JPH0656667A - α−遮断薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ は同一または異なってアル
キル、Ｒ₄ は水素原子、Ｒ₅ はニトロ、ハロゲン化アル
キル又はシアノ、Ｘはビニレン又はアゾメチンで表わさ
れる基、Ａはアルキレン、Ｂは−Ｎ( Ｒ₆)( Ｒ₇)又は 【化２】 （Ｒ₆ 及びＲ₇ は同一又は異なってアルキル、アラルキ
ル又はアリール、Ｒ₈ 及びＡｒはアリール、ｎは１を示
す）で表わされる基を示す〕で表わされるジヒドロピリ
ジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とするα−遮
断薬。 【効果】 本発明のα−遮断薬は、極めて低毒性でα−
受容器においてアドレナリンが介して生じる反応に対し
て拮抗作用を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、後述の特定構造を有す
るジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成
分とするα−遮断薬に関する。

【０００２】

【従来技術・発明が解決しようとする課題】α−遮断薬
（α-adrenergic blocking agent) はその名の通り、交
感神経のα受容器を介する反応を遮断する作用を有する
薬物である。詳細には、アドレナリン効果神経におい
て、伝達物質であるノルアドレナリン（Ｎａｄ）はもと
より、循環血中に投与されたカテコールアミン（Ｃ
Ａ）、受容器に直接作用するアドレナリン効果薬（Ａ
ｄ）等がα受容器と結合するのを阻止することによっ
て、それらＮａｄ、ＣＡ、Ａｄ等の作用を減弱、消失さ
せる作用を有するものである。

【０００３】α受容器は血管、消化器官及び瞳孔等多く
の器官に散在していることから、α受容器を遮断するこ
とによって生じる薬理作用は多岐に亘っている。具体的
には、気管支拡張、血管平滑筋弛緩、子宮弛緩、抗イン
スリン分泌抑制、腸管平滑筋収縮等であり、即ちこれら
がα−遮断薬の作用である。

【０００４】現在知られているα−遮断薬は、その構造
から (1)ハロキルアミン (2)イミダゾリン誘導体 (3)麦
角アルカロイド (4)ベンゾジオキサン誘導体等である。

【０００５】ところが、これらα−遮断薬の使用は目的
作用以外に好ましからぬ副作用（特に、胃腸障害、起立
性貧血等）を伴うことも否めない。

【０００６】本発明の目的は、副作用の少ないジヒドロ
ピリジン誘導体（Ｉ）またはその酸付加塩を有効成分と
するα−遮断薬を提供することである。

【０００７】ところで、後記ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）またはその酸付加塩は冠動脈治療剤（特開昭６３
−２２５３５６号）、脳血流増加剤（特開平２−６２８
２４号）、及び血管攣縮治療剤（特開平２−１８０８２
６号）等として有用であることが知られている。

【０００８】本発明者らは、このジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）またはその酸付加塩に関し、更に研究を進めた
結果、当該化合物は交感神経のα−受容器における反応
を遮断する作用を有しており、臨床上α−遮断薬として
有用であることを見出した。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明のα−遮断薬は、
その有効成分が一般式：

【００１０】

【化３】

【００１１】〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は同一また
は異なってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ
アルキルを、Ｒ₄ およびＲ₅ は同一または異なって水素
原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキ
ルスルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフ
ィニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シア
ノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただ
し、Ｒ₄ およびＲ₅ は同時に水素原子ではない）、Ｘは
ビニレンまたはアゾメチンで表わされる基を、Ａはアル
キレンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ₆ ) （Ｒ₇ ) または

【００１２】

【化４】

【００１３】（Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は同一または異な
って水素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたは
ピリジルを、ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示
す）で表される基を示す〕で表されるジヒドロピリジン
誘導体〔以下、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）という〕
またはその酸付加塩（通常は、薬理学的に許容される酸
付加塩）である。

【００１４】一般式（Ｉ）において、Ｒ₁ 、Ｒ₂ および
Ｒ₃ で示されるアルキルは直鎖状、分岐状のいずれでも
よく、特に炭素数１〜６の低級アルキルが好ましく、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、と
りわけ炭素数１〜４のものが好ましい。これらアルキル
の末端にさらに炭素数３〜６の低級シクロアルキル（例
えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シ
クロペンチルメチル等）を有してもよい。

【００１５】Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ で示されるシクロア
ルキルとしては、炭素数３〜６の低級シクロアルキルが
好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。また
Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ で示されるアルコキシアルキルと
しては、炭素数の合計が３〜７のものが好ましく、例え
ばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチ
ル、イソプロポキシエチル、ブトキシエチル、メトキシ
プロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−エト
キシ−１−メチルエチル等が挙げられる。

