JPH0653680B2 - 体毛生長改変組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 体毛生長改変組成物 本発明は毛嚢マトリツクス細胞の増殖活性の役割をもつ
酵素オルニチンデカルボキシラーゼの作用を阻害し得る
物質を含む組成物の局所適用によるヒトの毛生育の割合
の減少および特性の改変の新規アプローチに関する。

発明の背景 酵素オルニチンデカルボキシラーゼ（ODC）による接触
反応であるオルニチンのプトレシンへの脱カルボキシル
化は、スペルミジンおよびスペルミンとして既知のポリ
アミンの生合成における第１工程である。スペルミジン
はＳ−アデノシルＳ−メチルホモシステアミンからプト
レシンに活性化アミンプロピル部分の転移により形成さ
れ、一方スペルミンはスペルミジンに第２のアミノプロ
ピル基の転移により形成される。Ｓ−アデノシルＳ−メ
チルホモシステアミンは酵素Ｓ−アデノシルメチオニン
デカルボキシラーゼ（SAM-DC）による接触反応であるＳ
−アデノシルメチオニン（SAM）の脱カルボキシル化に
より形成される。

動物の組織および微生物に見出されるポリアミンは細胞
の生長および増殖に重要な役割を演ずることが知られて
いる。細胞の生長および増殖の開始はODC活性の著しい
増加およびプトレシンとポリアミンレベルの増加の双方
に連合する。細胞の生長および増殖におけるポリアミン
の役割の正確な機作は未知であるが、ポリアミンはDN
A，RNA又はタン白の合成のような巨大分子化プロセスを
促進するらしい。ポリアミンレベルは胚組織、精巣、衰
弱腹部、および胸腺、腫瘍組織、乾癬による皮膚病巣、
および急速生長又は増殖中の他の細胞に高いことが知ら
れている。

プトレシンはスペルミジンおよびスペルミンの両者の前
駆体であるので、ODCの阻害によるようなオルニチンの
プトレシンへの変換の妨害はこれらのポリアミンの新た
な生合成を防止し、従つて有利な生理学的効果を供する
であろう。

体毛生長の機作の説明を指向した多くの医学研究は内分
泌システムの役割に集中した。これらの研究の結果とし
て、幼年時代身体の大部分を覆う細い淡色の産毛は、生
長ホルモンおよびアンドロゲンの影響を受けて最後には
成人身体の多くの範囲を特徴化する粗い、暗色の終末毛
髪になる。アンドロゲン−依存条件の調整方法の発見に
対する願望は皮膚のアンドロゲン代謝を扱かう多数の研
究を生んだ。これらの研究は体毛生長サイクルに入りう
るアンドロゲン量を２つの方法により低減できることを
示唆した。

第一に、血清テストステロンのジヒドロテストステロン
への変換は酵素ステロイド５−アルフア−レダクターゼ
の阻害により防止することができる。第二に、ある種の
化合物は細胞質受容体部位に対しテストステロン又はジ
ヒドロテストステロンと競合することができる。皮膚の
抗アンドロゲン化合物の両タイプの作用は女性の男性パ
ターンの体毛生長経路に影響することができ、こうして
女性の多毛症の治療に適用できる。このような適用は特
に次の特許に記載される： 米国特許第4,139,638号および第4,151,540号明細書は女
性の多毛症およびアクネのようなアンドロゲン−依存性
病気状態の治療に対し或る種の４′−置換および３′，
４′−ジ置換アニリドの使用を記載する。

米国特許第4,191,775号明細書は或る種の３，４−ジ置
換−分枝−鎖−弗化アシルアニリドはアクネ、女性の多
毛症および皮脂漏のようなアンドロゲン−依存性病気状
態の局所治療に使用できることを開示する。

米国特許第4,344,942号明細書はアクネ、皮脂漏、円形
脱毛症および女性多毛症のような病気の治療に対し１７
−ベータ−ヒドロキシ−１−アルフア−メチル−１７−
アルフア−（１−メチル−２−プロペニル）−５−アル
フア−アンドロスタン−３−オンにより例示される或る
アンドロゲン１７−アルフア−置換ステロイドの局所使
用を記載する。

西独OLS第2,840,144号明細書は脱毛症、女性多毛症およ
びアクネのようなアンドロゲン−誘発性ホルモン障害の
局所治療にプロゲステロンとシプロテロンアセテート又
はクロルマジノンアセテートのいずれかとの組み合せの
使用を記載する。

