MC1289A1

MC1289A1 - Phenyl quinolizidines

Info

Publication number: MC1289A1
Application number: MC791408A
Authority: MC
Inventors: E Kyburz; R Imhof
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-10-13
Filing date: 1979-10-05
Publication date: 1980-07-22
Also published as: US4306067A; FI841359L; IE49082B1; ES8105994A1; EP0012170B1; ES493204A0; DE2962580D1; NO152787B; FI66611C; CA1140927A; ES8105992A1; ES484930A0; FI841359A0; AU5154579A; IE791943L; EP0044573B1; EP0044573A1; CS241050B2; IL58415A0; ES8200680A1

Description

1

La présente invention concerne de nouvelles phényl-quinolizidines pharmacologiquement actives, leur préparation et application, les produits intermédiaires dans la préparation des phényl-quinolizidines et les médicaments qui contiennent de tel-5 les quinolizidines.

Les phényl-quinolizidines selon l'invention sont des composés de formule générale

1 2

où X, Y, R et R ont les significations suivantes : X : hydrogène, fluor, chlore, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur ou trifluorométhyle,

20 Y : hydrogène, fluor, chlore, alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur, de préférence un hydrogène,

1 2

R : hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy ou, si R représente le groupe A défini ci-dessous, un hydrogène,

2

R : alcoyle inférieur, phënyle éventuellement substitué par un 25 halogène, un alcoxy inférieur ou un trifluorométhyle, ou

(si R1 = hydrogène) un groupe A représentant

30

ou \ { A

35 R6 R5 R6 H5

3 6

où R à R ont les significations suivantes :

2

R : oxygène ou soufre,

4

R : hydrogène ou alcoyle inférieur,

R^ et R^ indépendamment l'un de l'autre : hydrogène, méthyle,

fluor, chlore, méthoxy, trifluorométhyle ou, ensemble,

5 -{CH2)4'

sous la forme du racémate ou des énantiomères, ainsi que sous la forme de la base libre ainsi que de sels d'addition acides.

Comme il est indiqué dans la formule I et dans plusieurs des formules ci-dessous, les atomes d'hydrogène dans les posi-10 tions 7 et 9a se situent en position trans l'un par rapport à

l'autre, et dans les formules l'atome d'hydrogène 9a est indiqué arbitrairement en position bêta et l'atome d'hydrogène 7 par conséquent en position alpha. Les quinolizidines selon l'invention ainsi que les produits intermédiaires et produits de départ cor-15 respondants ne sont cependant pas limités à cette configuration absolue, mais comprennent également les formes énantiomères correspondantes, donc les composés ayant des hydrogènes en 9a-alpha et 7-bêta, ainsi que les racémates de ces deux formes énantiomères. Il en est de même de la configuration en position 2 de la quinoli-20 zidine. Dans la mesure où les atomes d'hydrogène 2 et 9a sont indiqués en position bêta et l'atome d'hydrogène 7 en position alpha, comme par exemple dans la formule III ci-dessous, la configuration relative à ces trois centres d'asymétrie doit être ainsi déterminée (9aH à 7H : trans ; 9aH à 2H : cis), mais aucune limitation 25 n'est exprimée envers l'un des énantiomères.

Sous le terme groupe alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur il faut comprendre ici les groupes qui contiennent de 1 à 6 et en particulier de 1 à 4 atomes de carbone, les groupes ayant 3 atomes de carbone ou plus pouvant être à chaîne droite ou

30 ramifiée. Le groupe acyloxy mentionné comme substituant R1 possible peut dériver d'acides carboxyliques organiques, saturés, éventuellement substitués, en particulier des acides alcane-carbo-xyliques inférieurs éventuellement substitués par des halogènes, comme l'acide acétique ou l'acide trifluoracétique. 35 Comme sels d'addition acides des phényl-quinolizidines selon l'invention, il faut mentionner les sels pharmaceutiquement acceptables formés avec les acides organiques et inorganiques

3

10

habituellement utilisés pour la salification. Comme exemples de tels acides, on peut citer : des acides minéraux, comme l'acide, sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, les acides halohydriques (p ex. l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique); des acides organiques comme l'acide tartrique, l'acide citrique, des acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques, l'acide malê-ique, l'acide mandélique, etc. La salification peut s'effectuer de façon classique.

