JPH0655876B2

JPH0655876B2 - アクリルアミド―アクリル酸ｉｐｎ

Info

Publication number: JPH0655876B2
Application number: JP21489089A
Authority: JP
Inventors: 光夫岡野; 直哉緒方; 浩平讃井; 厚丸山; 浩樹上遠野; 靖久桜井
Original assignee: 新技術事業団
Priority date: 1989-08-23
Filing date: 1989-08-23
Publication date: 1994-07-27
Anticipated expiration: 2009-07-27
Also published as: JPH0379608A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、温度変化により薬物送達を可能とする新規な
交互浸入網目構造を有する高分子複合体に関する。

〔従来の技術〕

次世代の製剤は、長期に有効な血液中の薬物濃度を維持
することのできる薬剤、あるいは標的組織のみに薬が作
用する薬剤、すなはち、必要な量を、必要なときに、必
要な場所に薬を作用させることができる製剤であり、そ
の実現に大きな期待が寄せられている。これらのいずれ
かの概念を含むシステム化製剤を薬物送達システム（dr
ug delivery system,ＤＤＳ）と呼び、一般にこのＤＤ
Ｓでは前２者を放出制御型製剤、後者を標的指向型製剤
と呼んで、コントロール・リリース（controlled relea
se）の立場とターゲッティング（targeting）の立場か
ら研究がおこなわれているが、これらのすべての概念を
実現するシステム化製剤こそが理想的なＤＤＳであり、
代謝系人工臓器、未来型の治療臓器を実現するものであ
る。

刺激応答型ＤＤＳには化学刺激応答型ＤＤＳ、物理刺激
応答型ＤＤＳに分けられるが、物理刺激応答型ＤＤＳの
うち、温度に応答する薬物放出システムについても従来
より研究されている。ポリアクリルアミドゲルをアルカ
リで部分加水分解したものが水アセトン系でゲルの相転
移現象を示すことが報告されて〔田中（T.Tanaka）フィ
ジカルレビューレターズ（Phys.Rev.Letters)40(1
2),820(1978)〕以来、アルキル置換アミドが水中で温度
変化に対してきわめて大きな膨潤変化を示すことが報告
されてきている。

本発明者らは先にアルキル置換アミドゲルが機械的強度
が低いため、２つの方法でゲルの感温性を保ちながら機
械的な強度を向上させ、膜やモノリシックデバイスを作
製した。１つはアルキル置換アクリルアミドとガラス転
移温度の低い疎水性コモノマー（たとえばブチルメタク
リレート：ＢＭＡ）とのランダム共重合体であり、もう
１つはインターペネトレイトネットワーク（Inter Pene
trate Networks:ＩＰＮ）を合成したものである〔表面
科学第10巻第２号 90〜95頁(1989)〕。

このＩＰＮはアルキル置換アクリルアミドをラジカル重
合すると同時に、両末端水酸基のオリゴマー（ポリエチ
レンオキシド：ＰＥＯ，ポリテトラメチレンオキシド：
ＰＴＭＯ）を３官能イソシアナートで付加重合させ、異
種のポリマー鎖を絡ませた構造をつくらせることにより
得たものである。これら従来のアルキルアミドのポリマ
ーゲル等は、低温で薬剤を放出し、高温では薬剤を放出
しないものであった。

〔発明が解決しようとする課題〕

従来知られている感温性ポリマーゲルは低温で膨潤性が
大きくなり、薬物放出を起こし、高温側で膨潤が急激に
小さくなって放出を停止させるタイプであり、このポリ
マーゲルを直接利用して新しい解熱剤システムをつくる
ことはできない。

