JPH0655720B2

JPH0655720B2 - 新規化合物類

Info

Publication number: JPH0655720B2
Application number: JP61152855A
Authority: JP
Inventors: エー．カーアルバート; エル．ウィッチノルベート
Original assignee: メレルダウフア−マス−テイカルズインコ−ポレ−テツド
Priority date: 1985-07-02
Filing date: 1986-07-01
Publication date: 1994-07-27
Anticipated expiration: 2009-07-27
Also published as: HUT41387A; DK174153B1; DE3668167D1; DK312386A; ATE49403T1; NO862661D0; IE58460B1; NZ216689A; KR900001184B1; DK312386D0; HU196058B; NO167384C; NO862661L; KR870001164A; CA1280421C; ES2000299A6; ZA864772B; JPS625955A; GR861699B; FI862801L

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は重要な生化学的及び薬理学的性状をもつ新しい
部類の化合物類に関する。更に詳しくは本発明は、5HT₂
受容体位置でセロトニン結合の有力かつ選択的な抑制剤
であるN-アラルキルピペリジンメタノール誘導体と、そ
の製造使用法に関する。

［本発明の構成］本発明の化合物類、その光学異性体類と混合物類、及び
その薬学的に受入れられる塩類は、式で表される。式中ｎは2、３又は４であり、ＲとR¹は各々
水素、C_1-6アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、又はアミノである。

C_1-6アルキルの場合のＲとR¹の代表は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、第三ブチル、
ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル
であり、メチルとエチルが好ましい。ハロゲンはすべて
包含されるが、フルオロとクロロが好ましい。代表的な
C_1-6アルコキシ置換基はメトキシ、エトキシ、イソプロ
ポキシ、及び酸素を通して結合された上記のアルキル基
のものである。Ｒ又はR¹が水素以外のものの場合、置換
基は任意の位置（オルト、メタ、パラ）に置けるが、モ
ノ置換フェニル部分に対してはパラが好ましい。2,3-，
2,4-，2,5-，3,4-，又は3,5-ジ置換フェニル部分は本発
明に包含される。式Ｉ化合物類は非対称炭素原子を含む
ため、光学異性体型が存在する。個々の光学異性体とそ
れらの混合物が、本発明に包含される。このような混合
物はこの技術で周知の標準手法により容易に分離でき
る。

本発明化合物類の調製は、この技術で類似的に知られた
標準的化学反応により達成できる。一般的には、適当に
Ｒ、R¹-置換されたフェニル4-ピペリジンメタノンをN-
アルキル化して、Ｒ、R¹フェニル-[1-R,R¹-フェニルア
ルキル-4-ピペリジニル］メタノン中間体をつくり、次
にこの中間体を所望の生成物(I)に化学的に還元するの
が好ましい。その代りに、4-ピペリジノン類をそのアル
コールに化学的に還元し、これらの中間体を所望の生成
物(I)にN-アルキル化できる。ケトンからその対応アル
コールへの化学的還元は、接触水素添加又は、好ましく
は水素化ホウ素ナトリウム又はカリウムでの金属水素化
物還元のような標準的還元手順により実施できる。いず
れの場合も、任意のＲ又はR¹置換基が反応性ヒドロキシ
基を表す場合には、このような基を初めに保護すべきで
ある（アセテート、トリフルオロアセテート、ベンジロ
キシ、ベンジロキシカルボニル等の標準的な保護基を使
用する）。次に上のN-アルキル化−還元反応に従って、
保護基を除去する。ヒドロキシ官能基を保護、脱保護す
る標準的手法はこの技術で周知である。同様に、任意の
Ｒ基がアミノ部分を表す場合は、適当なニトロ類似体を
つくり、最後の段階としてニトロ基を所望のアミノ部分
に還元するのが好ましい。上の反応は次の反応式で都合
よく表わすことができる。

式中Ｘは適当な離脱基（例えばハライド、トシレート、
及びその他の官能基として均等な基）であり、ｎ、Ｒ及
びR¹は式Ｉ化合物類で定義されたとおりである。N-アル
キル化手順は、適当な溶媒中で、酸受容体（例えばカリ
ウム又はナトリウムの炭素塩又は重炭酸塩、又は過剰量
のピペリジン反応体）の存在下、任意付加的に少量のヨ
ウ化カリウムを存在させるか又はさせずに、ほぼ当モル
量のN-アルキル反応体(III)と適当に置換された4-ピペ
リジンメタノール(II)又は4-ピペリジニルメタノン(V)
とを反応させることによって行われる。適当な溶媒はト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、N,N-ジメチルホル
ムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ケトン類（アセ
トン、ブタノン、MlBK、シクロヘキサノン、シクロペン
タノン等）、及びアルコール類（エタノール、プロパノ
ール、ブタノール等）である。反応混合物は広範囲の温
度（50℃-180℃）に加熱されるが、反応混合物の還流温
度に加熱するのが好ましい。反応は完了まで、数時間な
いし数日続けられる。

反応完了後、反応混合物をろ過し、生成物を任意にその
無機酸又は有機酸の塩に転化し、所望の生成物をこの技
術で周知の手法により再結晶化させる。再結晶化に適し
た溶媒はメタノール、エタノール、、イソプロパノー
ル、ブタノン、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテ
ル等である。

反応式Ａの化合物類の調製に使用される中間体R,R¹-置
換フェニル4-ピペリジルケトン類(II)は、ベンゼン又は
R,R¹置換ベンゼンとヘキサヒドロイソニコチン酸クロラ
イドHCl（イソニペコチン酸クロライドHCl）又は無水N-
（トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロイソニコチント
リフルオロ酢酸（N-(trifluoroacetyl)isonipecotic tr
ifluoroacetic anhydride）とのフリーデルクラフト反
応、及び後者の場合、これに続き炭酸カリウム水溶液の
加水分解によりつくることができる。置換フェニルグリ
ニヤ試薬と4-シアノピペリジン（N-トリフルオロアセチ
ル4-シアノピペリジンの加水分解で調製）との反応も、
中間体ケトン類を生ずる。