La formule I comprend les sous-groupes suivants :

a) Les alcoyl- ou, respectivement, aryl-carbinols de formule

15

X I

II

20 de préférence ceux de formule

25

II-l

30

35

où X, Y et R ont la même signification que ci-dessus,

sous forme racêmique et sous la forme des énantiomères, ainsi qu'éventuellement sous la forme de sels d'addition d'acides, b) les esters et éthers des carbinols mentionnés en a), c'est-à-dire les composés de formule

4

IV

10

15

2 7

ou X, Y et R ont la même signification que ci-dessus et où R

représente un alcoyle inférieur ou un acyle,

sous forme racêmique et sous la forme des e'nantiomères, ainsi qu'éventuellement sous forme de sels d'addition d'acides, c) les dérivés de benzimidazolinone (et -thione) de formule

20

25

N-R4

III-l

3 6

où X, Y, ainsi que R à R ont la même signification que ci-dessus,

sous forme racêmique et sous la forme des énantiomères, ainsi qu'éventuellement sous forme de sels d'addition d'acides,

d) les dérivés de méthylbenzimidazole de formule

30

35

' CEL

UI -2

5

où X, Y, R et R ont la signification donnée ci-dessus,

sous forme racêmique et sous la forme des énantiomères, ainsi qu'éventuellement sous forme de sels d'addition d'acides.

2

Les composés de formule II-l préférés sont ceux où R 5 représente un alcoyle inférieur ramifié, X un fluor ou un chlore et Y un hydrogène, un fluor ou un chlore, où X et Y sont en position ortho et/ou para, et ceci surtout à cause de leur action neuroleptique. Les composés de formule II-l particulièrement

2

appréciés sont ceux où R représente un tert-butyle, X un o-chlo-

2

10 re et Y un p-chlore ou R un tert-butyle, X un p-trifluoromethyle et Y un hydrogène.

Les composés de formule IV sont surtout préférés à cause de leur action analgésique. Parmi eux on préfère en particulier ceux où

7

15 a) X et Y représentent un hydrogêne, OR un acétoxy orienté de la

2

même façon que l'hydrogène 9a et R un n-butyle, ou

7

b) X et Y un hydrogène, OR un trifluoracëtoxy orienté de la même

2

façon que l'hydrogène 9a et R un tert-butyle, ou

,2

20

25

30

35

c) X un o-chlore, R un phényle orienté comme l'hydrogène 9a et

7

OR un acetoxy.

Les composés de formule III-l et III-2 sont surtout actifs comme neuroleptiques. On préfère les dérivés de benzimidazolinone (ou -thione) de formule III-l, ou X représente un hydrogène, un

3

o-fluor ou un o-chlore, Y un hydrogène, R un oxygène ou un soufre,

4 5

R un hydrogène, R un fluor, un chlore ou un trifluorométhyle,

et R^ un hydrogène, un chlore ou un fluor. En outre on préfère tout particulièrement les composés de formule III-l suivants :

a)

X

=

o-Cl b)

X

=

o-Cl c)

X

=

o-Cl d)

X

=

o-Cl e)

X

=

o-Cl f)

X

=

o-Cl g)

X

=

o-Cl h)

X

=

o-Cl i)

X

o-Cl j)

X

=

o-F ;

R5,

Y, R4,

Y, R4 = H 4

Y, R = H Y, R5, R6 Y, R4, R6 Y, R4, R6 R6

R1

R = H .3

R = O

Y, R4,

Y, R = H 4

Y, R = H ;

; R' = H = H = H = H ; R' ; R~

= 0 = 0

: R3

; R ,

= o ;

= CF_

R = CH.

R6 = Cl 4

R

R = Cl

R

= CH 5 = O

= O

■ R = S = O

= Cl

; R51

R = 0

R

; R3 = S , R6 = Cl et R^ ensemble -(C^)^ R6 = CH-. «

6

10

15

k)

X

=

O-F

Y,

R4

= H

?

R3 = 0

t

1)

X

=

o-F

Y,

R4

= H

J

R3 = S

7

m)

X

=

O-F

Y,

R4

= H

!

R3 = 0

7

n)

X

=

o-F

Y,

R4,

R6

=

H ; R5

=

o)

X

=

o-F

Y,

R4,

R6

=

H ; R5

=

P)

X

=

o-F

Y,

R4,

R6

=

H ; R5

=

q)

X

=

o-F

Y,

R4,

R6

=

H ; R5

=

R5, R* R5, R*

= Cl = Cl

R-

CF.

et R ensemble -(CH^),-3

, ; R = 0

3

Cl ; Cl ;

: R3 = S R3 = O R3 = S

On peut préparer les phényl-quinolizidines de formule I

selon l'invention ayant les significations données ci-dessus pour 1 2

X, Y, R et R de la façon suivante :

1. Pour préparer des composés de formule générale

OH

II

20

25

où X, Y et R ont la même signification que ci-dessus, ou bien a) on fait réagir une cétone de formule générale V

V

30

35

où X et Y ont la même signification que ci-dessus,

2

avec un composé organo-métallique fournisseur du radical R , et on sépare éventuellement le mélange des diastéréoisomëres obtenus,

ou b) on fixe de l'eau sur la double liaison A1 ou A2 d1 un composé de formule générale

