JPH0655702B2 - Ｄｌ―アミノ酸アミドの製造法 - Google Patents
Ｄｌ―アミノ酸アミドの製造法Info
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- JPH0655702B2 JPH0655702B2 JP61081252A JP8125286A JPH0655702B2 JP H0655702 B2 JPH0655702 B2 JP H0655702B2 JP 61081252 A JP61081252 A JP 61081252A JP 8125286 A JP8125286 A JP 8125286A JP H0655702 B2 JPH0655702 B2 JP H0655702B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野： 本発明は、ＤＬ−アミノ酸アミドを光学活性アミノ酸ア
ミドから製造する方法に関する。
ミドから製造する方法に関する。
本発明による方法を正確に洞察するために、第１に若干
の定義を記載することにする。このことに関連して、光
学活性アミノ酸、光学活性アミノ酸アミド、光学活性Ｎ
−ベンジリデンアミノ酸アミド及びアミノ酸アミドの光
学活性シツフ塩基は、それぞれアミノ酸、アミノ酸アミ
ド、Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミド、α−位に不斎炭
素原子を有するアミノ酸アミドのシツフ塩基を意味する
ものと理解され、この場合互いに光学対掌体の１つは過
剰量で存在する。前記及び後記のアミノ酸アミドのシツ
フ塩基の用語を使用する場合には、それは、Ｎ−ベンジ
リデンアミノ酸アミドと同じ化合物を表わすことを意味
する。
の定義を記載することにする。このことに関連して、光
学活性アミノ酸、光学活性アミノ酸アミド、光学活性Ｎ
−ベンジリデンアミノ酸アミド及びアミノ酸アミドの光
学活性シツフ塩基は、それぞれアミノ酸、アミノ酸アミ
ド、Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミド、α−位に不斎炭
素原子を有するアミノ酸アミドのシツフ塩基を意味する
ものと理解され、この場合互いに光学対掌体の１つは過
剰量で存在する。前記及び後記のアミノ酸アミドのシツ
フ塩基の用語を使用する場合には、それは、Ｎ−ベンジ
リデンアミノ酸アミドと同じ化合物を表わすことを意味
する。
従来技術： 首記したような方法は強く望まれている。実際に、米国
特許第３９７１７００号明細書及び同第４０８０２５９
号明細書の記載からＬ−フエニルグリシンをＤＬ−フエ
ニルグリシンアミドから選択的酵素加水分解により如何
に製造するかは知られている。しかし、この方法の場合
変換されていないＤ−フエニルグリシンアミドは、水解
物中にも残留する。
特許第３９７１７００号明細書及び同第４０８０２５９
号明細書の記載からＬ−フエニルグリシンをＤＬ−フエ
ニルグリシンアミドから選択的酵素加水分解により如何
に製造するかは知られている。しかし、この方法の場合
変換されていないＤ−フエニルグリシンアミドは、水解
物中にも残留する。
従つて、酵素加水分解のための出発物質の半分を回収す
ることができるようにするためにアミノ酸アミドの望ま
しくない光学的対掌体（前記のＤ−フエニルグリシンア
ミドの場合に）をラセミ化することができる方法が経済
的に必要である。
ることができるようにするためにアミノ酸アミドの望ま
しくない光学的対掌体（前記のＤ−フエニルグリシンア
ミドの場合に）をラセミ化することができる方法が経済
的に必要である。
発明を達成するための手段： ところで、このラセミ化は、シツフ塩基を形成させるこ
とによつて極めて有利に行なうことができることが見い
出された。更に、主として有利なのは、例えば米国特許
第４１７２８４６号明細書に記載の方法により、Ｌ−フ
エニルグリシン及びＤ−フエニルグリシンアミドをまず
ラセミ化なしにシツフ塩基の形成により分離することが
でき、次に同じＤ−フエニルグリシンアミドのシツフ塩
基をラセミ化することができることである。
とによつて極めて有利に行なうことができることが見い
出された。更に、主として有利なのは、例えば米国特許
第４１７２８４６号明細書に記載の方法により、Ｌ−フ
エニルグリシン及びＤ−フエニルグリシンアミドをまず
ラセミ化なしにシツフ塩基の形成により分離することが
でき、次に同じＤ−フエニルグリシンアミドのシツフ塩
基をラセミ化することができることである。
光学活性Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミドはラセミ化さ
れ、このことは、水混和性有機溶剤中のＮ−ベンジリデ
ンアミノ酸アミドの溶液を溶液１あたり強塩基少なく
とも0.0５モルと混合することよりなる。
れ、このことは、水混和性有機溶剤中のＮ−ベンジリデ
ンアミノ酸アミドの溶液を溶液１あたり強塩基少なく
とも0.0５モルと混合することよりなる。
光学活性アミノ酸アミドは、それを光学活性Ｎ−ベンジ
リデンアミノ酸アミドに変換し、この光学活性Ｎ−ベン
ジリデンアミノ酸アミドを前記のようにラセミ化し、生
じるラセミ混合物をＤＬ−アミノ酸アミドに変換するこ
とによつてラセミ化される。
リデンアミノ酸アミドに変換し、この光学活性Ｎ−ベン
ジリデンアミノ酸アミドを前記のようにラセミ化し、生
じるラセミ混合物をＤＬ−アミノ酸アミドに変換するこ
とによつてラセミ化される。
本発明によれば、ＤＬ−アミノ酸アミドを光学活性アミ
ノ酸アミドから製造する方法は、光学活性アミノ酸アミ
ドを相当する光学活性Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミド
に変換し、水混和性有機溶媒中のＮ−ベンジリデンアミ
ノ酸アミドの溶液を溶液１あたり強塩基少なくとも0.