本発明化合物類を合成する代りの方法はR,R¹-フェニル
マグネシウムハライド又はR,R¹-置換フェニルリチウム
反応体と1-（ω-R,R¹-フェニルアルキル）-4-ピペリジ
ンカルボキサルデヒドとの反応を包含する。もう一つの
代りの手順は、α-(R,R¹-フェニルメタノール）-1-(R,R
¹-フェニルアルキル）ピリジニウムハライド又はそのケ
トン類似体から所望の生成物への接触水素添加を包含す
る。更にもう一つの方法はR,R¹-フェニル[1-([2-R,R¹-
フェナシル］-4-ピペリジニル]-メタノンから本発明の
所望生成物への化学的還元である。以上の反応に対し、
必要な中間体の調製並びに所望の生成物をつくる最終段
階において、この技術で周知の標準手順が使用できる。

本発明化合物類の一般的製法を教示したが、以下の実施
例は好ましい調製経路を典型的に示している。

実施例１ α−フェニル-1-(2-フェニルエチル)-4-ピペリジン
メタノールHCl 段階Ａ：フェニル[1-(2-フェニルエチル）-4-ピペリジ
ニル］−メタノンHCl。

トルエン250m中にフェニル（4-ピペリジニル）メタノ
ン（20.5g,0.108モル）、K₂CO₃(33.17g,0.18モル）、ヨ
ウ化カリウム（0.2g）及び2-ブロモエチルベンゼン（2
2.2g,0.12モル，16.4m）を含有する反応混合物を、還
流温度で66時間かきまぜた。反応混合物をろ過し、ろ液
を残留物まで濃縮し、これを乾燥Et₂O(500m）に溶解
し、EtOAc中のHCl(0.11モル）の溶液で滴加処理した。
生ずる沈殿物をEtOH:CH₃OH，4:1(500m）から再結晶さ
せると、フェニル[1-(2-フェニルエチル）-4-ピペリジ
ニル]-メタノン塩酸塩、融点258-260℃、を生じた。

段階Ｂ：無水EtOH150m中のフェニル[1-(2-フェニルエ
チル）-4-ピペリジニル]-メタノン(11.0g,0.037モル）
の溶液を室温でかきまぜ、NaBH₄(2.84g,0.075モル）で
少量ずつ処理し、一夜（16時間）かきまぜた。反応混合
物を減圧下に濃縮すると残留物を生じ、これをCH₂Cl₂(2
50m）と10％NaOH溶液100mとの間で分配した。

水層を更にCH₂Cl₂(2×50m）で抽出し、一緒にした抽
出液を飽和NaCl溶液100mで洗い、MgSO₄で乾燥した。
混合物をろ過して濃縮すると固体10ｇを生じ、これを乾
燥Et₂O/EtOAc(1:1,350m）に溶解し、EtOAc/CH₃OH(3:
1,20m）中に溶解したHCl(0.034モル）で処理した。生
ずる沈殿物をメタノール／ブタノンから２回再結晶させ
るとフェニル-1-(2-フェニルエチル）-4-ピペリジンメ
タノール塩酸塩、融点141-143.5℃、を生じた。

実施例２ α−フェニル-1-(2-フェニルエチル）-4-ピ
ペリジンメタノール乾燥DMF20m中のα−フェニル-4-ピペリジンメタノー
ル(1.5g,7.8ミリモル）、2-ブロモエチルベンゼン1.1m
，8.0ミリモル）及び炭酸カリウム1.1g,8.0ミリモ
ル）の混合物を週末に（60時間）80℃に加熱した。過剰
のDMFを減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルに溶解し
た。有機相をH₂O(3×100m）、飽和NaCl水溶液1×100m
）で洗い、乾燥し(MgSO₄)し、ろ過して蒸発させる
と、薄い黄色の油を生じ、やがてこれは結晶化した。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶化後、白色結晶固体が得
られた。融点125-128℃。

実施例３ α−フェニル-1-(3-フェニルプロピル）-4-
ピペリジンメタノール段階Ａ：フェニル[1-(3-フェニルプロピル）-4-ピペリ
ジニル]-メタノン塩酸塩。1-ブロモ-3-フェニルプロパ
ン(21.9g,0.11モル、16.7m）、K₂CO₃(30.4g,0.22モ
ル）及びKl(0.2g)を含有するトルエン200mに、フェニ
ル(4-ピペリジニル）メタノン(18.1g,0.096モル）溶液
を溶解し、64時間還流させた。反応混合物をろ過して濃
縮すると、薄い黄色の油が得られた。この材料をトルエ
ン/EtOAc(1:1)に溶解し、CH₃OH/EtOAc(2:5,35m）中に
溶解されたHCl(0.096モル）で処理すると沈殿物が得ら
れた。これをろ別し、EtOH/Et₂O(150）から２回再結
晶させると、フェニル[1-(3-フェニルプロピル）-4-ピ
ペリジニル]-メタノン塩酸塩、融点199-200℃、が得ら
れた。