7

VI

où X, Y et R ont la même signification que ci-dessus et où la 10 liaison en pointillés représente une double liaison en 1,2 ou en 2,3, par réaction avec un agent hydratant, ou

2. pour préparer les composés de formule générale

15

20

III

où X, Y et A ont la même signification que ci-dessus,

on fait réagir un composé de formule générale

25

30

35

- VII

X Y

où X et Y ont la même signification que ci-dessus et où Z représente un groupe séparable,

avec un composé de formule générale

H-A VIII

où A a la même signification que ci-dessus,

ou

3. pour préparer un composé de formule générale

8

III-3

où X et Y ont la même signification que ci-dessus et où A" a la

3

10 meme signification que A, où cependant R représente un oxygène, on hydrogène de façon catalytique un composé de formule générale

15

IX

20 où X, Y et A1 ont la même signification que ci-dessus, ou 4. pour préparer un composé de formule générale

25

A"

III-4

30

35

où X et Y ont la même signification que ci-dessus et où A" a la

3

meme signification que A, où cependant R représente un oxygène

4

et R un hydrogène,

on condense une phénylène-diamine de formule générale

9

10

15

20

25

30

35

H H

*NH NH

où X, Y, et R^ ont la même signification que ci-dessus, avec un agent cyclisant de formule générale O

tl

R- C R°

XI

b c où R et R représentent un halogène, un amino ou un 1-imidazoly-le, ou avec l'acide acétique ou un ester de l'acide ortho-acéti-que, ou

5. pour préparer les composés de formule générale

N—R'

4

III-5

4 6

où X, Y, ainsi que R à R ont la même signification que ci-dessus, ou bien a) on fait réagir un composé oxo correspondant de formule générale

H' H 0

N-R

III-6

4 6

ou X, Y, ainsi que R à R ont la même signification que ci-dessus, avec P-S.-, ou

Z D

10

15

20

b) on fait réagir une phénylène-diamine de formule générale X ci-dessus avec du thiophosgène, du thiocarbonyldiimidazole ou CS2 puis, éventuellement, oh lui fait subir une N-alcoylation, ou 6. pour préparer les composés de formule aénéral^

N— R'

41

III-7

3 5 6

ou X, Y, R , R et R ont la meme signification que ci-dessus et 41

ou R represente un alcoyle inférieur,

on fait subir une N-alcoylation à un composé de formule générale

H H R5

, iTf,

III-8

X Y

3 5 6

ou X, Y, R , R et R ont la même signification que ci-dessus, 25 ou

7• pour préparer les éthers et esters de formule générale

30

35

IV

2 7

ou X, Y et R ont la même signification que ci-dessus et où R

représente un alcoyle inférieur ou un acyle,

on fait réagir un alcool de formule générale II ci-dessus avec

11

un agent d'éthérification ou d1estérification donnant le radical 7

R et on sépare éventuellement les racemates obtenus et on transforme éventuellement les bases obtenues en sels d'addition acides.

L'ensemble des réactions mentionnées dans les variantes 5 1 à 7 du procédé données ci-dessus peut s'effectuer par des procédés classiques.

Pour transformer une cétone V en un carbinol tertiaire

II selon la variante la) du procédé on peut utiliser les composés

2

organo-métalliques habituels donnant le radical R , comme les

2

10 composes de Grignard correspondants R Mg-halogene, les composes

2 2

de R -lithium ou les composés de R -lithium-cuivre.

Avec la formation de carbinol à partir de la cétone V

apparaît un troisième centre d'asymétrie (en position 2). Le subs-2

txtuant R apparaissant alors peut prendre par rapport à l'atome 15 d'hydrogène 9a la position cis et/ou trans. On obtient ainsi par exemple dans la réaction, décrite dans l'exemple 3 ci-dessous, d'une cétone racêmique V, deux produits diastéréosimères II (chacun sous forme de racémate), cependant que dans la réaction, décrite dans l'exemple 1 ci-dessous, d'une cétone racêmique V on 20 n'obtient sur les deux racémates diastéréoisomëres II théoriquement possibles, pratiquement uniquement l'un d'entre eux, à savoir 2

celux ou R est en position trans par rapport à l'hydrogène 9a, comme on le voit dans la formule II-l.

Les mélanges de diastéréoisomëres ainsi que les racémates 25 obtenus peuvent se dédoubler ou se séparer par des procédés classiques .

1

Pour fixer de l'eau sur la double liaison J\ ou A des composés de formule VI selon la variante lb) du procédé on peut utiliser p ex. comme agent hydratant de l'acide sulfurique aqueux. 30 Pour préparer les dérivés de benzimidazole III selon"la variante 2 du procédé, on peut faire réagir un composé VII, qui contient comme groupe séparable Z p ex. un chlore, un brome, un mésyloxy ou un tosyloxy, avec un composé VIII, de préférence sous la forme d'un sel de métal alcalin.