0５モルと混合し、その後にこの溶液を酸の添加によつ
てpH３〜７にし、最後にＤＬ−アミノ酸アミドの生じる
塩を水性系中でpH８〜１０でＤＬ−アミノ酸アミドに変
換することにある。従つて、光学活性Ｎ−ベンジリデン
アミノ酸アミドのラセミ化及びこのアミノ酸アミドのそ
の後の相当するＤＬ−アミノ酸アミドへの変換は、比較
的穏やかな反応条件下で極めて順調に達成することがで
きる。
ノ酸アミドから製造する方法は、光学活性アミノ酸アミ
ドを相当する光学活性Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミド
に変換し、水混和性有機溶媒中のＮ−ベンジリデンアミ
ノ酸アミドの溶液を溶液１あたり強塩基少なくとも0.
0５モルと混合し、その後にこの溶液を酸の添加によつ
てpH３〜７にし、最後にＤＬ−アミノ酸アミドの生じる
塩を水性系中でpH８〜１０でＤＬ−アミノ酸アミドに変
換することにある。従つて、光学活性Ｎ−ベンジリデン
アミノ酸アミドのラセミ化及びこのアミノ酸アミドのそ
の後の相当するＤＬ−アミノ酸アミドへの変換は、比較
的穏やかな反応条件下で極めて順調に達成することがで
きる。
本発明による方法は、原理的に全ての光学活性Ｎ−ベン
ジリデンアミノ酸アミドに適用することができる。
ジリデンアミノ酸アミドに適用することができる。
一般に、光学活性Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミドは、
ベンズアルデヒドを光学活性アミノ酸アミドで変換する
ことによつて得られる。このような化合物は、米国特許
第４１７２８４６号明細書の記載と同様にして製造する
ことができる。米国特許第４１７２８４６号明細書の記
載によれば、ベンズアルデヒドは、例えばヒドロキシル
基、ニトロ基、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基
及び１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基
で置き換えることができる。米国特許第４１７２８４６
号明細書には、原理的にベンズアルデヒド以外にアルデ
ヒド及びケトンもイミン形成剤として使用することがで
きるが、好ましいのはベンズアルデヒドであることが延
べられている。従つて、前記及び後記のＮ−ベンジリデ
ンの用語を使用する場合には、常に置換Ｎ−ベンジリデ
ン化合物を包含するものと理解され、この場合この化合
物の置換基は、米国特許第４１７２８４６号明細書に記
載されたものと同じものであることができる。しかしな
がら、他の置換基を使用することもできる。しかし、ア
ミノ酸アミドの広範な変形も可能である。従つて、例え
ば光学活性フエニルアラニン、３，４−ジヒドロキンフ
エニルアラニン、ホモフエニルアラニン、チロシン、ヒ
スチジン、メチオニン、バリン、ロイシン、アラニン、
フエニルグリシン、４−ヒドロキシフエニルグリシン、
４−アルコキシフエニルグリシン及び他の置換フエニル
グリシンのＮ−ベンジリデン誘導体を使用することがで
きる。
ベンズアルデヒドを光学活性アミノ酸アミドで変換する
ことによつて得られる。このような化合物は、米国特許
第４１７２８４６号明細書の記載と同様にして製造する
ことができる。米国特許第４１７２８４６号明細書の記
載によれば、ベンズアルデヒドは、例えばヒドロキシル
基、ニトロ基、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基
及び１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基
で置き換えることができる。米国特許第４１７２８４６
号明細書には、原理的にベンズアルデヒド以外にアルデ
ヒド及びケトンもイミン形成剤として使用することがで
きるが、好ましいのはベンズアルデヒドであることが延
べられている。従つて、前記及び後記のＮ−ベンジリデ
ンの用語を使用する場合には、常に置換Ｎ−ベンジリデ
ン化合物を包含するものと理解され、この場合この化合
物の置換基は、米国特許第４１７２８４６号明細書に記
載されたものと同じものであることができる。しかしな
がら、他の置換基を使用することもできる。しかし、ア
ミノ酸アミドの広範な変形も可能である。従つて、例え
ば光学活性フエニルアラニン、３，４−ジヒドロキンフ
エニルアラニン、ホモフエニルアラニン、チロシン、ヒ
スチジン、メチオニン、バリン、ロイシン、アラニン、
フエニルグリシン、４−ヒドロキシフエニルグリシン、
４−アルコキシフエニルグリシン及び他の置換フエニル
グリシンのＮ−ベンジリデン誘導体を使用することがで
きる。
アミノ酸アミドの光学的シツフ塩基を形成させた方法
は、本発明による方法には重要でない。前記のＤＬ−ア
ミノ酸アミドの酵素分離に加えて、例えば米国特許第４
０３６８５２号明細書の記載から、ＤＬ−フエニルグリ
シンアミドを光学活性２−ピロリドン−５−カルボン酸
を用いるジアステレオ異性体塩形成を介して光学的対掌
体に如何に分離するかは、公知である。シツフ塩基がＬ
−形を有するかＤ−形を有するかは重要でない。
は、本発明による方法には重要でない。前記のＤＬ−ア
ミノ酸アミドの酵素分離に加えて、例えば米国特許第４
０３６８５２号明細書の記載から、ＤＬ−フエニルグリ
シンアミドを光学活性２−ピロリドン−５−カルボン酸
を用いるジアステレオ異性体塩形成を介して光学的対掌
体に如何に分離するかは、公知である。シツフ塩基がＬ
−形を有するかＤ−形を有するかは重要でない。