段階Ｂ：無水エタノール120m中のフェニル[1-(3-フェ
ニルプロピル）-4-ピペリジニル]-メタノン塩酸塩（6.8
g,0.02モル）のかきまぜた溶液にナトリウムメトキシド
（1.08g,0.04モル）に続いて水素化ホウ素ナトリウム
（1.51g,0.04モル）を添加した。反応混合物を72時間か
きまぜ、次に減圧下に固体残留物まで濃縮した。この材
料を10％NaOH水溶液と一緒に１時間かきまぜてから、ト
ルエン（２×50m）で抽出した。抽出液を水と飽和NaC
l溶液で洗った。トルエン溶液をMgSO₄で乾燥し、ろ過し
て無色の油まで濃縮した。この材料を乾燥Et₂O(50m）
に溶解し、CH₃OH/EtOAc(1:4,12.5m）中のHCl(0.02モ
ル）溶液で処理した。生ずる沈殿物を水に溶解し、10％
NaOH水溶液を使用して塩基性にし、トルエンに抽出し
た。トルエン溶液を飽和NaCl水溶液で洗い、MgSO₄で乾
燥し、ろ過して固体まで濃縮した。この材料を2.5×6.0
インチのシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフ
ィにかけ、CH₃OH/CH₂Cl₂(1:9)で溶離した。生ずるフラ
クション(7-9)はやがて固化し、これをアセトンから再
結晶化させると、α−フェニル-1-(3-フェニルプロピ
ル）-4-ピペリジンメタノール、融点87-88℃、が得られ
た。

実施例４ α-(4-メチルフェニル）-1-(2-フェニルエチ
ル）-4-ピペリジンメタノールHCl 段階Ａ：(4-メチルフェニル）[1-(2-フェニルエチル）-
4-ピペリジニル]-メタノンHCl。乾燥DMF(125m）中に4
-(メチルフェニル）（4-ピペリジニル）メタノン（10.5
g,0.052モル）、2-ブロモエチルベンゼン（11.1g,0.06
モル、8.2m）を含有する混合物を100℃で23時間かき
まぜた。冷却した反応混合物をH₂O(600m）中に注ぎ、
トルエン(4×200m）で抽出した。抽出液をH₂O(2×100
m）と飽和NaCl水溶液（100m）で洗い、MgSO₄で乾燥
した。混合物をろ過し、ろ液を固体残留物まで濃縮し、
これを乾燥Et₂Oに溶解して、ろ過した。ろ液をCH₃OH/Et
OAc(9:20,29m）中のHCl(0.052モル）の溶液で処理し
た。混合物を冷却し、ろ過すると淡褐色粉末が得られ
た。固体をEtOH/Et₂Oから２回再結晶化させると、（4-
メチルフェニル）[1-(2-フェニルエチル）-4-ピペリジ
ニル]-メタノン塩酸塩が得られた。これは水和水0.4モ
ルを含有し、261-263℃で溶ける。

段階Ｂ：無水エタノール350m中の（4-メチルフェニ
ル）[1-(2-フェニルエチル）-4-ピペリジニル]-メタノ
ン塩酸塩（9.5g,0.028モル）の溶液を初めにNaOCH₃(1.6
2g,0.03モル）の添加により、次に水素化ホウ素ナトリ
ウム（2.27g,0.06モル）の滴加によって処理し、室温で
18時間かきまぜた。反応混合物を固体まで濃縮し、10％
NaOH水溶液と一緒にかきまぜた。混合物をCH₂Cl₂(3×50
m）で抽出した。CH₂Cl₂溶液を水と飽和NaCl溶液で洗
い、Na₂SO₄で乾燥した。Na₂SO₄をろ別後、ろ液を固体ま
で濃縮した。この材料をEtOAc/Et₂O(1:1,200m）に溶
解し、CH₃OH/EtOAc(3:10,13m）中のHCl(0.023モル）
溶液で処理した。生ずる沈殿物を、少量のCH₃OHを含有
するブタノンから２回再結晶化させると、α-(4-メチル
フェニル）-1-(2-フェニルエチル）-4-ピペリジンメタ
ノール塩酸塩、融点181-183℃、が得られた。

実施例５ α-(4-メトキシフェニル）-1-(2-フェニルエ
チル）-4-ピペリジンメタノールHCl 段階Ａ：（4-メトキシフェニル）[1-(2-フェニルエチ
ル）-4-ピペリジニル]-メタノンHCl。乾燥DMF(100m）
中に4-（メトキシフェニル）（4-ピペリジニル）メタノ
ン（10.3g,0.047モル）、2-ブロモエチルベンゼン（9/5
7g,0.052モル、7.1m）及びK₂CO₃(15.2g,0.11モル）を
含有する反応混合物を90℃で65時間かきまぜた。冷却し
た反応混合物を水500m中に注ぎ、トルエン(3×100m
）で抽出した。抽出液を水と飽和NaCl水溶液で洗い、
MgSO₄で乾燥した。混合物をろ過し、ろ液を残留物まで
濃縮し、これをヘキサンですり砕いてろ過した。生ずる
沈殿物（0.22モル）を乾燥Et₂Oに溶解し、CH₃OH/EtOAc
(2:5,14m）中のHCl(0.022モル）の溶液で処理する
と、沈殿物が得られた。これをEtOH/Et₂Oから２回再結
晶化させると4-メトキシフェニル）[1-(2-フェニルエチ
ル）-4-ピペリジニル]-メタノン塩酸塩、融点238.5-23
9.5℃、が得られた。

段階Ｂ：無水EtOH75m中の（4-メトキシフェニル）[1-
(2-フェニルエチル）-4-ピペリジニル]-メタノン塩酸塩
（3.5g,9.7ミリモル）の溶液をナトリウムメトキシド
（0.53g,9.7ミリモル）に続いて水素化ホウ素ナトリウ
ム（1.08g,20ミリモル）で処理し、混合物を室温で42時
間かきまぜた。反応混合物をろ過し、ろ液を固体残留物
まで濃縮し、これを無水Et₂Oに溶解し、CH₃OH/EtOAc(1:
3,8m）中に溶解されたHCl(9.7ミリモル）で処理し
た。生ずる沈殿物をろ過し、CH₃OH/Et₂Oから再結晶化さ
せると、α-(4-メトキシフェニル）-1-(2-フェニルエチ
ル）-4-ピペリジンメタノール塩酸塩、融点162.5-164
℃、が得られた。

