JPH06511257A

JPH06511257A - ４″−デオキシエリスロマイシン誘導体

Info

Publication number: JPH06511257A
Application number: JP5512713A
Authority: JP
Inventors: ラーテイ，ポール・エイ; ネランズ，ヒユー・エヌ; クライン，ラリー・エル; フアーイフ，ラーミン
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1992-01-21
Filing date: 1993-01-19
Publication date: 1994-12-15
Anticipated expiration: 2012-10-08
Also published as: DE69317877T2; EP0623021A1; KR0179379B1; WO1993013780A1; US5834438A; IL104437A0; ATE164848T1; JP2662094B2; EP0623021B1; AU656462B2; EP0623021A4; MX9300278A; US5654411A; US5578579A; HU211337A9; CA2125478A1; DE69317877D1; ES2115760T3; AU3586193A; HK1010054A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、エリスロマイシンＡ及びＢの新規な４′−デオキシエリスロマイシン誘導体およびこれらの化合物を含む医薬組成物、並びに胃腸障害の治療および診断・治療器具を近位の小腸に設置し易くするための該化合物の使用に関する。さらに本発明は、該発明に使用される合成中間体に関する。

発明の背景消化管、即ち胃腸（Ｇｌ）管の主要機能は、バランスの取れた水、電解質及び栄養素を身体に供給することである。

これを達成するためには、食物は、消化、吸収、分泌に適切な速度で胃腸管にそって移動する必要がある。通常、食物は一般に螺動と称されているプロセスで筋起電力複合体として知られている平滑筋群の収縮が媒介となる推進運動によって充分に調和を取って胃腸管を通って送られる。

正常な運動パターンに欠陥があると、痛みを伴い、身体を衰弱させる慢性の障害を招き得る。例えば、下部食道括約筋が不全であるか、または弱かったりすると、しばしば未消化の食物が胃から食道に逆流してしまい、食道炎になる可能性がある。前方運動剤（運動強化剤とも呼ばれる）は、（ａ）下部食道括約筋の加圧力を増大させ、それによって逆流を阻止し、（ｂ）食道の螺動力を増大させて食道から胃への食物の送り込みを容易にし、且つ（Ｃ）胃を空にすることを促進し、それによって逆流対象の食物をさらに減少させる作用を有しているために、逆流食道炎の治療に有効である。

しかし、この障害の治療には改良型前方運動剤がめられている。ベタネコールのような現在使用されているコリン作用剤およびメトクロプラミドのようなドーパミン作用性受容体遮断剤は、重大な問題点を有している。例えばベタネコールは、老齢の患者への使用は避けるべきであり、一方メトクロプラミドは、治療指数の幅が狭く、顕著な中枢神経系（ＣＮＳ）副作用があり、黄体刺激ホルモンの分泌を促進することが知られている。

胃もたれ、糖尿病性胃アトニー、食欲不振、胆嚢内容うつ滞、外科手術誘発無力性腸閉塞および慢性便秘（結腸無力症）のような他の胃腸管運動関連障害を有している患者も、前方運動剤による治療の恩恵を受けるであろう。さらに、前方運動剤は、近位の小腸への経小腸栄養補給管の挿入の間のような診断・治療器具設置の際の助けとなり得る。

あまり一般的ではないが、痛みが激しく破壊的なもう一つの胃腸管運動障害は、慢性の胃腸偽閉塞である。この障害の重症患者は、経口摂食には耐えられず、完全な非経口栄養を必要とする。メトクロプラミドおよびベタネコールもこの障害の治療に使用されるが、しばしば結果は思わしくない。前方運動剤は、この障害に付随した苦痛の軽減に有効であるだけでなく、重症の場合には、胃ゾンデ吸引による上部胃腸管の減圧によって治療をし易くするために使用することも可能である。前方運動剤を使用して胃の運動が増大すると、必要とされるチューブが腸内に設置し易くなることが判明した。

大環状ラクトン（マクロライド）前方運動剤が公知である。例えば、Ｊ、Ｓ、Ｇｉｄｄａらは、１９９０年１月３日に公開されたヨーロッパ特許出願第０３４９１００号において、胃腸運動強化剤として使用するための１２員マクロライドを開示している。Ｓ、Ｏｍｕｒａ及びＺ、Ｉｔ。

ｈは、１９８７年６月３０日に発行された米国特許第４゜６７７．０９７号、１９８７年３月２５日に公開されたヨーロッパ特許出願第２１５．３５５号、および１９８７年３月１１日に公開されたヨーロッパ特許出願第２１３．６１７号において、消化管収縮運動の刺激剤として有効なエリスロマイシンＡ、Ｂ、ＣおよびＤの誘導体を開示している。さらに、Ｔ、５ｕｎａｚｕｋａらは、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３７　（１０）：２７０１−２７０９（１９８９）において、胃腸運動刺激作用を有する８、９−アンヒドロエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミアセクールおよび９．９−ジヒドロエリスロマイシンＡ−６，９−エポキシドの四級誘導体を開示している。しかしこれらのいずれの引用例も、４′− デオキシエリスロマイシン誘導体を開示しておらず、従って、これらの引用例の化合物は、本発明のものとは異なっており、本発明には、予期せぬ程の前方運動作用を有する、４′−デオキシエリスロマイシンの新規なＮ−置換誘導体が開示されている。

エリスロマイシンの４２−デオキシ誘導体は、Ｓ、Ｍ。

ｒｉｍｏｔｏらによる、１９８９年５月２３日発行のＵＳ４．８３３，２３６；Ｈ，Ｆａｕｂｌらによる、１９８７年２月３日発行のＵＳ４，６４０，９１０およびり、　Ａ。

Ｆｒｅｉｂｅｒｇらによる、１９８７年７月２１日発行のＵＳ４，６８１，８７２において、抗菌剤として記載されている。これらの引用例は、４′−デオキシエリスロマイシン誘導体が前方運動作用を有していることは示唆していない。４ ′−デオキシエリスロマイシンのＮ−置換誘導体が高度の前方運動作用を有していることは今回見いだされたのである。この発見は、副作用が少なく治療上有効な物質の製造を可能にした。

発明の要旨本発明の一つの態様において、式（１）（式中、点線はＣ３−Ｃ９間に存在することのある第２の結合である）の大環状前方運動剤および医薬上許容可能なその塩が提供される。　式（１）において、Ｒ１およびＲ１１の中の一方は水素であり、他方はメチルである。あるいは、Ｒ１１はメチルであり、Ｒ１はヒドロキシであるか若しくはＲ５およびそれらが結合されている炭素と一緒になって環状炭酸塩を形成している。

式（１）のＲ２およびＲ３はそれぞれ、水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、ンアノ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、アミノ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルメチルおよびベンジルから構成される群から選択されるか、または−緒になって、それらが結合されている窒素と共に３−７員複素環を形成するように、−（ＣＨ２）ｎ　（式中、ｎは２〜６である）である。

式ＣＩ）のＲ４は、存在しないか、または、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびベンジルから構成される群から選択され、Ｒ４は、存在するときには、四級アンモニウム塩を形成するように、医薬上許容可能な対イオンを随伴している。

式（１）のＲ１１は、ヒドロキシおよび一０Ｒ９（式中、Ｒ９は、低級アルキル、低級アルカノイルおよび−３（０）ＩＣＨ，から選択されろ）から構成される群から選択されるか、または、Ｒ１およびそれらが結合されている炭素と一緒になって、環状炭酸塩を形成している。

式（Ｉ）のＲ６は、水素および低級アルキルから構成される群から選択される。

式（１）のＲ？は、水素およびメチルから構成される群から選択される。

本発明のさらなる態様において、治療上有効量の本発明の化合物および医薬上許容可能な担体を含む、胃腸管の収縮運動を刺激するための医薬組成物が提供される。

本発明のもう一つの態様において、食道の逆流、糖尿病性胃アトニー、小児の軽症胃アトニー、術後の麻痺性イレウス、偽性腸閉塞、胆嚢うつ滞、食欲不振、胃炎、嘔吐および慢性便秘のような胃腸運動の悪化を特徴とする障害の治療を必要とする患者に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ヒトまたは下等哺乳類の上記障害の治療法が提供される。本発明はその関連態様において、経小腸栄養補給管のような診断・治療器具を近接小腸内に設置するような処置を必要とするヒトまたは下等哺乳類に、治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む、上記器具を近位の小腸内に設置し易（する方法を提供する。

本発明のさらにもう一つの態様において、（ｉ）対応４′−デオキシエリスロマイシン誘導体の形成に好適な条件下に、エリスロマイシンの４１−チオカルボニルイミダゾリル誘導体をトリス（トリメチルシリル）シランと反応させる段階、および（ｉｉ）対応３’　−Ｎ−デスメチル−３′−Ｎ−エチルへミケタルエリスロマイシン誘導体の形成に好適な条件下に、エリスロマイシンの３’　−Ｎ− デスメチルへミケタル誘導体を、ヨウ化エチルのようなハロゲン化アルキルおよびジイソプロピルエチルアミンのような立体障害塩基と反応させる段階の中の一つ以上の段階を含む上記化合物の製造法が提供される。