特許技術は切り取り、剃り、又は脱毛による通例の除去
に対し、ヒトの体毛の生長を減少させる多数の非−ステ
ロイド方法を開示する。このような１方法は米国特許第
3,426,137号明細書に記載され、これは２−アミノ−５
−クロロベンゾフエノンのような置換ベンゾフエノンを
含む組成物を脱毛皮膚部分に局所適用することにより体
毛の生長を阻止する方法に関する。特許における例はウ
サギの背中部分および男性ヒト被験者の腕の体毛生長の
減少を例示する。

別の脱毛期間延長方法は米国特許第4,370,315号明細書
に記載される。この方法はリノール酸又はその誘導体と
共にリポキシゲナーゼを含む組成物の局所適用を含む。
特許は女性被験者の身体の各種部分に対しこれらの組成
物の適用を記載し、その大部分に体毛の再生長は僅か６
週又はそれ以後に明らかに認められた。

オルニチンデカルボキシラーゼは１９６０年の後期まで
本質的に未知であつた。この酵素はその活性が哺乳動物
種により生成されるポリアミン生合成の割合−決定工程
であることがわかるまで比較的あいまいな状態に残され
ていた。この発見の適用は広範な状態の治療にODC阻止
剤の投与となつた。このような適用を記載する先行技術
の引例は特に次のものを含む： 米国特許第4,413,141号明細書：避妊剤として、良性の
前立腺肥大の治療に使用するに対し、腫瘍細胞増殖の遅
延化および抗−原生動物剤としての使用に対する２−ジ
フルオロメチル（−２，５−ジアミノペンタン）酸又は
その塩に関する。

米国特許第4,421,768号明細書：急速増殖腫瘍組織の生
長割合の抑制および病原生寄生原虫の生育抑制に対し使
用する弗化ジアミノ−ヘプテンおよび−ヘプチン誘導体
に関する。

米国特許第4,207,315号明細書：脂肪族炭化水素のジア
ミン又はオルニチンの誘導体を医薬担体と共に適用する
ことにより非−悪性増殖性皮膚病の治療方法を特許請求
する。

米国特許第4,201,788号明細書：メチルグリオキザルビ
ス−（グアニルヒドラゾン）により例示される化合物を
医薬担体と共に投与することにより非悪性増殖性皮膚病
の治療方法を特許請求する。

発明の要約 オルニチンデカルボキシラーゼ活性の広範な阻害剤（OD
C阻害剤）は完全な性的に成熟した男性のあごに、アン
ドロゲン−刺激の体毛生長を含むヒトの体毛生長の割合
および特性の改変に使用できることがわかつた。ODC阻
害剤は局所効果に対し全身作用を通して他の体機能に最
少の変化しか与えない皮膚医学的に許容しうる担体と共
に局所的に適用される。本発明の好ましい実施では、OD
C阻害剤を含む組成物が５−アルフア−レダクターゼ阻
害剤および／又は細胞質受容体−結合剤と共に使用され
る。

発明の詳細な記載 男性のあごひげ生長を含むヒトの体毛生長の通常の割合
および特性はオルニチンデカルボキシラーゼの活性を阻
止する化合物の局所適用により改変できることがわかつ
た。ODC阻害剤の適当な選択およびその使用様式によ
り、他の身体反応による望まない妨害は最少にし又は回
避することができる。

体毛生長の割合および特性の改変にODC阻害剤を局所適
用する場合、多種のODC阻害剤を単独又は５−アルフア
−レダクターゼ阻害剤および／又は細胞質受容体−結合
剤と組み合せて使用することができる。使用できるODC
阻害剤には米国特許第4,201,788号、第4,413,141号およ
び第4,421,768号明細書に記載のものがある。好ましい
化合物は２（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペ
ンタン酸、アルフア−エチニル−オルニチン、６−ヘプ
チン−２，５−ジアミン、および２−メチル−６−ヘプ
チンジアミンを含む。

本発明の実施に使用するODC阻害剤を選択する場合、ミ
トコンドリアモノアミンオキシダーゼにより接触される
転位により脳に４−アミノ酪酸レベルの増加を来すこと
が既知の５−ヘキシン−１，４−ジアミンのような二次
的薬理効果を有することが既知のものを回避することは
重要である。全身作用を通して他の体機能の変化の危険
を最少化するため、適用レベルが１cm²の皮膚につき約
１〜約2,000μｇの活性物質の範囲であるような組成物
でODC阻害剤を適用することが好ましい。１cm²につき約
５０〜約５００μｇの適用となる組成物が好ましい。

本発明の好ましい実施で、ODC阻害剤の他に５−アルフ
ア−レダクターゼ阻害剤および／又は細胞質結合剤を含
む阻害剤が適用される場合、処方組成物のこれらの後者
物質の適用濃度およびレベルは、皮膚１cm²につき約１
〜約１０００μｇの活性物質が適用されるようにすべき
である。１cm²につき約１０〜約５００μｇの５−アル
フア−レダクターゼ阻害剤および／又は細胞質結合剤を
適用する結果となる組成物が好ましい。

