JPH0655668B2 - ドキソルビシン塩酸塩水溶液 - Google Patents
ドキソルビシン塩酸塩水溶液Info
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- JPH0655668B2 JPH0655668B2 JP63173844A JP17384488A JPH0655668B2 JP H0655668 B2 JPH0655668 B2 JP H0655668B2 JP 63173844 A JP63173844 A JP 63173844A JP 17384488 A JP17384488 A JP 17384488A JP H0655668 B2 JPH0655668 B2 JP H0655668B2
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- citric acid
- doxorubicin hydrochloride
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は非経口投与に好適なドキソルビシン塩酸塩の安
定なすぐに使える水溶液に関する。
定なすぐに使える水溶液に関する。
（従来の技術） ドキソルビシンはストレプトマイセス・ピューセティウ
ス変種カエシウスから単離される抗腫瘍抗生物質であ
る。このものはダウノルビシンから化学的に合成するこ
ともできる。
ス変種カエシウスから単離される抗腫瘍抗生物質であ
る。このものはダウノルビシンから化学的に合成するこ
ともできる。
商業的凍結乾燥調剤形体のドキソルビシン（アドリア・
ラボラトリーズからアドリアマイシンなる商標名で市
販）は５０，１００および２００mgのラクトースとそれ
ぞれ組合せた１０，２０および５０mgのビンの塩酸塩と
して供給されている。これらのビンは米国薬局方塩化ナ
トリウム注射液(0.9％）または米国薬局方注射用滅菌液
で再構成される。
ラボラトリーズからアドリアマイシンなる商標名で市
販）は５０，１００および２００mgのラクトースとそれ
ぞれ組合せた１０，２０および５０mgのビンの塩酸塩と
して供給されている。これらのビンは米国薬局方塩化ナ
トリウム注射液(0.9％）または米国薬局方注射用滅菌液
で再構成される。
使用前に再構成する必要のないドキソルビシンＨＣｌの
すぐ使える水溶液調剤形体をもつことは望ましいことで
ある。凍結乾燥品の不適切な再構成は時として空気を含
む小滴（ブローバック）の生成をもたらし、これはドキ
ソルビシンＨＣｌのような有力な抗腫瘍剤の場合に、注
射溶液を作る個人に健康上の危害となりうる。また、異
なったビンの大きさのために不適切な量の希釈剤を使用
したり又は不適な量の薬剤を使用したりすることがある
という点で、凍結乾燥処方物の再構成には常に問題が存
在する。最後に、現在の凍結乾燥ドキソルビシンＨＣｌ
の調剤形体は全く費用が嵩み、もっと低コストの製品を
もつすぐに使える溶液が期待される。
すぐ使える水溶液調剤形体をもつことは望ましいことで
ある。凍結乾燥品の不適切な再構成は時として空気を含
む小滴（ブローバック）の生成をもたらし、これはドキ
ソルビシンＨＣｌのような有力な抗腫瘍剤の場合に、注
射溶液を作る個人に健康上の危害となりうる。また、異
なったビンの大きさのために不適切な量の希釈剤を使用
したり又は不適な量の薬剤を使用したりすることがある
という点で、凍結乾燥処方物の再構成には常に問題が存
在する。最後に、現在の凍結乾燥ドキソルビシンＨＣｌ
の調剤形体は全く費用が嵩み、もっと低コストの製品を
もつすぐに使える溶液が期待される。
ドキソルビシンＨＣｌのすぐに使える水溶液の利点にも
かかわらず、この薬剤は従来このような形体で使用され
ることはなかつた。この薬剤の水性系におけるその固有
の不安定性のためである。アドリアマイシンの製造業者
は再構成された凍結乾燥品の溶液が室温で僅か２４時間
しか安定ではなく、そして冷凍（４℃）下においてさえ
４８時間しか安定でないことを示している。
かかわらず、この薬剤は従来このような形体で使用され
ることはなかつた。この薬剤の水性系におけるその固有
の不安定性のためである。アドリアマイシンの製造業者