発明の詳細な説明本発明は、胃腸の前方運動剤である式（１）の新規な化合物および医薬上許容可能なその塩を含んでいる。これらの化合物は、インビトロスクリーニング検定において、驚異的に有効な運動強化剤ではあるが、抗菌作用はご（低いことが示された。さらに、本発明の化合物は、インビボでも試験が行われ、予想外の生体内利用率を有することが見いだされた。

本発明の化合物の好ましい実施態様は、Ｒ１１がメチルである式ＣＩ）の化合物、特に、Ｒ１が水素である化合物、即ち、エリスロマイシンＢの誘導体である化合物である。

また、Ｒ４が存在しない、および／またはＲ２およびＲ３の中の一方が水素または低級アルキル（メチル以外の）である式（１）の化合物も好ましい。本発明の好ましい化合物を形成することになる式（１）による他の置換体は、（ｉ）Ｒ５がヒドロキシであり；　（ｉｉ）　Ｒ’が水素であり；および／または（１ｉｉ）　Ｒ’がメチルである式（Ｉ）の化合物である。

本発明の化合物の代表的なエリスロマイシン誘導体は、以下を含む：８．９−アンヒドロ−４１−デオキシエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミケタル：８．９−アンヒドロ−４１−デオキシエリスロマイシンＢ−６，９−へミケタル；８．９−アンヒドロ−４１−デオキシ−３′〜Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミケタル：８．９−アンヒドロ−４１−デオキシ−３′−Ｎ−デスメチル−３′−Ｎ−エチルエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミケタル；８．９−アンヒドロ−４′−デオキシ−３′−Ｎ−プロパルギルエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミケタル臭化物８．９−アンヒドロ−４′−デオキシ−３′− Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＢ−６，９−へミヶタル；８．９−アンヒドロ −４′−デオキシ−３′−Ｎ−デスメチル−３′−Ｎ−エチルエリスロマイシンＢ−６，９−ヘミケタル：８．９−アンヒドロ−４２−デオキシ−３′−Ｎ−プロパルギルエリスロマイシンＢ−６，９−へミヶタル臭化物９−デオキソ−４′、６−シデオキシー８−エビ−６゜９−エポキシエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−３′−Ｎ−デスメチル−４１，６−シデオキシー８−エビ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ９−デオキソ−３′−Ｎ−デスメチル−４＃、６−シデオキシー８−エビ−３′−Ｎ−エチル−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−４′、６−シデオキシー８−エビ−６゜９−エポキシ−３’　− Ｎ−プロパルギルエリスロマイシンＡ臭化物：９−デオキソ−４′、６−シブオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−３’　Ｎ−デスメチル−４′、６−シブオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−３′−Ｎ−デスメチル−４′、６−シブオキシ−６，９−エポキシ−３′−Ｎ−エリスロマイシンＡ：および９−デオキソ−４′、６−シブオキシ−６，９−エポキシ−３′−Ｎ−プロパルギルエリスロマイシンＡ臭化物。

特に好ましい本発明の代表的な化合物は、８，９−アンヒドロ−４′−デオキシ −３′−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＢ−６，９−ヘミケタルおよび８，９ −アンヒドロ−４１−デオキシ−３′−Ｎ−デスメチル−３’　−Ｎ−エチルエリスロマイシンＢ−６，９−へミケタルである。

本明細書に使用されている「アミノ置換低級アルキル」という用語は、１個または２個のアミノ基で置換された下記に定義されているような低級アルキル基を指している。

本明細書に使用されている「シアノ置換低級アルキル」という用語は、シアノ成分で置換された、下記に定義されているような低級アルキル基を指している。

本明細書に使用されている「ハロ置換低級アルキル」という用語は、それぞれフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択された１個または２個のハロゲン原子で置換された、下記に定義されているような低級アルキル基を指している。

本明細書に使用されている「ヒドロキシ置換低級アルキル」という用語は、１個または２個のヒドロキシ基で置換された下記に定義されているような低級アルキル基を指している。

本明細書に使用されている「低級アルカノイル」という用語は、式、−Ｃ（０）　ＲＩＯ（式中、Ｒ１６はメチルまたはエチルである）を有する基を指している。

本明細書に使用されている「低級アルケニル」という用語は、１個の二重結合を有しているか、またはＣ，−Ｃ，のときには、場合によってアリール、プロペニルなどを含むがそれらには限定されない、第２の二重結合をも有する直鎖または分岐鎖のＣ，−Ｃ，炭化水素基を指している。

本明細書に使用されている「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含むが、それらには限定されない、直鎖または分岐鎖のＣ，− Ｃ８飽和炭化水素基を指している。

本明細書に使用されている「低級アルキニル」という用語は、プロピニルなどを含むがそれらには限定されない、直鎖または分岐鎖のＣｓＣｓ炭化水素基を指している。

本明細書に使用されている「低級シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチルなどを含むがそれらには限定されない、Ｃ，−Ｃ，環式飽和炭化水素基を指している。

本明細書に使用されている「低級シクロアルキルメチル」という用語は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルなどを含むがそれらには限定されない、メチレン基を介して結合されている上記定義の低級シクロアルキル基を指している。

本明細書に使用されている「胃の遅排出」という用語は、胃の出口の機械的な閉塞によるものではない、胃の内容物の小腸への排出が遅いことを指している。重症の胃運動機能不全の患者は、難治性の吐き気、嘔吐および胃内容うっ滞に悩まされている可能性がある。これは、若年の患者の場合には成長の阻害または顕著な体重域、大人の場合には栄養失調を招く。（Ｊ、Ｗｉｌｌｉｓ　Ｈｕｒｓｔ編、“Ｍｅｄｊｃｉｎｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｉｎｇ　Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ（第２版）”、Ｂｕｔｔｅｒｗ。

ｒｔｈ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｂｏｓｔｏｎ（１９８８）、ｐｐ、１３６４− ６参照。）本明細書に使用されている「軽症胃アトニー」という用語は、胃の麻痺を指している。

本明細書に使用されている「偏性腸閉塞」という用語は、便秘、仙痛および嘔吐を特徴とするが、開腹手術（腹部外科）しても器官閉塞が見られない状態を指している。

本明細書に使用されている「麻痺性または無力症イレウス」という用語は、腸運動の阻害の結果発生する腸の閉塞を指している。

本明細書に使用されている「逆流食道炎」という用語は、頻発または慢性の胃の内容物の食道への逆流の結果発症する食道の炎症を指している。

「医薬上許容可能な塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で相当の有利／不利率に相応した、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無しに、ヒトまたは下等動物の組織に接触して使用するのに好適であり、且つその企図された使用に効果的な、式（１）の化合物の酸付加塩を意味している。

医薬上許容可能な塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ、Ｍ、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　（１９７７）、６６：１−１９において、医薬上許容可能な塩を詳細に記載している。

医薬上許容可能な、非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸のような有機酸で形成されるか、またはイオン交換のような当該技術分野で使用されている他の方法を使用して形成されたアミノ基の塩が含まれる。他の医薬上許容可能な塩には、硝酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、ギ酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ショウノウ酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ニコチン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオナート、グリセロリン酸塩、ペクチン酸塩、ラウリル硫酸塩、アルギン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、パモエート、過硫酸塩、ビバラート、プロピオン酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれており、常法に従って調製することが可能である。

代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム塩などが含まれる。Ｒ４が存在するときに形成される四級アンモニウム塩化合物用の医薬上許容可能な対イオンには、ハロゲン化物（特に臭化物およびヨウ化物）、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩が含まれる。

本明細書に使用されている「医薬上許容可能な担体」という用語は、非毒性、不活性固体状、半固体状若しくは液状増量剤、希釈剤、封入材またはすべてのタイプの補助製剤を意味する。医薬上許容可能な担体として働き得る材料のいくつかの例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖類；コーンスターチおよびポテトスターチのようなスターチ類；セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン：タルク；ココアバターおよび座薬ワックスのような賦形剤；ビーナツツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油のような油類；プロピレングリコールのようなグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；生理的食塩水；リンガ−溶液；エチルアルコールおよびリン酸塩バッファー溶液、並びに医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質がある。湿潤剤、乳化剤およびラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、並びに着色料、剥離剤、コーティング剤、甘味料、調味料および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、調剤者の判断に従って組成物中に入れてよい。