使用できる５−アルフア−レダクターゼ阻害剤のうちに
は、プロゲステロン、（５，２０−Ｒ）−４−ジアゾ−
２１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグナン−３−オ
ン、（４Ｒ）−５−１０−セコ−１９−ノルプレグナ
４，５−ジエン−３，１０，２０トリオン、４−アンド
ロステン−３−オン−１７−カルボン酸およびそのメチ
ルエステル、１７−β−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル
−９−メチル１４−アザ−５α−アンドロスタン−３−
オン、１１−α−OH−プロゲステロン、１７−α−OH−
プロゲステロン、および２０−α−OH−プロゲステロン
がある。全身作用を通してアンドロゲンの介する他の体
機能の最少の変化に対し、プロゲステロン又は４−アン
ドロステン−３−オン−１７−カルボン酸を使用するこ
とが好ましい。

使用できる細胞質受容体−結合剤のうちには、シプロテ
ロンアセテート、クロルマジノンアセテート、１７−ア
ルフア−プロピルテストステロン、１７−アルフア−ア
リルテストステロン、α−α−α−トリフルオロ−２−
メチル−４′−ニトロ−ｍ−プロピオノトルイジド：６
α−ブロモ−１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−４
−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オン、１７β−
アセトキシ−４α，５シクロ−Ａ−ホモ−Ｂ−ノル−５
α−アンドロスト−１−エン−３−オン、およびスピロ
ノラクトンがある。全身作用を通して他のアンドロゲン
の介する体機能の最少変化に対し、１７−アルフア−プ
ロピルテストステロン又は１７−アルフア−アリルテス
トステロンを使用することが好ましい。

直接ODCを阻止するために２（ジフルオロメチル）−
２，５−ジアミノペンタン酸を局所適用して雄ハムスタ
ーのアンドロゲンの介する体毛生長阻止を実証するため
に試験を行なった。１０μの７０％エタノール中の５
００μｇの化合物を連続２１日間局所適用した。体毛マ
スの変化は処理の最後の１０日間体毛の再生長を比較す
ることにより測定した。側腹器官(Flankorgan)ODC活性
は２１日間に去勢ハムスターに見出されたレベルまで減
少することがわかつた。さらにODC阻害剤により処理し
たハムスターの体毛マス阻止の大きさ（６０％）は２１
日間に去勢ハムスターに認められた（７８％）ものに近
似した。

２（ジフルオロメチル）−２，５−ジアミノペンタン酸
と抗アンドロゲンの組み合せから成る局所治療法を試験
するために追加試験を行なった。完全な成熟雄ハムスタ
ーの側腹器官体毛マスの減少に数種の組成物の効力を比
較した２つの試験の結果は下記表ＩおよびIIに要約す
る。それぞれの場合、２１日中で１５日（月曜〜金曜）
間ハムスターを処理した。側腹器官体毛は処理の第１日
に脱毛され、処理の第６日に再脱毛された。側腹器官体
毛マスは２１日中の最後の１４日間の再生長を表わす。
下記阻止％に対する結果は試験動物の処理側腹器官から
収穫した体毛のマス値とビヒクル処理対照動物から得た
ものとの比較に基づく。

上記結果は１種の化合物の治療により得られるものより
はるかに大きい程度に体毛マスを阻止する組み合せによ
りODC阻害剤と抗−アンドロゲンの組み合せから成る局
所治療の改良効果を表わす。

同じ試験シリーズは多種の組成物の効果を比較するため
に行ない次の結果を得た。

本発明の実施で局所適用する組成物を処方化する場合、
任意の皮膚医学的に許容しうるベース又は担体は使用で
きる。しかし、有意の全身性吸収を起こさずに活性主成
分の均一局限吸収を供するベース又は担体を使用するよ
うに注意すべきである。化粧目的の皮膚クリームの処方
化に実施される技術は本発明の実施に使用される組成物
の処方化に有用に使用できる。例えば、ラノリンの多数
の誘導体はすぐれた乳化性を有することが知られ、臨界
的安定性要件を有するエマルジヨンの処方化に有利に使
用できる。ラノリンは又皮膚中への活性物質の吸収を助
けると考えられている。活性物質は単純溶液、クリー
ム、サスペンジヨン、ゲルなどのような多種の化粧品を
ベースとする材料に添加できるが、油中水型クリームエ
マルジヨンは連続油相が皮膚のリピドと直接接触し活性
成分のゆつくりした連続吸収に対する経路を供すること
で利益を提供する。