【００１６】Ｒ₄ およびＲ₅ で示される置換基は同一で
も異なっていてもよく、また環上のいずれの位置に置換
していてもよいが、特にジヒドロピリジン環との結合位
置に対して２位または／および３位であるものが好まし
い。Ｒ₄ およびＲ₅ におけるハロゲンとしてはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられ、とりわけフッ
素原子または塩素原子が好ましく、アルキル、シクロア
ルキルとしてはＲ₁ 〜Ｒ₃ として例示したものが好まし
い。アルコキシおよびアルキルチオとしてはそれぞれ炭
素数１〜３の低級アルキルを有するものが好ましく、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよび
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオがそれぞれの例として挙げられる。アルコキシカル
ボニルとしてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル等の炭素数２〜４のものが挙げられる。ハロゲン化物
のハロゲンも上記と同様であり、ハロゲン化アルキルは
その一部の水素原子がハロゲン化されたもの[(ＣＦ₃ ）
₂ −ＣＨＣＨ₂ −、ＣＦ₃−ＣＨ₂ −等] 、その全部の
水素原子がハロゲン化されたもの（トリフルオロメチル
等）であってもよい。また、ハロゲン化アルコキシもそ
の一部の水素原子がハロゲン化されたものであっても、
全部の水素原子がハロゲン化されたものであってもよ
い。ハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アルコキシの
炭素数は各々１〜６、好ましくは１〜４である。アルキ
ルスルホニルおよびアルキルスルフィニルにおけるアル
キルとしては前記Ｒ₁ 〜Ｒ₃ で例示したものが、即ち炭
素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）のものが挙げら
れる。

【００１７】Ｒ₄ としては、シアノ、ハロゲン化アルキ
ル（特に、トリフルオロメチル）が、またＲ₅ として
は、水素原子が好ましい。

【００１８】Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ で示されるアルキ
ル、シクロアルキルとしては、前記Ｒ ₁ 〜Ｒ₃ で例示し
たものが挙げられる。アラルキルとしては、ベンジル、
α−フェニルエチル、β−フェニルエチル、γ−フェニ
ルプロピル等のフェニルＣ_{1 - 3} アルキルが挙げられ、
アリールとしてはフェニル、ナフチル等が挙げられ、こ
れらの芳香環は任意の位置に同一または異なる置換基を
有していてもよい。これら芳香環上の置換基の例として
は、例えば前記Ｒ₄ およびＲ₅ として例示したものが挙
げられる。ピリジルとしては２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジルが挙げられ、これらは前記Ｒ₄ 、Ｒ₅
として例示した置換基を有していてもよい。

【００１９】Ａで示されるアルキレンとしては直鎖状ま
たは分岐状の炭素数２〜４のものが好ましく、具体的に
はエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１，２−
ジメチルエチレンなどが挙げられる。

【００２０】Ａｒで示されるアリールおよびピリジルと
しては、前記Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈で例示したものが挙
げられ、同様の置換基を有していてもよい。ジヒドロピ
リジンの４位置換基である

【００２１】

【化５】

【００２２】で表わされる環としては、Ｘがビニレン
（-CH=CH-)である場合はベンゼン環を、アゾメチン（-C
H=N-) の時はピリジンをそれぞれ意味し、これらはその
任意の位置でジヒドロピリジンの４位と結合していてよ
い。

【００２３】置換基Ｒ₄ 、Ｒ₅ はジヒドロピリジンの４
位に結合する炭素原子に対してオルト、メタ、パラ位の
いずれで置換してもよく、好ましくはオルト位または／
およびメタ位で置換している。

【００２４】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）またはその
酸付加塩としては、具体的には以下の表１に挙げたよう
な化合物またはその酸付加塩が例示される。

【００２５】

【表１】

【００２６】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）またはその
酸付加塩として、より好ましくは２−〔ｐ−（４−ベン
ズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチル メチル
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４−（４−シ
アノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートまたはそれらの酸付加塩等
が例示される。

【００２７】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は、当該ジ
ヒドロピリジン誘導体（Ｉ）を構成する任意の部分と残
余部分とを自体公知の手段、特に脱水閉環反応に付すこ
とにより製造することができる。

【００２８】具体的には特開昭６３−１０７９７５号、
特開昭６３−１１２５６０号、特開昭６３−２２５３５
６号、特開昭５８−２０１７６５号、特開昭６３−９９
０４２号、特開昭６３−１５２３５１号、特開昭６１−
２６００６４号に記載された製法を用いて製造される。

【００２９】かくして製造されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等を適宜用いること
により任意の純度のものとして採取できる。

【００３０】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は塩基性基
を有するので、公知の手段により酸付加塩とすることも
できる。かかる塩としては薬理学的に許容され得るもの
であれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との
塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩）等が挙げられる。