第１工程において、アミノ酸アミドの光学活性シツフ塩
基は、水混和性有機溶剤中、例えばアセトン、メタノー
ル又はエタノール中に溶解される。
基は、水混和性有機溶剤中、例えばアセトン、メタノー
ル又はエタノール中に溶解される。
また、同時にか又は後に溶液１あたり強塩基少なくと
も0.0５モル、好ましくは0.0８〜1.0モル／も添加さ
れ、その後にこの溶液は、例えば１０分間ないし２４時
間攪拌される。使用した強塩基は、例えばNaOH、KOH、L
iOH、Ca(OH)2又はテトラアルキルアンモニウムヒドロキ
シドであることができ、この場合アルキル基は、それぞ
れ互いに独立に１〜４個の炭素原子を有することができ
る。このテトラアルキルアンモニウムヒドロキシドは、
遊離OH基を有する強塩基性イオン交換体の形で使用する
こともできる。
も0.0５モル、好ましくは0.0８〜1.0モル／も添加さ
れ、その後にこの溶液は、例えば１０分間ないし２４時
間攪拌される。使用した強塩基は、例えばNaOH、KOH、L
iOH、Ca(OH)2又はテトラアルキルアンモニウムヒドロキ
シドであることができ、この場合アルキル基は、それぞ
れ互いに独立に１〜４個の炭素原子を有することができ
る。このテトラアルキルアンモニウムヒドロキシドは、
遊離OH基を有する強塩基性イオン交換体の形で使用する
こともできる。
塩基での処理は、例えば１０分間ないし２４時間の時間
内で変動することができる。シツフ塩基のラセミ化を行
なうには、屡々１５〜１００分間で十分である。
内で変動することができる。シツフ塩基のラセミ化を行
なうには、屡々１５〜１００分間で十分である。
ラセミ化を行なう際の温度は、一般に２０℃〜６０℃で
ある。より高い温度を使用すると、加水分解及びジケト
ピペラジンの形成によつて幾らかの副生成物が形成され
る。
ある。より高い温度を使用すると、加水分解及びジケト
ピペラジンの形成によつて幾らかの副生成物が形成され
る。
引続く工程において、ＤＬ−アミノ酸アミドへの後処理
が望まれる場合には、多量の酸が添加される。酸を添加
することは、一面で添加した強塩基を中和するのに役立
ち、他面でシツフ塩基を加水分解し、アミノ酸アミドの
相当する塩及び芳香族アルデヒドを形成させるのに役立
つ。使用した酸は、有利に塩酸又は硫酸であることがで
きる。pHは、酸を添加することによつて３〜７、好まし
くは約５にもたらされる。酸の量は、一般に溶液中の塩
基の全体量、すなわちシツフ塩基の量と添加した強塩基
の量との和に等しい。
が望まれる場合には、多量の酸が添加される。酸を添加
することは、一面で添加した強塩基を中和するのに役立
ち、他面でシツフ塩基を加水分解し、アミノ酸アミドの
相当する塩及び芳香族アルデヒドを形成させるのに役立
つ。使用した酸は、有利に塩酸又は硫酸であることがで
きる。pHは、酸を添加することによつて３〜７、好まし
くは約５にもたらされる。酸の量は、一般に溶液中の塩
基の全体量、すなわちシツフ塩基の量と添加した強塩基
の量との和に等しい。
この工程における温度は、先行する工程の場合と同じ２
０℃〜６０℃であるのが好ましい。温度が高く上昇しす
ぎた場合、例えば１００℃の場合及び溶液が強酸性であ
る場合には、ベンズアルデヒド化合物は分離され得、な
らびにアミドの望ましくない鹸化が起こり得る。
０℃〜６０℃であるのが好ましい。温度が高く上昇しす
ぎた場合、例えば１００℃の場合及び溶液が強酸性であ
る場合には、ベンズアルデヒド化合物は分離され得、な
らびにアミドの望ましくない鹸化が起こり得る。
この工程において、形成されたＤＬ−アミノ酸アミドの
塩は溶液から沈殿する。その後にこの塩は、当業界で知
られた方法、例えば濾過によつて分離される。
塩は溶液から沈殿する。その後にこの塩は、当業界で知
られた方法、例えば濾過によつて分離される。
最後に、この塩は水中に溶解され、pHは、塩基を使用す
ることにより８〜１０にもたらされる。生じる溶液は、
ＤＬ−アミノ酸アミドの酵素分離に使用するのに適当で
ある。
ることにより８〜１０にもたらされる。生じる溶液は、
ＤＬ−アミノ酸アミドの酵素分離に使用するのに適当で
ある。
シユードモナス・ピユチダ（Pseudomonas putida）から
の酵素調製剤を用いるＤＬ−アミノ酸アミドの酵素分離
をラセミ化後に適用する場合には、KOHを塩基として使
用しかつ硫酸を酸として使用するのが好ましい。それと
いうのも、この調製物の酵素活性はカリウムイオン及び
硫酸イオンによつて刺激されるからである。
の酵素調製剤を用いるＤＬ−アミノ酸アミドの酵素分離
をラセミ化後に適用する場合には、KOHを塩基として使
用しかつ硫酸を酸として使用するのが好ましい。それと
いうのも、この調製物の酵素活性はカリウムイオン及び
硫酸イオンによつて刺激されるからである。
本発明による方法は、実際の特殊な方法において相当す
るＤＬ−アミノ酸アミドから出発するＬ−アミノ酸の製
造に組み込まれる。ＤＬ−アミノ酸アミドの水溶液は、
シユードモナス・ピユチダ（Pseudomonas putida）から
の酵素調製剤を使用することにより２０℃〜６０℃及び
pH８〜１０で立体特異加水分解され、Ｌ−アミノ酸、ア
ンモニア及びＤ−アミノ酸アミドを形成する。Ｌ−アミ
ノ酸、アンモニア及びＤ−アミノ酸アミドを含有するこ
の溶液にベンズアルデヒドは添加され、その添加の間に
Ｄ−Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミドの沈殿物は形成さ