35 Pour préparer les dérivés de benzimidazole III-3 selon la variante 3 du procédé, on peut hydrogéner de façon catalytique la double liaison d'un composé IX, et on peut utiliser comme

12

catalyseurs les catalyseurs d'hydrogénation habituels, comme PtC>2 ou Pd/C (p ex. à 10%).

Pour préparer les dérivés de benzimidazole III-4 selon la variante 4 du procédé, on peut condenser une phénylëne-diamine X avec un agent de cyclisation XI, comme p ex. le phosgène, le carbonyl-diimidazole ou l'urée, et un dérivé de benzimidazolinone du type III-l apparaît, ou on peut également condenser avec l'acide acétique ou avec un ester de l'acide ortho-acétique, p ex. le triméthyl- ou le triéthyl-ester, et on obtient un dérivé de méthyl-benzimidazole du type III-2.

Pour préparer les thiones III-3, on peut soit, selon la variante 5a,échanger par des procédés connus et au moyen de ^2^5 l'oxygène du noyau imidazole d'un composé oxo III-6 contre du soufre, soit selon la variante 5b, faire réagir de façon classique une phénylène-diamine X avec du thiophosgêne, du thio-

carbonyl-diimidazole ou CS9. La N-alcoylation que l'on effectue

4

ensuite de façon facultative sur R s'effectue comme il est dit ci-dessus pour la variante 6 du procédé.

Les variantes 4 et 5b du procédé conviennent particulière

5

ment bien à la préparation des composés III-4 ou III-5, où R est différent de R^.

Pour préparer les composés III-7 N-alcoylés dans le noyau imidazole,selon la variante 6 du procédé, on peut utiliser un agent de N-alcoylation habituel, comme un halogénure d'alcoyle inférieur, p ex. 1'iodure de méthyle.

Pour préparer les éthers et esters IV selon la variante 7

du procédé, on peut, de façon classique, estérifier un carbinol II

7

p ex. par reactxon avec un anhydride d'acide (R CO) „0 en présence

7

de pyrxdine ou avec un isopropénylester CH2=C(CH3)O-CO-R en présence d'acide p-toluènesulfonique, ou l'éthérifier par réaction avec un halogénure d'alcoyle inférieur (éthérification basique) ou

7

avec un mélange R OH/acide sulfurique (éthérification acide).

Les composés mentionnés ci-dessous comme produits intermédiaires ou comme produits de départ peuvent être préparés selon des procédés classiques dans la mesure où ils ne sont pas connus. On peut ainsi obtenir p ex., les cétones V utilisées comme produit de départ dans la variante la) du procédé de manière classique

13

10

15

20

25

30

par décarboxylation de bêta-céto-esters de formule générale XIV

ayant, par rapport aux positions 1,7 et 9a la configuration relative donnée dans cette formule

C00Ra

T* m l a V-H 1

XIV

où X et Y ont la même signification que ci-dessus et où R représente un alcoyle inférieur (voir p.ex. exemple lb).

Les bêta-céto-esters XIV peuvent de leur côté s'obtenir de façon classique par hydrogénation à partir des bêta-céto-esters insaturés correspondants de formule générale XIII

C00Ra

XIII

où X, Y et R ont la même signification que ci-dessus (voir p.ex. l'exemple le).

Les esters XIII peuvent s'obtenir de façon classique à partir des 5~phényl-2-pipéridones correspondantes éventuellement substituées dans le phényle (voir p.ex. l'exemple Id).

Les benzimidazolines III-8 mentionnées comme produit de départ dans la variante 6 du procédé peuvent s'obtenir à partir des composés insaturés correspondants de formule générale XV (avec la configuration relative dans la position 7 et 9a données dans cette formule)

35

14

XV

3 5 6

où X, Y, R , R et R ont la même signification que ci-dessus, 10 par hydrogénation.

Par N-alcoylation de XV comme dans la variante 6 du procédé on obtient les composés de départ IX N-alcoylés.

Les composés XV peuvent de leur côté sjobtenir,à partir des bêta-céto-esters XIV déjà mentionnées,selon le procédé décrit 15 dans l'exemple 7b ou ou de manière analogue.

Les composés VI et VII peuvent s'obtenir selon le procédé décrit dans les exemples 13 et 14 ou de manière analogue.

Les nouveaux produits intermédiaires ou produits de départ de formules V, VI, VII, IX, X, XIII, XIV et XV font égale-20 ment l'objet de l'invention.

Les phényl-quinolizidines de formule I selon l'invention se caractérisent par des propriétés pharmacologiques intéressantes. Elles sont efficaces comme neuroleptiques, sédatifs du système nerveux central, tranquillisants, anti-émétiques et/ou analgé-25 siques,et peuvent donc être utilisés comme anti-psychotiques,

anti-émétiques ou analgésiques dans la lutte contre les psychoses et les névroses, les nausées ou la douleur.