本発明の化合物の「治療上有効量」とは、すべての医学的治療に適用可能な、相当の有利／不利率で胃腸障害を治療するに充分な量を意味している。しかし、本発明の化合物および組成物の一日当たりの総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医師によって決定されるものと理解されよう。すべての特定の患者に対する治療上有効な特定の投与量レベルは、治療を受ける障害および該障害の程度：使用される特定の化合物の作用；使用される特定の組成物：患者の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排出率：治療期間：使用される特定の化合物と組み合わせるかまたは同時に使用される薬剤を含むさまざまな要素、並びに医学分野において周知の要素などによる。

単一または分割投与でヒトまたは他の哺乳類に投与される本発明の化合物の一日当たりの総投与量は、例えば、約ｏ、ｏｏｏｉ〜約２５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体重の範囲の量であってよい。より好ましくは、−日当たりの投与量は、約０．０００５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であるか、または、さらに好ましくは、約０．００５〜約２　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体重である。

単一投与の組成物は、−日当たりの投与量を構成するような量またはその酌量を含んでいてよい。一般に、本発明による治療方式は、そのような治療を必要とするヒトの患者に、複数回または単−回の投与で本発明の化合物を一日当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇ投与することを含んでいる。

経口投与用の液状投与形態は、水のような当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含む医薬上許容可能な乳剤、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含んでいてよい。さらにそのような組成物は、湿潤剤のような補助剤；乳化若しくは懸濁剤および甘味料、調味料若しくは芳香剤を含んでいてよい。

例えば、無菌の水性または油性の注射可能懸濁液としての注射可能製剤は、好適な分散剤若しくは湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って処方してよい。無菌の注射可能製剤は、例えば、１．３−ブタンジオール溶液のような、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の注射可能無菌溶液、懸濁液または乳濁液であってよい。

使用してよい許容可能な担体および溶媒には、水、リンガ−溶液、Ｕ、Ｓ、Ｐ、および塩化ナトリウム等張溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。このために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含むすべての無菌の不揮発性油を使用することが可能である。さらに、オレイン酸のような脂肪酸も注射可能製剤の調製に使用してよい。

注射可能製剤は、例えば細菌抑留フィルターにかけて濾過するか、または、使用直前に無菌水若しくは他の注射可能な無菌媒体中に溶解若しくは分散し得る無菌の固体組成物状の滅菌剤を取り込むことによって滅菌可能である。

薬剤の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射した薬剤の吸収を遅らせることが望ましい場合が多い。

このための最も一般的な方法は、水溶性の低い結晶または非結晶材料の懸濁液を注射することである。薬剤の吸収率は、薬剤の溶解率に従い、溶解率は、例えば、その結晶のサイズおよび結晶質の形態のような薬剤の物理的状態に従う。薬剤の吸収を遅らせるもう一つの方法は、油溶液または油懸濁液状で薬剤を投与することである。さらに注射可能なデポ−前影態も、薬剤およびポリラクチド−ポリグリコリドのような生体分解性ポリマーとから微小カプセルマトリックスを形成することによって製造可能である。薬剤とポリマーとの比率およびポリマーの組成に応じて、薬剤の放出率を制御することが可能である。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ−オルトエステルおよびポリアンヒドリドが含まれる。注射可能デポ−剤も、身体の組織と適合するリポソーム若しくは微小乳濁液中に薬剤を混入することによって製造可能である。

経口投与用の固形投与形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、ピルおよび顆粒が含まれる。そのような固形の投与形態において、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはスターチのような１種以上の不活性希釈剤と混合してもよい。

そのような投与形態は、通常行われているように、不活性希釈剤以外に、例えば、錠剤滑沢剤並びにステアリン酸マグネシウムおよび微晶セルロースのような他の錠剤補助剤のような付加物質を含んでいてよい。カプセル、錠剤およびピルの場合の投与形態は、緩衝剤を含んでいてもよい。さらに錠剤およびピルは、腸溶コーティングおよび他の放出制御コーティングを加えて調製してもよい。

同様なタイプの固形組成物はまた、ラクトース若しくは乳糖のような賦形剤、並びに高分子量のポリエチレングリコールなどを用いた軟および硬充填ゼラチンカプセルにおいて増量剤として使用してもよい。

活性化合物は、微小カプセル封入形態で１種以上の上記記載の賦形剤と組み合わせてもよい。錠剤、糖衣剤、カプセル、ピルおよび顆粒などの固形投与形態は、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングのようなコーティングおよび外被をつけて調剤してよい。固形投与形態は、場合によって不透明化剤を含んでいてよ（、活性成分のみを、または好ましくは腸管の特定の部分内で、場合によって遅滞させて放出する組成のものであってよい。使用可能な包理化合物の例としては、重合性物質およびワックスがある。

患者に投与すると、生体内で親化合物に転換される不安定誘導体、即ちプロドラッグの形成によって、本発明の化合物の送出がさらに改善される。プロドラッグは、当該技術分野においては周知であり、例えば、本発明の化合物を２′位でエステル化または他の誘導体化することによるような、医薬上許容可能且つ生理的に分解可能な基の添加によって調製することが可能である。（プロドラッグについての徹底的な論考が、Ａ、Ｃ，Ｓ、Ｓｙｍｐｏｓ　ｉｕｍＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ、１４のＴ、ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ、５ｔｅｌｌａによる”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ　ａｓ　Ｎｏｖｅｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｓｙｓｔｅｍｓ’およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　Ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ　Ｂ、Ｒｏｃｈｅｉ！。

Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、１９８７に発表されており、どちらの文献も本明細書に引用されて組み込まれる。）そのようなプロドラッグは当業者には周知のものであり、本発明の化合物と同等な作用を有するものとみなされるであろうと思われる。

本発明の化合物は、以下に示されている反応図式■〜ＶＩによって合成することができ、該図式において、Ｒ１−Ｒ３は式（Ｉ）に関して定義されている基に相当する。

図式■ エリスロマイシンＡ若しくはＢを、無水酢酸若しくは塩化アセチルのような２′ −ヒドロキシ基のアセチル化に好適な試薬で処理する。式２の２′−〇−アセチル化合物を、室温で、塩化メチレン、ベンゼン、トルエンなどのような好適な溶媒中の１．１′−チオカルボニルジイミダゾールで処理することにより、式３の化合物に転換させ、４′−チオカルボニルイミダゾリル誘導体３を得る。次いで、３を、１１０℃で４〜５時間、トルエン、ベンゼンなどのような不活性反応溶媒中の水素化トリブチルスズおよびα。

α−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）と反応させることにより、４ ′−チオカルボニルイミダゾリル基を脱離し、４′−デオキシ化合物４を得る。

式４の化合物に、２’　−０−アセチル化位でソルボリシスを加え、式５の化合物を得、該化合物を、氷酢酸のような適切な非水性酸で式６のへミケタルに転換させる。

上記合成の好ましく且つ新規な変異態においては、３の水素化トリブチルスズとの上記脱離反応に代わって、トリス（トリメチルシリル）シラン（Ｍｅｓｓ　１）ｓｓ　ｉ　Ｈとの間で行われる。この改善により、次の反応段階でより容易に精製される４′−デオキシ中間体４が与えられる。

図式２上記図式１に記載されているように調製した式６のヘミケタルのデスオサミン部分のジメチルアミノ基を、酢酸ナトリウムのような好適な塩基の存在下にヨウ素で処理することにより、３′−Ｎ−デスメチルへミケタル誘導体に転換させ、次いでチオ硫酸ナトリウムを添加して、式７の化合物を得る。アセトアルデヒドの存在下に７を水素化して、３′−Ｎ−デスメチル−３’　−Ｎ−エチルへミケタル誘導体８を得る。６をアセトニトリル中の臭化プロパルギルのような好適なアルキル化剤と反応させて、３′−Ｎ−プロパルギルエリスロマイシンへミケタル誘導体９を得る。

式９の化合物の調製に使用され得る他のアルキル化剤には、臭化エチルのような低級アルキルハロゲン化物、ハロ置換低級アルキルハロゲン化物、シアノ置換低級アルキルハロゲン化物、ヒドロキシ置換低級アルキルハロゲン化物、塩化メチルアリルのような他の低級アルケニルハロゲン化物、臭化プロパルギルのような低級アルキニルハロゲン化物、低級シクロアルキルハロゲン化物、シクロプロピルメチルのような低級シクロアルキルメチルハロゲン化物、およびベンジルハロゲン化物が含まれる。

上記の水素化／アルキル化段階（アセトアルデヒドが関与する）の好ましい代替段階としては、中間体７を、例えばヨウ化エチルのようなアルキルハロゲン化物および例えばジイソプロピルエチルアミンのような立体障害塩基と反応させて、３′−Ｎ−デスメチル−３′−Ｎ−エチルへミケタル誘導体８を形成する。この新規な反応は、より容易に完了し、従って既に述べた水素化より収率が高い。