れる。濾過又は抽出による分離後、このシツフ塩基は、
アセトン−水混合物中に溶解され、この溶液に溶液１
あたりKOH0.0８〜1.0モルは添加される。更に、この溶
液は２０℃〜６０℃で１〜２０時間攪拌される。pHが５
に達するまで多量のH2SO4を添加した後、ＤＬ−アミノ
酸アミドの硫酸塩の沈殿物が形成される。この塩を分離
しかつ水中に溶解した後、再び酵素加水分解に使用する
ことができるＤＬ−アミノ酸アミドは、pH８〜１０で形
成される。
るＤＬ−アミノ酸アミドから出発するＬ−アミノ酸の製
造に組み込まれる。ＤＬ−アミノ酸アミドの水溶液は、
シユードモナス・ピユチダ（Pseudomonas putida）から
の酵素調製剤を使用することにより２０℃〜６０℃及び
pH８〜１０で立体特異加水分解され、Ｌ−アミノ酸、ア
ンモニア及びＤ−アミノ酸アミドを形成する。Ｌ−アミ
ノ酸、アンモニア及びＤ−アミノ酸アミドを含有するこ
の溶液にベンズアルデヒドは添加され、その添加の間に
Ｄ−Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミドの沈殿物は形成さ
れる。濾過又は抽出による分離後、このシツフ塩基は、
アセトン−水混合物中に溶解され、この溶液に溶液１
あたりKOH0.0８〜1.0モルは添加される。更に、この溶
液は２０℃〜６０℃で１〜２０時間攪拌される。pHが５
に達するまで多量のH2SO4を添加した後、ＤＬ−アミノ
酸アミドの硫酸塩の沈殿物が形成される。この塩を分離
しかつ水中に溶解した後、再び酵素加水分解に使用する
ことができるＤＬ−アミノ酸アミドは、pH８〜１０で形
成される。
光学活性Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミドをラセミ化す
ることは、ＤＬ−アミノ酸アミドを相当するＤＬ−アミ
ノニトリル、（水混和性）ケトン及び強塩基（pH１１〜
１４）から製造する方法に組み込むこともできる。この
ような方法は、英国特許第１５４８０３２号明細書に記
載されている。実際に、この英国特許明細書に記載され
た、ＤＬ−アミノニトリルから相当するＤＬ−アミノ酸
アミドを製造するための反応条件は、本発明によりシツ
フ塩基のラセミ化が行なわれる場合の反応条件とほぼ同
じである。従つて、アミノ酸アミドの望ましくない光学
的対掌体は、有利にシツフ塩基に変換することができ、
このシツフ塩基は、ＤＬ−アミノニトリルをＤＬ−アミ
ノ酸アミドに変換する工程に戻すことができる。この工
程において光学活性Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミドの
ラセミ化は行なわれる。更に、強酸、例えば硫酸での処
理は、ＤＬ−アミノ酸アミド（ＤＬ−アミノニトリルか
ら形成された）からのＤＬ−アミノ酸アミドの（硫酸）
塩の形成ならびにＤＬ−Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミ
ド（本明細書中に記載された本発明を実現する方法によ
り形成された）からのＤＬ−アミノ酸アミドの（硫酸）
塩の形成を生じる。更に、pH８〜１０でKOHを用いる処
理によりＤＬ−アミノ酸アミドが生じる。
ることは、ＤＬ−アミノ酸アミドを相当するＤＬ−アミ
ノニトリル、（水混和性）ケトン及び強塩基（pH１１〜
１４）から製造する方法に組み込むこともできる。この
ような方法は、英国特許第１５４８０３２号明細書に記
載されている。実際に、この英国特許明細書に記載され
た、ＤＬ−アミノニトリルから相当するＤＬ−アミノ酸
アミドを製造するための反応条件は、本発明によりシツ
フ塩基のラセミ化が行なわれる場合の反応条件とほぼ同
じである。従つて、アミノ酸アミドの望ましくない光学
的対掌体は、有利にシツフ塩基に変換することができ、
このシツフ塩基は、ＤＬ−アミノニトリルをＤＬ−アミ
ノ酸アミドに変換する工程に戻すことができる。この工
程において光学活性Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミドの
ラセミ化は行なわれる。更に、強酸、例えば硫酸での処
理は、ＤＬ−アミノ酸アミド（ＤＬ−アミノニトリルか
ら形成された）からのＤＬ−アミノ酸アミドの（硫酸）
塩の形成ならびにＤＬ−Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミ
ド（本明細書中に記載された本発明を実現する方法によ
り形成された）からのＤＬ−アミノ酸アミドの（硫酸）
塩の形成を生じる。更に、pH８〜１０でKOHを用いる処
理によりＤＬ−アミノ酸アミドが生じる。
実施例： 次に、本発明を実施例につきさらに詳説する。
光学活性Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミドの製造 Ｄ−Ｎ−ベンジリデンバリンアミドの製造を実施例によ
り下記に記載する。同様に、本発明による方法に使用す
べき他の出発化合物も製造することができる。
り下記に記載する。同様に、本発明による方法に使用す
べき他の出発化合物も製造することができる。
攪拌機、温度計、冷却器、滴下漏斗及び加熱ジヤケツト
を備えた１の反応フラスコ中で硫酸アンモニウム６６
ｇ（0.5モル）を室温で水１５０ｍに溶解し、この溶
液に攪拌の間（２５重量％の）アンモニア２５０ｍを
添加した。その後に、シアン化カリウム６５ｇ（1.0モ
ル）及び水１１０ｍを添加した。その後にアンモニア
ガスを装入しながらイソブチルアルデヒド９５ｍ（1.