【００３１】本発明の有効成分であるジヒドロピリジン
誘導体（Ｉ）またはその酸付加塩は、極めて低毒性で、
哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネ
コ、ヒト等）において、α−遮断薬としての作用が認め
られる。

【００３２】本発明のα−遮断薬は、薬理的に許容され
る添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）等、製薬
上必要な成分と適宜混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセ
ル剤、シロップ剤、注射剤等の態様で医薬組成物とし、
経口的または非経口的に投与することができる。上記製
剤中には、適応症に応じて、有効量のジヒドロピリジン
誘導体（Ｉ）またはその酸付加塩が配合される。

【００３３】投与量は適応症状、投与ルート、患者の体
重あるいは年令等によっても異なるが、例えば成人患者
に経口投与する場合は、０．５〜５０ｍｇ／日、特に１
〜２０ｍｇ／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望
ましい。また、静脈内投与する場合は、０．０５〜５ｍ
ｇ／日、特に０．１〜２ｍｇ／日を１日１〜数回に分け
て投与するのが望ましい。

【００３４】

【実施例・実験例・参考例】以下、実施例、参考例、実
験例を以て本発明をさらに詳しく説明するが、これらの
実施例・実験例は本発明を限定するものではない。な
お、¹ Ｈ−ＮＭＲ測定について、特に記載のないものは
ＣＤＣｌ₃ を使用した。

【００３５】参考例 ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチルメチル−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート（化合物１）およびその塩酸塩（化合
物２）の合成：

【００３６】１００mlのナスフラスコに、３−ニトロベ
ンズアルデヒド（1.１４４ｇ、7.５７mmol) 、アセト酢
酸〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕
エチル（3.４６４ｇ、7.５９mmol) およびメチル ３−
アミノクロトネート（８７３mg、7.５８mmol) を入れ、
イソプロパノール（１２ml）を加え、ジムロート冷却器
を装着し、１６時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、ク
ロロホルム：メタノール（４５：１）〕およびカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン（２：３）〕により分離して得られた粗生成物を、
高速液体クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物
１を2.５０３ｇ得た（収率４８％）。

【００３７】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：1680, 1520¹ Ｈ−ＮＭＲδ：8.06 (1H, t, J=2Hz), 7.97 (1H, ddd,
J=8; 2; 1Hz), 7.1-7.6 (12H), 7.03 (2H, d, J=8.6H
z), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 6.02 (1H, s), 5.07 (1H,
s), 4.26 (1H, s), 4.22 (2H, t, J=7Hz), 3.64 (3H,
s), 3.15 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.81 (2H, t, J=7H
z), 2.55 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.33, 2.28 （それぞ
れ 3H, s)

【００３８】この化合物１（２．１２４ｇ、３．１６mm
ol）を２００mlのナスフラスコに入れ、セプタムラバー
を装着した。フラスコ中に塩化メチレン（１００ml）を
加え、内容物を溶解後、塩化水素のガスを導入しなが
ら、室温下、３０分間攪拌した。析出結晶を濾取し、標
記化合物２を約２．２２ｇ得た。

【００３９】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：2450, 1680, 1525,
1350.¹ Ｈ−ＮＭＲδ： 13.72 (1H, brs), 8.05-7.9 (6H), 7.
82, 7.26 (4H,Ａ₂ Ｂ J=8.6Hz), 7.6-7.3 (8H), 6.28
(1H, s), 5.2-5.05 (2H), 5.01 (2H, s), 4.27 (2H, t,
J=6.5Hz), 4.3-4.1 (2H), 3.66 (3H, s), 3.65-3.45
(4H), 2.95 (2H, t, J=6.5Hz), 2.36, 2.33（それぞれ3
H, s)．

【００４０】実施例１：錠剤 (1) 化合物２ 10ｇ (2) 直打用微粒No.209( 富士化学社製） 110ｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20％ トウモロコシデンプン 30％ 乳糖 50％ (3) 結晶セルロース 60ｇ (4) ＣＭＣカルシウム 18ｇ (5) ステアリン酸マグネシウム 2ｇ

【００４１】(1) 、(3) および(4) はいずれも予め１０
０メッシュの篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) を
それぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重
量割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混合
末に(5) を添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末
を打錠して、１錠２００mgの錠剤とした。

【００４２】この錠剤は、必要に応じて通常用いられる
胃溶性フィルムコーティング剤（例えば、ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤で
コーティングしてもよい。

【００４３】実施例２：カプセル剤 (1) 化合物２ 50ｇ (2) 乳糖 930ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム 20ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００mgずつ充填した。

【００４４】実施例３：注射剤 (1) 化合物２ 5mg (2) ブドウ糖 100mg (3) 生理食塩水 10ml 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。