本発明の組成物を処方化する場合、ODC阻害剤を0.01％
から２０重量％までを含むことができる。0.1〜2.5重量
％を使用することが好ましい。さらに５−アルフア−レ
ダクターゼ阻害剤および／又は細胞質受容体−結合剤を
含む組成物の処方化では、これらの物質を0.01〜１０重
量％使用することができる。しかし0.1〜2.5重量％を使
用することが好ましい。あごひげ生長を含む体毛生長の
割合減少および特性の改変にここに記載のODC阻害剤−
含有組成物を使用する場合、十分量の組成物を好ましく
は毎日基準で皮膚の毛深い部分にすりこみ、上記論議の
適用レベルを供することである。達成される変化の最高
割合は各個に異る。

次例は本発明の実施に使用される組成物を例示するもの
であり、限定するものと見做してはならない。

例１−皮膚ローシヨン 手順：脱イオン水およびプロピレングリコールを７０℃
に加熱する。メチルパラベンを高剪断攪拌下に添加す
る。別の容器に軟化油、乳化剤、予め加温したジメチル
ジアンモニウムクロリド、活性成分およびプロピルパラ
ベンを合せる。加熱し、３０分おだやかに攪拌しながら
７０℃に保持する。水相を油相に添加し、おだやかに攪
拌する。二酸化チタンを添加し、６０分混合する。バツ
チをゆつくり５５℃に冷却し、乳酸ソーダ（６０％）を
添加し攪拌しながら室温までゆつくり冷却を続ける。

例２−クリームエマルジヨン 手順：(A)成分を合せ、７０℃に加熱する。別に(B)成分
を合せ、７２℃に加熱する。急速攪拌しながら(B)を(A)
に添加し、次に室温に冷却する。

例３−エアゾルスプレー 手順：なめらかになるまで急速攪拌しながら水にゆつく
りVeegumを添加する。残りの(A)成分を添加し、８０℃
に加熱する。(B)成分を合せ、７５℃に加熱する。混合
しながら(A)を(B)に添加し、室温に冷却する。９０部の
濃縮物と１０部の炭化水素推進剤Ａ−４６を合せてエア
ゾルとして包装する。

例４−エアゾル泡沫 手順：(A)成分を合せ、７０℃に加熱する。別に(B)成分
を合せ７２℃に加熱する。混合しながら(B)を(A)に合
せ、室温に冷却する。７部の炭化水素推進剤Ａ−３１対
９３部の濃縮物比を使用してエアゾルとして包装する。

例５−アルコール溶液 手順：混合しながら成分を合せ、包装する。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ヒトの体毛生長の割合および特性を減少す
   る局所組成物であって、酵素オルニチンデカルボキシラ
   ーゼの作用を阻止しうる物質を５−アルファ−レダクタ
   ーゼ阻害剤および細胞質アンドロゲン受容体−結合剤を
   含む群から選択した抗−アンドロゲンと組み合せて含む
   ことを特徴とする、上記組成物。
2. 【請求項２】この物質は２−（ジフルオロメチル）−2,
   5−ジアミノペンタン酸、アルファ−エチニルオルニチ
   ン、６−ヘプチン−2,5−ジアミンおよび２−メチル−
   ６−ヘプチンジアミンを含む群から選択し、この抗−ア
   ンドロゲンはプロゲステロン、(5α,20-R)−４−ジアゾ
   −21−ヒドロキシ−20−メチルプレグナン−３−オン、
   (4R)−５−10−セコ−19−ノルプレグナ4,5−ジエン−
   3,10,20トリオン、４−アンドロステン−３−オン−17
   −カルボン酸およびそのメチルエステル、17−β−N,N
   −ジエチルカルバモイル−９−メチル14−アザ−５α−
   アンドロスタン−３−オン、11−α−OH−プロゲステロ
   ン、17−α−OH−プロゲステロンおよび20−α−OH−プ
   ロゲステロン、シプロテロンアセテート、クロルマジノ
   ンアセテート、17−アルファ−プロピルテストステロ
   ン、17−アルファ−アリルテストステロン、α−α−α
   −トリフルオロ−２−メチル−４′−ニトロ−ｍ−プロ
   ピオノトルイジド、６α−ブロモ−17β−ヒドロキシ−
   17α−メチル−４−オキサ−５α−アンドロスタン−３
   −オン、17β−アセトキシ−４α，５シクロ−Ａ−ホモ
   −Ｂ−ノル−５α−アンドロスト−１−エン−３オンお
   よびスピロノラクトンを含む群から選択する、請求の範
   囲第１項記載の組成物。
3. 【請求項３】この物質の濃度は組成物の約0.01〜約20重
   量％であり、この抗−アンドロゲンの濃度は組成物の約
   0.01〜約10重量％である、請求の範囲第２項記載の組成
   物。