図式１図式２弐６の８，９−アンヒドロ−４″−デオキシエリスロマイシンへミケタル誘導体も、白金のような好適な触媒の存在下に水素化することによって、式１ｏのエポキシエリスロマイシン誘導体に転換させ得る。エポキシエリスロマイシン誘導体のデスオサミン部分の３′−Ｎ−ジメチルアミノ基を、図式２に記載されているように転換させ、Ｎ−デスメチル−１Ｎ−デスメチル−Ｎ−エチル−１およびＮ −プロパルギル−エポキシエリスロマイシン誘導体（それぞれ、１１．１２および１３）を得る。

Ｎ−ジメチルアミノ基を、図式２に記載したように転換さ。

せ、Ｎ−デスメチル、Ｎ−デスメチル−Ｎ−エチル−およびＮ−プロパルギル− エポキシエリスロマイシン誘導体（それぞれ、１９．２０および２１）を得る。

図式６式（■）（式中、Ｒ１はメチルであり、Ｒ”は水素（即ち、１２−エビエリスロマイシンＢの誘導体）である）の化合物は、Ｃ−１２位で以下の転位から出発して調製してよい。４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような好適な塩基を用い、塩化メチレンのような好適な溶媒中で、約２０℃で２４時間、塩化ベンジルオキシカルボニルで処理することによって、式２の化合物を式２２の化合物に転換させる。次いで、約−７８℃で１〜２時間、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのような塩基の存在下に、テトラヒドロフランのような溶媒中で、反応中間体２２をチオホスゲンで処理し、チオ炭酸塩化合物２３を得る。

次いで、トルエンのような溶媒中で、化合物２３を水素化トリブチルスズおよび α、α−ＡＩＢＮで処理し、式２４の化合物を得、メタノール中で還流させて該化合物から２′−〇−アセチル基を除去し、次いでクロマトグラフィーにかけて精製する。次いで、得られた式２５の化合物をメタノールのような溶媒中に溶解し、室温で約１時間、１０％／Ｐｄ／Ｃ上で水素化分解してカルボベンジルオキシカルボニル基を除去し、式２６のヘミケタルを得る。次いで、本明細書中に開示されている化学を用いて、４′−ヒドロキシ基を除去し、本発明の１２−エビ化合物を得る。

図式４図式５図式６の段階１に記載のように調製した）溶液に、ジメチルアミ上記の図式は、本発明の例示的且つ非限定的実施例を参照することにより、よりよく理解されるであろう。

段階１　：　２’　−０−アセチルエリスロマイシンＡ　（１−１）塩化メチレン３５０ｍ１中に溶解したエリスロマイシンＡ（２３ｇ、本出願人から販売されている）溶液に、無水酢酸（３，５ｍｌ、１．２ｅｑ、）を周囲温度で加えた。

反応混合物を室温で１２時間撹拌した。塩化メチレン溶液を、１％重炭酸ナトリウム溶液１００ｍ１で２度、水１００ｍ１で１度洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水、濾過した。真空下に溶媒を除去し、白色固体を得、アセトニトリルから再結晶化し、収率７１％の生成物を得た。

塩化メチレン１００ｍ１中の２′−〇−アセチルエリスロマイシンＡ　（９，７５ｇ、１２．５６５ｍｍｏｌ、上記エン５ｍｌを１１０℃で５時間かけて加えた。添加完了後、ノビリジン（３，０７ｇ、０．０２５３ｍｏ　り　、次いで１．１′−チオカルボニルジイミダゾール（３，３６ｇ。

１８．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間かき混ぜ、追加の１．１′−チオカルボニルジイミダゾール０．５ｅｑを加えた。反応をさらに１２時間継続させた。混合物を塩化メチレン１００ｍ１で希釈し、重炭酸ナトリウム１５０ｍ１、水（１００ｍ　ｌで３回）および塩水２００ｍ１で順次洗浄した。得られた溶液を濾過、真空下に硫酸ナトリウム上で脱水し、２′−〇−アセチルー４′−〇− イミダゾリルチオノカルボニルエリスロマイシンＡを得た。

乾トルエン５０ｍ１中の２′−〇−アセチルー４′−〇−イミダゾリルチオノカルボニルエリスロマイシンＡ（１゜０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、上記の段階２に記載のように調製した）溶液中で、１１０℃で加熱しながら窒素ガスを発泡させた。

この溶液に、水素化トリブチルスズ（０，４ｍｌ。

１．２ｅｑ）　、ａ、ａ−ＡＩＢＮ　（１８ｍｇ）およびトル混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲル（ＣＨＣ１ｓ：　ＣＨｓＯＨ：　ＮＨ４ＯＨ；９５：５：０．５）上で精製し、収率６５％の標記化合物２’−０−アセチル−４′−デオキシエリスロマイシンＡ　（１，４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ、上記の段階３に記載のように調製した）を、メタノール５０ｍ１中に溶解し、４時間還流加熱し、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物をシリカゲル（ＣＨＣｌ　３：　ＣＨ３０Ｈ：　ＮＨ４ＯＨ，９５：５：０．５）上のクロマトグラフィーにかけ、収率７０％の標記化合物を得た。

４′−デオキシエリスロマイシンＡ　（１６０ｍｇ、２゜０ｍｍｏｌ、上記の段階４に記載のように調製した）を、氷酢酸中に溶解し、室温で３時間撹拌した。

真空下に４０℃で混合物から酢酸を蒸発させた。粗生成物を塩化メチレン５Ｑｍｌ中に溶解し、冷飽和重炭酸ナトリウム３０ｍｔ。

水３０ｍ１および塩水３０ｍ１で順次洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で脱水、シリカゲル（ＣＨＣ１３：　ＣＨｓＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；１００：１０：１）上のクロマトグラフィーにかけて、収率５９％の標記化合物を得た。

実施例１の段階１の手順により、但しエリスロマイシンＡの代わりにエリスロマイシンＢを用いて、標記化合物（４４ｇ、６２．９ｍｍｏ　Ｉ、収率８６％）を調製した。

段階２・２′−〇−アセチルー４′−〇−イミダゾリルチオノカルボニルエリスロマイシンＢ　（２−２）実施例１の段階２の手順によって、但し２’　−０− アセチルエリスロマイシンＡの代わりに２′−〇−アセチルエリス０フィシンＢ　（２，９７ｇ、４．０ｍｍｏ　１）を用いて、標記化合物（収率５７％）を調製した。

合物（収率８５％）を調製した。

段階３：２’−０−アセチル−４′−デオキシエリスロマイシン１の段階３の手順により、但し２′−〇−アセチルー４’　−０−イミダゾリルチオノカルボニルエリスロマイシンＡの代わりに２’−０−アセチル−４′−〇−イミダゾリルチオノカルボニルエリスロマイシンＢ（１，９３ｇ、０．００２２ｍｏｌ）を用いて、標記化合物（収率４４％）を調製した。

段階４　：　４’−デオキシエリスロマイシンＢ　（２−４）実施例１の段階４の手順により、但し２′−〇−アセチルー４′−デオキシエリスロマイシンＡの代わりに２′−〇−アセチルー４′−デオキシエリスロマイシンＢ（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏ　Ｉ）を用いて、標記化合物（収率７３％）を調製した。

実施例１の段階５の手順により、但し４＃−デオキシエリスロマイシンＡの代わりに４１−デオキシエリスロマイシンＢ　（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏ　Ｉ）を用いて、標記化実施例３８．９−アンヒドロ−４１−デオキシエリスロマイシンＡ−６，９−へミケタル（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ。

上記の実施例１に記載のように調製した）を、メタノール１０ｍ１中に溶解した。酢酸ナトリウム（１８９ｍｇ、５゜７３ｅｑ、）およびヨウ素（７０ｍｇ、１．１３ｅｑ、）を加え、混合物に光りを当てながら２時間撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウムを撹拌しながら滴下し、混合物を脱色した。塩化メチレン（１００ｍｌ）を加え、混合物を、１０％重炭酸ナトリウム２０　ｍ　Ｉ　Ｎ水２０ｍ１で洗浄、次いで濾過し、真空下に濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（ＣＨＣＩ　３：　ＣＨｓＯＨ：　ＮＨ４ＯＨ：　９０　：　１０：１．０）上のクロマトグラフィーにかけ、収率９１％の標記化合物を得た。

８．９−アンヒドロ−４１−デオキシ−３′−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−エチルエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミケタル８．９−アンヒドロ−４１−デオキシ−３′−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミケタル（６９ｍｇ、Ｏ，１ｍｍｏ！、上記の実施例３に記載のように調製した）をメタノール２０ｍ１中に溶解し、アセトアルデヒド０．１ｍｌの存在下に、１０％Ｐ　ｄ／Ｃ１００ｍｇ上で、４気圧で１２時間水素化した。混合物を濾過し、真空下に溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲル（ＣＨＣＩｓ二ＣＨｓＯＨ：　ＮＨ４ＯＨ；　９５　：　５　：　０．５）上のクロマトグラフィーにかけ、標記化合物（収率６５％）を得た。

