JPH0761929A

JPH0761929A - 末梢循環改善剤

Info

Publication number: JPH0761929A
Application number: JP21066893A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Shinyama; 浩史慎山; Toru Kawamura; 透河村; Minori Okita; 美能里沖田; Takeshi Uchida; 武内田; Masahiro Watanabe; 正弘渡辺
Original assignee: Green Cross Corp Japan; Green Cross Corp Korea
Current assignee: Tanabe Pharma Corp; GC Biopharma Corp
Priority date: 1993-08-25
Filing date: 1993-08-25
Publication date: 1995-03-07

Abstract

(57)【要約】【構成】式【化１】で表されるジヒドロピリジン誘導体の塩酸塩を有効成分
とする末梢循環改善剤。【効果】上記ジヒドロピリジン誘導体の塩酸塩は極め
て低毒性で、血液流動性、赤血球変形能および微小循環
を改善する作用を有するので、末梢循環の不全により誘
導される疾患、例えばレイノー症候群、閉塞性動脈硬化
症、閉塞性血栓性血管炎、バージャー病、糖尿病性微小
血管障害または糖尿病性壊疽などの末梢動脈閉塞疾患の
予防または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、後述の特定構造を有す
るジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成
分とする末梢循環改善剤に関する。

【０００２】

【従来技術・発明が解決しようとする課題】後記ジヒド
ロピリジン誘導体（Ｉ）はカルシウムチャンネル拮抗作
用を有しており、抗高血圧剤、および脳の血管拡張剤、
冠動脈治療剤（狭心症治療剤）として有用であることは
既に知られている（特開昭６３−２２５３５６号公
報）。

【０００３】本発明者らはこのジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）について各種研究を進めてきたところ、該化合物
は、さらに脳血流増加剤（特開平２−６２８２４号公
報）、血管攣縮治療剤（特開平２−１８０８２６号公
報）、強心薬（特開平４−２３５１６８号公報）として
も極めて有用であることを見出している。

【０００４】更に、本発明者らが鋭意研究を行った結
果、当該ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその酸付
加塩が、これまで見出されていた上記作用とは異なった
予想外の作用、すなわち血液流動性、赤血球変形能およ
び微小循環を改善する作用を有し、末梢循環改善剤とし
て有用であることを見出した。

【０００５】本発明の目的は、ジヒドロピリジン誘導体
を有効成分とする末梢循環改善剤を提供することであ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式

【０００７】

【化３】

【０００８】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一また
は異なってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ
アルキルを、Ｒ₄およびＲ₅は同一または異なって水素
原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキ
ルスルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフ
ィニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シア
ノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただ
し、Ｒ₄およびＲ₅は同時に水素原子ではない）、Ｘは
ビニレンまたはアゾメチンで表される基を、Ａはアルキ
レンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ₆) （Ｒ₇) または

【０００９】

【化４】

【００１０】（Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は同一または異な
って水素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたは
ピリジルを、ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示
す）で表される基を示す〕

【００１１】で表されるジヒドロピリジン誘導体〔以
下、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）という〕またはその
酸付加塩（通常は、薬理学的に許容される酸付加塩）を
有効成分とする末梢循環改善剤に関する。

【００１２】特に、上記において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ
₃は同一または異なってアルキル、Ｒ₄は水素原子、Ｒ
₅はニトロ、ハロゲン化アルキルまたはシアノ、Ｒ₆お
よびＲ₇は同一または異なってアルキル、アラルキルま
たはアリール、Ｒ₈はアリール、Ａｒはアリール、ｎは
１であるものが特に好ましい。

【００１３】本発明で使用されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）およびその酸付加塩は、特に緩やかな作用発現
と長い持続時間を有し、しかもその毒性が極めて低いの
で、有効かつ安全性の極めて高いものである点に大きな
特徴を有している。

【００１４】本明細書中で用いられている記号について
以下に説明する。Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で示されるアル
キルとしては、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、炭素
数１〜６の低級アルキルが好ましく、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、とりわけ炭素数１
〜４のものが好ましい。これらアルキルの末端にさらに
炭素数３〜６の低級シクロアルキルアルキル（例えば、
シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペ
ンチルメチルなど）を有してもよい。

