JPH06511249A - 化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ｉ： Ｎｕ−０−Ｆａ Ｌ式中、０は酸素原子を表し、Ｎｕはヌクレオシドまたはヌクレオシド類似物で あり、かつＦａは炭素数１８または２０の重下飽和脂肪酸のアシル基である］の 新規化合物に関する。本発明はまた、一般式１の化合物を単独で、または医薬学 的に許容し得る担体と組み合わせて含有する抗ウイルス性の医薬学的または獣医 学的組成物に関する。本発明はさらに、ウィルス感染症に罹患した患者および患 者の治療のための、そして一般式■の化合物を投与することにより感染負荷（ｉ ｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　１ｏａｄ）を減少させるための方法をも包含する。

技術的背景 エイズ、Ｂ型肝炎、ヘルペスおよび、乳頭腫いぼの行き着く先である婦人科ガン 壽の深刻な疾患の非常に多くがウィルス感染により引き起こされる。

ウィルスは、独立して自己複製することができず、複製するために宿主細胞に依 存する小さな感染性因子である。ウィルスの遺伝物質はＲＮＡまたはＤＮＡのど ちらか一方である。

生物に感染するに際してウィルスは特定の宿主細胞に付着する。付着後、ウィル スは細胞膜を貫通し、そしてウィルスゲノムがウィルス粒子から放出される。

ウィルスゲノムは通常、新しいウィルスゲノムが復製される場である細胞核に運 ばれる。新しいウィルス蛋白が細胞實中で合成され、そして新しい粒子が細胞膜 または核層のどちらかの近傍で形成される。

ウィルスのあるものは宿主細胞のゲノムに直接的に取り込まれる遺伝物質を有し くＤＮＡウィルス）、池のウィルスは間接的に取り込まれる（ＲＮＡの逆転写） 遺伝物質を有している（レトロウィルス）。細胞外ウィルスは抗体の循環により 中和され、そして細胞性免疫装置は感染細胞を攻撃および除去することができる 。

ウィルス性抗原が感染細胞表面上に露出されない場合、感染細胞内のウィルスは 免疫監視から逃れる。

感染された器官に対する免疫攻撃は、一般にウィルスによる免疫の病理学的状態 （ｉｗｍｕｎｏ−ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）と称される機構による疾患の一因となる 。

より重要なウィルス性疾患の幾つかに起因する機構は異なるものである。

ＨＩＶ感染症に罹患すると患者のＴヘルパー細胞は侵略されそして破壊される。

このことは患者に免疫不全状態を育し、通常であれば患者に危険な影響を全く与 えることなく免疫系によって打ち負がされる感染に対してさえも、患者を非常に 感受性にする。

Ｂ型肝炎ウィルスは肝細胞を侵略し、免疫系がこれらの感染細胞を身体から取り 除こうとするときに、患者は大変な病となる。早い時期に感染が免疫系に打ち負 かされないと、その結果として慢性肝炎となる。そうなると、患者はその生涯を 通して感染し続けることになる。患者の体内で、慢性肝炎はやがて肝硬変または 肝臓ガンに進展する。

単純ヘルペス感染において、ウィルスは最初に表皮細胞に入る。そして単純ヘル ペスウィルスは中枢神経にまで移動し、そこに潜伏し、間をおいて度々発症する 。多くの場合、生命を脅かすことは無いが、ヘルペス感染は苦痛であり、かつ発 症時毎に患者は感染性となる。

乳頭腫ウィルスでは、特に婿入の生殖道において、ウィルスゲノムは上皮細胞の 核に配置されるが、細胞染色体内には集積されない。これは持続性の状態であり 、腫瘍プロモーター能を有する幾つかのウィルス系統の場合には、最終的には集 積が生じて悪性の進展を肩す。この場合、ウィルスゲノムはガンへと導く過程に おいてイニシェーターとして決定的な影響を与える。

早い時期に免疫系が首尾よくウィルスを体内から排除すると、それにより生涯に 亙る免疫が育される。一方、ウィルスが非常に高い活性を有していて免疫装置を 回避すると免疫は獲得されず、その結果は持続的な感染性状態となる。

異なる発症機構の結果として、これらの状態に対する治療戦略はそれぞれ異なっ たものになる。

ＨＩＶ／エイズの治療における究極の目標は、患者を感染性ウィルスに関してウ ィルスフリーにすることである。この目標は現状から掛は離れているように見え る。しかし、叡者の一般的状態を改善する事によりかなりの程度目標を達成する ことができる。ウィルス負荷の減少は無症状期間の延長を賓し、そして感染性を 減少させるが、これは疫学的環境の観点から非常に重要なことである。現在使用 されている全ての抗つ・イルス剤は毒性の副作用を有しており、そのために現状 ではｆ１１極的な治療を充分に行うことが不可能となっている。

Ｂ型肝炎のキャリアは世界中で２億５千万〜３億人存在すると推測されている。

これらキャリアの非常に多くが、感染に起因する肝ガンまたは肝臓機能障害を進 展させつつある。キャリア状態の治療における有望な結果が、インターフェロン による免疫応答の誘導により最近得られてきている。急性Ｂ型肝炎の効果的な治 療はキャリア状管に進展する患者数を減少させるので、ウィルス負荷を減少させ る治療はこの養生法において重要である。近年同定されたＣ型肝炎ウィルスは、 非常に大きな割合でその肝炎に罹患した多くの叡者がキャリアへと進展する肝炎 を引き起こす。予輛研究は、Ｂ型肝炎と同様の治療的養生法によってこのキャリ ア状管が撃ち破られる可能性があることを示しているように思われる。単純ヘル ペス１型および２型はしばしばヒトに感染し、局部感染症の再発を伴うキャリア 状管を引き起こす。脳炎を含む全身感染症はまれではあるが、患者に破滅を育す 。

局部感染症の発症頻度には非常な個体差が存在する。生殖的にあるいはまた顔面 的に冒された患者にとって、このことは、身体的、精神的および社会的に深刻な 衛生問題となる。中枢神経系における細胞の潜伏感染を治癒させるような治療的 養生法は開発されていない。従って、治療における目標は、症状および期間の双 方に関して再発の臨床的顕在化を最小とすることである。

生殖乳頭腫ウィルス感染症の罹患率は１９８０年代に劇的に増加している。現在 、幾つかの遺伝型が発ガン性であるという説、即ち、それらは細胞内で潜伏期間 の後にガンに進展する変化を開始させるという説が確立されている。生殖道の乳 頭腫ウィルスは長期持続性感染症を育す。病巣の悪性形質転換を引き起こす要因 は良く解明されていないが、免疫系が重要であろうと推測されている。長年月に 亙って進行を示す病巣はガン化する病巣である。コンジローマ（ｃｏｎｄｙｌｏ ｍａｓ）と呼ばれる生殖乳頭腫ウィルスは現在、手術による切除、壊死手段、液 体窒素およびその他等の物理的手段により治療されている。乳頭腫いぼは、変化 した酵素パターンを伴う良性腫瘍発症時に、とりわけヌクレオシド類似物の代謝 に影響を与える。ヌクレオシドプロドラッグは乳頭腫ウィルスの自立増殖（ｅｐ ｉｓｃｙｍａｌｐｒｏｌ　１ｆｅｒａｔｉｏｎ）に影響し、それによりいぼの退 縮を誘導する。

予防ワクチンは、ポリオ、はしか、流行性耳下腺炎等の急性感染症に非常に有効 であるが、池の深刻なウィルス感染症の多くには有効なワクチンが開発されてい ない。

ここ１０年間に亙って、有効な抗ウイルス性化学療法剤を開発すべく非常な努力 が重ねられて来たが、今日でも多くのウィルス疾患に対する満足すべき医学的治 療法は提案されていない。危険な速度で世界中に広がりつつぁるＨＩＶおよびそ の関連ウィルス感染症の出現以来より一層の努力がなされているが、アジドチミ ジン（Ａ、ＺＴ）およびアシクロビア（ＡＣＶ）等の薬剤によりエイズおよびヘ ルペスにおいて得られる効果だけが、部分的に成功したものとして特記できるも のである。これら最も有効な抗ウィルス剤は、天然ヌクレオシドの塩基または糖 のどちらか一方の部分を改変しただけの誘導体である。しかしこれらの薬剤は一 部の患者に深刻な副作用を裔し、あるいは池の患者においては僅かに効果がある だけかまたは全く効果が無く、期待された程の治療能力を有していない。さらに 、これらの薬剤による治療は非常に高価である。これらの理由からエイズ等の非 常に深刻なウィルス感染症に罹患した患者だけがそのような治療を受けている。