実施例６ α-[4-(1-メチルエチル）フェニル]-1-(2-フ
ェニルエチル）ピペリジニル]-メタノールHCl 段階Ａ：[4-(1-メチルエチル）フェニル][1-(2-フェニ
ルエチル）ピペリジニル]-メタノンHCl。

トルエン500m中の[4-(1-メチルエチル）フェニル](4-
ピペリジニル)-メタノン（43g,0.19モル）の溶液を、2-
ブロモエチルベンゼン（37g,0.2モル）、K₂CO₃(25g,0.1
8モル）、KHCO₃(25g,0.25モル）及びヨウ化カリウム0.1
gで処理し、混合物を蒸気浴上で68時間加熱した。反応
混合物をろ過し、ろ液をエーテル性塩化水素で、コンゴ
レッド試験紙で酸性まで処理した。生ずる沈殿物をろ別
し、CH₃OH/ブタノンから２回再結晶化させると、[4-(1-
メチルエチル）−フェニル][1-(2-フェニルエチル）ピ
ペリジニル−メタノン塩酸塩、融点251-253℃、が得ら
れた。上の実施例の水素］化ホウ素ナトリウム還元手順
に従って、本実施例の所望の生成物が得られる。

実施例７ α-(3,5-ジメチルフェニル）-1-(2-フェニル
エチル）α-4-ピペリジンメタノール段階Ａ：(3,5-ジメチルフェニル）[1-(2-フェニルエチ
ル）-4-ピペリジニル]-メタノンHCl。

Mg削り屑（3.0g,0.12モル）と1₂結晶を入れ乾燥THF50m
で覆った炉乾燥済み１リットル丸底フラスコに、反応
が開始したらTHFが穏やかに還流するような率で、乾燥T
HF50m中の5-ブロモ-m-キシレン（22.3g,0.12モル）の
溶液を、窒素下に添加した。添加が完了したら、混合物
を室温で１時間かきまぜた。この時点でグリニヤ溶液を
乾燥THFで500mまで希釈し、乾燥THF50m中の4-シア
ノ-1-(2-フェニルエチル）ピペリジン（15.0g,0.12モ
ル）を15分間に添加した。乾燥トルエン250mを加わ
え、混合物を還流させ、85℃の反応温度に達するまで、
THFを留去した。この温度で混合物を一夜（16時間）還
流させた。次にこれを氷浴中で冷却し、激しくかきまぜ
ながら1N H₂SO₄(200m）を滴加した。添加が完了した
ら、混合物を室温に温め、更に３時間かきまぜた。水相
を分離し、トルエン200mで更に２回洗ってから、2NNa
OH水溶液で塩基性にし、Et₂O(3×200m）で抽出した。
抽出液を飽和NaCl水溶液(1×250m）で洗い、乾燥し
（MgSO₄）、ろ過して蒸発させると黄色の油が得られ
た。この油を蒸留すると（クーゲルロア）、黄色のガラ
スが得られ、放置するとこれは結晶化した。この材料を
エーテルから再結晶化させると白色結晶粉末、融点76-7
8℃、が得られた。

１当量のHClを含有する冷たいメタノール液に遊離塩基
を添加して塩酸塩をつくった。この溶液を乾固まで蒸発
させ、残留物をメタノール−ブタノンから再結晶化させ
ると、綿毛状の白色結晶が得られた。融点211-214℃。

段階Ｂ：氷浴中で冷却したメタノール300m中の（3,5-
ジメチルフェニル）[1-(2-フェニルエチル）-4-ピペリ
ジニル]-メタノン（21.5g,66.9ミリモル）の溶液に、か
きまぜながら水素化ホウ素ナトリウム（2.53g,66.9ミリ
モル）を少量ずつ添加した。反応を室温まで温め、一夜
（16時間）かきまぜた。この混合物を蒸発させ、残留物
をEt₂O中でかきまぜ、水(3×100m）及び飽和NaCl水溶
液(1×100m）で洗い、乾燥し（MgSO₄）、ろ過して蒸
発させると、薄い黄色の固体が得られた。この固体をブ
タノンから再結晶化させると白色結晶固体が得られた。
融点150-154℃。

実施例８ 1-(2-フェニルエチル)-α-[3-(トリフルオロ
メチル）フェニル]-4-ピペリジンメタノール段階Ａ：[1-(2-フェニルエチル）-4-ピペリジニル][3-
（トリフルオロメチル)-フェニル]-メタノンHCl。

Mg削り屑（3.0g,0.12モル）とl₂結晶を入れ乾燥THF50m
で覆った炉乾燥済み１リットル丸底フラスコに、反応
が開始したらTHFが穏やかに還流するような率で、乾燥T
HF50m中の3-ブロモベンゾトリフルオライド（17m，
0.12モル）の溶液を窒素下に添加した。添加が完了した
ら、混合物を室温で１時間かきまぜた。この時点でグリ
ニヤ溶液を乾燥THFで500mまで希釈し、乾燥THF50m
中の4-シアノ-1-(2-フェニルエチル）ピペリジン（15.0
g,0.12モル）を15分間に添加した。乾燥トルエン250m
を加え、混合物を還流させ、85℃の反応温度に達するま
で、THFを留去した。この温度で混合物を一夜（16時
間）還流させた。次にこれを氷浴中で冷却し、激しくか
きまぜながら1N H₂SO₄(200m）を滴加した。添加が完
了したら、混合物を室温に温め、更に１時間かきまぜ
た。水相を分離し、トルエン200mで更に２回洗ってか
ら2N NaOH水溶液で塩基性にし、Et₂O(3×200m）で抽
出した。抽出液を飽和NaCl水溶液(1×250m）で洗い、
乾燥し（MgSO₄）、ろ過して蒸発させるとオレンジ色の
油が得られた。この油を蒸留すると（クーゲルロア）、
黄色のガラスが得られ（沸点120-130℃、１mmHg）、放
置するとこれは結晶化した。この材料をEt₂Oから再結晶
化させると白色針晶、融点70-73℃、が得られた。