0モル）を滴下漏斗を介して緩徐に滴加し、この場合温
度は、４０℃を越えなかつた。
を備えた１の反応フラスコ中で硫酸アンモニウム６６
ｇ（0.5モル）を室温で水１５０ｍに溶解し、この溶
液に攪拌の間（２５重量％の）アンモニア２５０ｍを
添加した。その後に、シアン化カリウム６５ｇ（1.0モ
ル）及び水１１０ｍを添加した。その後にアンモニア
ガスを装入しながらイソブチルアルデヒド９５ｍ（1.
0モル）を滴下漏斗を介して緩徐に滴加し、この場合温
度は、４０℃を越えなかつた。
このシユトレツカー反応を終結させるために、この反応
混合物を得られた温度で2.5間攪拌した。イソブチルア
ルデヒドに対して計算したＤＬ−α−バリノニトリルの
収率は、HPLC分析によれば９３％であつた。
混合物を得られた温度で2.5間攪拌した。イソブチルア
ルデヒドに対して計算したＤＬ−α−バリノニトリルの
収率は、HPLC分析によれば９３％であつた。
その後に、この反応混合物にアセトン７５ｍ及び水１
００ｍの混合物を添加し、pHを８モルの水酸化カリウ
ム溶液１０ｍを使用することにより１3.3にした。更
に、温度は0.5時間で３３℃から４１℃に上昇した。
００ｍの混合物を添加し、pHを８モルの水酸化カリウ
ム溶液１０ｍを使用することにより１3.3にした。更
に、温度は0.5時間で３３℃から４１℃に上昇した。
この温度を６時間維持し、その後に濃硫酸3.0ｍを添
加し、水酸化カリウム溶液を中和した。次に、蒸留を行
なつた。水−アンモニア−アセトン混合物１１０ｍを
１時間で頭頂部を介して蒸留し、この場合この底部の温
度は１０２℃に上昇した。
加し、水酸化カリウム溶液を中和した。次に、蒸留を行
なつた。水−アンモニア−アセトン混合物１１０ｍを
１時間で頭頂部を介して蒸留し、この場合この底部の温
度は１０２℃に上昇した。
HPLC分析によりＤＬ−α−バリンアミドの収率を測定し
た。これは、ブチルアルデヒドに基づいて計算して８8.
4％に達した。溶液のpHは9.5であつた。硫酸カリウムを
濾過によつて除去した後、この溶液を４０℃にもたら
し、その後にシユードモナス・ピユチダ（Pseudomonas
putida）ATCC１２６３３の菌株から得られた、α−アミ
ノアシルアミダーゼを含有する調製剤１５ｇをこの溶液
に添加した。その後に、この溶液を４０℃で２０時間攪
拌した。
た。これは、ブチルアルデヒドに基づいて計算して８8.