それに比べれば深刻ではないが非常に苦痛なウィルス感染症に罹患した患者は、 しばしば感染症を治すための治療を受けることなく置去りにされている。

未治療の患者は感染負荷が強く、またその回りの人々に対して危険である。患者 が抗ウィルス剤で治療される場合、その目的は感染源性を減少させて身体の免疫 系が感染に打ち勝つことを可能にすることである。さらなる目的は、感染性を減 少させ、それにより新たな患者およびキャリアの数を減少させることである。

このことから、より良い治療インデックスを有する化合物が必要なことは明白で ある。

エイズ、Ｂ型およびＣ型肝炎、ヘルペス類の感染症および乳頭腫ウィルス感染症 等の、危険な急性相、あるいは健康または日常生活に影響する長期的な病を伴う 慢性または再発性のウィルス感染症において、とりわけ前記化合物が必要とされ ている。同様にして、ウィルス疾患に罹病した動物の治療に用い得る抗ウィルス 剤も必要とされている。

従来技術 効果を改良するために、塩基または糖部分が改変されたヌクレオシド誘導体が開 発されて来た。特にヌクレオシドまたはヌクレオシド類似物の脂肪酸エステルが 、親油性を改善し、より良い膜透過性を達成するために開発されてきた。

それらの開発例として、欧州特許第５６２６５号明細書（ＬＱｂｅｒｉｎｇ　ｅ ｔ　ａｌ、　）に記載の炭素数１〜１７の飽和酸を有するアラビノ−フラノシル −チミン（＾ｒａＴ）のエステル類が知られている。

また、ＰＣＴ／Ｗ０９０１００５５５明細書（ｌｌｏｓｔｅｔｌｅｒ　ｅｔ　ａ ｌ、　）に記載の、ヌクレオシドのペントース基の５゛位に、特にリン酸基を介 して、結合した脂質誘導体が知られている。この誘導体化の目的は、ヌクレオシ ドをより親油性と成し、そのヌクレオシドが、マクロファージおよび単球により 優先的に摂取されるリポソーム内、および／またはＨＩＶウィルスを匿うことが 判明している細胞内に含まれ得るようにすることである。それにより、標的効果 が達成されると述べられている。

欧州特許第３９３９２０号明細書に記載の、不飽和、好ましくは多不飽和のヌク レオシドまたはヌクレオシド類似物の炭素数１６以上の脂肪酸エステルまたはア ミドが知られている。これらの分子の脂肪酸部分はγ−リルン酸またはリノール 酸等の多不飽和脂肪酸から作られていることが好ましいと述べられている。

発明の定義 驚（べきことに、脂肪酸が炭素数１８または２ｏの重下飽和酸である、抗ウイル ス性のヌクレオシドまたはヌクレオシド類似物の脂肪酸エステルの選択された群 が、大幅に改善された効果を与えることが判明した。本発明による化合物は、若 いマウスを用いた生育試験により判定して比較的無毒性であり、また、組織培養 試験による観察によれば細胞毒性も低い。

ヌクレオシドおよびヌクレオシド類似物の双方はそれ自体が、そしである種の不 飽和脂肪酸もそれ自体が抗ウイルス効果を示すことが知られているが、本発明に よる化合物により達成される効果の大きさは、これが相加的ではなく、むしろ相 乗的な作用であり、上記一般式■の化合物に独特なものであることが判明した。

これらの効果の背後の機構は現時点では不明であるが、これらの効果は、従来技 術の最も近縁な化合物よりも桁違いに良好である。このことから、これらの効果 が膜効果または標的効果だけによるものであるとは考えられそうにない。

さらに、本明細書に記載の後記生物学的実施例から明らかな如く、母剤となった ヌクレオシド化合物では全（効果が達成され得ない系において、これらの化合物 により効果が達成されることも明白である。

本発明の化合物は、一般式■： Ｎｕ−０−Ｆａ ［式中、０は酸素原子を表し、Ｎｕはヌクレオシドまたはヌクレオシド類似物で あり、モしてＦａは炭素数１８または２０の重石飽和脂肪酸のアシル基である］ により特徴付けられることができる。

ヌクレオシドは、リボース単位に結合した、シトシン、ウラシル、アデニンまた はグアニン等の複素環式塩基からなる分子である。ヌクレオシド類似物において は、塩基またはリポースのどちらかが改変されている。例えば、リポース単位は 池の糖単位または非環式鎖により置き換えられることができる。

脂肪酸は、ヌクレオシドの糖部分の５位のヒドロキシル基と、またはヌクレオシ ドの非環式の基土のヒドロキシル基とエステル化されている。

一般式■の化合物中のＮｕとして選択され得るヌクレオシドまたはヌクレオシド 類似物は、好ましくは一般式Ｉｆ Ｓ−Ｂ　（ＩＩ） ［式中、Ｓは、１−β−Ｄ−アラビノフラノースまたは２．３−ジ−デオキシ− ３−アジド−１−β−Ｄ−リポフラノースの群、あるいは２−ヒドロキシ−エト キシ−メチル、４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−ブチル、２−ヒド ロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エトキシ−メチルまたは２．３−ジ−ヒド ロキシ−プロポキシの群のどちらか一方から選択される単糖誘導体であり、Ｂは アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミンまたは下記の式のチミン誘導 体から選択される窒素塩基である： 式中、Ｘはシュウチリウムまたは弗素である。］で表されることができる。

これらのヌクレオシドまたはヌクレオシド類似物の例を下記に示す。

アラビノ−フラノシル　アラビノ−フラノシル　アシクロビアチミン（Ａｒａ　 Ｔ）　アデニン（Ａｒａ　Ａ）　（ＡＣＶ）アジドチミジン　プリン　アラビノ シト　ヌクレオシド類似物ＡＺＴ　［式中、ＲはＮＨ，、［式中、Ｒは非環式Ｎ ＨＣＨ，、Ｎ（ＣＨ，）、　基である］またはＯＣＨ＊である］ 異なるヌクレオシド類似物における基Ｒの例を下記に示す。

脂肪酸中の二重結合の位置を表記する方式は多数存在する。本明細書においては 、不飽和脂肪酸中の二重結合の位置が末端のメチル基から数えられる、ω−一方 が用いられる。例えば、エイコサン酸（Ｃ２０：１　ω−９）はその鎖中に２０ の炭素原子を有し、その二重結合は鎖の端部から数えて９番目と１０番目の炭素 原子の間に認められる。

ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似物と反応して前記活性を有する本発明によ るエステルを形成することができる脂肪酸の選択群は、炭素数１８または２０の 塁上飽和脂肪酸群からのみ見いだされている。さらに、二重結合がシス配位中に 存在するかまたはトランス配位中に存在する同一鎖長の酸同士の間で観察される 効果は幾らか異なるものの、双方共に強い活性を示す。また二重結合の位置も重 要であるが、それはω−９位置に不飽和を有する炭素数１８または２ｏの脂肪酸 のエステルが特に驚くべき高活性を有することが示されているからである。

ヌクレオシドに結合し、驚くべき高活性を示す炭素数１８または２ｏのω−９１ １１ｄ７ｊｉ１１；！、オレイン酸（Ｃ１８：１、ω−９、シス）、エライジン Ｍ（Ｃ１８：１、ω−９、トランス）、？−イ：ｌ二／酸［（Ｃ２０：１、ω− ９、シス）および（Ｃ２０・１、ω−９、トランス）］等である。

本発明による化合物の好ましい例として、Ａｒａ　Ａ−オレイン酸、Ａｒａ　Ａ −エライジン酸、Ａｒａ　Ａ−シス型エイコサン酸、ＡｒａＡ−トランス型エイ コサン酸、Ａｒａ　Ｔ−オレイン酸、ＡｒａＴ−エライジン酸、Ａｒａ　Ｔ−シ ス型エイコサン酸、ＡｒａＴ−）ランス型エイコサン酸、ＡＣＶ−オレイン酸、 ＡＣＶ−エライジン酸、ＡＣＶ−シス型エイコサン酸、ＡＣＶ−）ランス型エイ コサン酸、ＡＺＴ−オレイン酸、ＡＺＴ−エライジン酸、ＡＺＴ−シス型エイフ サン酸、ＡＺＴ−トランス型エイコサン酸等を挙げることができる。これらの構 造式を図４に示す。