は再構成された凍結乾燥品の溶液が室温で僅か２４時間
しか安定ではなく、そして冷凍（４℃）下においてさえ
４８時間しか安定でないことを示している。
ホフマンらによって行われたAm.J.Hosp.Pharm.36：1536
−1538，1979年に報告の研究はドキソルビシンＨＣｌの
再構成溶液が４℃に凍結されたとき６ケ月まで安定（≦
１０％の能力損失）であることを示している。ケトチャ
ムらはJ.Am.Intrav.Ther.Clin.Nutri.８：15−18，1981
年において、0.9％NaCl液中のドキソルビシンＨＣｌ溶
液は室温または５℃において数日間安定を保っていると
述べている。再構成ドキソルビシンＨＣｌが４℃におい
て６ケ月まで十分に安定であるというこのような報告に
もかかわらず、これは商業的な、すぐに使える適剤形体
としては依然として望ましいものとはいえない。
−1538，1979年に報告の研究はドキソルビシンＨＣｌの
再構成溶液が４℃に凍結されたとき６ケ月まで安定（≦
１０％の能力損失）であることを示している。ケトチャ
ムらはJ.Am.Intrav.Ther.Clin.Nutri.８：15−18，1981
年において、0.9％NaCl液中のドキソルビシンＨＣｌ溶
液は室温または５℃において数日間安定を保っていると
述べている。再構成ドキソルビシンＨＣｌが４℃におい
て６ケ月まで十分に安定であるというこのような報告に
もかかわらず、これは商業的な、すぐに使える適剤形体
としては依然として望ましいものとはいえない。
ヤンセンらはInt.J.Pharmaceutics.23：１−11，1985年
において、ドキソルビシンＨＣｌはｐＨ４（ＨＣｌを使
用してｐＨを調整したトリスまたはホスフェートの緩衝
液）においてその最大の安定性をもつようにみえると報
告している。プーチキアンらはAm.J.Hosp.Pharm.38：48
3−486，1981年において、ドキソルビシンＨＣｌの安定
性はｐＨ依存性であること及び最適の安定性は再構成溶
媒がｐＨ約4.5の米国薬局方５％デキスロース注射用液
であるときに達成されることを述べている。
において、ドキソルビシンＨＣｌはｐＨ４（ＨＣｌを使
用してｐＨを調整したトリスまたはホスフェートの緩衝
液）においてその最大の安定性をもつようにみえると報
告している。プーチキアンらはAm.J.Hosp.Pharm.38：48
3−486，1981年において、ドキソルビシンＨＣｌの安定
性はｐＨ依存性であること及び最適の安定性は再構成溶
媒がｐＨ約4.5の米国薬局方５％デキスロース注射用液
であるときに達成されることを述べている。
英国特許出願第2,178,311Ａ号にはドキソルビシンＨＣ
ｌのすぐ使える水溶液が記載されているが、α−トコフ
ェロール、ナトリウム・ホルムアルデヒド重亜硫酸塩お
よび第３級ブチルハイドロキノンからえらばれた酸化防
止剤の使用についての記載は全く認められない。これら
の特定の酸化防止剤の使用が英国特許出願第2,178,131
Ａ号の溶液に比べて昇温（たとえば３７℃）において予
想外に改良された安定性を付与するということは本発明
によってはじめて発見されたことである。
ｌのすぐ使える水溶液が記載されているが、α−トコフ
ェロール、ナトリウム・ホルムアルデヒド重亜硫酸塩お
よび第３級ブチルハイドロキノンからえらばれた酸化防
止剤の使用についての記載は全く認められない。これら
の特定の酸化防止剤の使用が英国特許出願第2,178,131
Ａ号の溶液に比べて昇温（たとえば３７℃）において予
想外に改良された安定性を付与するということは本発明
によってはじめて発見されたことである。
（発明が解決しようとする課題） 従来の技術では達成されなかった安定な、すぐに使える
ドキソルビシン塩酸塩水溶液、すなわち４℃で少なくと
も２年間、３７℃で少なくとも１ケ月間安定である（≦
１０％の能力損失）ドキソルビシンＨＣｌのすぐ使える
水溶液、を提供することが本発明の課題である。
ドキソルビシン塩酸塩水溶液、すなわち４℃で少なくと
も２年間、３７℃で少なくとも１ケ月間安定である（≦
１０％の能力損失）ドキソルビシンＨＣｌのすぐ使える
水溶液、を提供することが本発明の課題である。
（課題を解決するための手段） 本発明によれば、ドキソルビシン塩酸塩；溶液のｐＨを