4％に達した。溶液のpHは9.5であつた。硫酸カリウムを
濾過によつて除去した後、この溶液を４０℃にもたら
し、その後にシユードモナス・ピユチダ（Pseudomonas
putida）ATCC１２６３３の菌株から得られた、α−アミ
ノアシルアミダーゼを含有する調製剤１５ｇをこの溶液
に添加した。その後に、この溶液を４０℃で２０時間攪
拌した。
その後にベンズアルデヒド４５ｍをこの溶液に緩徐に
滴加し、攪拌を４０℃で0.5時間連続させた。
滴加し、攪拌を４０℃で0.5時間連続させた。
沈殿したＤ−Ｎ−ベンジリデンバリンアミドを濾別し、
フイルター上で水４×７５ｍで洗浄し、かつ４５℃及
び１６ミリバールで１６時間乾燥した。（濾液からＬ−
バリンを回収することができる）。
フイルター上で水４×７５ｍで洗浄し、かつ４５℃及
び１６ミリバールで１６時間乾燥した。（濾液からＬ−
バリンを回収することができる）。
乾燥した（薄層クロマトグラフィーにより測定した）純
粋なＤ−Ｎ−ベンジリデンバリンアミドの収量は８2.6
ｇに達した。イソブチルアルデヒドに基づいて計算した
効率は４0.5％であり、バリンアミドに基づいて計算し
た効率は９1.6％であつた。
粋なＤ−Ｎ−ベンジリデンバリンアミドの収量は８2.6
ｇに達した。イソブチルアルデヒドに基づいて計算した
効率は４0.5％であり、バリンアミドに基づいて計算し
た効率は９1.6％であつた。
比旋光度▲〔α〕20 D▼＝−１2.7（CH3OH：Ｃ＝2.0）か
ら９99.6％の選択率を計算することができた。これら２
つのパラメーターは例１に定義されている。
ら９99.6％の選択率を計算することができた。これら２
つのパラメーターは例１に定義されている。
実施例１ 光学活性Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミドをアセトン−
水混合物に第１表に記載の量で溶解し、その後に生じる
溶液を塩基の添加後に第１表に記載の時間の間攪拌し
た。その後に、攪拌を連続させ、酸（H2SO4又はHCl）の
量をpHが５に達するまで滴加した。室温への冷却後、形
成されたＤＬ−アミノ酸アミドをガラス製フイルターを
介して濾過することによつて単離した。その後に、洗浄
をアセトン（形成されたＤＬ−アミノ酸アミド塩の重量
の約３倍の量）で行なつた。TLC（薄層クロマトグラフ
ィー）によつて純粋なアミノ酸アミド塩の収率及びラセ
ミ化の程度も第１表に記載されている。収率は、出発量
の百分率としてモルで計算した。比旋光度 この場合１は、管状旋光計の長さ（dm）であり、ｃは、
容量１００ｍあたりの生成物のグラム数である。
水混合物に第１表に記載の量で溶解し、その後に生じる
溶液を塩基の添加後に第１表に記載の時間の間攪拌し
た。その後に、攪拌を連続させ、酸（H2SO4又はHCl）の
量をpHが５に達するまで滴加した。室温への冷却後、形
成されたＤＬ−アミノ酸アミドをガラス製フイルターを
介して濾過することによつて単離した。その後に、洗浄
をアセトン（形成されたＤＬ−アミノ酸アミド塩の重量
の約３倍の量）で行なつた。TLC（薄層クロマトグラフ
ィー）によつて純粋なアミノ酸アミド塩の収率及びラセ
ミ化の程度も第１表に記載されている。収率は、出発量
の百分率としてモルで計算した。比旋光度 この場合１は、管状旋光計の長さ（dm）であり、ｃは、
容量１００ｍあたりの生成物のグラム数である。
選択率は次のように表わされる： 純粋なＤＬ−アミノ酸アミドの場合、選択率は５０％で
ある。
ある。
光学活性アミノ酸アミドの複数の塩の最大▲〔α〕20 D
▼は、グリーンスタイン・アンド・ウイニツツ（Greens
tein&Winitz）、第２巻、第１１９６頁〜第１２００
頁、ならびにバイルスタイン（Beilstein）１４III、第
１４８９頁に延べられている。次のアミノ酸アミド塩の
最大▲〔α〕20 D▼値は、それ自体を観察することによ
つて見い出された： Ｄ−メチオニンアミド、HCl： −１8.2゜（ｃ＝1.0、H2O） Ｄ−ホモフエニルアラニンアミド、硫酸塩： −１5.7゜（ｃ＝1.0、H2O） Ｌ−フエニルアラニンアミド、硫酸塩： ＋１7.8゜（ｃ＝1.0、H2O） 実施例２ 実施例１に記載した方法で複数の光学活性Ｎ−ベンジリ
デンアミノ酸アミドを、この化合物を有機溶剤中に配合
し、水と混合するか又は混合せず、その後に塩基水溶液
で処理することによつてラセミ化した。第２表は、これ
らのシツフ塩基の量、ラセミ化条件、旋光度及び選択率
を示す。実施例１とは異なり、それぞれのシツフ塩基の
塩は実施例２の場合には単離されないが、シツフ塩基そ
れ自体のラセミ化速度は検査された。所定の時間後、薄
層クロマトグラフィーによつて、アミノ酸に対する加水
分解は全く存在せずかつさらに例えばジケトピペラジン
のような他の生成物は全く形成されなかつたことが判明
した。
▼は、グリーンスタイン・アンド・ウイニツツ（Greens
tein&Winitz）、第２巻、第１１９６頁〜第１２００
頁、ならびにバイルスタイン（Beilstein）１４III、第
１４８９頁に延べられている。次のアミノ酸アミド塩の
最大▲〔α〕20 D▼値は、それ自体を観察することによ
つて見い出された： Ｄ−メチオニンアミド、HCl： −１8.2゜（ｃ＝1.0、H2O） Ｄ−ホモフエニルアラニンアミド、硫酸塩： −１5.7゜（ｃ＝1.0、H2O） Ｌ−フエニルアラニンアミド、硫酸塩： ＋１7.8゜（ｃ＝1.0、H2O） 実施例２ 実施例１に記載した方法で複数の光学活性Ｎ−ベンジリ
デンアミノ酸アミドを、この化合物を有機溶剤中に配合
し、水と混合するか又は混合せず、その後に塩基水溶液
で処理することによつてラセミ化した。第２表は、これ
らのシツフ塩基の量、ラセミ化条件、旋光度及び選択率
を示す。実施例１とは異なり、それぞれのシツフ塩基の
塩は実施例２の場合には単離されないが、シツフ塩基そ
れ自体のラセミ化速度は検査された。所定の時間後、薄
層クロマトグラフィーによつて、アミノ酸に対する加水
分解は全く存在せずかつさらに例えばジケトピペラジン
のような他の生成物は全く形成されなかつたことが判明
した。
比較例１ Ｄ−Ｎ−ベンジリデンホモフエニルアラニンアミド５０
ミリモルに水５０ｍ及びKOH５ミリモルを添加した。
水中のこの光学活性化合物の懸濁液を形成させた。この
懸濁液を２５℃で２４時間攪拌した。濾過及び乾燥の
後、ラセミ化は全く存在しなかつたことが判明した。シ
ツフ塩基がラセミ化されうるために可溶性でなければな
らないことは明らかである。
ミリモルに水５０ｍ及びKOH５ミリモルを添加した。
水中のこの光学活性化合物の懸濁液を形成させた。この
懸濁液を２５℃で２４時間攪拌した。濾過及び乾燥の
後、ラセミ化は全く存在しなかつたことが判明した。シ
ツフ塩基がラセミ化されうるために可溶性でなければな
らないことは明らかである。
比較例２〜３ フラスコ中でＬ−フエニルグリシンアミド2.2ミリモル
をメタノール１０ｍ中ならびにアセトン８ｍ及び水
２ｍ中にそれぞれ溶解した。実施例２に記載の方法で
塩基を添加し、旋光度を断続的に測定した。結果は第３
表に記載されている。第３表は、シツフ塩基の形なしに