８．９−アンヒドロ−４′−デオキシエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミケタル（２５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ。

上記の実施例４に記載のように調製した）のアセトニトリル溶液に、臭化プロパルギル（トルエン中の８０重量％。

３、ｌｅｑ、０．０１０ｍ１）を加え、混合物を５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を酢酸エチル１０ｍ１ずつで数回すり砕いた。白色残留物として標記化合物を得、真空下に乾燥し、標記化合物（収率９２％）を得た。

実施例６８．９−アンヒドロ−４２−デオキシ−３′　−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＢ−６，９−ヘミケタル８．９−アンヒドロ−４１−デオキシエリスロマイシンＢ−６，９−ヘミケタル（１１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ。

上記の実施例２に記載のように調製した）を上記実施例３に記載のように反応させ、白色固体として標記化合物（収率８３％）を得た。

実施例７８．９−アンヒドロ−４１−デオキシ−３′−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−エチルエリスロマイシンＢ−６，９−へミケタル８．９−アンヒドロ−４１−デオキシ−３′−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＢ−６，９−へミケタル（６２ｍｇ、Ｏ，Ｏｌｍｍｏｌ、上記実施例６に記載のように調製した）を上記実施例４に記載のように反応させ、標記化合物（収率６５％）を得た。

８．９−アンヒドロ−４１−デオキシエリスロマイシンＢ−６，９−ヘミケタル（２２ｍｇ、ｏ、０３ｍｍｏｌ。

上記の実施例２に記載のように調製した）を乾アセトニトリル３　ｍ　ｌ中に溶解した。臭化プロパルギル（３，１ｅ　ｑ。

）を加え、混合物に上記実施例５の条件を課し、標記化合物（収率９２％）を得た。

実施例９９−デオキソ−４′、６−シデオキシー８−エビ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡジフルオロ酢酸（２，Ｏｅｑ、）を含む氷酢酸２０ｍ１中の８．９−アンヒドロ −４１−デオキシエリスロマイシンＡ−５，９−ヘミケタル（２１２ｍｇ、０．０３ｍｍ。

ｌ、上記実施例１に記載のように調製した）溶液を酸化第二白金（２００ｍｇ）上で１２時間水素化した。酢酸アンモニウム（１００ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した。混合物を濾過、４０℃で真空下に溶媒を除去した。残渣をクロロフォルム５０ｍ１中に再懸濁し、重炭酸ナトリウム２５ｍ１で２度、水２５ｍ１で１度洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機相を脱水、濾過、真空下に溶媒を除去して、残留物を得、シリカゲル（ＣＨＣＩ　ｓ　：　ＣＨｓｏ　Ｈ：　Ｎ　Ｈ４０Ｈ；９５：５：０．５）上のクロマトグラフィーにかけて精製し、収率４２％の標記化合物を得た。

９−デオキソ−４′、６−シデオキシー８−エビ−６゜９−エポキシエリスロマイシンＡ　（１７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏ！、上記実施例９に記載のように調製した）を、上記実施例３に記載のように反応させ、収率６３％の標記化合物を得た。

９−デオキソ−３′−Ｎ−デスメチル−４′、６−シデオキシー８−エビ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏ　Ｉ、上記実施例１０に記載のように調製した）を、実施例４に記載のように反応させ、収率５３％の標記化合物を得た。

アセトニトリル中の９−デオキソ−４′、６−シデオキシー８−エビ−６，９− エポキシエリスロマイシンＡ（２１，５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、上記実施例９に記載のように調製した）に、室温で臭化プロパルギル（トルエン中の８０重量％、３．ｌｅｑ、０．０１０ｍ１）を加え、６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を上記実施例５に記載のように酢酸エチルですり砕き、収率９３％２′−〇−アセチルー４′−デオキシエリスロマイシンＡ　（３４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏ　１．上記実施例１の段階３に記載のように調製した）をトルエン５ｍｌ中に溶解した。カルボニルジイミダゾール（２９０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１ｉ　２ｍｇ、０゜９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。塩化メチレン（１００ｍｌ）を加え、混合物を塩水５０ｍ１および水５０ｍ１で順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水、濾過、蒸発させて、得られた残留物をシリカゲル（ＣＨ３ＣＮ　：　ＮＨ４ＯＨ；　１００　：　２）上のクロマトグラフィーにかけて、２’　−０ −アセチル−１１゜１２−０−カルボニル−４′−デオキシエリスロマイシンＡを得た（収率７３％）。

２′−〇−アセチルー１１．１２−０−カルボニル−４″−デオキシエリスロマイシンＡ　（２５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、上記の段階１に記載のように調製した）をイソプロパツール５ｍｌ中に溶解した。ホウ水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．９ｍｍｏ　１）を加え、混合物を室温で８時間撹拌し、次いで０℃でさらに１２時間放置した。リン酸塩緩衝液を加え、混合物のｐＨを７に調整し、次いで塩化メチレン５０ｍ１を加えた。混合物を、リン酸塩緩衝液５０ｍ１で３回、水５０ｍ１で１回抽出した。得られた有機相を、硫酸ナトリウム上で脱水、濾過、真空下に蒸発させて、得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ　：　ＮＨ４ＯＨ；　９８　：　２）にかけて、２′−〇−アセチルー１１．１２−０−カルボニル−４′−デオキシ−９，９−ジヒドロエリスロマイシンＡを得た。

２′−〇−アセチルー１１．１２−０−カルボニル−４２−デオキシ−９，９− ジヒドロエリスロマイシンＡ（１００ｍｇ、ｏ、１２６ｍｍｏｌ、上記の段階２に記載のように調製した）を塩化メチレン中に溶解し、溶液を一１０℃に冷却した。ピリジン（０，０５ｍ１）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０，０５ｍ１，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一１０℃で３時間撹拌した。

水性飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）、次いで塩化メチレン１０ｍ１を加えた。混合物をふりまぜ、有機相を塩水１０ｍ１および水１０ｍ１で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水、濾過し、濾液を真空下に蒸発させた。残渣をシリカゲル（ＣＨＣ１３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；　９５　：　５　：　０゜５）上で精製し、２′−〇−アセチルー１１．１２−０−カルボニル−９−デオキソ−４′、６−シブオキシ−６゜９−エポキシエリスロマイシンＡ（収率７５％）を得た。

２′−〇−アセチルー１１．１２−０−カルボニル−９−デオキソ−４′、６− シブオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ　（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏ　１．上記の段階３に記載のように調製した）をメタノール中に溶解し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣ１３：ＭｅＯＨ：ＮＨｓＯＨ；９５：５：０．５）にかけて精製し、１１．１２−０−カルボニル−９−デオキソ−４’、６−シブオキシ −６，９−エポキシエリスロマイシンＡ（収率９４％）を得た。

段階５：９−デオキソ−４′、６−シブオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ１１．１２−０−カルボニル−９−デオキソ−４′、６−シブオキシ−６，９− エポキシエリスロマイシンＡ（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、上記の段階４に記載のように調製した）をメタノール３ｍｌ中に溶解した。炭酸カリウム（１３，５ｍｇ、０．０９ｍｍｏりを加え、混合物を室温で２日間撹拌した。塩化メチレン（２５ｍｌ）を加え、混合物を、リン酸塩緩衝液１５ｍ１と２度分配し、次いで塩水２５ｍ１および水２０ｍ１で順次抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過、真空下に蒸発させた。

残渣をシリカゲル（Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ　：　Ｍｅ　ＯＨ：　ＮＨ４ＯＨ；１０：０．５：０．５）上のクロマトグラフィーにかけて、９−デオキソ−４′、６− シブオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ（収率４５％）を得た。

９−デオキソ−４′、６−シブオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ　（１５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ。

上記の実施例１３に記載のように調製した）をメタノール１０ｍＩ中に溶解、実施例３に記載のように反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー　（ＥｔＯＡｃ　：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：　１０　：　０．　５　：　０．　３）　Ｇ、：カ＋ｔテ精製し、収率９１％の標記化合物を得た。

９−デオキソ−３′−Ｎ−デスメチル−４′、６−シブオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ（９１ｍｇ。

０．１３ｍｍｏｌ、上記の実施例１４に記載のように調製した）を実施例４に記載のように反応させ、標記化合物（収率７４％）を得た。

一３’　−Ｎ−プロパルギルエリスロマイシンＡ臭化物９−デオキソ−４′、６ −シブオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ　（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ。