【００１５】Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で示されるシクロア
ルキルとしては、炭素数３〜６の低級シクロアルキルが
好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

【００１６】またＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃で示されるアル
コキシアルキルとしては、炭素数の合計が３〜７のもの
が好ましく、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、
プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブトキシエ
チル、メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチルエ
チル、２−エトキシ−１−メチルエチルなどが挙げられ
る。

【００１７】Ｒ₄およびＲ₅で示される置換基は同一で
も異なっていてもよく、また環上のいずれの位置に置換
されていてもよいが、特にジヒドロピリジン環との結合
位置に対して２位または／および３位であるものが好ま
しい。

【００１８】Ｒ₄およびＲ₅で示されるハロゲンとして
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられ、
とりわけフッ素原子または塩素原子が好ましい。Ｒ₄お
よびＲ₅で示されるアルキル、シクロアルキルとして
は、前記Ｒ₁〜Ｒ₃で例示されたものが挙げられる。

【００１９】Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルコキシとし
ては、炭素数１〜３の低級アルコキシが好ましく、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシな
どが挙げられる。

【００２０】Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルキルチオと
しては、炭素数１〜３のものが好ましく、例えばメチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオな
どが挙げられる。

【００２１】Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルコキシカル
ボニルとしては、炭素数２〜４のものが好ましく、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニルなどが挙げられる。

【００２２】ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様のも
のが示され、Ｒ₄およびＲ₅で示されるハロゲン化アル
キルとは、その一部の水素原子がハロゲン化されたもの
〔例えば（ＣＦ₃）₂ＣＨＣＨ₂−、ＣＦ₃ＣＨ₂−な
ど〕であっても、全部の水素原子がハロゲン化されたも
の（トリフルオロメチルなど）であってもよい。また、
ハロゲン化アルコキシもその一部の水素原子がハロゲン
化されたものであっても、全部の水素原子がハロゲン化
されたものであってもよい。ハロゲン化アルキルおよび
ハロゲン化アルコキシの炭素数は各々１〜６、好ましく
は１〜４である。

【００２３】Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルキルスルホ
ニルおよびアルキルスルフィニルにおけるアルキルとし
ては、前記Ｒ₁〜Ｒ₃で例示したもの、即ち炭素数１〜
６（好ましくは炭素数１〜４）のものが挙げられる。

【００２４】Ｒ₄としては水素原子が、Ｒ₅としてはシ
アノ、ニトロ、ハロゲン化アルキル（特に、トリフルオ
ロメチル）が好ましい。

【００２５】Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈で示されるアルキ
ル、シクロアルキルとしては、前記Ｒ ₁〜Ｒ₃で例示さ
れたものが挙げられる。

【００２６】アラルキルとしては、ベンジル、α−フェ
ニルエチル、β−フェニルエチル、γ−フェニルプロピ
ルなどのフェニルＣ_1-3アルキルなどが挙げられる。ア
リールとしてはフェニル、ナフチルなどが挙げられる。

【００２７】これらの芳香環は任意の位置に同一または
異なる置換基を有していてもよく、この置換基として
は、例えば前記Ｒ₄およびＲ₅として例示されたものな
どが挙げられる。

【００２８】ピリジルとしては２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジルが挙げられ、これらは前記Ｒ₄およ
びＲ₅として例示された置換基を有していてもよい。

【００２９】Ａで示されるアルキレンとしては、直鎖状
または分岐状の炭素数２〜４のものが好ましく、具体的
にはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１，２
−ジメチルエチレンなどが挙げられる。

【００３０】Ａｒで示されるアリールおよびピリジルと
しては、前記Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈で例示されたものが
挙げられ、同様の置換基を有していてもよい。

【００３１】ジヒドロピリジンの４位置換基である

【００３２】

【化５】

【００３３】で表される環としては、Ｘがビニレン（−
ＣＨ＝ＣＨ−）である場合はベンゼン環を、アゾメチン
（−ＣＨ＝Ｎ−）の時はピリジンをそれぞれ意味し、こ
れらはその任意の位置でジヒドロピリジンの４位と結合
していてもよい。

【００３４】置換基Ｒ₄およびＲ₅は、ジヒドロピリジ
ンの４位に結合する炭素原子に対してオルト、メタ、パ
ラ位のいずれの位置で置換されてもよく、好ましくはオ
ルト位または／およびメタ位で置換される。