病気によって発熱したとき解熱剤によって熱を下げるこ
とはきわめて有効な治療であることは周知の事実であ
る。もし熱があるときにのみ作用する解熱剤の投与シス
テムがあれば、副作用の面からも子供や老人にも安全に
解熱剤を用いることができよう。温度で放出を変化させ
るポリマーゲルを用いることによって、熱のあるときに
だけ有効量の解熱剤を放出させ、薬によって熱が平熱に
戻るとただちに薬の放出が停止するような新しいタイプ
の薬剤の提出が望まれるところである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、発熱したときにだけ有効量の解熱剤を放
出させ、薬により平熱に戻るとただちに薬の放出が停止
できる感温性ポリマーについて種々研究の結果、アクリ
ルアミド(ＡＡｍ)とアクリル酸(ＡＡｃ)の特定の共重合
体が低温収縮−高温膨潤型ゲルであり、前記の目的を達
成し得るものであることを見出し、本発明に達成したも
のである。

即ち、本発明は、転移温度以下で水素結合して安定化
し、該温度を超えると該水素結合が解離する一般式Ａの
三次基共重合体と一般式Ｂの三次元共重合体との交互浸
入網目構造を有する架橋点間分子量が５００〜１０万の
高分子複合体（ＩＰＮ）：〔式中、Ｘは架橋剤、ＩおよびIIは次式で示され、Ｒ₁
はＨ又は−ＣＨ₃、Ｒ₂は−Ｃ_nＨ_2n+1（ｎ＝１〜２
０）、ｐはポリマーゲル１ｇに対して約10¹⁷〜10²¹である。

およびその製造法に関する。

本発明のＩＰＮはアクリルアミド（ＡＡｍ）−アクリル
酸（ＡＡｃ）ＩＰＮである。ＩＰＮとはインターペネト
レイトネットワーク（Inter Penetrate Networks:ＩＰ
Ｎ）であり、架橋高分子が交互浸入網目構造に、共有結
合でなく、物理的にからみ合っている複合体である。

そして、本発明のＩＰＮについては、ＡＡｍとＡＡｃは
転移温度以下で式Ｉ及びIIで示されるように、水素結合
によりコンプレックスを形成した構造によって安定化し
ている。そして、このコンプレックスは温度上昇により
解離できるシステムを構成する。特に水中に低温側にお
いては、このコンプレックスは安定であるが、温度上昇
によって急激にこのコンプレックスが破壊される特徴を
有する。すなわち水中で低温側では低膨潤性を示すが、
転移温度（Ｔ．Ｐ）以上になると水素結合が切れて急激
に膨潤を増大させる。

転移温度（Ｔ．Ｐ）はＩおよびII中のアルキルメタクリ
レート組成によって任意に制御される。すなわち、アル
キルメタクリレート組成の増大によってＴ．Ｐを10℃〜
50℃の間で制御し得る。

ＩおよびIIの分子量を架橋点間分子量で示すと約500〜
約10万である。この架橋点間分子量は合成時のモノマー
量と架橋剤濃度により次式に従って求めることができ
る。

を形成するモノマー分子数Ｉ又はIIのモル分子量＝（ＡＡｍ又はＡＡｃ分子量）×
ａ×Ｉ又はIIを形成するモノマー分子数＋（ＢＭＡ分子
量）×ｂ×Ｉ又はIIを形成するモノマー分子数（ａ，ｂは第１ゲル又は第２ゲル中のＡＡｍ又はＡＡ
ｃ，ＢＭＡの含率）本発明の場合、架橋濃度は0.005モル％〜10モル％であ
るから、ＩおよびIIの架橋間分子量は約500〜約10万の
範囲で変化する。

又、はＩおよびIIを形成するモノマー組成を示すものであ
り、元素分析値より計算して求めることができる。

本発明のアクリルアミド−アクリル酸ＩＰＮは、例えば
次のようにして製造される。

ＳＩＰＮ（Sequential Interpenetrating Polymer Netw
ork）法１．アクリルアミド（ＡＡｍ）、アルキルメタクリレー
ト又はアルキルアクリレート、架橋剤、重合開始剤を溶
媒中に溶解し、窒素気流中で攪拌し、ガラス板上で反応
させ、ついで、生成した膜をジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）及び精製水で洗浄してポリアクリルアミドゲル
を得る。