Les propriétés neuroleptiques des composés ont été déterminées numériquement au moyen des tests décrits ci-dessous.

30 Test de "l'escalade du mat" (rat)

Pour effectuer l'expérience, on utilise pour chaque dose un groupe de dix rats qui ont été dressés à échapper, en sautant ver le haut d'une perche verticale isolée dans la cage expérimentale, à un électrochoc (stimulus non conditionné) déclenché immédiate-35 ment après un signal acoustique (stimulus conditionné) par l'intermédiaire d'une grille au sol. L'inhibition de la réaction conditionnée chez 50% des animaux pendant un temps d'observation de 6 h est

15

déterminée par le paramètre DE 50 BCR, l'inhibition de la réaction non conditionnée par le paramètre DE 10 BUR.

Test de liaison du spiroperidol (in vitro)

Dans les expériences in vitro on utilise du corps strié 5 de veau comme récepteur [Bibl. : Creese et al., Life Sci. 17, 993 (1975)] et on fait incuber de manière analogue aux procédés décrits par Fields et al., [Brain Research 136, 578 (1977)] avec du 3

( H) spiroperidol. Avec un programme d'ordinateur on détermine à partir de 4 concentrations différentes en triple exemplaire la 10 CI 50 qui donne la concentration de la substance expérimentale à laquelle apparaît une dissolution à 50% de la liaison spécifique

3

du ( H) spiroperidol sur le récepteur.

Le Tableau A ci-dessous rassemble quelques résultats d'expériences.

15 TABLEAU A

COMPOSE

Escalade BCR

du mat BUR

Liaison du Spiroperidol

20

DE50 i-P* (mg/kg)

DE1q i.p.

(mg/kg)

CIç.q (nano-molaire)

rac. - (9ai6H) -2cc-tert. -Butyl-73- (2,4-dichlorophényl)-octahydro-2H-quinolizin-2-ol • HCl

6,4

5,4

79

25

(-)-(2S,7R,9aR)-2-tert.-Butyl-7-(2,4-dichlorophényl) octahydro-2H-quinolizin-2-ol • HCl

4,7

3,8 '

41

30

rac.-l- [ (9aj3H) -73- (o-Chlorophényl)-octahydro-2H-quinolizin-2a-yl]-5,6-diméthyl-2-benzimidazo-linone * HCl

1,75

4,55

5

rac.-l-[(9a3H)-70-(o-Chlo-rophényl)-octahydro-2H-quinolizin-2cc-yl] -5-tri-fluorométhyl-2-benzimida-zolinone • HCl

0,21

0,41

10

35

1 !

rac.-l-[(9a3H)-73-(o-Fluo-rophényl)octahvdro-2H-quinolizin-2cc-yl] -5-chloro-2-benzimidazolinone • HCl

0,064

0,175

3,1

16

On détermine numériquement les propriétés analgésiques des composés au moyen des expériences décrites ci-dessous.

Test de Writhing (Souris)

Pour effectuer les expériences on utilise 8 souris mâles 5 (20-22 g) par dose. 60 min. après avoir administré la substance expérimentale par voie orale, on injecte aux animaux par voie intrapéritonéale 10 ml/kg de substance expérimentale. Au bout d'un temps de latence de 5 min., on n'enregistre pas plus d'un sympl chez lesquels pendant 5 min on n'enregistre pas plus d'un symptô-10 me caractéristique de Writhing (mouvement d'extension convul-sif du corps). La dose pour laquelle 50% des animaux ne présentent pas plus d'un symptôme de Writhing donne la DE 50.

Test de la plaque chauffante (souris)

On utilise 8 souris (20-22 g) par dose. 60 min après avoir 15 administré la substance expérimentale par voie orale, on dispose les animaux sur une plaque métallique chauffée à 60 + 0,5°C. Les souris non traitées se mettent au bout de 10 secondes au maximum à lécher leurs pattes. La DE 50 est définie comme la dose pour laquelle 50% des animaux ne commencent à lécher leurs pattes qu'au 20 bout d'un temps de latence de plus de 10 secondes.

Le tableau B ci-dessous rassemble quelques résultats expérimentaux.