１当量のHClを含有する冷たいメタノール液に遊離塩基
のメタノール溶液を添加して塩酸塩をつくった。この溶
液を乾固まで蒸発させ、残留物をメタノール−ブタノン
から再結晶化させると、白色結晶固体が得られた。融点
248-251℃。

段階Ｂ：氷浴中で冷却されたメタノール50m中の[1-(2
-フェニルエチル）-4-ピペリジニル][3-（トリフルオロ
メチル)-フェニル]-メタノン（2.8g,7.75ミリモル）の
溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（0.3g,7.75ミリモ
ル）を少量ずつ添加した。反応を室温まで温め、更に４
時間かきまぜた。混合物を蒸発させ、残留物をEt₂Oで抽
出し、水(3×100m）と飽和NaCl水溶液(1×100m）で
洗い、乾燥し（MgSO₄）、ろ過して蒸発させると、白色
固体が得られた。この固体をエーテル−ヘキサンから再
結晶化させると、白色針晶、融点143-147℃、が得られ
た。

実施例９ α-(2,3-ジメトキシフェニル）-1-(2-フェニ
ルエチル）-4-ピペリジンメタノールHCl 段階Ａ：1-(2-フェニルエチル）ピペリジン-4-カルボキ
サルデヒド。

氷浴中で冷却された乾燥トルエン100m中の4-シアノ-1
-(2-フェニルエチル）ピペリジン（6.5g,30.3ミリモ
ル）の溶液に、ヘキサン中の1M水素化ジイソブチルアル
ミニウム43m（43ミリモル）を滴加した。添加が完了
したら混合物を室温に温め、一夜（16時間）かきまぜ
た。未反応試薬を分解するためにメタノールを添加し、
激しくかきまぜながら水を加えた。ゼラチン状のアルミ
ニウム塩をセライトに通してろ過して除去し、ろ液をト
ルエン(2×100m）で抽出した。抽出液を一緒にし、飽
和NaCl水溶液で洗い、乾燥し（MgSO₄）、ろ過して蒸発
させると、透明な油が得られた。この油を、溶離液とし
てアセトンを使用してシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィにかけると、生成物が透明な油として得られ
た。これを、それ以上精製せずに使用した。

段階Ｂ：０℃に冷却された乾燥THF150m中のベラトロ
ール（2.5m，19.6ミリモル）の溶液に、1.6Mn-ブチル
リチウム13m(20.7ミリモル）を滴加した。この混合物
を更に５時間０℃に保持してから、これを-45℃に冷却
し、乾燥THF10m中の1-(2-フェニルエチル）ピペリジ
ン-4-カルボキサルデヒド（3.6g,16.6ミリモル）を滴加
した。混合物を-45℃に１時間保持してから、これを室
温に温め、一夜（16時間）かきまぜた。反応混合物を５
％NH₄Cl水溶液に注ぎ、Et₂O(3×100m）で抽出し、乾
燥し（MgSO₄）、ろ過してオレンジ色の油まで蒸発させ
た。

１当量のHClを含有する冷たいメタノール液に遊離塩基
のメタノール溶液を添加して塩酸塩をつくった。この溶
液を蒸発させるとフォームが得られ、これを激しくかき
まぜたアセトン−ヘキサン溶液から結晶化させた。メタ
ノール−ブタノンから２回再結晶化させると、薄いオレ
ンジ色の結晶が得られた。融点182-185℃。

実施例10 α-(3,4-ジクロロフェニル）-1-(2-フェニル
エチル）-4-ピペリジンメタノール塩酸塩段階Ａ：(3,4-ジクロロフェニル）[1-(2-フェニルエチ
ル）-4-ピペリジニル]-メタノンHCl。

Ｍｇ削り屑（1.2g,49.4ミリモル）とl₂結晶を入れた乾
燥THF50mで覆った炉乾燥済み１リットル丸底フラスコ
に、反応が開始したらTHFが穏やかに還流するような率
で、乾燥THF50m中の1-ブロモ-3,4-ジクロロベンゼン
（10.0g,44.2ミリモル）の溶液を窒素下に添加した。添
加が完了したら、混合物を室温で１時間かきまぜた。こ
の時点でグリニヤ溶液を乾燥THFで500mまで希釈し、
乾燥THF50m中の4-シアノ-1-(2-フェニルエチル）ピペ
リジン（9.5g,44.2ミリモル）を15分間に添加した。乾
燥トルエン250mを加え、混合物を還流させ、80℃の反
応温度に達するまで、THFを留去した。この温度で混合
物を一夜（16時間）還流させた。次にこれを氷浴中で冷
却し、激しくかきまぜながら1N H₂SO₄(200m）を滴加
した。添加が完了したら、混合物を室温に温め、更に３
時間かきまぜた。水相を分離し、トルエン200mで更に
２回洗ってから2N NaOH水溶液で塩基性にし、Et₂O(3×2
00m）で抽出した。抽出液を飽和NaCl水溶液(1×250m
）で洗い、乾燥し（MgSO₄）、ろ過して蒸発させると
オレンジ色の固体が得られた。この固体を、溶離液とし
て20％アセトン−ジクロロメタンを使用してシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィにかけ、生ずる生成物
をEt₂Oですり砕くと薄いオレンジ色の固体が得られた。

１当量のHClを含有する冷たいメタノール液に遊離塩基
を添加して塩酸塩をつくった。この溶液を乾固まで蒸発
させ、残留物をメタノール−ブタノンから再結晶化させ
ると、白色固体が得られた。融点238-242℃（分散）。