本発明による化合物は抗ウイルス効果を示す。従って、本発明は、一般式（の化 合物の少なくとも１種を単独で、または医薬学的に許容し得る担体または賦形剤 と組み合わせて含有する医薬学的または獣医学的組成物を包含する。これより先 の本明細書および請求の範囲においては、医薬学的組成物という語は、患者およ び壱畜双方の治療に使用し得る組成物を意味して用いられる。

さらに、特定の重下飽和−ヌクレオシドまたは一ヌクレオシド類似物は特定のウ ィルス感染症の治療に特に適していると思われる。従って、ＡＺＴの脂肪酸誘導 体は特にエイズの治療に有用であると思われる。

同様にして、Ａｒａ　ＴおよびＡｒａ　Ａの脂肪酸誘導体はＢ型肝炎の治療に有 用であると思われる。また、Ａｒａ　Ｔのエステルは乳頭腫ウィルス感染症の治 療に適した薬剤に有益であると思われる。

さらに、本発明によるＡＣＶの脂肪酸エステルはヘルペス感染症の治療に特に適 していると思われる。

前述のとおり、肝炎等のウィルス感染症に打ち勝つために必要な免疫応答の生産 は、ある場合には、インターフェロンの同時投与により誘導されることができる 。

どのウィルス感染症が治療されるべきか、およびその感染症がどのような状態で あるか、あるいは治療対象はヒトであるのかそれとも動物であるのかに応じて、 本発明の化合物の全身的および局所的な投与の双方を行うことができる。

局所的投与のために、前記化合物は、当業者に周知の、表皮または粘膜に投与す るに適したあらゆる形態で調剤されることができる。

局所的に投与される場合には、一般式■の化合物は、局所薬の調製に一般的な不 活性な、固体または液体の担体と共に混和物中に式Ｉの化合物を含有する軟膏、 クリーム、ジェル、チンキ、スプレー剤、ローションおよびその類似物として調 剤されることができる。有効成分を酸化または崩壊から保護する調剤を用いるこ とが特に適切である。

一般式Ｉの化合物を含む医薬学的薬剤はまた、経腸的方法または非経口的方法の どちらかの方法で、全身的に投与されることもできる。

経腸的に投与される場合には、一般式■の化合物は、例えば、軟らかいまたは堅 いゼラチンカプセル、錠剤、顆粒剤、粒剤または粉末剤、糖剤、シロップ、懸濁 液または溶液等として調剤されることができる。

非経口的に投与される場合には、一般式ｌの化合物の剤形としては、注射液また は輸液、懸濁液または乳化液が適している。

薬剤は、不活性な、または薬理学的に活性な添加剤を含有することができる。

例えば、錠剤または顆粒剤は、一連の結着剤、充填剤材料、担体勧賞または希釈 剤を含有することができる。液剤は、例えば無菌溶液の形態であってもよい。カ プセル剤は、有効成分に加えて、充填剤材料または粘稠化剤を含有することがで きる。さらに、風味改良添加剤、ならびに保存剤、安定化剤、防湿剤および乳化 剤として通常用いられる物質、浸透圧を調製するための塩、緩衝剤および他の添 加剤もまた存在させることができる。

本発明による薬剤の投与量は、使用形態および使用経路ならびに患者の必要性に 応じて変化する。一般的には、大人の全身的な治療のための一日当たりの投与量 は約０．１〜１００　ｍｇ／ｋｇ（体重）７日、好ましくは１〜２０　ｍｇ／ｋ ｇ／日である。局所投与の場合には、適切な軟膏は医薬学的調剤の０．１〜１０ 重量％、特に０．５〜５重量％を含有することができる。

所望であれば、一般式■の化合物の医薬学的薬剤は、例えばトコフェロール、Ｎ −メチルートコフエラミン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸ま たはブチル化ヒドロキシトルエン等の抗酸化剤を含有することができる。

さらに本発明は、ウィルス感染症の治療を必要とする患者または患者に少なくと も１種類の式■の化合物を投与することを含むウィルス感染の治療方法を開示す る。

さらにまた、本発明は式■の化合物とインターフェロンの組み合わせを用いるそ のような治療を必要とする叡者の治療方法をも含む。

図１ａは、ＡＣＶの脂肪酸エステルの阻害効果を示している。本発明の化合物を 、従来技術による化合物（ＡＣＶリルネート、欧州特許出願第３９３９２０号明 細書参照）および炭素数２２の単不飽和（ω−９）エステル（ＡＣＶエルケート ）と比較している。

図１ｂは、本発明による化合物とその母剤ヌクレオシドとの２種類の、２つの異 なる濃度における比較を示している。

図２は、Ａｒａ　Ｔエステルにより達成された阻害効果を示している。本発明に よる化合物を、従来技術の飽和Ａｒａ　Ｔエステル（ＡｒａＴパルミテート、欧 州特許第５６２６５号参照）、母剤ヌクレオシドおよび炭素数１１の単不飽和Ａ ｒａ　Ｔエステル（ＡｒａＴウンデセネート）と比較している。

図３は、Ｉ−Ｉ　Ｓ　Ｖ　２に感染した若いマウスにおけるＡＣＶおよびＡＣＶ エライデートの投与量の生存率の比較を示している。

図４は、最も好ましい本発明による化合物の完全な構造を示している。

Ａ、　試験官内試験 プラーク法：　ウィルスの組織培養 （臨床単離より３継代目の）Ｈ８Ｖ２のウィルス調製物を３Ｘ１０”ｐｆｕ／ウ ェルに希釈し、その後細胞表面に接種してベロ細胞（ｖｅｒｏ　ｃｅｌｌｓ）の 組織培養中で１時間インキュベートした。このとき、ウィルスは細胞内に組み込 まれた。

次に、これらの細胞を抗ウィルス剤と共に２４時間培養した。その後、これらを 凍結状態としたが、この操作は細胞の破裂を育し、解凍処理中にフリーウィルス が出現した。１．００分の１または１００００分の１の希釈液を調製し、新鮮な 組織培養に添加した。１時間インキュベートすることによりウィルスが細胞内に 組み込まれた。カルボキンメチルセルロース（ＣＭＣ）を添加して培地を介して 細胞間のウィルスの移住を妨げた。細胞接触によるウィルスの拡散はプラークの 形成を引き起こすに依然有効であった。

一つのプラークは一つの感染ウィルスを表すものである。従って、プラーク数の 計測は感染ウィルスの数の正確な量を与える。

１．１　アシクロビアエステル 本発明による抗ウィルス剤および欧州特許第３９３９２０号に記載された如き従 来技術による抗ウィルス剤である異なる抗ウィルス剤、ならびに比較用の長鎖単 不飽和脂肪酸エステルを、ジメチルスルフオキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した組 織培養に０．９４１ｌａｏｌ／ｌの濃度で添加した。この濃度は、使用した単純 ヘルペス２型株に対するアシクロビアのインキュベー・ジョン時における有効濃 度を下回っていた。その結果を図１ａに示す。図１ａに見られるとおり、本発明 によるヌクレオシド脂肪酸エステルは、この濃度においてさえも、母剤化合物ア シクロビアよりも遥かに良好なウィルスに対する阻害効果を有していた。さらに 、図１ａは、ＡＣＶ　γ−リルネート（Ｃ１８：３　ω−３）で表される従来技 術による化合物と比較した場合、およびまた鎖の同一部位に不飽和を有する長鎖 単不飽和脂肪酸ヌクレオシドエステルであるＡＣＶエルケート（Ｃ２２：１　ω −９）と比較した場合、増強された阻害効果を示している。本発明化合物の３つ の例示化合物により達成された阻害効果は１００％に近い。

濃度増加の効果を図１ｂに示した。比較的ＡＣＶに抵抗性であるＨ８Ｖ２株を用 いて実施した試験において、ＡＣＶ、ＡＣＶ−オレエートおよびＡＣＶ−エライ デートの試験化合物を０．９＋＋順１／ｌまたは２．２　ａｎｏｌ／１の濃度で 添加した。

