルキル、アリール又はア
   ルアルキルである）である〕 の化合物又はその溶媒和物又は塩。
2. （２）Ｒ＿１及びＲ＿２のそれぞれはメチル、エチル、
   プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルである請求項
   １記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿１及びＲ＿２は一緒になってプロピレン、ブ
   チレン、ペンチレン又はへキシレン基又は −ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−基を形成する請求
   項１記載の化合物。
4. （４）Ｒは式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中ｎは０、１又は２であり； ｍは０、１又は２であり； ｍ′は０、１又は２であってただしｍ＋ｍ′≦３であり
   ； Ｘは直接結合又はＯ、Ｓ又はＮＲｃ（ただしＲｃは水素
   又はＣ＿１〜＿６アルキルであり； Ａｒは置換又は非置換炭素環式又は複素環式芳香族基で
   あり； Ｒａ及びＲｂのそれぞれはＣ＿１〜＿６アルキル、Ｃ＿
   ２〜＿６アルケニル、Ｃ＿２〜＿６アルキニル、Ｃ＿１
   〜＿６ハロアルキル、Ｃ＿２〜＿６ハロアルケニル、Ｃ
   ＿２〜＿６ハロアルキニル、フェニル、フェニルＣ＿１
   〜＿６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ＿１〜＿６アルコキ
   シ、チオール、Ｃ＿１〜＿６アルキルチオ、Ｃ＿１〜＿
   ６ハロアルコキシ、Ｃ＿１〜＿６ハロアルキルチオ、ハ
   ロゲン、ＮＯ＿２、ＣＮ、ＣＦ＿３、−ＯＣＦ＿３、−
   ＯＣＨＰ＿２、−ＯＣＦ＿２ＣＦ＿２Ｈ、−ＯＣＣｌ＿
   ２ＣＦ＿３、−ＣＯＯＲｄ、−ＣＯＮＲｅＲｆ、−ＳＯ
   ＿３Ｒｇ、−ＳＯ＿２ＮＲｈＲｋ及び−ＣＯＲｍ（ただ
   しＲｄ〜Ｒｍのそれぞれは独立して水素、Ｃ＿１〜＿６
   アルキル、フェニル又はフェニルＣ＿１〜＿６アルキル
   である）であり； 又はｍが２であってｍ′が０のとき、２個のＲａ′はＣ
   ＿２〜＿６ポリメチレン基を形成し；そしてＲｐは水素
   又はＣ＿１〜＿６アルキルである〕を有する請求項１〜
   ３の何れか一つの項記載の化合物。
5. （５）Ａｒはフェニルである請求項４記載の化合物。
6. （６）化合物が、 １−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
   ジクロロフェニル）アセチル−４，４−ジメチル−１，
   ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；１−（ピロリ
   ジン−１−イル）メチル−２−（４−トリフルオロメチ
   ルフェニル）アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３
   ，４−テトラヒドロイソキノリン； １−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（５，６，
   ７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）アセチル−４
   ，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
   ノリン； １−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
   ジクロロフェニル）アセチル−３，３−ジメチル−１，
   ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（３，４
   −ジクロロフェニル）アセチル−３−（ピロリジン−１
   −イル）メチル−１ａ，２，３，７ｂ−テトラヒドロ−
   １Ｈ−シクロプロポ〔Ｃ〕−イソキノリン； ２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−３−（ピ
   ロリジン−１−イル）メチル−１ａ，２，３，７ｂ−テ
   トラヒドロ−１Ｈ−シクロプロポ〔Ｃ〕−イソキノリン
   ； １−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−
   ジクロロフェニル）アセチルスピロ〔１，２−ジヒドロ
   イソキノリン−４（３Ｈ）、１′−シクロプロパン〕； （＋）−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（
   ３，４−ジクロロフェニル）アセチル−４，４−ジメチ
   ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；及び （−）−１−（ピロリジン−１−イル）メチル−２−（
   ３，４−ジクロロフェニル）アセチル−４，４−ジメチ
   ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン である請求項１記載の化合物。
7. （７）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′、Ｒ＿４′、Ｒ＿
   ５′、Ｒ＿６′、Ｒ＿７′Ｒ＿８′及びＲ＿９′はそれ
   ぞれ請求項１の式（ I ）について規定したＲ＿１〜Ｒ
   ＿９であるか、又はそれぞれはそれぞれＲ＿１〜Ｒ＿９
   へ転換可能な基又は原子である） の化合物と式Ｒ′ＣＯ、ＯＨ（ここでＲ′は式（ I ）
   について規定した通りであるか又はＲに転換可能な基で
   ある）の化合物又はその活性誘導体とを反応させて式（
   I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の化合物を形成し、次に任意に下記の工程；（ａ）Ｒ′
   、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′、Ｒ＿４′、Ｒ＿５′
   、Ｒ＿６′、Ｒ＿７′Ｒ＿８′及びＲ＿９′がＲ、Ｒ＿
   １、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７
   、Ｒ＿８及びＲ＿９以外のとき、Ｒ′、Ｒ＿１′、Ｒ＿
   ２′、Ｒ＿３′、Ｒ＿４′、Ｒ＿５′、Ｒ＿６′、Ｒ＿
   ７′Ｒ＿８′及びＲ＿９′をＲ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿
   ３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８及びＲ＿
   ９に転換して式（ I ）の化合物を得る工程、 （ｂ）Ｒ′、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′、Ｒ＿４′
   、Ｒ＿５′、Ｒ＿６′、Ｒ＿７′Ｒ＿８′及びＲ＿９′
   がＲ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿
   ６、Ｒ＿７、Ｒ＿８及びＲ＿９のとき、Ｒ′、Ｒ＿１′
   、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′、Ｒ＿４′、Ｒ＿５′、Ｒ＿６′
   、Ｒ＿７′Ｒ＿８′及びＲ＿９′を他のＲ、Ｒ＿１、Ｒ
   ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿
   ８及びＲ＿９に転換して式（ I ）の化合物を得る工程
   。 （ｃ）式（ I ）の得られた化合物の塩及び／又は溶媒
   和物を形成する工程 の一つを行ってもよい ことよりなる請求項１〜６の何れか一つの項記載の化合
   物を製造する方法。
8. （８）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１′、Ｒ＿２′、Ｒ＿３′、Ｒ＿４′、Ｒ＿
   ５′、Ｒ＿６′、Ｒ＿７′Ｒ＿８′及びＲ＿９′は請求
   項７で規定した通りである） の化合物。
9. （９）請求項１〜６の何れか一つの項記載の化合物及び
   製薬上許容しうる担体を含む製薬組成物。
10. （１０）活性治療物質として用いられる請求項１〜６の
    何れか一つの項記載の化合物。
11. （１１）痛み、低ナトリウム血症の状態又は脳虚血の治
    療に用いられる請求項１〜６の何れか一つの項記載の化
    合物。
12. （１２）痛み、低ナトリウム血症の状態又は脳虚血の治
    療用の薬剤の製造における請求項１〜６の何れか一つの
    項記載の化合物の用途。