段階Ｂ：氷浴中で冷却されたメタノール50m中の(3,4-
ジクロロフェニル）[1-(2-フェニルエチル）-4-ピペリ
ジニル]-メタノン（1.9g,5.2ミリモル）の溶液に、水素
化ホウ素ナトリウム（0.6g,15.9ミリモル）を少量ずつ
添加した。反応を室温まで温め、更に４時間かきまぜ
た。混合物を蒸発させ、残留物をEt₂O中でかきまぜ、水
(3×100m）と飽和NaCl水溶液(1×100m）で洗い、乾
燥し（MgSO₄）、ろ過して蒸発させると、白色固体が得
られた。

１当量のHClを含有する冷たいメタノール液に遊離塩基
を添加して塩酸塩をつくった。この溶液を蒸発させると
薄い黄色のフォームが得られ、これは激しくかきまぜた
アセトン−ヘキサン溶液から結晶化した。メタノール−
ブタノンから再結晶化させると白色固体が得られた。融
点161-164℃。

同様に、上の実施例の教示に実質的に従い、適当な反応
体を代用すると、次の化合物類がつくられる。

(4-フルオロフェニル）[1-(2-フェネチル）-4-ピペリジ
ニル］メタノール、 α−フェニル-[1-(4-フェニルブチル）-4-ピペリジニ
ル］メタノール、 α-(3,4-ジメトキシフェニル）[1-(2-フェニルエチル）
-4-ピペリジニル］メタノール、 α−フェニル[1-(4-アミノフェニルエチル）]-4-ピペリ
ジニルメタノール、 α−フェニル[1-(4-メトキシフェニルエチル）]-4-ピペ
リジニルメタノール、 α-(4-メトキシフェニル）-[1-(4-メトキシフェニルエ
チル）]-4-ピペリジニルメタノール、 α-(2,3-ジメトキシフェニル）[1-(4-メトキシフェニル
エチル）]-4-ピペリジニルメタノール、 α−フェニル[1-(4-メチルフェニルエチル］-4-ピペリ
ジニルメタノール、 α−フェニル[1-(4-フルオロフェニルエチル]-4-ピペリ
ジニルメタノール、 α-(4-ヒドロキシフェニル）-[1-(2-フェニルエチル]-4
-ピペリジニルメタノール、 α(3,4-ジヒドロキシフェニル）-[1-(2-フェニルエチ
ル]-4-ピペリジニルメタノール。

［発明の効果］本発明化合物類は非常に興味ある生化学的及び生理学的
活性をもっている。化合物類Ｉは、比較的低投与量でも
5HT₂受容体位置でのセロトニンの結合を抑制し、しかも
5HT₁受容体位置でのセロトニンの結合をほとんど抑制し
ない点で、有力かつ選択的なセロトニンきっ抗剤であ
る。更にセロトニン血管収縮を助長する受容体は5HT₂サ
ブタイプであると報告されているので、本発明化合物類
の5HT₂受容体位置でのセロトニンきっ抗は神経性食欲不
振、異型狭心症（Variant angina）、レイノー現象（Ra
ynaud's phenomenon）、及び冠状血管けいれんのような
セロトニンを媒介とする疾病の処置に、また片頭痛の予
防的処置にも有用である。

生体内及び生体外の標準的実験法を単独で、又は既知セ
ロトニンきっ抗剤との比較研究に使用して、本発明化合
物類が5HT₂受容体位置で有力なセロトニンきっ抗剤であ
り、5HT₁受容体位置、アドレナリン作用性アルファ-1、
ドパミン D-2、又はムスカリン中毒性コリン作用性の
受容体では事実上まったく活性をもたないことが容易に
わかる。ケタンセリン、メチセルジド及びシプロヘプタ
ジンのような周知の薬剤とは対照的に、このような選択
性は実に異例である。

例えばアルファ−アドレナリン作用性及びセロトニン作
用性遮断薬を評価するために、麻酔をかけ神経節遮断さ
れた犬を使用して、本発明化合物類が生体内のセロトニ
ン投与の影響にきっ抗する（すなわちセロトニンに対す
る昇圧応答を排除する）が、フェニルエフリン生体内投
与には影響しないため、アルファ−アドレナリン作用性
受容体遮断作用をほとんど伴わないでセロトニンの血管
への影響の生体内きっ抗を示すことがわかる。他方、ケ
タンセリンは両方とも遮断する。

ケタンセリンとシブロヘプタジンの場合のように、本発
明化合物類は標準的な5-ヒドロキシトリプトファンで誘
発される「頭のけいれん」による生体内（はつかねず
み）実験モデルで測定されると、セロトニンの効果を遮
断するのに有効であった。更に、ケタンセリンでの知見
とは逆に、本発明化合物類は意識のある自然発症高血圧
ラット（SHR）で有意の抗高血圧活性をもたないことが
わかっている。しかし、麻酔をかけた自然発症高血圧ラ
ットでは、本発明化合物類は収縮期性血圧の顕著な低下
をもたらす。

要約すると、本発明化合物類は、強力な抗セロトニン効
果を表す際の選択性からみて、ケタンセリン（心臓血管
病、例えば高血圧、末梢血管病、血栓症エピソード、及
び心肺の緊急症状の処置への使用に対して臨床評価され
る化合物）で示されるものより改良された薬理学的活性
プロフィルを示すことが、比較研究に基づいて予想され
る。というのは、ケタンセリンは有力な5HT₂きっ抗剤で
はあるが、H-1及びアルファ-1アドレナリン作用性受容
体を遮断する点で、非選択的だからである。同様に、市
販のセロトニンきっ抗剤メチセルジド及びシブロヘプタ
ジンは多くの副作用のため、その薬理学的プロフィルは
本発明化合物類がもつものより劣る。

更に本発明化合物類はプロカインと同様の局所麻酔作用
を示し、これらは酢酸で誘発される標準的苦悶試験で沈
痛効果も示す。

化合物類Ｉは非経口投与では1-10mg/kg、静脈内投与で
は0.1-3mg/kgで、セロトニンきっ抗剤で誘発された薬理
学的作用を示す。比較に基づき、本発明化合物類は（体
重70kgで）１日30-600mgで最終使用の治療効果を示す
が、この量は分割投与量で投与される。病状の程度と種
類に応じて、それぞれの特定的な場合に担当の診断医が
適量と投与回数を容易に決定できる。