図１ｂに見られるとおり、本発明による化合物の効果は高濃度で強く増幅された が、母剤ヌクレオシドおよびＡＣＶの効果は低濃度時と同一レベルに留まった。

１．２　Ａｒａ　Ｔエステル 前記と同様の試験を、Ａｒａ　Ｔ、Ａｒａ　Ｔ−オレエート、従来技術の代表例 の一つである飽和脂肪酸エステルＡｒａ　Ｔ−パルミテート（０１６二〇）、お よび短鎖単不飽和脂肪酸エステルの代表例であるＡｒａ　Ｔ−ウンデセネート（ Ｃ１１：１、ω−１）に対して実施した。抗ウィルス剤は３．９　’＠ｓｏｌ／ ｌの濃度で添加した。その結果を図２に示す。

ＡＣＶエステルについて既に述べた通り、本発明によるＡｒａ　Ｔのエステルで あるＡｒａ　Ｔ−オレエートは非常に改善された阻害活性を有していた。本試験 において達成された阻害は１００％であった。

Ｂ、達成された生体内試験の結果 一減少した死亡率。単純ヘルペス２型ウイルス。

生体内試験は３〜４週令の雌のＮＭＲＩマウスを用いて実施した。本系統のマウ スは、約６通合まではヒトヘルペスウィルスに感受性であり、その後は比較的抵 抗性となる。この臨界年令よりも若い、体重１３〜１７グラムのマウスを使用し た。

単離後３継代目のヘルペス２型ウイルスを標準化されている手順により左の耳垂 に接種した。その３日後に局所感染が定着した。これらの条件下において、ＨＳ Ｖ２は非常に神経毒性が強く、被験動物の９５％は概ね７〜９日後に致死性脳炎 を発症した。このようなＨ５Ｖ２は、脳炎症例の数の計測による治療効果評価系 として特に適している。

試験化合物の投与を非常に低濃度で実施し、効果の違いをより良（観察できるよ うにした。被験動物には、約１２ｍｇ／ｋｇ（体重）１日の試験化合物を飲料水 から摂取させた。試験化合物は、デオキシコレートと共にミセルとして調製して 飲料水に添加した。最終濃度は０．２２　ｗｍｏｌ／ｌであった。

対照群および試験化合物を投与される群は双方共にそれぞれ１０匹の動物を含ん でいた。対照と比較された試験化合物はＡＣＶ−エライデートおよびＡＣＶであ った。治療は接種日から３日後に開始した。その時点で、感染は中枢神経系に良 （定着していた。被験動物の死亡率をプロットした。その結果を図３に示す。

この試験系は非常に厳しい条件を表している。図３から分かるとおり、感染症に より対照群の動物は全て死亡した。感染がよく定着した後、接種日から３日後に 治療を開始した場合、この濃度において母剤ヌクレオシドであるアシクロビアは 何の治療効果も有していなかった。

図３から明らかな通り、ＡＣＶ−エライデートを投与された動物群の生存率は、 ０％から４０％に改善された。２１日後、この群の動物は震えているように見え たが、脳炎の兆候は示さなかった。

調製 通常、式■の化合物は下記反応式： 塩基 Ｎｕ−ＯＨ＋　ＦａＸ　−−−−→Ｎｕ−０−ＦａＨＸ ［式中、Ｎｕ、０およびＦａは前記定義の通りであり、Ｘは塩素原子、臭素原子 、０−ＣＯ−Ｒ’Ｃ式中、Ｒ゛はＦａ、ＣＨｓ、ＣＨｔ　ＣＩ（ｓ、またはＣＦ 、）である］により調製することができる。

つまり、反応はヌクレオシドまたはヌクレオシド類似物のアシル化により進行す る。これは、脂肪酸の適当な反応性誘導体、特に酸ハロゲン化物または酸無水物 の使用により成し遂げられる。酸クロライド等の酸ハロゲン化物を使用する場合 には、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジンまたはＮ、Ｎ− ジメチルアミノピリジン等の第三アミン触媒を反応混合物に添加して遊離ハロゲ ン化水素酸と結合させる。この反応は、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン等 のハロゲン化炭化水素またはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の中で実施される ことが好ましい。所望であれば、適当な過剰量が存在するように注意しながら、 上記第三アミン触媒を溶媒として使用することもできる。反応温度は０〜４０℃ の間で任意に設定可能であるが、５〜２５℃の間に保つことが好ましい。２４〜 ６０時間の反応期間後、反応は本質的に完了する。反応の進行は薄層クロマトグ ラフィー（ＴＬＣ）と適当な溶媒系を用いて追跡することができる。ＴＬＣによ り反応が完了したと決定されたならば、有機溶媒を用いて生成物を抽出し、そし てクロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒系からの再結晶により精製する 。

ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似物中に２つ以上のヒドロキシル基またはア ミノ基が存在する場合には、アシル化化合物の混合物が生成する。個々のモノ− またはポリ−アシル化化合物は、簡便なりロマトグラフィーを用いることにより 分離することができる。

これを下記実施例によりさらに具体的に説明する。

２０ｍ１の無水ピリジン中の１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−チミン（Ａｒａ 　Ｔ）（０，５ｇ、１．９４Ｘ１０−３モル）溶液に、５．５ｍｌのジクロロメ タン中のバルミトイルクロライド（０，５８ｇ、２．１３ｘｌＯ−”モル）貯蔵 液のうちの３ｍｌを添加した。反応混合液を窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌 した。

このとき、薄層クロマトグラフィーは部分的な変換を示した。残りのバルミトイ ルクロライド溶液を添加し、得られた混合液を２４時間撹拌した。反応混合液を 蒸発させて乾燥させ、残渣を５０ｍ１のクロロホルムと５０ｍ１の水との間で分 配させた。得られたエマルジョンを遠心分離して半固体を得た。これをエタノー ル／ヘプタン１：１液から再結晶させ、０．７ｇ（７２％）の標題化合物を白色 固体として得た。

５’−０−（シス−９°°−へキサデセノイル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノ シル−チミン ’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．３００　Ｍｌ（ｚ）δ１１．２５（Ｉ）１．ｓ、 Ｎ−７／）、　７．３２（ＩＨ，ｓ、＃−６１．６．０５（hＨ，ｃｌ、Ｈ−１ ’）。

５．６５（ＩＮ、ｄ、Ｏ＃−２’）、　５．５５（＋８．ｄ、０７／−３°）、 　５．３（２）１９ｍ、−Ｃ＃＝Ｃ＃−）、４．４５（Ｉ　g，ｍ、＃−５°、 ）。

４．１５（１１（、ｍＪＩ−５’２）、３．９８（ＩＨＪＩ）７−２°）、３． ９５（ｌＨ，ｍ）１−３°）、３．９０（ＩＨｌｍ）Ｉ−４f）、２．３５（２ Ｈ４，Ｃ／／２−Ｃｏｏｌ。

１．９８（４Ｈ９ｒｎ、＝ＣＨ−ＣＪ（ｒ）、１．７５＋　＋）（、＋、（：／ ／７−５１．１．５２（２Ｈ，ｒｎ、Ｃ＃７−Ｃ−Ｃ００）A１．２０（＋６８ ．ｒｎ、ａチｌ。

０．８５（３Ｈ，＋、Ｃ＃、−Ｃ）１．ｌｌ３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．７５ 　ＭＨｚ）δ：　１７２．３１（Ｃ００）、１６３．３１（ＣＯＡ）、　１４９ ．９０（ｃｏ−２１，P３７，８９（Ｃ−６）。

１２９．１３　ａｎｄ　１２９．０３（−０４−ＣＨ−１，１０６，７４（Ｃ− ５）、　８４．８３（Ｃ−１’）、１１１．２６（Ｃ−４’j、　７５．５９（ Ｃ−３’）。

７４．１６（ＣＪ）、６２．７６Ｃ−５’）、３２．９８，３０．６２．２１＋ 、５７．２Ｂ、５０．２Ｂ、０２．２フ、９１．２７．８４C２７．７６．２６ ．０７，２６．０３゜２３．９５．２１．５６（ＣＨ２）、　１３．３９（Ｃ／ ／、−ＣＨ，−）、　１１．６８（Ｃ＃、−５）。