架橋剤としては以下のもの、例えば（１）ジアクリルおよびメタクリル誘導体Ｒ₁；−Ｈ又は−ＣＨ₃ Ｒ₂；−Ｈ又は−ＣＨ₃ ｎ＝１〜１００Ｒ₁；−ＣＨ₃、Ｒ₂；Ｈ、ｎ＝１のとき、エチレングリ
コールジメタクリレート（２）ジアクリルアミド誘導体メチレンビスアクリルアミド（３）ジビニル誘導体ジビニルベンゼン４）ジアリル誘導体ジアリルフタレート等が挙げられる。

開始剤は過酸化物、〔過酸化オクタン酸ｔ−ブチル（Ｂ
ＰＯ）等〕、ジアゾ化合物〔ＮＮ′−アゾビスイソブチ
ロニトリル（ＡＩＢＮ）等〕、溶媒はジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）及びＤＭＳＯと水、アルコール、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、（ＤＭＦ）等の混合溶
媒等が使用される。

アルキルメタクリレート又はアルキルアクリレートは、
ＡＡｍのみでは強度が低いので導入される。この含有量
はＡＡｍに対して０〜0.7モル分率で用いられる。又、
架橋剤の量は全モノマーに対して0.005モル％〜10モル
％である。

反応温度は20〜90℃、好ましくは60〜80℃、反応時間は
１〜72時間、好ましくは12〜48時間である。

２．アクリルアミド−アクリル酸ＩＰＮの合成第一ゲルにアクリル酸（ＡＡｃ）、アルキルメタクリレ
ート又はアルキルアクリレート、架橋剤を含浸重合させ
て、ＡＡｍ−ＡＡｃＩＰＮを合成する。これはＡＡｃ水
溶液中に第一ゲルを浸し、膨潤させる方法により行なう
ことができる。ＡＡｃ水溶液の濃度は、第一ゲル中のＡ
Ａｍ濃度と等しくなるように、ＡＡｃを導入する前に第
一ゲルの含水率を測定し、第一ゲル中の含水量とＡＡｍ
量からＡＡｍ濃度を計算し、この濃度とほぼ等しいＡＡ
ｃ水溶液を調節する。このＡＡｍ濃度とほぼ等しいＡＡ
ｃ水溶液に架橋剤、開始剤を加え、第二モノマー溶液を
調製し、この第二モノマー溶液に上記で製造した第一ゲ
ルを浸し、その後ガラス板ではさみ加熱し、ついで精製
水で洗浄し、ＩＰＮを合成する。

この合成における架橋剤及びその割合は前記第一ゲルの
製造の場合と同じである。又、開始剤は、過硫酸アンモ
ニウム、等のレドックス開始剤及び2,2′−アゾビス
（２−アミノプロパン）ジハイドロクロライド等の水溶
性ジアゾ開始剤等であり、その添加量は全容量（モノマ
ー＋溶媒に対し0.001〜0.1モル／）である。

第二モノマー溶液への第一ゲルの浸漬時間は１〜48時間
であり、又浸された第一ゲルのガラス板での加熱温度は
20〜90℃、好ましくは30〜70℃、加熱時間は〜１時間以
上〜10日程度である。

〔作用〕

本発明のＡＡｍ−ＡＡｃＩＰＮは、精製水中において、
温度変化に対して低温側では不透明に、高温側では透明
になることがわかった。これは低温側ではＡＡｃ−ＡＡ
ｍ間で水素結合によるポリマーコンプレックスを形成し
ているために相分離を起こし、一方温度が上昇するとコ
ンプレックスの水素結合が切れるためにゲルの膨潤性を
増大させていることを示すものであり、この様な低温収
縮−高温膨潤型ポリマーゲルにより、例えば熱のあると
きにだけ有効量の解熱剤を放出させ、薬によって熱が平
熱に戻るとただちに薬の放出が停止するような、温度変
化に対してＯＮ−ＯＦＦ制御の可能なあたらしいタイプ
の薬剤の実現が可能となる。