TABLEAU B

25

COMPOSE

Writhing 60 min DEj0 p.O.

mg/kg

Hot-plate

60 min DEç-0 p.o.

mg/kg

(+)-2-Butyloctahydro-7-phényl-2H-quinoli-

30

zin-2-yl-acétate • HCl

0,19

2,6

rac. - (9a0H) -2cc-n-Butyl-7/3-phényl-octahy-dro-2H-quinolizin-2-yl-acétate * HCl

0,75

25

rac. - (9aj3H) -2oc-tert.-Butyl-70-phényl-octahydro-2H-quinolizin-2-yl-trifluor-acétate. * HCl

8,7

86

35

rac . - (9a0H) -2a-Phényl-7/3- (m-méthoxyphényl) -octahydro-2H-quinolizin-2-yl-propionate -HCl

2,8

12

rac.- (9a/3H) -20-Phënyl-7/3- (o-chlorophényl) -octahydro-2H-quinolizin-2-yl-acétate *■' HCl

116

284

17

Les composés de formule I selon 11 invention,sous la forme du racémate ou des énantiomères,ainsi que sous la forme de la base libre et de sels d'addition d'acides, peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations 5 pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, p ex. sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dure ou molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. L'administration peut cependant s'effectuer également par voie rectale, p ex. 10 sous la forme de suppositoires, par voie locale ou percutanée, p ex. sous forme d'onguents, de crèmes, de gelées ou de solutions, ou par voie parentérale, p ex. sous forme de solutions injectables.

Pour préparer des comprimés, des comprimés enrobés, des 15 dragées et des capsules de gélatine dure, on peut administrer les composés selon l'invention avec des excipients pharmaceutiques inertes, inorganiques ou organiques. Comme excipients de ce genre on peut utiliser par exemple pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure le lactose, l'amidon de maïs ou ses 20 dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc. Pour les capsules de gélatine molle on peut utiliser comme excipient p ex. les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols semi-solides et liquides, etc.; selon la nature de la substance active; les excipients peuvent être parfaitement superflus 25 pour les capsules de gélatine molle. Pour préparer des solutions et des sirops, on peut utiliser comme excipients p ex. l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc. Pour les solutions injectables on peut employer comme excipients p ex. l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végëta-30 les, etc. Pour les suppositoires, les formes d'application locale ou percutanée, on peut utiliser comme excipients p ex. les huiles naturelles ou durcies, les cires, les graisses, les polyols semi-liquides ou liquides, etc.

Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre conte-35 nir encore des agents de conservation, des tiers solvants, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des émulsifiants, des agents adoucissants, des colorants, des aromatisants, des sels

18

destinés à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des antioxydants. Elles peuvent également contenir encore d'autres substances thérapeutiquement utiles.

Dans les préparations pharmaceutiques mentionnées, la 5 dose utilisée peut se situer à peu près dans un intervalle de 0,5 à 100 mg. En cas d'application orale on peut mentionner des quantités de substance active comprises entre environ 0,05 mg/kg et environ 10 mg/kg par jour et, en cas d'application parentérale des doses d'environ 0,01 mg/kg à 1 mg/kg par jour.

10 Exemple 1

a) Dans une solution, refroidie à -75°C, de tert-butyllithium dans le pentane (100 ml ; 1,2 molaire) on verse goutte à goutte sous argon en agitant fortement 22,2 g de rac- (9a£)H)-7§-(o-Chloro-phényl)octahydro-2H-quinolizin-2-one, dissous dans 300 ml de 15 tétrahydrofuranne absolu. On laisse ensuite pendant encore 30 min à -75°C puis on purifie comme suit : en ajoutant 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on hydrolyse puis on répartit entre l'acétate d'éthyle et l'eau. Après avoir extrait encore une fois avec de l'acétate d'éthyle, on sèche l'ensemble 2o de la phase organique sur sulfate de magnésium et on concentre. A partir du résidu, on peut cristalliser le produit final (rac-(9a j^H) -2^-tert.Buty (o-chlorophényl) octahydro-2H-quinolizin-2-ol)

sous forme de sel chlorhydrique à partir de 1400 ml d'acétate d'éthyle en faisant passer du gaz chlorhydrique : rendement 20,4 g 25 (71%), 276-278°C. Comme variante de ce procédé de purification, on peut chromatographier le résidu sur gel de silice avec de 1'éther-hexane =1:1.

Lorsqu'on utilise pour la réaction à la place de la rac-(9a/)H) — 7jS — (o-Chlorophényl) octahydro-2H-quinolizin-2-one des quan-30 tités équimolaires de cëtones substituées de façon correspondante, on peut obtenir les tert-butylcarbinols suivants :

TABLEAU 1

rac-(9a£H)-2^-tert. Butyl-7£-(R )octahydro-2H-quinolizin-2-ol :

' cl

Pf °C

35 R

a phényle

Sel d'HCl

230

(déc.)

p-chlorophényle

VI

286

- 288

2,4-dichlorophényle

II

270

- 272

2,6-dichlorophényle

II

262

- 263

p-'trifluorométhylphényle fl

28.5

- 286

19

10

15

20

25

30

35

Si l'on utilise à la place du tert-butyllithium des quantités équimolaires de réactif d'alcoyl- ou aryllithium analogues avec les cétones correspondantes, on peut obtenir les carbi-nols suivants :

Tableau 2

rac- (9afbH) - (R, ) — 7(2»— (R ) octahydro-2H-quinolizin-2-ol :