【００３５】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩としては、具体的には以下の表１に挙げたよう
な化合物およびその酸付加塩などが例示される。

【００３６】

【表１】

【００３７】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩として、より好ましくは２−〔ｐ−（４−ベン
ズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチルメチル
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチルメチル２，６−ジメチル−４−（４−シ
アノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートおよびそれらの酸付加塩な
どが例示される。

【００３８】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は、当該ジ
ヒドロピリジン誘導体（Ｉ）を構成する任意の部分と残
余部分とを自体公知の手段、特に脱水閉環反応に付すこ
とにより製造することができる。

【００３９】具体的には、特開昭６３−１０７９７５号
公報、特開昭６３−１１２５６０号公報、特開昭６３−
２２５３５６号公報、特開昭５８−２０１７６５号公
報、特開昭６３−９９０４２号公報、特開昭６３−１５
２３５１号公報、特開昭６１−２６００６４号公報に記
載された製法を用いて製造される。

【００４０】かくして製造されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶などを適宜用いるこ
とにより任意の純度のものとして採取できる。

【００４１】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は塩基性基
を有するので、公知の手段により酸付加塩とすることも
できる。かかる塩としては薬理学的に許容され得るもの
であれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など）、有機酸と
の塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩）などが挙げられる。

【００４２】

【作用・効果】本発明の有効成分であるジヒドロピリジ
ン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩は極めて低毒性で、
血液流動性、赤血球変形能および微小循環を改善する作
用を有するため、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、
ウサギ、イヌ、ネコ、ヒトなど）における末梢循環の不
全により誘導される疾患、例えばレイノー症候群、閉塞
性動脈硬化症、閉塞性血栓性血管炎、バージャー病、糖
尿病性微小血管障害または糖尿病性壊疽などの末梢動脈
閉塞疾患の予防または治療に有用である。また、高血圧
性、臓器循環障害の予防または治療をはじめ、脳血管障
害の急性期および慢性期の治療にも有用である。

【００４３】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩を上記の医薬品として用いる場合、薬理的に許
容される添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤など）
などを、製薬上必要な成分と適宜混合し、粉末、顆粒、
錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤などの態様で医
薬組成物とし、経口的または非経口的に投与することが
できる。

【００４４】上記製剤中には、ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）およびその酸付加塩の有効量が配合される。投与
量は、投与ルート、症状、患者の体重あるいは年令など
によっても異なるが、たとえば成人患者に経口投与する
場合は、0.１〜100 mg／ヒト／日、特に１〜20mg／ヒト
／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望ましい。ま
た、静脈内投与の場合は、0.１〜300 μｇ／ヒト／日、
特に５〜100 μｇ／ヒト／日を１日１〜数回に分けて投
与するのが望ましい。

【００４５】

【実験例・実施例・参考例】以下、実験例、実施例、参
考例を以て本発明をさらに詳しく説明するが、これらは
本発明を限定するものではない。なお、¹Ｈ−ＮＭＲ測
定について、特に記載のないものはＣＤＣｌ₃を使用し
た。

【００４６】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）またはその
酸付加塩の血液レオロジー学的改善作用を以下の実験例
で試験した。

【００４７】〔被検薬剤〕後記化合物２（本発明化合
物）、ニルバジピン（対照薬剤）およびペントキシフィ
リン（対照薬剤）を用いた。

【００４８】〔被験動物〕脳卒中易発症雄性ラット（Ｓ
ＨＲＳＰ）およびWistar-Kyoto雄性ラット（ＷＫＹ）を
用いた。

【００４９】実験例１：血液粘度および血漿粘度への影
響〔実験方法〕ＳＨＲＳＰおよびＷＫＹへの被験薬剤ある
いはビヒクル（溶媒）の連日経口投与は９週齢より開始
し、３週間行った。薬剤投与前および投与２時間後に非
観血式血圧測定装置（BP-98,ソフトロン）を用いて、収
縮期血圧および心拍数を１週間毎に測定した。