上記の実施例１３に記載のように調製した）を上記実施例３に記載のように反応させ、標記化合物（収率１００％）を得た。

２′−〇−アセチルエリスロマイシンＡ　（９，７５ｇ。

１３ｍｍｏｌ）（実施例１の段階１に記載のように調製した）を塩化メチレン６０ｍ１中に溶解した。ジメチルアミノピリジン（７，６７ｇ、６３ｍｍｏ　Ｉ）およびベンジルオキシカルボニルクロリド（７，１７ｍ１．５０ｍｍｏｌ）を窒素下に一３０℃で加えた。混合物を一２０℃に温め、−晩撹拌した。混合物を塩化メチレン１００ｍ１で希釈し、水性の５％Ｋ　Ｈ！　Ｐ　Ｏａと水性の１％Ｋ　ｔ　ＨＰ　Ｏ４との１：１混合物１００ｍ１で連続３回洗浄した。有機相を、塩水１５０ｍ１で１回洗浄し、Ｎ　ａ　ｔ　Ｓ　０４上で脱水、濾過し、濾液を真空下に蒸発させた。シリカゲル（ＣＨ３ＣＮ　：　ＮＨ４ＯＨ；１００：０．５）上のクロマトグラフィーにかけ、収率７９％の標記化合物を得た。

２′−〇−アセチルー１１−０−ペンジルオキシカルボニルエリスロマイシ：／Ａ　（２５０ｍｇ、０．３ｍｍｏ　１）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に溶解した。ＩＭのナトリウムヘキサメチルジシラジド（０，６ｍ１）　、次いでチオホスゲン（０，０２５ｍ１）を−７８℃で加えた。水性の５％ＫＨ，ＰＯ，と水性の１％に、ＨＰＯ″４との混合物（１００ｍｌ）を加え、混合物を塩化メチレン１５０ｍ１で抽出した。有機相を、緩衝液１００ｍ１で１回、次いで塩水１００ｍ１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水、濾過、真空下に蒸発させた。シリカゲル（ＣＨ２Ｃ１２：　ＣＨｓ　ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ；９５：５：０．５）上のクロマトグラフィーにかけ、収率５７％の標記化合物を得た。

２′−〇−アセチルー４’　−〇−ベンジルオキシカルボニルー１１．１２−０ −チオノカルボニルエリスロマイシン−６，９−ベミケタル（７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏ　］）を乾トルエン２５ｍ１中に溶解し、上記実施例１の段階３に記載のように水素化トリブチルスズで処理した。得られた生成物をシリカゲル（ＣＨＣＩ　３：　ＣＨ３０Ｈ：　ＮＨ，ＯＨ；９５：５：０．５）上のクロマトグラフィーにかけ、収率５０％の標記化合物を得た。

２′−〇−アセチルー４＃−〇−ベンジルオキシカルボニル−１１，１２−０− チオノカルボニルエリスロマイシン−６，９−へミケタルｌ　５ｍｇ　（０，０１７ｍｍｏ　ｌ）から出発して、実施例１の段階４に記載の手順を用いて、標記化合物（収率９３％）を調製した。

段階５：８，９−アンヒドロ−１２−エビエリスロマイシンＢ−６，９−へミケタル上記に記載のように調製した、８，９−アンヒドロ−４′−〇−ベンジルオキシカルボニルー１２−エビエリスロマイシンＢ−５，９−ヘミケタル（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌ中に溶解した。混合物を１０％Ｐｄ− Ｃ（２５ｍｇ）上で１時間水素化した。混合物を濾過助剤に通し、真空下に蒸発させ、シリカゲル（ＣＨＣ１ｓ　：　ＣＨｓｏ　Ｈ：　Ｎ　Ｈ４０Ｈ；　９０　：　１０　：　１　）上のクロマトグラフィーにかけ、１００％の収率の標記化合物を得た。

上記実施例の化合物の物理的特性を下記の表１に示す。

表１鴎　と互と　と１４．０５２゜４２　４．５Ｅｌ　５．１９　７００２　４．０４　２．２Ｂ　４．５７　５．１６　６Ｂ４３　４．０６　２．４２　４，５３　５．１８　６Ｂ６４　４．０９　２．２３　４．５４　５．２１　７１４５　４．０＋　３．５３．　４，６８　５．１９　７３９３．６４　ＦＡＢニア３８６　４．０４　２．４２　４，５５　５．１４　６７０７　４．０４　２．２３　４．５Ｂ　５．１６　６９８８　３．９８　３．５３．　４，７２　５．１７　７２３３．６４　ＦＡＢニア２０Ｇ　４，２０　２，２７　４，４４　５．３０　７０２１０　４．２１　２，４１　４，４２　５．２７　６Ｂ８１１　４．１９　２．２２　４，４４　５．２７　７１６１２　４．１３　３，５０　４，５７　５．２４　７４１３．６１　ＦＡＢニア４０１３　４．１４　２，３１　４，４６　５．３８　７０２１４　４．１４　２．４２　４，４４　５．３０　６８Ｂ１５　４．１４　２．２２　４，４７　５．２Ｂ　７１６１６　４．０９　３．５１．　４，５７　５．２８　７４１３６０　ＦＡＢニア４０表１（続き）１７　４．１１　２．２３　４，４７　４．９０　６７０１−１　３．９５　２，２７　４，５５　４．８９　７７６１−２　３．９４　２，３１　４，６７　５．０３　ＦＡＢ：８１３６１−３　３．９３　２，２７　４．６６　５．０２　７６０　２９６０，１７３０゜１６８０、１４５５２−１　４．０１　２．２７　４，５６　４．９０　７６０２−２　３．９６　２．２Ｂ　４．６９　５．０２　ＦＡＢ：８７０２−３　３．９６　２．２７　４．６７　５．０２　７４４　２９６０，１７３０゜１６９０、１４５５２−４　４．２６　２．２６　４．５０　５．１７　７８６　２９６０．１７９５゜１７４０、１４６０１３−２　４．２３　２，２６　４．７２　５．０１　７８Ｂ　２９６０，１７９５゜１７４０、１４５５゜１３：３　４．０９　２．２４　４．５１　５．０７　７７０　２９６０，１７９０゜１７４５、１４６０１３：４　４１ｓ　２．２Ｂ　４．４４　５．０８　７２８１７−１　３．９３　２，２３　４．６２　４．９４　ＦＡＢ：９１０１７−２　４．０１　２．２３　４，７８　５．０１　ＦＡＢ：９５２１７−３　４．１０　２，２５　４，５５　４．９０　８７６１７−４　４．０５　２．２４　４．５０　４．９５　８３３実施例１８インビトロ前方運動および抗菌作用下記の手順を用いて、ラビットの小腸から分離した平滑筋ストリップの収縮を誘導する能力について、本発明の化合物のインビトロ試験を行った。

ラビットを犠牲にし、十二指腸を１５ｃｍ素早（切除し、離によって円形筋から分離し、１０１０Ｘ２０のストリップ状に切り分けた。二つ折したストリップを、１ｇの機械的予備荷重をかけて組織浴１０ｍ１中で２個のフックの間で垂直につるした。上部フックを等張カドランスデューサーに接続し、その移動を、グラスポリグラフに記録した。

組織浴は、３７℃の調整リンガ−溶液を含んでおり、ｐＨを７．５に維持するために、９５％酸素１５％二酸化炭素で連続的にガス処理した。

少なくとも６０分間の安定期の後で、容積１００μｌ中で増大する最終濃度のメタコリン（１０−’Ｍ、１０−６Ｍおよび１０−５Ｍ）を加えることによって、収縮性用量反応シリーズを行った。投与の間に、浴溶液を少な（とも３回取り替えた。

メタコリン用量反応シリーズの完了後、１０−ｌ０Ｍ〜１０−４Ｍの範囲の少な（とも５種の濃度の試験溶液を用いて、メタコリン用量反応シリーズ用に使用したのと同一の手順により、テスト化合物の用量反応曲線を開始した。投与の間に、組織を繰り返し洗浄し、１０−’Ｍメタコリンに対する収縮反応を記録して筋肉試料の一貫性を確かめて研究を完了した。収縮反応は、最大収縮能についてのパーセンテイジで表した。最大収縮能の半値（ＥＤ、ｏ値）およびＥＤｓｏ値の負の対数（ｐＥＤｓａ）を示す試験化合物の濃度を用量反応曲線から推測した。

公知の胃腸前方運動剤であるエリスロマイシンＡと比較したｐＥＤ、。値を表２に示す。これらのデータから、本発明の化合物が有効な前方運動剤であることが明らかである。

表２ラビットの十二指腸平滑筋収縮インビトロ誘導実施例番号　１）　ＥＤｓｏ　（ −１ｏ　ｇＭ）　相対力価１　８、４１　３６３２　１１、２６　２５７．０３９３　９、７４　７．７６２４　１１、５　１９９．５２６５　７、６４　６２６　−ａ　＞８０００” ？　−ａ　＞８０００” ８　７、３０　２ｇ１０　７、７５　７９１１　８．５４　４９０１２　７、６３　６０１３　９、７８　８．５１１エリスロフイシノ＾　５．８５　１．０（°は、その超高力価のために実施例６及び７の化合物については終点が得られなかったことを示す。）次いで２本発明の化合物を前方運動治療の場合には望ましくない副作用であると見做される抗菌力についてテストした。当該技術分野において周知の方法（寒天培地段階希釈法）を用いて力価検定を行った。下記の表３に示されたデータにより明らかなように、本発明の化合物は抗菌力が非常に低いことが判明した。