〔実施例〕

以下に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらの
実施例に限定されるものではない。

１．ＡＡｍ−ＡＡｃＩＰＮの合成（１）ＡＡｍ−ＢＭＡ共重合ゲル(第１ゲル)の合成アクリルアミド（ＡＡｍ）にｔ−ブチルメタクリレート
（ＢＭＡ），架橋剤メチレンビスアクリルアミド（ＭＢ
ＡＡｍ）を第１表に示す仕込み量で５０ｍｌのメスシリ
ンダーの中に入れ、充分に脱気した溶媒ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）を全部で２０ｍｌになるように加え
て溶解し、このモノマー溶液を１５分間窒素でバブリン
グし、その後重合開始剤過酸化オクタン酸ｔ−ブチル
（ＢＰＯ）を加えて攪拌し、スペーサーのついたガラス
板に流し込んだ。これを８０℃で２４時間加熱反応し、
生成した膜をＤＭＳＯ及び精製水で十分に洗浄し、ＡＡ
ｍ−ＢＭＡ共重合ゲル（第１ゲル）を合成した。

ＡＡｍ−ＢＭＡ共重合ゲルの物性はそれぞれ第２表のと
おりである。

（２）アクリルアミド−アクリル酸ＩＰＮの合成第４表に示す濃度でＡＡＣ水溶液を調製し、この溶液に
架橋剤として0.5mol%のメチレンビスアクリルアミド
（ＭＢＡＡｍ）と開始剤として過硫酸アンモニウム2.0g
/dm³を加え、第二モノマー溶液を作った。これに上記の
第１ゲルを２４時間浸し、その後ガラス板ではさみ５０
℃で１時間加熱した。生成したＩＰＮを１週間以上精製
水で洗浄しアクリルアミド−アクリル酸ＩＰＮを合成し
た。

得られたＩＰＮの物性を第５表に示す。なお第３表は第
１ゲルのＡＡｍ濃度であり、これを基準として第４表に
示すＡＡＣ濃度を選択し、ＡＡｍ−ＡＡｃＩＰＮを合
成した。

得られたＩＰＮのＡＡｍとＡＡｃ間で水素結合している
ことは水素結合部分であるアミド基とカルボキシル基の
ＩＲ吸収波長の変化を見ることにより分る。ＩＰＮにす
る前と後のアクリルアミドのＮ−Ｈ変角振動（アミドII
吸収）の変化を見ると、第一ゲルでは1605cm^-1付近に認
められるのに対して、ＩＰＮでは1590cm^-1付近に認めら
れた。即ち、ＩＰＮにするとそのピークが低波数側にシ
フトする。これはＡＡｍとＡＡｃ間で水素結合が生じた
ことによるものである。

２．ランダムＡＡｍ-ＢＭＡ-ＡＡｃ共重合体の合成比較のため、第６表に示すモノマーの仕込み量で重合
し、ランダムＡＡｍ-ＢＭＡ-ＡＡｃ共重合体を得た。

得られた共重合体の物性として、元素分析結果及び膨潤
度を第７表に示す。

３．第一ゲル、ＩＰＮ、ランダム重合体ゲルの平衡膨潤
度の温度依存性の測定精製水中で各設定温度における平衡膨潤度をポリマー１
ｇ当りの水含有量(ws/wp)で測定し、それぞれ第１〜第
４図に示した。

なお、この平衡膨潤度は次のようにして測定した。即
ち、あらかじめ精秤したゲル試料（Ｗｐｇ）を所定温度
の蒸留水中に浸漬させ、時間変化に対し重量変化しなく
なった膨潤ゲル試料の重量（Ｗｓ）を測定し膨潤度Ｑを
以下の式によって求めた。