【００５０】血液粘度の測定投与終了後、ペントバルビタール40mg／kg体重の腹腔内
投与により、下行大動脈よりヘパリン採血した。全血
は、採血後直ちのものを用い、血漿は、全血を速やかに
2,000rpmで10分間遠心後、再度3,000rpmで10分間の遠心
を行って分離したものを検体とした。全血および血漿の
粘度は、回転粘度計（Ｅ型粘度計、東京計器）を用いて
測定した。なお、測定時のずり速度は、全血および血漿
ともに3.84〜192.0 sec ^-1にて行った。

【００５１】フィブリノーゲン濃度の測定下行大動脈より採血した新鮮な血液９容と3.8 ％クエン
酸ナトリウム１容を混和した。速やかに、3,000rpmで10
分間の遠心分離して得られた血漿を検体として、トロン
ビン時間法により測定した。測定にはフィブリノーゲン
測定用試薬・Ｂを用いた。

【００５２】〔結果〕ＳＨＲＳＰを用いて、化合物２の
３週間連日投与後の血液粘度への影響をニルバジピン
（ＮＩＬ）およびペントキシフィリン（ＰＸＦ）の場合
と比較検討した。また、正常血圧ラット（ＷＫＹ）との
比較についても同様に行い、表２にそれらの結果をまと
めた。

【００５３】

【表２】

【００５４】血液粘度への影響動脈血採取時のヘマトクリット（Ｈｔ）値には、ＳＨＲ
ＳＰにおいて薬剤による影響は認められなかった。一
方、ＷＫＹでは、化合物２の３mg／kg体重投与群におい
てビヒクル群に比し、有意なＨｔ値の減少が認められ
た。採血後直ちに測定した全血粘度は、ＳＨＲＳＰのビ
ヒクル群においてＷＫＹの場合と比較してやや高い値を
示した。

【００５５】これに対し、化合物２の投与により各ずり
速度での粘度は用量依存的に低下し、特に３mg／kg体重
投与群での値は、ＷＫＹビヒクル群の場合とほぼ同じで
あった。同様に、ＮＩＬ投与群においても全血粘度は低
下する傾向を示した。一方、ＰＸＦの投与による全血粘
度の低下は認められなかった。

【００５６】血漿粘度についても同様に、ＳＨＲＳＰの
ビヒクル群において、ＷＫＹの場合と比較してやや高い
値を示したが、各薬剤投与による影響は認められなかっ
た。

【００５７】フィブリノーゲン濃度への影響血漿側の因子として最も血液粘度に影響するフィブリノ
ーゲン濃度を測定した。ビヒクル群でのフィブリノーゲ
ン濃度は、ＳＨＲＳＰにおいてＷＫＹの場合と比較して
高値を示したが、各薬剤投与による影響は認められなか
った。

【００５８】以上の結果から、化合物２を３週間連日投
与することにより、ＳＨＲＳＰのビヒクル群において認
められる全血粘度の上昇をほぼ正常レベルにまで抑制す
ることが示され、本薬剤は血液流動性改善作用を有する
ことが示された。

【００５９】実験例２：赤血球変形能に対する影響〔実験方法〕ＳＨＲＳＰおよびＷＫＹを被験薬剤または
ビヒクル（溶媒）を10ml／kg体重の容量で９週齢より連
日強制経口投与した。実験開始日および実験開始３週間
後に非観血式血圧測定装置（BP-98,ソフトロン）を用い
て、収縮期血圧および心拍数を測定した。赤血球変形能
は、薬剤の投与開始３週間後に測定した。

【００６０】動物をペントバルビタールNaにて麻酔し、
腹部大動脈よりヘパリン採血した。このヘパリン加血を
用い、Reidらの方法〔Reid HL et al., J. Clin.Patho
l., 29, 855-858 (1976) 〕に準じて赤血球変形能を直
ちに測定した。すなわち、20cm水柱の陰圧下に小孔サイ
ズ（pore size ）５μｍのメンブランフィルター〔Nucl
eopore（登録商標）社〕を生理食塩液（対照液）および
血液0.5 mlが通過する時間を測定した。血液のフィルタ
ー通過時間を生理食塩液のフィルター通過時間で補正し
た後（式１）、１分間に通過する血液量として算出した
（式２）。その通過量を各々のＨｔ値で補正し（式
３）、その結果を赤血球の膜透過速度として全血中の赤
血球変形能の指標とした。なお、測定は全て２回行っ
た。