【００４５】実施例４ 化合物２ 20.1gを不飽和脂肪酸モノグリセリド（花王社
製「エキセルＯ−９５Ｒ」）とポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレート（日光ケミカル社製「ＴＯ−１０
Ｍ」）の混合物（１：１）650gに加え、４０℃にて溶
解、攪拌し、非ミセル型溶液を得た。かくして得られた
溶液 600g とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士
化学産業社製「ノイシリンＵＳ₂ 」）370gを攪拌造粒機
にて混合した。さらにクロスカルメロースナトリウムＡ
型 30gを混合攪拌し、精製水 250mlを添加して造粒し
た。その後、通風乾燥機にて４０℃、１７時間乾燥し、
４２〜２００meshにて篩過し、カプセル充填用細粒 550
g を調製した。

【００４６】実験例１ 毒性 １０〜１１週齢の体重１４〜１６ｇの雄性マウス（一群
３〜５匹）を使用して、本発明の有効成分であるジヒド
ロピリジン誘導体（Ｉ）及びその酸付加塩のＬＤ₅₀値を
求めた。その結果は、少なくとも＞１１００ｍｇ／ｋｇ
体重であった。

【００４７】本発明において使用されるジヒドロピリジ
ン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩の急性毒性値は高
く、従って該化合物を有効成分とする本発明α−遮断薬
は、安全性の高い薬物であるといえる。

【００４８】実験例２ 下表に示す薬物を被検薬物としてそれぞれをマウスに投
与した４時間後に、アドレナリン４００μｇ／ｋｇ体重
を注射した。その後のマウスの生存率および平均生存時
間を測定、比較した。マウスが死亡しなかった場合の生
存時間は３００秒として表す。また、比較対照薬物とし
てニカルジピン、及びジヒドロエルゴトキシン・メシレ
ート（商品名ハイデルジン、三共薬品株式会社、０．３
mg/ml)を使用した。本発明のα−遮断薬〔ジヒドロピリ
ジン誘導体（Ｉ）〕、及びニカルジピンは０．３％トウ
ィーン８０に溶解し経口投与した。ジヒドロエルゴトキ
シン・メシレートは生理食塩水で希釈後に腹腔内投与し
た。結果を表２に示す。

【００４９】

【表２】

【００５０】−結果− コントロールマウス（０．３％トウィーン８０、また
は生理食塩水投与マウス）はアドレナリン４００μｇ／
ｋｇ体重投与されることによって、１５０秒以内に死に
至った（以下、これをアドレナリン誘発型致死モデルと
いう。）。 本発明α−遮断薬による前処理は、上記アドレナリン
誘発型致死モデルに対して、保護作用を示した。 α−遮断薬であるジヒドロエルゴトキシン・メシレー
トは同様に上記モデルに対し完全に保護作用を示した。 他のジヒドロピリジン誘導体であるニカルジピンは、
上記保護作用を示さなかった。

【００５１】以上の結果から、本発明のα−遮断薬はア
ドレナリンによって誘発される（致死）反応に拮抗作用
を有するものであり、この作用は公知α−遮断薬である
ジヒドロエルゴトキシン・メシレートにおいても認めら
れた（結果、）。このことから、本発明のα−遮断
薬による上記保護作用は、α−受容器遮断作用に関連す
るものと考えられる。

【００５２】

【本発明の効果】本発明が有効成分とするジヒドロピリ
ジン誘導体（Ｉ）またはその酸付加塩は、極めて低毒性
で、交感神経α−受容器においてアドレナリンが介して
生じる反応に拮抗作用を有する。ゆえに、本発明のα−
遮断薬は臨床に応用されて、安全性の高い有用な薬物で
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 西川 昌邦 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者 渡辺 正弘 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は同一または異なってア
   ルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、
   Ｒ₄ およびＲ₅ は同一または異なって水素原子、ハロゲ
   ン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニ
   ル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、ア
   ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコ
   キシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、Ｒ₄ お
   よびＲ₅ は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンま
   たはアゾメチンで表わされる基を、Ａはアルキレンを、
   Ｂは−Ｎ（Ｒ₆ ) （Ｒ₇ ) または 【化２】 （Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は同一または異なって水素原
   子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール
   またはピリジルを、Ａｒはアリールまたはピリジルを、
   ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示す）で表される
   基を示す〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体または
   その酸付加塩を有効成分とするα−遮断薬。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は同一または異な
   ってアルキル、Ｒ₄は水素原子、Ｒ₅ はニトロ、ハロゲ
   ン化アルキルまたはシアノ、Ｒ₆ およびＲ₇は同一また
   は異なってアルキル、アラルキルまたはアリール、Ｒ₈
   はアリール、Ａｒはアリール、ｎは１である請求項１記
   載のα−遮断薬。