更に本発明化合物類は、抗不整脈性の測定に有用な標準
的実験法によって試験すると、著しい抗細動効果も示
す。このため、化合物類、特にα−フェニル-1-(2-フェ
ネチル）-4-ピペリジンメタノール（及びその塩類）は
急性心筋虚血による心室細動異常の予防及び／又は処置
に有用である。他に考えられる不整脈症状としては、心
室性頻脈、房室性結節拍動、心房粗動、心房細動、及び
早発性心室収縮がある。

本発明化合物類は経小腸投与時に1-100mg/kgで、静脈内
投与時に0.1-10mg/kgで、抗不整脈の薬理学的性状を示
す。

式Ｉで定義された本発明化合物類は、そのままで投与で
き、また活性成分と一般に使用される薬学担体の任意に
ものとを含む組成物の形でも投与できる。これらの担体
は活性成分との適合性がなければならず、固体又は液体
で、治療的に活性又は不活性でありうる。このような担
体を使用して、錠剤、カプセル剤、散剤、座薬、経口懸
濁液、又はシロップ剤のかたちの組成物をつくることが
できる。また組成物を注射に適した無菌溶液の形につく
ることもできる。組成物類は１％ないし95重量％の活性
化合物と、５％ないし99重量％の適当な薬学担体を含有
する。しかし、これらの範囲は決定的ではなく、状況に
応じて所望により変更できる。

注射に適した無菌溶液は、好ましくは塩型の活性成分0.
5ないし５重量部と、水又は等張塩水溶液95ないし99.5
重量％とを、活性成分の溶解にとって十分な温度と時間
で混合することによって調製される。次にこの溶液をろ
過又は加熱により滅菌する。

これらの注射液は高濃度の活性成分で調製でき、次に使
用前に所望の濃度に希釈される。

式Ｉ化合物類は硬軟いずれのカプセル型でも投与でき
る。これらのカプセルは、適当量の活性成分と固体充填
剤、例えば澱粉、ゼラチン、乳糖、滑石、ステアリン
酸、又はステアリン酸マグネシウムで充填される。この
ようなカプセルは活性成分5-50mgを含有し、経口投与に
好都合な形で最小投与量の活性成分を提供している。

式Ｉ化合物類は適当な担体と混合されると、錠剤として
処方できる。このような担体は、活性成分との適合性が
なければならず、カプセル剤での使用で挙げた担体か、
又はコーンスターチ、アラビアゴム、ゼラチン、セルロ
ース材料のような結合剤又は充填剤でありうる。概し
て、活性成分との不適合性がない場合、製薬業で慣用的
に用いられる錠剤用材料の任意のものが使用できる。

錠剤は、活性成分や適当な充填剤、潤滑剤、離型剤、結
合剤を混合して、慣用の錠剤製造機で予め選んだ大きさ
の錠剤に混合物を圧縮してつくられる。１錠が活性成分
５ないし50mgを含有するのが好ましい。割りやすいよう
に、錠剤に刻み目をつけることができる。見た目にもよ
く、口当たりもよくするために、錠剤被覆材料で任意に
被覆できる。また、徐々に長期にわたって成分を放出さ
せるために、腸溶被覆を施すこともできる。

このような懸濁液やシロップ剤の薬学担体は芳香性の水
やシロップ、薬学的粘滑剤のような水性ビヒクルであり
うる。適当な芳香水は、以下を包含する。アニス水N.F.
(IX)、苦へん桃水N.F.(VIII)、ショウノウ水、N.F.、桂
皮水U.S.P.、ウィキョウ水N.F.、ハッカ水U.S.P.、オラ
ンダハッカ水N.F.(IX)及びヒメコウジ水N.F.(IX)。適当
なシロップ剤は以下を包含する。シロップ（単純シロッ
プ）U.S.P.、アラビアゴムシロップU.S.P.、芳香性エリ
オジクテオンシロップN.F.、芳香性大黄シロップN.F.(I
X)、カカオシロップU.S.P.、チェリーシロップU.S.P.、
シナモンシロップN.F.(IX)、くえん酸シロップU.S.P.複
合サルサパリラシロップN.F.、複合ストローブマツシロ
ップN.F.、しょうがシロップN.F.(IX)，甘草（Licoric
e）シロップU.S.P.、オレンジフラワーシロップN.F.、
きいちごシロップU.S.P.、大黄シロップN.F.(IX)、トル
・バルサムシロップU.S.P.、及び野性チェリーシロップ
U.S.P.。適当な薬学粘滑剤は以下を包含する。アラビア
ゴムU.S.P.、アカシアしょうU.S.P.、トラガカントU.S.
P.及びトラガカントしょうN.F.。懸濁液又はシロップ剤
中の薬学担体は、エリキシルのようなアルコール水溶液
性のビヒクルでありうる。適当なエリキシル剤は以下を
包含する。芳香性エリキシル剤U.S.P.、赤色芳香エリキ
シルN.F.、甘草エリキシルN.F.及びイソアルコール・エ
リキシル（イソエリキシル）N.F.。所望により、組成物
に着色剤、チンキ剤、酒精、その他の助剤を混合でき
る。

式Ｉ化合物類を取入れた典型的な処方剤を以下に説明す
る。これらの処方剤は単に例示することだけを意図した
ものであり、制限する意図はまったくない。

錠剤処方剤処方 1000錠当りｇ活性成分＊０ 20.0 乳糖 270.0 燐酸二カルシウム、含水 122.5 ポリビニルピロリドン 25.0 ポリビニルグリコール1500 7.5 とうもろこし澱粉 50.0 ステアリン酸マグネシウム 5.0 500.0 *)実施例１の表題化合物。