光学活性フエニルグリシンアミドのラセミ化が全く存在
しないことを示す。また、第３表は、有用なイミン形成
剤としてアセトンがラセミ化を誘発しないか又は殆んど
誘発しないこと、換言すればアセトンのみが溶剤として
役立つことを示す。
をメタノール１０ｍ中ならびにアセトン８ｍ及び水
２ｍ中にそれぞれ溶解した。実施例２に記載の方法で
塩基を添加し、旋光度を断続的に測定した。結果は第３
表に記載されている。第３表は、シツフ塩基の形なしに
光学活性フエニルグリシンアミドのラセミ化が全く存在
しないことを示す。また、第３表は、有用なイミン形成
剤としてアセトンがラセミ化を誘発しないか又は殆んど
誘発しないこと、換言すればアセトンのみが溶剤として
役立つことを示す。
比較例４ メタノール１０ｍ中のＤ−Ｎ−ベンジリデンフエニル
グリシンアミド2.2ミリモルの溶液の旋光度を、塩基の
添加なしに０分後、１０分後及び３０分後に測定した。
この旋光度は、それぞれ−0.4０1゜、−0.4０0゜及び−0.
4１0゜であることが判明した。従つて、ラセミ化は存在
しなかつた。この実験は、塩基を添加することがラセミ
化にとつて本質的なことであることを示す。
グリシンアミド2.2ミリモルの溶液の旋光度を、塩基の
添加なしに０分後、１０分後及び３０分後に測定した。
この旋光度は、それぞれ−0.4０1゜、−0.4０0゜及び−0.
4１0゜であることが判明した。従つて、ラセミ化は存在
しなかつた。この実験は、塩基を添加することがラセミ
化にとつて本質的なことであることを示す。
比較例５〜６ 比較例４に記載した方法でＤ−Ｎ−ベンジリデン−フエ
ニルアラニンアミドのラセミ化をそれぞれアンモニア及
びトリエチルアミンの弱塩基の存在で実施した。第４表
は、これらの塩基がラセミ化を行なうのに十分な強さで
ないことを示す。
ニルアラニンアミドのラセミ化をそれぞれアンモニア及
びトリエチルアミンの弱塩基の存在で実施した。第４表
は、これらの塩基がラセミ化を行なうのに十分な強さで
ないことを示す。
比較例７ トルエン４００ｍ中のＤ−Ｎ−ベンジリデン−フエニ
ルグリシンアミド4.0ｇの溶液を連続的に攪拌しながら
２０時間沸騰させた（１１２℃、大気圧）。試料を第５
表に記載の時間で取り出し、旋光度を測定した。これら
の測定したα−値は第５表に示されている。第５表は、
熱によるラセミ化が起こらなかつたことを示す。
ルグリシンアミド4.0ｇの溶液を連続的に攪拌しながら
２０時間沸騰させた（１１２℃、大気圧）。試料を第５
表に記載の時間で取り出し、旋光度を測定した。これら
の測定したα−値は第５表に示されている。第５表は、
熱によるラセミ化が起こらなかつたことを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルナルドウス・ヘンリクス・ニコラー ス・ダツセン オランダ国ヘールレン・ルツカーヴエーク 72
Claims (10)
- 【請求項１】ＤＬ−アミノ酸アミドを光学活性アミノ酸
アミドから製造する方法において、光学活性アミノ酸ア
ミドを相当するＮ−ベンジリデンアミノ酸アミドに変換
し、その後に水混和性有機溶媒中のＮ−ベンジリデンア
ミノ酸アミドの溶液を溶液１あたり強塩基少なくとも
０．０５モルと混合し、生じるＤＬ−Ｎ−ベンジリデン
アミノ酸アミドをＤＬ−アミノ酸アミドに変換すること
を特徴とする、ＤＬ−アミノ酸アミドの製造法。 - 【請求項２】ＤＬ−Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミド
を、ＤＬ−Ｎ−ベンジリデンアミノ酸アミドを含有する
溶液を酸でpH３〜７にしかつその後に形成されたＤＬ−
アミノ酸アミドを水性媒体中でpH８〜１０でＤＬ−アミ
ノ酸アミドに変換することによってＤＬ−アミノ酸アミ
ドに変換する、特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】ラセミ化を溶液１あたり強塩基０．０８
〜１．０モルで実施する、特許請求の範囲第１項又は第
２項に記載の方法。 - 【請求項４】使用した強塩基はＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ
ＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2又はテトラアルキルアンモニウム
ヒドロキシドであり、この場合アルキル基はそれぞれ互
いに独立に１〜４個の炭素原子を有する、特許請求の範
囲第１項記載の方法。 - 【請求項５】テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド
を遊離ＯＨ-基を有する塩基性イオン交換体の形で使用
する、特許請求の範囲第４項記載の方法。 - 【請求項６】使用した有機溶剤はアセトン、メタノール
又はエタノールである、特許請求の範囲第１項記載の方
法。 - 【請求項７】使用した酸は塩酸又は硫酸である、特許請
求の範囲第２項から第６項までのいずれか１項に記載の
方法。 - 【請求項８】酸を塩基の全体量（シッフ塩基＋強塩基）
と等しい量で使用する、特許請求の範囲第２項から第７
項までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項９】ＤＬ−アミノ酸アミドをＫＯＨを使用しな
がら相当する塩から得る、特許請求の範囲第２項から第
８項までのいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１０】強塩基の添加後に溶液を１０分間ないし
２４時間攪拌する、特許請求の範囲第１項から第９項ま
でのいずれか１項に記載の方法。
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|---|---|---|---|
| NL8501093 | 1985-04-12 | ||
| NL8501093A NL8501093A (nl) | 1985-04-12 | 1985-04-12 | Werkwijze voor het racemiseren van een optisch aktief n- benzylideenaminozuuramide. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61238770A JPS61238770A (ja) | 1986-10-24 |
| JPH0655702B2 true JPH0655702B2 (ja) | 1994-07-27 |
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| IL (1) | IL78462A0 (ja) |
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| PT (1) | PT82379B (ja) |
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| ES2051892T3 (es) * | 1987-08-17 | 1994-07-01 | Novo Industri As | Procedimiento para preparar productos quimicos organicos. |