第１図は第一ゲル（ＡＡｍ／ＢＭＡゲル）の平衡膨潤度
の温度依存性を示すグラフであり、これらはいずれも温
度によりその平衡膨潤度は変わらないことを示してい
る。なお、ＡＡｃポリマーゲルにおいては温度上昇と共
に平衡膨潤度は大となることを示すが、その上昇は単調
であり、急激なものでないことを示している。

第２図はＡＡｍ/ＢＭＡ-ＡＡｃ／ＢＭＡＩＰＮ系ゲル
の平衡膨潤度の温度依存性を示すグラフである。本発明
のＩＰＮゲルは温度の変化と共に平衡膨潤度が急激に増
加する転移温度を有することを表している。この転移温
度は共重合体の疎水性を増大させると高温側にシフトさ
せることができる。即ち、アルキルメタクリレート或い
はアルキルアクリレート組成比を増すと転移温度を上昇
させることができる。又アルキルメタクリレート或いは
アルキルアクリレートにおいて、アルキルの炭素数を増
大させると転移温度を上昇させることができる。そし
て、転移温度を10〜50℃の範囲で任意に設定制御するこ
とができる。このＩＰＮは高温側で透明に膨潤し、低温
側では膜が白濁している。

第３図はランダムＡＡｍ-ＢＭＡ-ＡＡｃ共重合体ゲルの
平衡膨潤度の温度依存性を示すグラフである。ランダム
共重合体ゲルの場合はＡＡｃ共重合体ゲルと同じく温度
上昇による膨潤度の上昇が単調であり、鈍いことを示し
ている。

第４図はＩＰＮとＡＡｍ/ＢＭＡ-１０及びＡＡｍ-ＡＡ
ｃランダム共重合体ゲルの平衡膨潤度の温度依存性の比
較のグラフである。この図から明らかなようにＡＡｍ/
ＢＭＡゲルやＡＡｍ-ＡＡｃランダム共重合体ゲルの膨
潤度が温度に対してほとんど変化しないが、温度上昇に
対して鈍い上昇をするのに対して、本発明のＩＰＮの膨
潤度は温度上昇に対して転移温度において鋭く上昇する
ことを示している。収縮した状態から膨潤した状態に変
化する温度は、疎水性モノマー組成によって０〜50℃の
範囲で任意の温度で制御可能である。

４．ＩＰＮの感温性の時間依存性ＩＰＮの感温性の時間依存性を測定した。これは温度Ａ
の恒温水中で平衡膨潤状態に達した含水ゲル試料を温度
Ｂの恒温水中に移した後、経時的に含水ゲル試料の重量
を測定し、時間に対する膨潤度変化を求め、さらに温度
Ｂから温度Ａの恒温水中に再び戻し、膨潤度変化の時間
依存性を同様に求めたものである。

ＩＰＮ(AAm/BMA-10)の感温性を第５図に示す。10℃から
30℃に温度変化させた場合、１回目に比べ２回目以降で
は温度変化に対し速い膨潤変化を示した。これは１回目
の温度変化によってＡ鎖とＢ鎖の再配列を引き起こし、
より安定な部位で水素結合による高分子コンプレックス
を生成するためであると思われる。このことは、一度ゲ
ルを水中で温度処理（高温にする）することによって温
度に速く応答して膨潤変化するゲルができることを示し
ている。

ＢＭＡ含有率が１０％の場合：およそＡＡｍとＡＡｃの
モル比が１：１の比率でそれぞれがゲル中に入ってお
り、コンプレックス形成の理想的状態と言えるものであ
り、温度に対する大きな膨潤変化、速い可逆的膨潤変化
を示す。このことはＢＭＡ含有率２０％の場合も同様な
結果を得ることができる。