活性成分と乳糖、燐酸二カルシウムを混合する。水約20
mにポリエチレングリコール1500とポリビニルピロリ
ドンを溶解する。粉末配合物を水溶液で粒状化し、必要
なら追加の水を加わえて、湿った塊りをつくる。湿った
粒剤を12メッシのふるいに通し、トレーに広げ、35℃で
空気乾燥する。乾燥粒剤を澱粉及びステアリン酸マグネ
シウムと配合する。圧縮して500mgの錠剤にする。

カプセル処方剤処方カプセル 1000個当りｇ活性成分＊ 20.0 乳糖 378.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 400.0 *)実施例１の表題化合物。

成分を配合し、硬いゼラチンカプセルに充填する。

エリキシル処方剤処方 1000リットル当りｇ活性成分＊ 40.0 砂糖 500.0 グリセリン 200.0 複合オレンジ酒精 10.0m アルコール 100.0m アマラント 0.1m 水、全量で1000.0m *)実施例１の表題化合物。

水約400mに加熱しながら活性成分、砂糖、グリセリン
及びアマラントを次々に溶解する。溶液を室温に冷却す
る。複合オレンジ酒精をアルコールに溶解し、ルコール
溶液をエリキシル基剤に加える。生成物を埋め合せて10
00mにする量の水を添加し、均質になるまでかきまぜ
る。エリキシルを石綿詰物に通し、必要ならろ過助剤を
使用して、エリキシルを透明にする。

注射処方剤アンプル処方 1000本当りｇ活性成分 110.0 注射用水全量で1100.0m *)実施例１の表題化合物。

活性成分を注射用水に溶解する。無菌の0.45ミクロン膜
フィルターに溶液を通す。アンプルに無菌的に充填する
（アンプル当り1.1m）。密封したアンプルを20P.S.i.
g.の蒸気（Stream）圧下に30分オートクレーブ処理す
る。

満足できる応答を生じさせるには、通常、上述の錠剤又
はカプセル1-3錠（個）を毎日投与する必要がある。上
のエリキシル剤は、通常、１日茶さじ(5cc)1-3杯の量で
投与されるが、注射の通常の適量は１日1-3ccである。
重症又は症状悪化の場合は、追加薬剤を投与できる。

治療剤として有用なほとんどの部類の化合物類に言える
ことであるが、すべての成員が同じ生物学的プロフィル
をもつとは限らない。本発明化合物類の場合、特に先行
技術の化合物類と比較した生体外及び生体内研究に基づ
いて、ｎが２の場合の式Ｉ化合物類が好ましい。また、
ピペリジニル部分の窒素原子に直接結合するフェナルキ
ル部分のＲ及びR¹基が水素である場合の化合物類が好ま
しい。他のフェニル部分上の好ましい置換基は、4-メト
キシ、4-メチル、3-トリフルオロメチル、3,4-ジクロ
ロ、3,4-ジメトキシ、3,5-ジメチルであり、Ｒ基全部が
水素のものが最も好ましい。好ましい特定的な化合物類
は以下のものである。

α−フェニル-1-(2-フェネチル）-4-ピペリジンメタノ
ール、 α−フェニル-1-(3-フェニルプロピル）-4-ピペリジン
メタノール、 α-(4-メチルフェニル）-1-(2-フェネチル）-4-ピペリ
ジンメタノール、 α-(4-メトキシフェニル）-1-(2-フェネチル）-4-ピペ
リジンメタノール、 α-(3,5-ジメチルフェニル）-1-(2-フェネチル）-4-ピ
ペリジンメタノール、 α-(3-(トリフルオロメチル）フェニル）-1-(2-フェネ
チル）-4-ピペリジンメタノール、 α-(2,3-ジメトキシフェニル）-1-(2-フェネチル）-4-
ピペリジンメタノール。最初と最後の化合物が最も好ま
しい。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式［式中ｎは2,3又は４であり、R¹、R²、R³、R⁴の各々は
独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、C_1-6アル
キル、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ又はアミノである］
の化合物、その光学異性体類又は薬学的に受入れられる
その塩類。
【請求項２】ｎが２である、特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。
【請求項３】ｎが３である、特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。
【請求項４】R³とR⁴が水素である、特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。
【請求項５】R¹とR²が水素である、特許請求の範囲第４
項に記載の化合物。
【請求項６】R¹とR²がメトキシであり、R³とR⁴が水素で
ある、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項７】R¹がメトキシであり、R²とR³とR⁴の各々が
水素である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項８】R¹とR²がハロゲンであり、R³とR⁴が水素で
ある、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項９】R¹がメチルであり、R²、R³、R⁴が水素であ
る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１０】以下の方法のうちの何れか一、即ち、 a)式の化合物を化学的に還元すること、 b)式［式中Ｘは反応性部分、好ましくはハライド、トシレー
ト、メシレート、又はこれらと官能基として均等な基］
をもつ反応性誘導体により式の化合物をアルキル化すること、及び c)グリニヤ試薬Ｖと式VIアルデヒドとを反応させ、反応生成物を加水分解すること、以上から選ばれる式Ｉ［式中ＲとR¹は独立にＨ、C_1-6アルキル、ハロゲン、CF
₃、OH、C_1-6アルコキシ又はNH₂を表し、ｎは2、3又は４で
ある］の化合物類の製法。
【請求項１１】以下の方法うちの何れか一、即ち a)式の化合物を化学的に還元すること、 b)式［式中Ｘ置換基はハライド、トシレート、メシレート、
又はこれらと官能基として均等な基］のアルキル化剤に
より式IX化合物をアルキル化すること、 c)グリニヤ試薬XIと式XIIアルデヒドとを反応させ、反応生成物を加水分解すること、以上から選ばれる、式の化合物を製造する特許請求の範囲第10項に記載の製
法。