R

= 2,4-dichloro-phényle

Sel d'HCl phényle o-chlorophé-nyle m-méthoxy-phényle phényle

Base Sel d'HCl

Base

Pf "C 244-246

227-230 201-205 149-151 100-102 266-267

175°amorphe 153-155

122-124 156-158 99-102

H-RMN(CDC13) : 3,77 (s) LH-RMN(CDC13) : 3 , 82 (s)

R^ = 24,-sec. -Butyle

2^-n-Butyle 2$-iso-Propyle 2 (3,+ji) -Méthyle 2^-n-Butyle 2<?-phënyle

2 (^-phényle 2^-phényle

2^-phënyle

2<?-phényle

2 ^-phényle

24 -m-Métoxyphényle

2P-m-Métoxyphényle

2$-p-chlorophényle

2£-m-trifluorométhyl -phényle

20 -m-trifluorométhyl-phënyle b) La rac- (9a/3H) -7 JÏ- (o-Chlorophënyl) octahydro-2H-quinolizin-2-one utilisée comme produit de départ peut être obtenue comme suit : On dissous 76,2 g de 1-carboxylate de Méthy 1-rac- ( 1<£H, 9a|5H) — 7/5 — (o-chlorophényl) octahydro-2-oxo-2H-quinolizine dans 1, 2 litres d'acide chlorhydrique 6 N et on fait bouillir au reflux pendant 3 h. On verse ensuite la solution réactionnelle refroidie sur de la glace et on la rend alcaline avec de la lessive de soude concentrée. L'extraction avec 3 x 500 ml de chlorure de méthylène et la concentration de la phase organique séchée sur sulfate de magnésium donnent 68 g de produit brut. A partir de 1 ' éther-hexane on peut cristalliser 50,4 g de rac- (9ajH) — 7/S— (o-

p-chloro-phényle

Sel d'HCl Base

249-250 119-123

122-124

20

10

15

20

25

30

35

Chlorophënyl)octahydro-2H-quinolizin-2-one ; P^ 80-82°C (81%).

Si l'on décarboxyle, à la place du 1-carboxylate de Méthyl-rac- ( lcfcH, 9apH-7fi- (o-chlorophênyl) octahydro-2-oxo-2H-quinolizine, des quantités équimolaires de bêta-céto-ester substituées de façon correspondante, on obtient les produits suivants :

TABLEAU 3

rac- (9a8H) -lf>- (R ) octahydro-2H-quinolizin-2-one r ci p °c _

Ra = phényle 71-72

p-chlorophényle 80-82

p-trifluorométhylphényle 103-104

o-méthylphényle IR(Film) 1726 cm 1

m-métoxyphényle IR(Film) 1726 cm

2,4-dichlorophënyle 116-117

2,6-dichlorophényle 116-118

o-fluorophënyle 74-76

c) L'octahydro-carboxylate utilisé comme produit de départ dans le paragraphe lb) peut de son côté s'obtenir à partir de l'hexa-hydrocarboxylate correspondant :

On met en suspension 180 g de 1-carboxylate de Méthyl-rac- 7- (o-chlorophényl)-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2-oxo-2H-quinolizine dans 3,6 1 de monoglyme (diméthoxyéthane) on refroidit à -30°C et on ajoute tout en agitant 1,33 1 de DIBAH (hydrure de diisobutyl-aluminium, solution à 20% dans le toluène). On agite ensuite pendant 1 h entre -20 et -30°C et on hydrolyse à cette température avec 1,72 litres de lessive de soude 2 N. Aux fins de purification on répartit entre 25 1 d'eau et 20 1 de chloroforme ; on lave encore une fois la phase organique avec 2x51 d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre : 185,2 g de produit brut. A partir de 1'éther-hexane, on peut cristalliser 109 g de produit. Par chromatographie de la liqueur mère sur 1 kg de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle, on obtient encore une fois 37 g de produit.

Rendement total en 1-carboxylate de Méthyl-rac- ( 1£H, 9a)3H) -7)5 - (o-chorophényl)-octahydro-2-oxo-2H-quinolizine : 136 g (81%) ; P^ 122-124°C.