３〜４の範囲にするに必要な量のクエン酸；0.1〜２mg
／mlのナトリウム・ホルムアルデヒド重亜硫酸塩、α−
トコフェロールおよび第３級ブチルハイドロキノンから
えらばれた酸化防止剤；および水を含む溶液から成るこ
とを特徴とする非経口投与に好適な密封容器中の安定な
滅菌のすぐに使える水溶液が提供される。
３〜４の範囲にするに必要な量のクエン酸；0.1〜２mg
／mlのナトリウム・ホルムアルデヒド重亜硫酸塩、α−
トコフェロールおよび第３級ブチルハイドロキノンから
えらばれた酸化防止剤；および水を含む溶液から成るこ
とを特徴とする非経口投与に好適な密封容器中の安定な
滅菌のすぐに使える水溶液が提供される。
（実施例） 本発明は非経口投与に好適なドキソルビシンＨＣｌの安
定なすぐに使える水溶液に関する。約２〜２０mg／mlの
ドキソルビシンＨＣｌ濃度を溶液中に使用することがで
きるけれども、約２〜５mg／mlのドキソルビシンＨＣｌ
を使用するのが好ましく、約２mg／mlが最も好ましい。
定なすぐに使える水溶液に関する。約２〜２０mg／mlの
ドキソルビシンＨＣｌ濃度を溶液中に使用することがで
きるけれども、約２〜５mg／mlのドキソルビシンＨＣｌ
を使用するのが好ましく、約２mg／mlが最も好ましい。
この溶液の１つの重要な要件はｐＨであり、許容しうる
長期間の安定性のためには約３〜４のｐＨ範囲が必要で
ある。このｐＨ範囲を達成するために多数の酸を使用す
ることができるけれども、我々は最適な安定性はクエン
酸を使用するときに達成されることを発見した。クエン
酸は金属キレート剤としてならびにｐＨ調節剤として働
くからである。クエン酸は溶液のｐＨを約３〜４の範囲
にする量で使用される。。一般に、約0.2mg／mlのクエ
ン酸濃度がこのｐＨ調節を与える。
長期間の安定性のためには約３〜４のｐＨ範囲が必要で
ある。このｐＨ範囲を達成するために多数の酸を使用す
ることができるけれども、我々は最適な安定性はクエン
酸を使用するときに達成されることを発見した。クエン
酸は金属キレート剤としてならびにｐＨ調節剤として働
くからである。クエン酸は溶液のｐＨを約３〜４の範囲
にする量で使用される。。一般に、約0.2mg／mlのクエ
ン酸濃度がこのｐＨ調節を与える。
この水溶液の最適の安定性のためには、特に製品の寿命
中のある時期に、たとえば輸送中に、遭遇することのあ
る昇温における最適の安定性のためには、特定の酸化防
止剤を使用することも必要である。我々は第３級ブチル
ハイドロキノン（ＴＢＨＱ）、ナトリウム・ホルムアル
デヒド重亜硫酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（Ｂ
ＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、重亜
硫酸ナトリウム、α−トコフェロールおよび没食子酸プ
ロピルを包含する多数の酸化防止剤を試験したが、第３
級ブチルハイドロキノン、α−トコフェロールおよびナ
トリウム・ホルムアルデヒド重亜硫酸塩のみが昇温なら
びに４℃において所望の安定性をもたらした。一般に、
第３級ブチルハイドロキノン、α−トコフェロールまた
はナトリウム・ホルムアルデヒド重亜硫酸塩の量は約0.
1〜２mg／mlの範囲で使用される。酸化防止剤の好まし
い濃度は約0.5〜mg／mlであり、約１mg／mlが最も好ま
しい。
中のある時期に、たとえば輸送中に、遭遇することのあ
る昇温における最適の安定性のためには、特定の酸化防
止剤を使用することも必要である。我々は第３級ブチル
ハイドロキノン（ＴＢＨＱ）、ナトリウム・ホルムアル
デヒド重亜硫酸塩、ブチル化ヒドロキシアニソール（Ｂ
ＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、重亜
硫酸ナトリウム、α−トコフェロールおよび没食子酸プ
ロピルを包含する多数の酸化防止剤を試験したが、第３
級ブチルハイドロキノン、α−トコフェロールおよびナ
トリウム・ホルムアルデヒド重亜硫酸塩のみが昇温なら
びに４℃において所望の安定性をもたらした。一般に、
第３級ブチルハイドロキノン、α−トコフェロールまた
はナトリウム・ホルムアルデヒド重亜硫酸塩の量は約0.