実施例３ ５’−〇−（シス−６°゛−オクタデセノイル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノ シル−チミン ２０ｍ１の無水ピリジンと１０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＡｒａ 　Ｔ　（１，０ｇ、　３．ｓ’ｙｘｉｏ−”モル）溶液に、６ｍｌのジクロロメ タン中のシス−６−オクタデセノイルクロライド（２，Ｉｇ、ｅ、９ｓｘｔｏ− ”モル）の貯蔵液のうちの２ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温に て撹拌した。残りの貯蔵液をほぼ１２時間間隔で２ｍｌづつ添加した。通算で６ ０時間の反応時間後、高真空度下に溶媒を蒸発させ、残渣を６５ｍ１のクロロホ ルムと６５ｍ１の水で希釈した。得られたエマルジョンを遠心分離し、有機相を ブラインで処理して濃縮し、モして残渣を再結晶させて、１．１ｇ（５５％）の 標題化合物を白色固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、３００　ＭＨｚ）６１１．２８（ＩＨ，ｓ、Ｎ− ７Ｑ、７．３５（ＩＨ，ｓ〕／−６）、６．０５（ＩＨ，ｄj１−１’）。

５．６５（ＩＩ、ｄ、Ｏ／／−２’）、　５．５５（ＩＨ，ｄ、Ｏ／／−３’） 、　５．２８（２１（、ｍ、Ｃ＃＝Ｃ／／）、　４．４５（{Ｈ，ｍ、＃−５° １）。

４．１５（ＩＨ，／／−５°２）、　３．９８（ＩＨ，ｍ、Ｈ−２’）、　３． ９５（ＩＨ，ｒｒ＋、＃−３°）、　３．９０（ＩＨ，＋ｎA＃−４’）、　２ ．３５（２）（、ｔ、Ｃ／／２−Ｃｏｏｌ。

”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．７５　闇（ｚ）　５：　１７２．７３（Ｃｏｏ） 、　１６３ＪＩ（ＣＯＪ）、　１５０．４０（ｃｏ−２）、P３７．８８（Ｃ− ６）。

１２９．８８１Ｌｎｄ　１２９．１０（Ｃ１１＝ＣＴ（）、１０７．２４（Ｃ− ５）、　８５．３４（Ｃ−１’）、８１．７６（Ｃ−４’）A　７６．１０（Ｃ ，］’）、　７４．６６（Ｃ−２°）。

６３．２８（Ｃ−５°）、　３３．２９．３１．２８．２Ｂ、９９．２ｇ、８４ ．２ｇ、６９．２Ｂ、５７．２８．４３．２６．５４．２６D２９．２４．０７ ．２２．０７（ＣＨ，）。

０．８９（ＣＨｆ：町）、　１２．１６（Ｃ／／、−５）実施例４ ５°−〇−（シス−９′°−オクタデセノイル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノ シル−チミン ２０ｍ１の無水ピリジンと１０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＡｒａ 　Ｔ　（１，０ｇ、３．８７Ｘ１０−３モル）溶液に、６ｍｌのジクｏｏメタン 中のシス−９−オクタデセノイルクロライド（２，１ｇ、６．９８Ｘ１０−’モ ル）の貯蔵液のうちの２ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて撹 拌した。残りの貯蔵液をほぼ１２時間間隔で２ｍｌづつ添加した。通算で６０時 間の反応時間後、高真空度下に溶媒を蒸発させ、残渣を６５ｍ１のクロロホルム と６５ｍ１の水で希釈した。得られたエマルジョンを遠心分離し、有機相をブラ インで処理して濃縮し、モして残渣を再結晶させて、１．２ｇ　（６０％）の標 題化合物を白色固体として得た。

実施例５ ５°−０−（）ランス−９゛°−オクタデセノイル）−１−β−Ｄ−アラビノフ ラノシル−チミン ２０ｍ１の無水ピリジンと１０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＡｒａ 　Ｔ　（１，Ｏｇ、３．８７Ｘ１０−”モル）溶液に、６ｍｌのジクＣＩＯ，＞ ｌタン中のトランス−９−オクタデセノイルクロライド（２，１ｇ、６．９８ｘ ｌＯ−”モル）の貯蔵液のうちの２ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、 室温にて撹拌した。残りの貯蔵液をほぼ１２時間間隔で２ｍｌづつ添加した。通 算で６０時間の反応時間後、高真空度下に溶媒を蒸発させ、残渣を６５ｍ１のク ロロホルムと６５ｍ１の水で希釈した。通常用いられる手法による再結晶法によ り、１．３０ｇ（６５％）の標題化合物を白色固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．３００　ＭＨｚ）δ、比２５（ｌ　Ｈ，ｓ、Ｎ− ／／）、　７．３５（ｌ　Ｈ，ｓ、ｌｌ−６＋、　６．０５iＩ　Ｈ，ｄ、＃− １’）。

５．６５（ＩＨ，ｄ、Ｏ／／−２°）、　５．５５（ＩＨ，ｄ、Ｏ／／−３°＞ 、　５．３５（２Ｈ，ｍ、Ｃ＃＝Ｃ＃）、　４．４５（ｌ　■AｍＪＩ−５’　 １　＞、　４．１５（Ｉ　Ｈ、ｍ、／／−５°２）。

４．０（ＩＨ，ｍ）／−２’）、３．９５（ＩＮ、ｍ）／−３°）、３．９０（ ＩＨＪｎＪｆＡ’）、２．３５（２Ｈ，＋、Ｃ＃７−Ｃｏｏj。

Ｉ　、９３（４＋（、ｍ、Ｃ＃、−ＣＨ−）、　１．７５（３Ｈ、ｓ、ＣＨＪ− ５＞、　１．５１　（２Ｈ、ｍ、Ｃ＃、−Ｃ−Ｃｏｏ）、１D２５（２０Ｈ，ｍ 　、Ｃ＃、）。

０．８５（３Ｈ０＋、Ｃ＃、−ＣＨ２）。

１１ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．７５　Ｍｌ（ｚ）δ：　１７２．７７Ｃ００１ ，１６３，８１１（ＣＯ−４１，１５０，４５（ＣＯ−２）A　＋３７−９８（ Ｃ−６１゜ ２２．１５（ＣＩｌ、１．１３．９０（ＣＨ，−ＣＩ、ｌ、１２．２０（ｃＨ， −５１実施例６ ５’−０−（シス−１１゛°−オクタデセノイル）−１−β−Ｄ−アラビノフラ ノシル−チミン ２０ｍ１の無水ピリジンと１０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＡｒａ 　Ｔ　（１，０ｇ、３．８７ｘｌＯ−”モル）溶液に、６ｍｌのジクロロメタン 中のシス−１１−オクタデセノイルクロライド（２，１ｇ、６．９８Ｘ１０−３ モル）の貯蔵液のうちの２ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて 撹拌した。通常用いられる手法により反応を完了させ、粗生成物を、クロロホル ム中の５％メタノールを溶離剤として用いたシリカゲルのカラムにて精製した。

均質な両分を蒸発させ、１．２ｇ（５５％）の標題化合物を白色固体として得た 。

５’−〇−（トランス−１１″゛−オクタデセノイル）−１−β−Ｄ−アラビノ フラノシル−チミン ２０ｍ１の無水ピリジンと１０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＡｒａ 　Ｔ　（１，０ｇ、３．８７Ｘ１０−’モル）溶液に、６ｍ１）ジクｏｏメタン 中のトランス−１１−オクタデセノイルクロライド（２，１ｇ、６．９８ｘｌＯ −”モル）の貯蔵液のうちの２ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温 にて撹拌した。通常用いられる手法により反応を完了させ、粗生成物を再結晶さ せて、１．３ｇ（６５％）の標題化合物を白色固体として得た。

’　ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．３００　Ｍ）ｈ）　５：　Ｉ　ｌ　、２５（Ｉ 　ＨＪ、Ｎ−Ｆ）、７．３５（Ｉ　Ｈ５Ｊｌ−６）、　６，O５（ＩＨ，ｄ、／ ／−１’）。

５．６５（ＩＨ，ｄ、Ｏ／／−２’）、５．５５（ＩＭ、（＋、Ｏ＃−３°）、 　５３５（２Ｈ，ｍ、！ＩＣ＝Ｃ／／）、　４．４５（ｌ　g，ｍ、／ｆ−５’ 　、）、　４．１５（ＩＨ１ｍ）１−５°２）。

４．０５（ＩＨ，ｍ）／−２’１３．９５−３．９０（２Ｈ，＋ｎ）！−３’　 ａｎｄＨＡ’）、２．３５（２Ｈ、＋、Ｃ／／、−Ｃｏｏ）A１．９５（４Ｈ， ｍ、Ｃ／／、２−ＣＨ＝１゜５’−０−（シス−１１°°−エイコセノイル）− １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−チミン ２０ｍ１の無水ピリジンと１０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＡｒａ 　Ｔ　（１，０ｇ、３．８７Ｘ１０−”モル）溶液に、６ｍＨＤジクロロメタン の貯蔵液のうちの２ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて撹拌し た。通常用いられる手法により反応を完了させ、粗生成物を、クロロホルム中の ５％メタノールを溶離剤として用いたシリカゲルのカラムにて精製した。均質な 画分を蒸発させ、１．２５ｇ（５８％）の標題化合物を白色固体として得た。