| NL8800260A (nl) * | 1988-02-04 | 1989-09-01 | Stamicarbon | Alpha-n-hydroxyaminozuren, amiden en andere derivaten daarvan. |
| DE3816063A1 (de) * | 1988-05-06 | 1989-11-23 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von l-aminosaeuren und aminosaeure-amiden |
| EP0383403A1 (en) * | 1989-02-16 | 1990-08-22 | Stamicarbon B.V. | Process for preparation of organic chemicals |
| FR2655660B1 (fr) * | 1989-12-11 | 1992-03-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux polypeptides, sequences d'adn permettant leur expression, procede de preparation et leur utilisation. |
| NL9000387A (nl) | 1990-02-16 | 1991-09-16 | Stamicarbon | Werkwijze voor het racemiseren van een optisch aktief aminozuuramide. |
| FR2661909B1 (fr) * | 1990-05-09 | 1997-08-14 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation. |
| NL9201230A (nl) * | 1992-07-09 | 1994-02-01 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van optisch aktief methionineamide. |
| JPH08157437A (ja) * | 1994-12-08 | 1996-06-18 | Ajinomoto Co Inc | Ｄ−アミノ酸−Ｎ−（Ｓ）−α−アルキルベンジルアミドの製造法 |
| DE19529293A1 (de) * | 1995-08-09 | 1997-02-13 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von racemischen Amino-Derivaten |
| HU226421B1 (en) * | 1998-11-09 | 2008-12-29 | Sanofi Aventis | Process for racemizing optically active 2-(2-chlorophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides |
| NL1015495C2 (nl) * | 2000-06-22 | 2001-12-28 | Dsm Nv | Werkwijze voor het racemiseren van een enantiomeer verrijkte schiffse base van een aminozuuramide. |
| NL1015715C2 (nl) * | 2000-07-14 | 2002-01-17 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van (schiffse basen van) alfa-alkyl-alfa-aminozuuramiden. |
| JP2002241315A (ja) * | 2001-02-14 | 2002-08-28 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | 光学活性ｎ−アルキル−アミノ酸アミドのラセミ化法 |
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| CN101723773B (zh) * | 2009-11-27 | 2011-09-21 | 天津大学 | 高纯度n-乙酰-dl-氨基酸的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US440792A (en) * | 1890-11-18 | Process of making hydrogen peroxide | ||
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| NL182954C (nl) * | 1975-08-20 | 1988-06-16 | Stamicarbon | Werkwijze voor het bereiden van alfa-aminozuuramide. |
| NL7514300A (nl) * | 1975-12-09 | 1977-06-13 | Stamicarbon | Werkwijze voor de bereiding van optisch actief fenylglycineamide. |
| NL187110C (nl) * | 1976-11-10 | 1991-06-03 | Stamicarbon | Werkwijze voor het scheiden van een mengsel van een optisch aktief fenylglycine-amide en een optisch aktief fenylglycine. |
| NL188037C (nl) * | 1977-11-30 | 1992-03-16 | Stamicarbon | Werkwijze voor de bereiding van dl-fenylglycine-amide via racemisatie. |
| FR2430413A1 (fr) * | 1978-07-07 | 1980-02-01 | Anvar | Procede de preparation d'alpha-aminoacides optiquement actifs, et leurs derives |
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| FR2523961B1 (fr) * | 1982-03-23 | 1985-08-30 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation d'un alpha-amino-acide libre l |
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