1〜２mg／mlの範囲で使用される。酸化防止剤の好まし
い濃度は約0.5〜mg／mlであり、約１mg／mlが最も好ま
しい。
我々の研究において、酢酸塩緩衝液およびクエン酸緩衝
液のような緩衝塩の使用は溶液の安定性に有害な効率を
もち、トウイーン８０のような表面活性剤の存在は安定
性を改良しなかった。
液のような緩衝塩の使用は溶液の安定性に有害な効率を
もち、トウイーン８０のような表面活性剤の存在は安定
性を改良しなかった。
光分解性劣化および容器壁への吸着によるドキソルビシ
ンＨＣｌ溶液の能力損失の報告にもかかわらず、我々は
本発明の溶液について容器吸着または光に対する感度に
よる能力の目だった損失は認めなかった。ガラスビンを
容器として使用することができ、あるいはまた溶液を予
め定めた容積の皮下注射針に充てんして注射の用意ので
きたすぐに使用できる溶液を与えることもできる。
ンＨＣｌ溶液の能力損失の報告にもかかわらず、我々は
本発明の溶液について容器吸着または光に対する感度に
よる能力の目だった損失は認めなかった。ガラスビンを
容器として使用することができ、あるいはまた溶液を予
め定めた容積の皮下注射針に充てんして注射の用意ので
きたすぐに使用できる溶液を与えることもできる。
我々はまた水の脱気（たとえば処方前の沸とう及び／ま
たは真空による脱気）および密封前の処方物充てんビン
窒素パージが最適の安定性に寄与して好ましいことを見
出した。本発明の溶液にとって窒素パージが特に好まし
い。
たは真空による脱気）および密封前の処方物充てんビン
窒素パージが最適の安定性に寄与して好ましいことを見
出した。本発明の溶液にとって窒素パージが特に好まし
い。
ドキソルビシンＨＣｌの安定なすぐに使える水溶液の実
施例として、2.0mg／mlのドキソルビシンＨＣｌ、0.2mg
／mlのクエン酸（無水）、1.0mg／mlのＴＢＨＱ、およ
び酸素を含まない水をタイプＩのフリントガラスビンに
加えた。このビンを窒素でパージしてから好適なテフロ
ン被覆栓で密封した。別の実施例として１mg／mlのナト
リウム・・ホルムアルデヒド重亜硫酸塩またはα−トコ
フェロールを酸化防止剤として使用することができる。
より高濃度のドキソルビシンＨＣｌを含むビンを同様に
して調整することができる。
施例として、2.0mg／mlのドキソルビシンＨＣｌ、0.2mg
／mlのクエン酸（無水）、1.0mg／mlのＴＢＨＱ、およ
び酸素を含まない水をタイプＩのフリントガラスビンに
加えた。このビンを窒素でパージしてから好適なテフロ
ン被覆栓で密封した。別の実施例として１mg／mlのナト
リウム・・ホルムアルデヒド重亜硫酸塩またはα−トコ
フェロールを酸化防止剤として使用することができる。
より高濃度のドキソルビシンＨＣｌを含むビンを同様に
して調整することができる。
昇温安定性の研究は本発明のすぐに使える水溶液が４℃
において少なくとも２年の、３７℃で少なくとも１ケ月
の、そして２５℃で少なくとも６ケ月の貯蔵寿命をもつ
ことを示した（≦１０％の能力損失）。
において少なくとも２年の、３７℃で少なくとも１ケ月
の、そして２５℃で少なくとも６ケ月の貯蔵寿命をもつ
ことを示した（≦１０％の能力損失）。
本発のすぐに使える溶液は現在の再構成凍結乾燥調剤形
体のものと同様にして癌の治療に使用される。
体のものと同様にして癌の治療に使用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨセフ バラード ボガーダス アメリカ合衆国ニユーヨーク州 13104 シラキユーズ ペンストツク ウエー 8239
Claims (8)
- 【請求項１】２〜５mg／mlのドキソルビシン塩酸塩；溶
液のｐＨを３〜４の範囲にするに必要な量のクエン酸；
0.1〜２mg／mlのα−トコフェロール、ナトリウム・ホ
ルムアルデヒド重亜硫酸塩、および第３級ブチルハイド
ロキノンからえらばれた酸化防止剤；および水を含む溶
液から成ることを特徴とする非経口投与に好適な密封容
器中の安定な滅菌のすぐに使える水溶液の製薬処方物。 - 【請求項２】脱気した水を使用し、容器密封前に溶液を
窒素パージにかける請求項１記載の処方物。 - 【請求項３】酸化防止剤がナトリウム・ホルムアルデヒ
ド重亜硫酸塩である請求項１または２に記載の処方物。 - 【請求項４】酸化防止剤第３級ブチルハイドロキノンで
ある請求項１または２に記載の処方物。 - 【請求項５】酸化防止剤がα−トコフェロールである請
求項１または２に記載の処方物。 - 【請求項６】溶液ml当たり、約２mgのドキソルビシン塩
酸塩；約0.2mgのクエン酸、約１mgの第３級ブチルハイ
ドロキノン、および十分な量の脱気水を含み、この溶液
を容器密封前に窒素パージにかける請求項１記載の処方
物。 - 【請求項７】溶液ml当たり、約２mgのドキソルビシン塩
酸塩；約0.2mgのクエン酸、約１mgのナトリウム・ホル
ムアルデヒド重亜硫酸塩、および十分な量の脱気水を含
み、この溶液を容器密封前に窒素パージにかける請求項
１記載の処方物。 - 【請求項８】溶液ml当たり、約２mgのドキソルビシン塩
酸塩；約0..2mgのクエン酸、約１mgのα−トコフェロー
ル、および十分な量の脱気水を含み、この溶液を容器密
封前に窒素パージにかける請求項１記載の処方物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7419087A | 1987-07-16 | 1987-07-16 | |
| US74190 | 1987-07-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01117894A JPH01117894A (ja) | 1989-05-10 |