実施例９ ５’−０−（シス−１３゛°−ドコセノイル）−１−β−Ｄ−アラビノフラノシ ル−チミン ２０ｍ１の無水ピリジンと１０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＡｒａ 　Ｔ　（１，０ｇ、３．８７Ｘ１０−’モル）溶液に、６ｍ１（Ｆ）ジクロロメ タン中のシス−１３−ドコセノイルクロライド（２，１５ｇ、６．０２ｘｌＯ− ”モル）の貯蔵液のうちの２ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温に て撹拌した。反応を完了させ、そして生成物をシリカゲルのカラム（１０％Ｍｅ ＯＨ／ＣＨＣｌ５）にて精製した。均質な両分を蒸発させ、１．１５ｇ（５１％ ）の標題化合物を白色固体として得た。

＋２９．４４（ＣＨ＝Ｃ＃４）、　１０７．２１（ｃ−５３，８５，５１（Ｃ− Ｉｏ）、　８１．９２（ＣＡ　’）、７６．２０（Ｃ−３°j、　７４．６９（ ｃ−２’ｌ。

２３ｍ１の無水ピリジンと１０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の９−（ ２−ヒドロキシエトキシメチル）−グアニン（アシクロビア、ＡＣＶ）（１、Ｏ ｇ、４．４３Ｘ１０−３モル）溶液に、１０ｍ１のジクロロメタン中のシス−９ −ヘキサデセノイルクロライド（４，２９ｇ、１５．７２Ｘ１０−”モル）の貯 蔵液のうちの２ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。

さらに４ｍｌの貯蔵液をほぼ１０時間間隔で２ｍｌづつ添加した。通算で６０時 間の反応時間後、高真空度下に溶媒を除去し、残渣を６５ｍ１のクロロホルムと ６５ｍ１の水で希釈した。遠心分離およびそれにより得られた半固体の塊の再結 晶により、１．３５ｇ（６６％）の標題化合物を白色固体として得た。

９−（２’−（シス−６゛°−オクタデセノイルオキシ）エトキシメチル）−グ アニン２０ｍ１の無水ピリジンと１０ｍ！のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の ＡＣＶ　（１，０ｇ、４．４３ｘｌＯ−’モル）溶液に、６ｍ１（７）ジクロロ メタン中のシス−６−オクタデセライルクロライド（２゜Ｉｇ、６．９８ｘｌ（ Ｉ’モル）の貯蔵液のうちの２ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温 にて撹拌した。

通常用いられる手法により反応を完了させ、生成物を再結晶させて、１６ｇ（８ ０％）の標題化合物を白色固体として得た。

９−（２’−（シス−９°°−オクタデセノイルオキシ）エトキシメチル）−グ アニンを白色固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　３００　ＭＨｚ）　５：　１０．６５（ＩＨ， ｓ、ＮＺ’／）、　７．１１２（ＩＨ，ｓ、（Ｊ／−８）、@６．５２（２Ｈ１ ｓ、Ｎ／’／、）。

５．２５−５．４（４Ｈ，ｍ、ｃ！ｆ、−１’　ａｒ＋ｄ　（Ｊ／＝Ｃ＃）、４ ．０７（２Ｈ，＋、Ｃ／／、−４’）、３．６５（２Ｈ，＋AＣ／／、−３　° ）。

１３７．５８（ＣＨ−８）、１２９．５８（Ｃ）Ｉｄ＞、＋　１６．４６（Ｃ− ５１，刀、７６（ＣＨ，−１’）、６６．５１（ＣＨ，−３h）、６２．５０（ ＣＨ２Ａ°）。

３３．２５．３１．２３．２９．０３．２８．７８．２８．６３．２Ｂ、５４． ２８．４８．２８．４２．２Ｂ、３５．２６．５４．２４．R２．２２．０３（ （？Ｈ，）。

１３．８７（ＣＨ，−ＣＩ（２）。

実施例１３ ９−（２’−（）ランス−９°゛−オクタデセノイルオキシ）エトキシメチル） −グアニン ４０ｍ１の無水ピリジンと２０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＡＣＶ 　（２，０ｇ、８．８９ｘｌＯ−”モル）溶液に、８ｍｌのジクロロメタン中の トランス−９−オクタデセノイルクロライド（４，２５ｇ、１４．１２ｘｌＯ− ”モル）の貯蔵液のうちの４ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温に て撹拌した。残りの酸塩化物溶液を８時間の間隔を空けて４ｍｌづつ添加した。

通算で５０時間の反応時間後、高真空度下に溶媒を除去した。残渣を５０ｍ１の 水と１００ｍ１のクロロホルムに墾濁し、エマルジョンを遠心分離して半固体の 塊を得た。これをエタノールから再結晶させて、３．７５ｇ（８６％）の標題化 合物を白色固体として得た。

’ＨＦＪＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．３００　ＭＨｚ）８：　１０．６５１１４．ｓ 、ＮＦｎ、　７．８２（ＩＨ，ｓ、Ｏ／−８）、　６．７５i２Ｈ，ｓ、Ｎ／／ 、）。

５．２５−５．４（４Ｈ，ｎ’１−ＣＨｆ−１’　ａｎｄ　ＣＪＩ”ＣＩり、　 ４．０７（２８，Ｉ、ＣＪＩ％　’）、３．６５（２Ｈ，ｔAＣ１／２−３°Ｊ 。

９−（２°−（シス−１１°゛−オクタデセノイルオキシ）エトキシメチル）− グアニ２０ｍ１の無水ピリジンと１０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の ＡＣＶ　（１，０ｇ、４．４３ｘ１０−’モル）　溶０に、６ｍｌのジクロロメ タン中のシス−１１−オクタデセノイルクロライド（２，１ｇ、６．９８ｘｌＯ −”モル）の貯蔵液のうちの２ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温 にて撹拌した。

通常用いられる手法にて反応を完了させ、生成物を再結晶させて、１．８ｇ（９ ０％）の標題化合物を白色固体として得た。

９−（２’−（１−ランス−１］°°−オクタデセノイルオキシ）エトキシメチ ル）−グアニン ２０ｍ１の無水ピリジンと１０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＡＣＶ 　（１，０ｇ、４．４３ｘｌＯ−”モル）溶液に、６ｍｌのジクロロメタン中の トランス−１１−オクタデセノイルクロライド（２，１ｇ、６．９８ｘｌＯ−” モル）の貯蔵液のうちの２ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて 撹拌した。通常用いられる手法にて反応を完了させ、粗生成物を再結晶させて、 １．７ｇ（７８％）の標題化合物を白色固体として得た。

実施例１６ ２０ｍ１の無水ピリジンと１０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＡＣＶ 　（１、Ｏｇ、４．４３Ｘ１０−”モル）溶液に、４ｍｌのジクロロメタン中の シス−１１−エイコセノイルクロライド（１，５９ｇ、４．８３Ｘ１０−”モル ）の貯蔵液のうちの２ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて撹拌 した。

残りの酸塩化物溶液を８時間間隔で１ｍｌづつ添加した。通算で６０時間の反応 時間後、高真空度下に溶媒を除去した。残渣をクロロホルムと水を用いて処理し 、最後にシリカゲルのカラム（１０％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＩ　ＣＩ　ｍ）にて精 製して、０．９２ｇ（４０％）の標題化合物を白色固体として得た。

２０ｍ１の無水ピリジンと１０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＡＣＶ ｌｌｇ、４．４３Ｘ１０−”モル）溶液に、６ｍｌのジクロロメタン中のシス− １３−デコセノイルクロライド（２，１０ｇ、５．８８ｘｌＯ″３モル）の貯蔵 液のうちの２ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。反 応を完了させ、生成物を再結晶（エタノール）させて、１．２４ｇ（５２％）の 標題化合物を白色固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、ｔ、３００　Ｍ）Ｌｘ）５：　１０．６５（１１４ ，ｓ、Ｎ／ｆ）、　７．８０（ｌＨ，ｓ、ｃ／／−８）、６D５０（２Ｈ，ｓ、 Ｎ／／、）。