【００６１】

【数１】

【００６２】Ｃ₁およびＣ₂ はそれぞれ２回測定による
値から算出した式２の結果である。

【００６３】〔結果〕化合物２の３週間連日投与後の赤
血球変形能に対する影響をReidらの方法に従いＮＩＬお
よびＰＸＦを対照薬剤として比較検討し、表３にそれら
の結果をまとめた。

【００６４】

【表３】

【００６５】ヘマトクリット値ＳＨＲＳＰはＷＫＹに比較して、ヘマトクリット値が高
い傾向を示した。ＳＨＲＳＰのＰＸＦ100 mg／kg体重投
与群は、ＳＨＲＳＰのビヒクル投与群に比べＨｔ値が有
意に上昇した。他の薬剤の投与によっては、Ｈｔ値に明
らかな変化は認められなかった。

【００６６】赤血球変形能採血直後の赤血球の膜透過能は、ＳＨＲＳＰのビヒクル
投与群において、ＷＫＹのビヒクル投与群に比して有意
に低下していた。ＳＨＲＳＰにおける赤血球の膜透過能
は、化合物２の投与により用量依存的に改善され、化合
物２の３mg／kg体重投与群ではビヒクル投与群に比して
有意な改善効果が認められた。ＮＩＬの30mg／kg体重投
与群においても赤血球の膜透過能の改善が認められ、そ
の効果は化合物２投与群とほぼ同等であった。ＰＸＦ10
0 mg／kg体重投与群でも、赤血球の膜透過能が、ＷＫＹ
のビヒクル投与群とほぼ同程度にまで有意に改善され
た。ＷＫＹにおける赤血球の膜透過能は、ビヒクル投与
群および化合物２の３mg／kg体重投与群においてともに
ＳＨＲＳＰに比して有意に高かった。

【００６７】以上の結果から、化合物２の１mg／kg体重
または３mg／kg体重を３週間連続投与することにより、
赤血球変形能が改善されることが示された。したがっ
て、血管拡張作用に加えて血液レオロジー的な改善によ
り微小循環改善作用を奏することが判った。

【００６８】一方、ＮＩＬの投与によっても同様の効果
が認められたが、化合物２の用量の10倍以上（30mg／kg
体重）を必要としたことから、化合物２の赤血球変形能
に比べてその作用は弱いと考えられる。

【００６９】以上の実験例の結果より、ジヒドロピリジ
ン誘導体（Ｉ）またはその酸付加塩は、血液流動性、赤
血球変形能を改善することにより微小循環を改善する作
用を有し、末梢循環改善剤として有用であることが判
る。

【００７０】参考例２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチルメチル−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート（化合物１）およびその塩酸塩（化合
物２）の合成：

【００７１】100 mlのナスフラスコに、３−ニトロベン
ズアルデヒド（1.144 ｇ、7.57m mol)、アセト酢酸〔ｐ
−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチル
（3.464 ｇ、7.59m mol)およびメチル３−アミノクロ
トネート（873 mg、7.58m mol)を入れ、イソプロパノー
ル（12ml）を加え、ジムロート冷却器を装着し、16時間
加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残渣をカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル、クロロホルム：メタノ
ール（45：１）〕およびカラムクロマトグラフィー〔シ
リカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：３）〕によ
り分離して得られた粗生成物を、高速液体クロマトグラ
フィーにより精製し、標記化合物１を2.503 ｇ得た（収
率48％）。

【００７２】ＩＲν_max ^KBrcm^-1：1680, 1520¹ Ｈ−ＮＭＲδ：8.06 (1H, t, J=2Hz), 7.97 (1H, ddd,
J=8; 2; 1Hz), 7.1-7.6 (12H), 7.03 (2H, d, J=8.6H
z), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 6.02 (1H, s), 5.07 (1H,
s), 4.26 (1H, s), 4.22 (2H, t, J=7Hz), 3.64 (3H,
s), 3.15 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.81 (2H, t, J=7H
z), 2.55 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.33, 2.28 （それぞ
れ 3H, s)