| JPH0655668B2 true JPH0655668B2 (ja) | 1994-07-27 |
Family
ID=22118217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63173844A Expired - Lifetime JPH0655668B2 (ja) | 1987-07-16 | 1988-07-14 | ドキソルビシン塩酸塩水溶液 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0299527B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0655668B2 (ja) |
| KR (1) | KR920004097B1 (ja) |
| AT (1) | ATE74759T1 (ja) |
| AU (1) | AU612379B2 (ja) |
| DE (1) | DE3870064D1 (ja) |
| DK (1) | DK396288A (ja) |
| ES (1) | ES2033379T3 (ja) |
| FI (1) | FI883338A7 (ja) |
| GR (1) | GR3004383T3 (ja) |
| PT (1) | PT88016B (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI895733A7 (fi) * | 1988-12-05 | 1990-06-06 | Bristol Myers Squibb Co | Doksorubisiinin vesiliuoksia |
| JP3236608B2 (ja) * | 1990-10-04 | 2001-12-10 | 日本化薬株式会社 | ブレオマイシン類の安定な水溶液 |
| FR2690340B1 (fr) * | 1992-04-24 | 1995-02-24 | Scr Newmed | Nouveau procédé de stabilisation des préparations pharmaceutiques liquides et les compositions pharmaceutiques ainsi stabilisées en résultant. |
| KR100327400B1 (ko) * | 1998-04-07 | 2002-05-09 | 구자홍 | 음극선관용편향요크 |
| RU2162699C1 (ru) * | 2000-02-14 | 2001-02-10 | Закрытое Акционерное Общество "Нита-Фарм" | Водно-дисперсная лекарственная форма ивермектина для лечения экто- и эндопаразитозов |
| JP2002037737A (ja) * | 2001-08-02 | 2002-02-06 | Nippon Kayaku Co Ltd | ブレオマイシン類の安定な水溶液 |
| WO2006085336A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Dabur Pharma Limited | Stabilized anthracycline glycoside pharmaceutical compositions |
| BRPI0605832A2 (pt) * | 2005-05-11 | 2009-05-26 | Sicor Inc | glicosìdeos de antraciclina liofilizados estáveis |
| WO2007075092A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Instytut Biochemii I Biofizyki | New derivatives of epirubicin, their medicinal application and pharmaceuticals acceptable forms of drugs |
| KR102665710B1 (ko) | 2017-08-24 | 2024-05-14 | 노보 노르디스크 에이/에스 | Glp-1 조성물 및 그 용도 |
| JP7761567B2 (ja) | 2020-02-18 | 2025-10-28 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 医薬製剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU529422B2 (en) * | 1978-10-20 | 1983-06-09 | Eli Lilly And Company | Stable erythromycin solution |
| GB8519452D0 (en) * | 1985-08-02 | 1985-09-11 | Erba Farmitalia | Injectable solutions |
| DE3537761A1 (de) * | 1985-10-24 | 1987-04-30 | Bayer Ag | Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure |
-
1988
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