５．２−５．４（４Ｈ，ｍ、Ｃ／／、−Ｖ、Ｃ＃＝Ｃ／’／）、　４．１０（２ Ｈ，＋、Ｃ＃、荊、　３．６５（２１（、＋、Ｃ／／、−３f）、　２．２２（ ２Ｈ，ｔ、Ｃ＃、−Ｃｏｏ）。

１３７．５８（ＣＨ４）、　１２９．６０（Ｏ（−ｃＨ）、　１１６．４５（Ｃ −５）、　７１．７８（ｃＨ，−１°）、　６６．５３（Ｑi２−３°）、　６ ２．５２（Ｃ’Ｈ，−４’）。

３３．２８．３＋　、２５．２９．０６．２８．９８．２ｇ、８５．２ｇ、６６ 、２８．５６．２１１．３９．２６．５３．２４．３５．２Q．０６（ＣＨ２） 、 Ｄ、８９（ＣＨ，−ＣＩ−１，）。

実施例１８ ５°−０−（シス−９゛′−オクタデセノイル）−３°−デオキシ−３°−アジ ド−チミジン ２０ｍ１の無水ピリジン中の３゛−デオキシ−３°−アジド−チミジン（ＡＺＴ ）（１，０ｇ、３．７５ｘｌＯ−３モル）溶液に、６ｍｌのジクロロメタン中の シス−９−オクタデセノイルクロライド（７０％、１．７ｇ、３．９Ｘ１０”” モル）の貯蔵液のうちの２ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて 撹拌した。

残りの貯蔵液をほぼ８時間間隔で２ｍｌづつ添加した。通算で６０時間の反応時 間後、高真空度下に溶媒を蒸発させ、残渣を１００ｍ１のクロロホルムと５０ｍ １の水で希釈した。有機相をブラインと乾燥硫酸マグネシウムで処理してｍ楼し て粘稠部を得た。生成物を、溶離剤系としてクロロホルム中の３％エタノールを 用いたシリカゲルのカラムにて精製した。均質な両分を蒸発させ、１．６５ｇ（ ８２９ｇ）の標題化合物を無色の粘稠部として得た。

１．５３＋２Ｈ，ｍｃ＃、−Ｃ−Ｃｏｏ）、　１．１＋（２０Ｈ，ｒｎ、Ｃ＃、 ）、　０．１１５（３Ｈ４，Ｃ＃、−ＣＨ，）。

１２９．５５　ａｎｄ　１２９．４９（ＣＨ＝Ｏ（）、　１０９．８１（Ｃ−５ ）、　８３．６１（Ｏ（−１°）、　８０．６１（（？）（|３°）、　６３． １１（Ｏ（、−５’）。

５°−０−（シス−９゛°−オクタデセノイル）−９−β−Ｄ−アラビノフラノ シル−アデニン １０ｍ１の無水ピリジンと２０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の９−ｆ ｌ−Ｄ−７５ピノフラノシル−アデニン（Ａｒａ　Ａ）（１，０ｇ、３．７４Ｘ １０−３モル）溶液に、６ｍｌのジクロロメタン中のシス−９−オクタデセノイ ルクロライド（２，１ｇ、６．９８ｘｌＯ”モル）の貯蔵液のうちの２ｍｌを添 加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。残りの貯蔵液をほぼ８時 間間隔で２ｍｌづつ添加した。通算で５０時間の反応時間後、高真空度下に溶媒 を除去し、残渣をクロロホルム中の１０％メタノールに溶解させて小型シリカゲ ルカラムを通して濾過した。濃縮生成物画分をシリカゲルカラムにて精製し、０ ．６ｇ（３０％）の標題化合物を白色固体として得た。

’　Ｉ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．３００　ＭＨ”）δ：　８．１８（ＩＨ３ｓ 人用、　８．１２（ＩＨ，ｓ、Ａｒ＃）、　７．２５（２ＨCｓ、Ｎ／／、）。

６．３０（ＩＩ（、ｄ〕／−１’ｌ、５．７８（ＩＨ０６，０１１−２’）、５ ．６８（Ｈｌ、ｄ、ｏＩｌ−３°）、５．２−５．４（２１S，ｍ、ＣＨ＝ＣＩ Ｉ）。

２８．４２．２６．５６．２４．４＋、　２２．０８（０１，ｌ　Ｉ　３．８７ （ＣＨ，−ＣＨ２）。

実施例２０ ５°−０−（トランス−９″−オクタデセノイル）−１−β−Ｄ−アラビノフラ ノシル−（Ｎ−６−メチル）−アデニン １０ｍ１の無水ピリジンと１５ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の９−β −Ｄ−アラビノフラノシルーＮ−６−メチル−アデニン（１，０ｇ、３．５５ｘ １０−３モル）溶液に、５ｍ！のジクロロメタン中のトランス−９−オクタデセ ノイルクロライド（２，０ｇ、６．６４ｘｌＯ−’モル）の貯蔵液のうちの２ｍ ｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。残りの貯蔵液をほ ぼ８時間間隔で２ｍｌづつ添加した。通算で６０時間の反応時間後、高真空度下 に溶媒を除去し、残渣をクロロホルム中の５％メタノールに溶解させ、シリカゲ ルのカラムにて反復してクロマトグラフィーに供して、０．７ｇ（３６％）の標 題化合物を白色固体として得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．３００　ＭＨｚ）δ＋８．２５（ＩＨ，ｓ、Ａｔ ／ｆ）、　８．１０（ＩＨ，ｓＪｔ／／）、　７．７５（Ｉg，ｓ、Ｎ／／）。

６．２９（ＩＨ，ｄ）１−１’）、　５．７８（ＩＨ，ｄ、０Ｈ−２°）、　５ ．７０（ＩＨ，ｄ、Ｏ／／−３°）、　５．２５−５．３５i２Ｍ、ｍ、Ｃ＃心 ）。

４．４０（ＩＨ，ｍ、＃−５’、）、　４．２７（ＩＩ、ｍ、／／−５’２）、 　４．１５（２）！、ｍ７−２°、Ｆ／−３’）、　３．９T（ＩＨ，ｍ＃−４ ’）。

１４０．０２（Ｃ−８）、　１２９．９９（Ｃ’Ｈ＜Ｈ）、１１ｇ、２０（Ｃ− ５）、　８３．６１（ｃ−１’）、　８１．０６（ｃ−４’j、　７５．７７（ ｃ−２′）。

７５．０６（Ｃ−３’）、　６３．７６（−５’）、　３３．３６．３＋、９０ ．３１．２５．２１９７．２Ｂ、９Ｑ、　ｚｇ、ｇ＋、　２■A６８．２Ｌ４７ ．２ｇ、３６゜ ２８．３０（ＣＨ，）、　２７．２０（Ｎ−Ｃ’Ｈ３）、２４．４＋、２２．０ ７（Ｃ’）ｆ、）、　１３．８９（ＣＴ（、−ＣＨ，）。

９−（４’−（）ランス−９゛−オクタデセノイルオキシ）−３′−ヒドロキシ メチル−ブチル）−グアニン １０ｍ１の無水ピリジンと４０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の９−（ ４−ヒドロキシメチル−ブチル）グアニン（ペンシクロビア）　（１，０ｇ、　 ３．９８ｘ１０１モル）溶液に、６ｍｌのジクロロメタン中のトランス−９−オ クタデセノイルクロライド（２，１ｇ、６．９８Ｘ１０−”モル）の貯蔵液のう ちの２ｍｌを添加し、反応混合液を窒素雰囲気下、室温にて撹拌した。残りの貯 蔵液をほぼ８時間間隔で２ｍｌづつ添加した。通算で６５時間の反応時間後、高 真空度下に溶媒を除去し、残渣をクロロホルム中の１５％メタノールに溶解させ 、シリカゲルのカラムを通して溶離した。均質な両分をエタノールから再結晶さ せて、０．４５ｇ（２２％）の標題化合物を白色固体として得た。

９−（２’−（１−ランス−９゛−オクタデセノイルオキシ）−３′−ヒドロキ シメチル−エトキシメチル）−グアニン １０ｍ１の無水ピリジンと４０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の９−（ ［２−ヒドロキシ−１−化ドロキシメチル）エトキシコメチル）グアニン（ガン シクロビア）（０，６５５ｇ、２．５６ｘｌＯ−’モル）溶液に、６ｍｌのジク ロロメタン中のトランス−９−オクタデセノイルクロライド（１，３ｇ、４．３ ２％％）の標題化合物を白色固体として得た。