さらにＢＭＡ含有率の１０％のＩＰＮは精製水中におい
て温度変化に対し低温側では不透明に、高温側では透明
になることがわかった。これは低温側でＡＡｃ-ＡＡｍ
間で水素結合によるポリマーコンプレックスを形成して
いるために相分離を起こし、一方温度が上昇するとコン
プレックスの水素結合が切れるためにゲルの膨潤性を増
大させていることを示している。これに対し疎水性のコ
モノマー（ブチルメタクリレート等）がない場合には可
逆的膨潤変化は示さない。これは疎水性のコモノマーが
ないと高膨潤度になり、一度高膨潤度になってしまうと
ゲル中にＡＡｍおよびＡＡｃ濃度が非常に低くなってし
まうために、再びコンプレックスができにくくなるため
である。疎水性モノマーの存在は、ＩＰＮの膨潤度を制
御することになり、これによりコンプレックス形成の可
逆性が実現されるのである。さらに、この疎水性モマー
の量を調節することによりコンプレックスの形成、転移
温度（解離温度）を制御できる。この様な低温収縮−高
温膨潤型ゲルを用いることによって、熱のあるときだけ
有効量を解熱剤で放出させ、平熱に戻ると薬の放出が停
止するような薬物放出制御が実現できる。

【図面の簡単な説明】

第１図はＡＡｍ／ＢＭＡ系ゲルの平衡膨潤度の温度依存
性グラフ、第２図はＩＰＮ（ＡＡｍ／ＢＭＡ）系ゲルの
平衡膨潤度の温度依存性グラフ、第３図はランダムＡＡ
ｍ−ＡＡｃ共重合体系ゲルの平衡膨潤度の温度依存性グ
ラフ、第４図はＩＰＮ（ＡＡｍ／ＢＭＡ−１０）とＡＡ
ｍ／ＢＭＡ−１０及びランダムＡＡｍ−ＡＡｃ−１０共
重合体の平衡膨潤度の温度依存性グラフ、第５図は１０
℃と３０℃での水中におけるＩＰＮ（ＡＡｍ／ＢＭＡ−
１０）の膨潤度の可逆変化を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０８Ｆ 220/18 ＭＭＤ 7242−4Ｊ 220/56 ＭＮＣ 7242−4ＪＣ０８Ｌ 33/26 ＬＨＶ 7921−4Ｊ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】転移温度以下で水素結合して安定化し、該
温度を超えると該水素結合が解離する一般式Ａの三次元
共重合体と一般式Ｂの三次元共重合体との交互浸入網目
構造を有する架橋点間分子量が５００〜１０万の高分子
複合体（ＩＰＮ）。〔式中、Ｘは架橋剤、ＩおよびIIは次式で示され、Ｒ₁
はＨ又は−ＣＨ₃、Ｒ₂は−Ｃ_nＨ_2n+1（ｎ＝１〜２
０）、ｐはポリマーゲル１ｇに対して約10¹⁷〜10²¹である。
【請求項２】転移温度が10℃〜50℃の間である請求項１
記載の高分子複合体。
【請求項３】アクリルアミド（ＡＡｍ）、アルキルメタ
クリレート又はアルキルアクリレート、架橋剤及び重合
開始剤を溶媒中に溶解し、板上で反応させ、第一ゲルで
あるポリアクリルアミドゲルを得、該第一ゲルをアクリ
ル酸（ＡＡｃ）、アルキルメタクリレート又はアルキル
アクルレート、架橋剤及び重合開始剤を含む溶液に含浸
し、重合することを特徴とする転移温度以下で水素結合
して安定化し、該温度を超えると該水素結合が解離する
一般式Ａの三次元共重合体と一般式Ｂの三次元共重合体
との交互浸入網目構造を有する架橋点間分子量が５００
〜１０万の高分子複合体(ＩＰＮ)の製造方法。〔式中、Ｘは架橋剤、ＩおよびIIは次式で示され、Ｒ₁
はＨ又は−ＣＨ₃、Ｒ₂は−Ｃ_nＨ_2n+1(ｎ＝１〜２０)、ｐはポリマーゲル１ｇに対して約10¹⁷〜10²¹である。
【請求項４】転移温度をＩおよびII中のアルキルメタク
リレート組成により10〜50℃の間で制御する、請求項３
記載の高分子複合体の製造方法。