表３４’　−ｆｆ−１ｐ’ｙｘ＋）　ｘｏｑ＜　＆７（７）ｔｆｔｌｌｆ￥ＪＷ　（Ｍ　Ｉ　Ｃ）川　−株　Ｕ訂…用集ｌ単旦倒 −カ膣讃ａｍＡＴＣＣａ５３１１Ｐ　１０Ｇ　＞１００　１００　０．１カ肉− ッ博ｔｍｕｓ　ＡＳ１７７　１００　１００　＞１００　１．５６９ａｐｈｙｌｏｏｅｍｕｓａＩ＃Ｌ＃Ａ４２７８　＞１００　）１００　＞１００　＞１００ −−嘲覇＃…　濤　）１００　＞１■　〉１■　０．２Ｉｎ−一−ｍＩ＃＃ＮＣＴＣ１０６４９１００１００＞１００　０．２ｆｋ□　ａｕｒａｓ　ＣＭＸａ５３　＞１００　＞１００　＞１ｏｏ　Ｏ，２９ｔ−−−ａｕｒａｕｓ　１７７５　＞１００　＞１００　＞１００　＞１００Ｓ１ａｐｈｙｉ１００５１ａｐｈｙｉｏ飾面３５１９　１００　１００　１００　０．２Ｍ−薦１ｕｔｅｕｓ　、ＡＴＣＣＧ１３４１１２．５　２５　２５　０．０２Ｍｔａｎｘｍｅｕｓ　Ｍｍｕｓ　＾ＴＣＣａ　１２．５　２５　２５　０．ＩＥＭｅｒｏｏｏｃｃｍ　１ｍ− ＾ＴＣＣ８０４３５０５０５０Ｇ、０５Ｓｈｐｌ魚ツーＩ　超１ｓ９５０　５０　６．２　０．０２細−−１−−−博□□□　５０　６．２　６．２　０．０５釦−を棹店−ｐ慶崩　εε９６１　５０　２５　２５　０．０５８ｍｐｔｏｏｙｃｅｕｓｐ陣ｒｍｓ　□ＣＯＮ！ｊＴ　）１００　１００　＞１００　＞１００ｔｒｒｍｐｔｏｙｘｃｕｓｐｙ１００ｔｒｒ　２Ｓ４１１ＮＯ園５０　５０　５０　６．２Ｅ−ｒｉｃｈｋａ　ｃｄ　ＪｔｊＨＬ　＞１００　＞１００　＞１００　５０Ｅｓｃｈｔｓｎｃｈｉａ　ｃｏＭ　８５　１００　＞１００　１００　０．２Ｅｓｃｈ−ｉａ　ｃｏｌｉ　ＤＣ−２〉ｌｏｏ　＞１００　＞１００　５０Ｅ−ａｔｉｃｈ浦ｔｘｒ＆　Ｈ２ＳＯ＞１００　）１００　＞１００　２５ＥｓｄｍｒｉｃＮａ　ｃｄ　ｌｏ’ｌにＲ３７＞１００　＞１００　＞１００　５０ＥｎＴｍｒｏｂｚｄａｒ　ａａｍｇａｔｅａｓ　＾ＴＣＣ１３０４８＞１００　＞１００　＞１００　１１００Ｋｋｂ釉ｐｎｅｍ−＾τＣＣＢＯ４！＋　＞１００　＞１００　＞１００　６０Ｐｒｏｖｉｄａ閣ｓ　５ｔｕａｎｒｉ　０ＭＸ６４０　＞１００　）１００　＞１００　＞１００Ｐｓｅｕ１００Ｐｓｅｕｄｏ琴■ＢＭＨ＋Ｏ＞１００　＞１００　＞１００　５０Ｐｓｅｕｄｏｒｒｏｎａｊａｔｓｒｕｇｉｎｏｓａ　Ａ３００７　＞１００　＞１００　＞１００　＞１００Ｐｍｕｄｏｍｏｎａｓａ１００Ｐ＃ｃｍ　Ｋ７９９／ＷＴ　＞１００　＞１００　＞１００　１００Ｐｓｗｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇ１００Ｐｓ　Ｋ７９９１６＋　）１００　＞１００　＞１００　３．ＩＰｍｕｄｏｒｒｅｎａｓａ酌卿ｓａ　ＤＰＨ０４ｍｌ　＞１００　＞１００　＞１００　１１００ＰｚａｖｄｏｒｎＤ１１ａｓａｅｎｐ＃ｍｍ　ＤＰＨ０４８＆？　＞１００　＞１００　＞１００　＞１００Ｐｓｅｕｃｌ−１―、２■１＞１００　＞１００’　＞１００　＞１００上記の詳細な説明およびそれに付随した実施例は、単に例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明は添付請求項およびそれと均等なものによってのみ限定されるものである。開示されている実施例に種々の変更および修正が加えられることは、当業者には明らかであろう。本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または本発明の使用法を非限定的に含むそうした変更および修正が可能である。

手続補正書平成６年８月５日１、事件の表示　ＰＣＴ／ＵＳ　９３１００４６８号２、発明の名称　４′−デオキシエリスロマイシン誘導体３、補正をする者事件との関係　特許出願人名　称　アボット・ラボラトリーズ４、代　理　人　東京都新宿区新宿１丁目１番１４号　山田ビル（郵便番号１６０）　電話（０３）　３３５４−８６２３５、補正命令の日付　自　発に１１と１皿（式中、点線は場合により存在する第２のＣ３−Ｃ９結合であり。

（ｉ）Ｒ’およびＲ”の中の一方が水素であり、他方がメチルであるか、または（ｉｉ）　Ｒ”がメチｌしであり、Ｒ宜は、ヒドロキシであるか、若しくはＲ５およびそれらが結合されている炭素と一緒になって環状炭酸塩を形成し、ＲｚおよびＲｚは、それぞれ水素。

低級アルキル、へ〇置換低級アルキル、シアン置換低級アルキル、ヒドロキシ！＃ＩＩ低級アルキル、アミノ１換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルメチル、およびベンジル：から構成される群から選択されるか、またはＲｚおよびＲ１は一緒になって、それらが結合されている窒素と共に３〜７員複素環を形成するように、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜６である）であり。

Ｒ４は、存在しないか、または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、およびベンジルから構成される群から選択され、Ｒ４が存在するときには、四級アンモニウム塩を形成するように、医薬上許容可能な対イオンを随伴し、Ｒ２は、ヒドロキシおよび一０Ｒ９（式中、Ｒ１は。

低級アルキル。

低級アルカノイル、および −５（０）２　ｃＨ。

から構成される群から選択される）から構成される群から選択されるか、または、Ｒ１およびそれらが結合されている炭素と一緒になって、環状炭酸塩を形成し、Ｒ６は、水素および低級アルキルから構成される群から選択され、Ｒ７は、水素およびメチルから構成される群から選択される）を有する化合物および医薬上許容可能なその塩。

２、ｌ（＋が水素である請求項１に記載の化合物。

３、Ｒ２およびＲゝの中の少なくとも一つが、（ｉ）水素および（ｉｉ）メチル以外の低級アルキルから構成される群から選択される請求項２に記載の化合物。

４、Ｒ４が存在しない請求項２に記載の化合物。

５、Ｒ’がヒドロキシである請求項２に記載の化合物。

６、Ｒ６が水素である請求項２に記載の化合物。

７、Ｒ７がメチルである請求項２に記載の化合物。

８、Ｒ４がヒドロキシ、Ｒ′″が水素、Ｒ７がメチルである請求項２に記載の化合物。

９．８．９−アンヒドロ−４″−デオキシエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミケタル：８．９−アンヒドロ−４−一デオキシエリスロマイシンＢ−６，９−ヘミケタル；８．９−アンヒドロ−４−一デオキシー３′−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミケタル：８．９−アンヒドロ−４−一デオキシー３′−Ｎ−デスメチル−３′−Ｎ−エチルエリスロマイシンＡ−６，９−へミクタル；８．９−アンヒドロ−４−一デオキシ−３’　−Ｎ−７０パルギルエリスロマイシンＡ−６，９−へミケタル臭化物：８．９−アンヒドロ−４−一デオキシー３′−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＢ−６，９−ヘミケタル：８．９−アンヒドロ−４−−デオキシ−３′−Ｎ−デスメチル−３′−Ｎ−エチルエリスロマイシンＢ−６，９−ヘミケタル；８．９−アンヒドロ−４−一デオキシー３′−Ｎ−プロパルギルエリスロマイシンＢ−６，９−ヘミケタル臭化物；９−デオキソ−４〜、６−シデオキシー８−エビ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ：９−デオキソ−３′−Ｎ−デスメチル−４″、６−シデオキシー８−エビ−６゜９−エポキシエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−３′−Ｎ−デスメチル−４−１６−シデオキシー８−エビ−３’ −Ｎ−エチル−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ：９−デオキソ−４−１６ −シデオキシー８−エビ−６，９−エポキシ−３′−Ｎ−プロパルギルエリスロマイシンＡ臭化物：９−デオキソ−４〜、６−シブオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−３′−Ｎ−デスメチル−４−１６−シブオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−３′−Ｎ−デスメチル−４−１６−シブオキシ−６，９−エポキシ−３′−Ｎ−エチルエリスロマイシンＡ：および９−デオキソ−４″、６−シブオキシ−６，９−エポキシ−３”　−Ｎ−７０パルギルエリスロマイシンＡ臭化物から構成される群から選択された請求項１に記載の化合物。