【００７３】この化合物１（2.124 ｇ、3.16 m mol）を
200 mlのナスフラスコに入れ、セプタムラバーを装着し
た。フラスコ中に塩化メチレン（100 ml）を加え、内容
物を溶解後、塩化水素のガスを導入しながら、室温下、
30分間攪拌した。析出結晶を濾取し、標記化合物２を約
2.22ｇ得た。

【００７４】ＩＲν_max ^KBrcm^-1：2450, 1680, 1525,
1350.¹ Ｈ−ＮＭＲδ： 13.72 (1H, brs), 8.05-7.9 (6H), 7.
82, 7.26 (4H, A₂B,J=8.6Hz), 7.6-7.3 (8H), 6.28 (1
H, s), 5.2-5.05 (2H), 5.01 (2H, s), 4.27 (2H, t, J
=6.5Hz), 4.3-4.1 (2H), 3.66 (3H, s), 3.65-3.45 (4
H), 2.95 (2H, t,J=6.5Hz), 2.36, 2.33（それぞれ3H,
s)

【００７５】実施例１：錠剤 (1) 化合物２ 10ｇ (2) 直打用微粒No.209（富士化学社製） 110ｇメタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20％トウモロコシデンプン 30％乳糖 50％ (3) 結晶セルロース 60ｇ (4) ＣＭＣカルシウム 18ｇ (5) ステアリン酸マグネシウム 2ｇ

【００７６】(1) 、(3) および(4) はいずれも予め100
メッシュの篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) をそ
れぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重量
割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混合末
に(5) を添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末を
打錠して、１錠200 mgの錠剤とした。

【００７７】この錠剤は、必要に応じて通常用いられる
胃溶性フィルムコーティング剤（例えば、ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤で
コーティングしてもよい。

【００７８】実施例２：カプセル剤 (1) 化合物２ 50ｇ (2) 乳糖 930ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム 20ｇ上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、混合粉
体をハードゼラチンカプセルに200 mgずつ充填した。

【００７９】実施例３：注射剤 (1) 化合物２ 5mg (2) ブドウ糖 100mg (3) 生理食塩水 10ml 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。

【００８０】実施例４化合物２ 20.1gを不飽和脂肪酸モノグリセリド（花王社
製「エキセルＯ−９５Ｒ」）とポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレート（日光ケミカル社製「ＴＯ−１０
Ｍ」）の混合物（１：１）650gに加え、40℃にて溶解、
攪拌し、非ミセル型溶液を得た。かくして得られた溶液
600g とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学
産業社製「ノイシリンＵＳ₂」）370gを攪拌造粒機にて
混合した。さらにクロスカルメロースナトリウムＡ型 3
0gを混合攪拌し、精製水 250mlを添加して造粒した。そ
の後、通風乾燥機にて40℃、17時間乾燥し、42〜200 me
shにて篩過し、カプセル充填用細粒 550g を調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＵ 9454−4ＣＣ０７Ｄ 211/90 401/04 ２１１ 401/12 ２１１ 401/14 ２１１ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 211:00 213:00） (Ｃ０７Ｄ 401/12 211:00 213:00） (Ｃ０７Ｄ 401/14 211:00 213:00） (72)発明者内田武大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者渡辺正弘大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なってア
ルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、
Ｒ₄およびＲ₅は同一または異なって水素原子、ハロゲ
ン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニ
ル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、ア
ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコ
キシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、Ｒ₄お
よびＲ₅は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンま
たはアゾメチンで表される基を、Ａはアルキレンを、Ｂ
は−Ｎ（Ｒ₆) （Ｒ₇) または【化２】（Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は同一または異なって水素原
子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール
またはピリジルを、Ａｒはアリールまたはピリジルを、
ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示す）で表される
基を示す〕で表されるジヒドロピリジン誘導体またはそ
の酸付加塩を有効成分とする末梢循環改善剤。
【請求項２】ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩が、一般式（Ｉ）において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃
は同一または異なってアルキル、Ｒ₄は水素原子、Ｒ₅
はニトロ、ハロゲン化アルキルまたはシアノ、Ｒ₆およ
びＲ₇は同一または異なってアルキル、アラルキルまた
はアリール、Ｒ₈はアリール、Ａｒはアリール、ｎは１
である請求項１記載の末梢循環改善剤。