２２、ＩＯ（６Ｍ２）、　１３．９０（ＣＨ，）。

図４ 図４ 図４ 図４ 図４ 図４ 図４ 図４ 補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の７第１項）図４ 式中、Ｘはシュウチリウムまたは弗素である。］で表されることができる、請求 項１に記載の化合物。

３、　前記Ｎｕが、アラビノ−フラノシルチミン（ＡｒａＴ）、アラビノ−フラ ノシルアデニン（ＡｒａＡ）、アシクロビア（ＡＣＶ）、アジドチミジン（ＡＺ Ｔ）、下記一般式： ［式中、ＲｏはＮＨ，、ＮＨＣＩ（、、Ｎ（ＣＨｓ）＊またはＯＣＨ，である］ のプリンアラビノシド、または下記一般式： ［式中、Ｒは非環式基である］で表されるヌクレオシド類似物である、請求項２ に記載の化合物。

４、　前記Ｒが［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル である、請求項３に記載の化合物。

５、　前記Ｆａがオレイン酸、エライジン酸、あるいはシス−またはトランス− エイコサン酸である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。

６、　前記Ｎｕがアシクロビアであり、かっＦａがオレイン酸であることを特徴 とする請求項１に記載の化合物。

７、　前記Ｎｕがアシクロビアであり、かつＦａがエライジン酸であることを特 徴とする請求項ｌに記載の化合物。

８、　前記Ｎｕがアシクロビアであり、かっＦａがエイコサン酸であることを特 徴とする請求項１に記載の化合物。

９、　前記ＮｕがＡｒａ　Ｔであり、かつＦａがエライジン酸であることを特徴 とする請求項１に記載の化合物。

１０、前記ＮｕがＡｒａ　Ｔであり、かっＦａがオレイン酸であることを特徴と する請求項１に記載の化合物。

１１、前記ＮｕがＡｒａ　Ｔであり、かっＦａがシス−またはトランス−エイコ サン酸であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。

１２、前記ＮｕがＡｒａ　Ａであり、かっＦａがシス−またはトランス−エイコ サン酸であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。

１３、前記ＮｕがＡｒａ　Ａであり、かっＦａがオレイン酸であることを特徴と する請求項１に記載の化合物。

１４、前記ＮｕがＡｒａ　Ａであり、かっＦａがエライジン酸であることを特徴 とする請求項１に記載の化合物。

１５、前記Ｎｕがガンシクロビアであり、かっＦａがエライジン酸であることを 特徴とする請求項１に記載の化合物。

１６、前記ＮｕがＡＺＴであり、かつＦａがエライジン酸であることを特徴とす る請求項１に記載の化合物。

１７、前記ＮｕがＡＺＴであり、かつＦａがオレイン酸であることを特徴とする 請求項１に記載の化合物。

１８、前記ＮｕがＡＺＴであり、かつＦａがシス−またはトランス−エイコサン 酸であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。

１９、請求項１に記載の化合物、および医薬学的に許容し得る担体または賦形剤 を含有する、ウィルス感染症の治療のための医薬学的組成物。

２０、請求項１に記載の脂肪酸ヌクレオシド、特に請求項１１〜１３の内の１つ に記載の脂肪酸ヌクレオシドを含有する、ＨＩＶにより引き起こされるウィルス 感染症の治療のための医薬学的組成物。

２１、請求項１に記載の化合物、特に請求項２〜４の内の１つに記載の化合物を 含有する、Ｈ３Ｖｌおよび２により引き起こされるウィルス感染症の治療のため の医薬学的組成物。

２２、請求項１に記載の化合物、特に請求項８〜１０の内の１つに記載の化合物 を含有する、Ｂ型肝炎ウィルスにより引き起こされるウィルス感染症の治療のた めの医薬学的組成物。

２３、ウィルス感染症の治療のための医薬学的組成物の調製に用いる、前記式！ の化合物の使用。

２４、請求項１に記載の式１の化合物を投与することを特徴とする、ウィルス感 染症に罹患している患者の治療方法。

２５、　請求項１に記載の式Ｉの化合物をインターフェロンと組み合わせて投与 することを特徴とする、Ｂ型肝炎ウィルスによるウィルス感染症の治療方法。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成　６年　４月　７日

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： Ｎｕ−Ｏ−Ｆａ ［式中、Ｏは酸素原子であり、Ｎｕはヌクレオシドまたはヌクレオシド類似物で あり、かつＦａは炭素数１８〜２０の単不飽和脂肪酸のアシル基であり、このと き該脂肪酸は、ヌクレオシドの糖部分の５位のヒドロキシル基とエステル化され ているか、あるいはヌクレオシド類似物の非環式鎖上のヒドロキシル基とエステ ル化されている］ で表される化合物。
2. ２．前記Ｎｕが、式ＩＩ： Ｓ−Ｂ ［式中、Ｓは、１−β−Ｄ−アラビノフラノースまたは２，３−ジ−デオキシ− ３−アジド−１−β−Ｄ−リボフラノースの群、あるいは２−ヒドロキシ−エト キシ−メチル、４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−ブチル、２−ヒド ロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エトキシ−メチルまたは２，３−ジ−ヒド ロキシープロポキシの群のどちらか一方から選択される単糖誘導体であり、Ｂは アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル、チミンまたは下記式のチミン誘導体 から選択される窒素塩基である： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘはジュウテリウムまたは弗素である。］で表されることができる、請求 項１に記載の化合物。
3. ３．前記Ｎｕがアシクロピアであり、かつＦａがオレイン酸であることを特徴と する請求項１に記載の化合物。
4. ４．前記Ｎｕがアシクロピアであり、かつＦａがエライジン酸であることを特徴 とする請求項１に記載の化合物。
5. ５．前記Ｎｕがアシクロビアであり、かつＦａがシス−またはトランス−エイコ サン酸であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
6. ６．前記ＮｕがＡｒａＴであり、かつＦａがエライジン酸であることを特徴とす る請求項１に記載の化合物。
7. ７．前記ＮｕがＡｒａＴであり、かつＦａがオレイン酸であることを特徴とする 請求項１に記載の化合物。
8. ８．前記ＮｕがＡｒａＴであり、かつＦａがシス−またはトランス−エイコサン 酸であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
9. ９．前記ＮｕがＡｒａＡであり、かつＦａがシス−またはトランス−エイコサン 酸であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
10. １０．前記ＮｕがＡｒａＡであり、かつＦａがオレイン酸であることを特徴とす る請求項１に記載の化合物。
11. １１．前記ＮｕがＡｒａＡであり、かつＦａがエライジン酸であることを特徴と する請求項１に記載の化合物。
12. １２．前記ＮｕがＡＺＴであり、かつＦａがエライジン酸であることを特徴とす る請求項１に記載の化合物。
13. １３．前記ＮｕがＡＺＴであり、かつＦａがオレイン酸であることを特徴とする 請求項１に記載の化合物。
14. １４．前記ＮｕがＡＺＴであり、かつＦａがシス−またはトランス−エイコサン 酸であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
15. １５．請求項１に記載の化合物、および医薬学的に許容し得る担体または賦形剤 を含有する、ウイルス感染症の治療のための医薬学的組成物。
16. １６．請求項１に記載の脂肪酸ヌクレオシド、特に請求項１１〜１３のいずれか １つに記載の脂肪酸ヌクレオシドを含有する、ＨＩＶにより引き起こされるウイ ルス感染症の治療のための医薬学的組成物。
17. １７．請求項１に記載の化合物、特に請求項２〜４のいずれか１つに記載の化合 物を含有する、ＨＳＶ１および２により引き起こされるウイルス感染症の治療の ための医薬学的組成物。
18. １８．請求項１に記載の化合物、特に請求項８〜１０のいずれか１つに記載の化 合物を含有する、Ｂ型肝炎ウイルスにより引き起こされるウイルス感染症の治療 のための医薬学的組成物。
19. １９．ウイルス感染症の治療のための医薬学的組成物の調製に用いる、前記式Ｉ の化合物の使用。
20. ２０．請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを特徴とする、ウイルス感 染症に権思している患者の治療方法。
21. ２１．請求項１に記載の式Ｉの化合物をインターフェロンと組み合わせて投与す ることを特徴とする、Ｂ型肝炎ウイルスによるウイルス感染症の治療方法。