１０．８．９−アンヒドロ−４″−デオキシ−３′−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＢ−６，９−へミケタル、および８．９−アンヒドロ−４″−デオキシ− ３′−Ｎ−デスメチル−３゛−Ｎ−エチルエリスロマイシンＢ−６，９−へミケタルから構成される群から選択された化合物。

１１、治療上有効量の請求項２の化合物および医薬上許容可能な担体を含む前方運動剤医薬組成物。

１２、治療上有効量の請求項１０の化合物および医薬上許容可能な担体を含む前方運ｌＩＪ剖医薬組成物。

１３、エリスロマイシンの４″−チオカルボニルイミダゾリル誘導体を、対応４ ″−デオキシエリスロマイシン誘導体の形成に好適な条件下に、トリス（トリメチルシリル）シランと反応させる段階を含む請求項２に記載の化合物の製造法。

１４、エリスロマイシンの３′−Ｎ−デスメチルへミケタル誘導体を、対応３′ −Ｎ−デスメチル−３’　−Ｎ−エチルへミケタルエリスロマイシン誘導体の形成に好適な条件下に２ハロゲン化アルキルおよび立体障害塩基と反応させる段階を含む請求項２に記載の化合物の製造法。

１５、ハロゲン化アルキ１１しがヨウ化エチルであり、立体障害塩基がジイソプロピルエチルアミンである請求項１４に記載の製造法。

フロントベージの続き（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰ、ＫＲ（７２）発明者　クライン、ラリ−・エルアメリカ合衆国、イリノイ・６００４５、レイク・フォーレスト、ワシントン・ロード・（７２）発明者　ファーイフ、ラーミンアメリカ合衆国、イリノイ・６００４５、レイク・フォーレスト、ノース・ワシントン・

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、点線は場合により存在する第２のＣ８−Ｃ９結合であり、（ｉ）Ｒ１およびＲ１１の中の一方が水素であり、他方がメチルであるか、または（ｉｉ）Ｒ１１がメチルであり、Ｒ１は、ヒドロキシであるか、若しくはＲ５およびそれらが結合されている炭素と一緒になって環状炭酸塩を形成し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ水素、低級アルキル、ハロ置換低級アルキル、シアノ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、アミノ置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルメチル、およびベンジル；から構成される群から選択されるか、またはＲ２およびＲ３は一緒になって、それらが結合されている窒素と共に３〜７員複素環を形成するように、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは２〜６である）であり、Ｒ４は、存在しないか、または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、およびベンジルから構成される群から選択され、Ｒ４が存在するときには、四級アンモニウム塩を形成するように、医薬上許容可能な対イオンを随伴し、Ｒ５は、ヒドロキシおよび−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、低級アルキル、低級アルカノイル、および −Ｓ（０）２ＣＨ３から構成される群から選択される）から構成される群から選択されるか、または、Ｒ１およびそれらが結合されている炭素と一緒になって、環状炭酸塩を形成し、Ｒ６は、水素および低級アルキルから構成される群から選択され、Ｒ７は、水素およびメチルから構成される群から選択される｝を有する化合物および医薬上許容可能なその塩。
２．Ｒ１が水素である請求項１に記載の化合物。
３．Ｒ２およびＲ３の中の少なくとも一つが、（ｉ）水素および（ｉｉ）メチル以外の低級アルキルから構成される群から選択される請求項２に記載の化合物。
４．Ｒ４が存在しない請求項２に記載の化合物。
５．Ｒ５がヒドロキシである請求項２に記載の化合物。
６．Ｒ６が水素である請求項２に記載の化合物。
７．Ｒ７がメチルである請求項２に記載の化合物。
８．Ｒ５がヒドロキシ、Ｒ６が水素、Ｒ７がメチルである請求項２に記載の化合物。
９．８，９−アンヒドロ−４′′−デオキシエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミケタル；８，９−アンヒドロ−４′′−デオキシエリスロマイシンＢ−６，９−ヘミケタル；８，９−アンヒドロ−４′′−デオキシ−３′−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミケタル；８，９−アンヒドロ−４′′−デオキシ−３′−Ｎ −デスメチル−３′−Ｎ−エチルエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミケタル；８，９−アンヒドロ−４′′−デオキシ−３′−Ｎ−プロパルギルエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミケタル臭化物；８，９−アンヒドロ−４′′−デオキシ− ３′−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＢ−６，９−ヘミケタル；８，９−アンヒドロ−４′′−デオキシ−３′−Ｎ−デスメチル−３′−Ｎ−エチルエリスロマイシンＢ−６，９−ヘミケタル；８，９−アンヒドロ−４′′−デオキシ−３′−Ｎ−プロパルギルエリスロマイシンＢ−６，９−ヘミケタル臭化物；９−デオキソ−４′′，６−ジデオキシ− ８−エピ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−３′−Ｎ−デスメチル−４′′，６−ジデオキシ−８−エピ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−３′−Ｎ−デスメチル−４ ′′，６−ジデオキシ−８−エピ−３′−Ｎ−エチル−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−４′′，６−ジデオキシ−８−エピ−６，９−エポキシ−３′− Ｎ−プロパルギルエリスロマイシンＡ臭化物；９−デオキソ−４′′，６−ジデオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−３′−Ｎ−デスメチル−４′′，６−ジデオキシ−６，９−エポキシエリスロマイシンＡ；９−デオキソ−３′−Ｎ−デスメチル−４′′，６− ジデオキシ−６，９−エポキシ−３′−Ｎ−エチルエリスロマイシンＡ；および９−デオキソ−４′′，６−ジデオキシ−６，９−エポキシ−３′−Ｎ−プロパルギルエリスロマイシンＡ臭化物から構成される群から選択された請求項１に記載の化合物。
１０．８，９−アンヒドロ−４′′−デオキシ−３′−Ｎ−デスメチルエリスロマイシンＢ−６，９−ヘミケタル、および８，９−アンヒドロ−４′′−デオキシ−３′−Ｎ−デスメチル−３′−Ｎ−エチルエリスロマイシンＢ−６，９−ヘミケタルから構成される群から選択された化合物。
１１．治療上有効量の請求項２の化合物および医薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
１２．治療上有効量の請求項１０の化合物および医薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
１３．胃腸内運動の強化治療を必要とする患者に治療上有効量の請求項２の化合物を投与することを含む、ヒトおよび他の哺乳類の胃腸内運動強化法。
１４．胃腸内運動の強化治療を必要とする患者に治療上有効量の請求項１０の化合物を投与することを含む、ヒトおよび他の哺乳類の胃腸内運動強化法。
１５．胃腸内運動を強化させるために有効な量の請求項２の化合物をヒトまたは他の哺乳類に投与することを含む、ヒトまたは他の哺乳類の近位小腸内への診断・治療器具の設置を容易にする方法。
１６．エリスロマイシンの４′′−チオカルボニルイミダゾリル誘導体を、対応４′′−デオキシエリスロマイシン誘導体の形成に好適な条件下に、トリス（トリメチルシリル）シランと反応させる段階を含む請求項２に記載の化合物の製造法。
１７．エリスロマイシンの３′−Ｎ−デスメチルヘミケタル誘導体を、対応３′ −Ｎ−デスメチル−３′−Ｎ−エチルヘミケタルエリスロマイシン誘導体の形成に好適な条件下に、ハロゲン化アルキルおよび立体障害塩基と反応させる段階を含む請求項２に記載の化合物の製造法。
１８．ハロゲン化アルキルがヨウ化エチルであり、立体障害塩基がジイソプロピルエチルアミンである請求項１７に記載の方法。