21

10

Si l'on réduit à la place du 1-carboxylate de Méthyl-rac-7-(o-chlorophênyl)-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2-oxo-2H-quinolizine des quantités équimolaires d'extraits substitués de façon correspondante avec du DIBAH, on obtient les composés suivants :

TABLEAU 4

1-carboxylate de méthyl-rac- (1$H, 9ajiH)-7fi- (R&) octahydro-2-oxo-2H-quinolizine

Pf °C

R& = phényle 114-116

p-chlorophényle 102-105

p-trifluorométhylphényle 108-111

o-méthylphényle 9 4- 9 8

m-méthoxyphényle IR(Film) : 1752,1723

1660 cm

15 2,4-dichlorophényle 116-118

2,6-dichlorophényle 130-131

o-fluorophényle 109-110

d) L'hexahydro-carboxylate utilisé comme produit de départ dans le paragraphe le) peut de son côté s'obtenir comme suit : 20 On dissout 150 g de 5-(o-Chlorophényl)-2-pipéridone dans 2 1 de chlorure de méthylène et on verse goutte à goutte pendant 60 min à la température ambiante tout en agitant dans 410 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium (sel de mer) dans 1 1 de chlorure de méthylène. On fait ensuite bouillir au refux pen-25 dant 4 h et on laisse pendant encore 15 h à la température ambiante. Dans la solution refroidie à 0°C, on verse ensuite goutte à goutte 372 g de carbonate de potassium dans 370'ml d'eau, et on agite de façon intensive. On agite encore pendant 2 h à la température ambiante, on décante ensuite la phase chlorure de méthylène 30 et on extrait le résidu avec 2 x 500 ml de chlorure de méthylène. On concentre la phase chlorure de méthylène séchée sur carbonate de potassium en un résidu huileux, partiellement cristallin, puis on fait bouillir dans un litre d'hexane et on filtre à chaud. A partir du filtrat, on obtient après évaporation de l'hexane 151,4 35 g du lactiméther huileux : 3-(Chlorophényl)-6-éthoxy-2,3,4,5-tétrahydropyridine (IR(Film) : 1684 cm 1).

On dissout le lactiméther (151,4 g) dans 1,4 1 de méthanol,

22

on ajoute 1,3 g d'acide p-toluènesulfonique anhydre et on ajoute pendant 60 min 85 g d'ester méthylique de l'acide 3-oxo-5-penté-nique (réactif de Nazarov). Après avoir laissé pendant 20 h à la température ambiante on retire sous vide les fractions très vola-5 tiles, puis on absorbe le résidu dans le chlorure de méthylène et on le lave avec 500 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium. On concentre à nouveau la phase chlorure de méthylène sé-chée sur sulfate de magnésium et on cristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle-éther = 4:1 (800 ml). On obtient 123,7 g 10 (54%) de 1-carboxylate de Méthyl-rac-7-(o-chlorophényl)-3,4,6,7, 8,9-hexahydro-2-oxo-2H-quinolizine. P^ 145-147°C.

Si l'on utile à la place de la 5-(o-chlorophényl)-2-pipéri-

done des quantités équimolaires de pipéridones substituées de façon correspondante, on obtient les composés suivants :

15 TABLEAU 5

1-carboxylate de Méthyl-rac-7-(R )-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2-oxo-2H-

a

20

25

30

35

quinolizine

P °C

f c

R& = phényle 14 8-149

p-chlorophényle 185-187

p-trifluorométhylphényle 144-145

o-méthylphényle 183-184

m-méthoxyphényle 13 3-134

2,4-dichlorophényle 153-155

2,6-dichlorophényle 159-162

o-fluorophényle ^ 165-167

Exemple 2

On mélange une solution de 12,2 g de rac- (9aJ}H)-2(t-tert. Butyl-7j$- (2 , 4-dichlorophényl) octahydro-2H-quinolizin-2-ol dans 80 ml de méthanol avec une solution de 13,3 g d'acide (+)-2,2'-(l,l'~ binaphtyl)-phosphorique dans 250 ml de méthanol et 250 ml de chlorure de méthylène. On dissout la gélatine précipitée avec 1,2 1 de méthanol très chaud et on concentre jusqu'à un volume de 500 ml, et à 0°C le (+)-phosphate se sépare par cristallisation : 8,7 g (72,5%), P^ 288-290°C. A partir du (+)-phosphate on peut libérer la (+)-base /*( + ) (2R, 7S , 9aS)-2-tert.Buty 1-7-( 2, 4-dichlorophényl) octahydro-2H-quinolizin-2-ol/ (4,2 g) avec de l'ammoniac ; dissoute

23

10

15

20

25

30

dans 50 ml de méthanol et mélangée à 0°C avec 2,5 ml d'acide chlorhydrique 5N dans l'éthanol, elle donne 4,0 g de sel chlorhydrique (+) : P^ 275-276°C = +23,1° (c = 1% dans le Méthanol) .

On rend alcaline la liqueur-mère avec de l'ammoniac concentré, à partir de la cristallisation du (+)-phosphate, et on extrait avec de l'acétate d'éthyle:éther = 1:1. On lave à l'eau la phase organique jusqu'à neutralité, on la sèche sur sulfate de magnésium et on concentre : 7,7 g. On amène cette base en solution avec 50 ml de méthanol et on ajoute 7,33 g d'acide (-)-2,2 1 - ( 1,1 '-binaphtyl)-phosphorique dans 200 ml de méthanol et 200 ml de chlorure de méthylène. On concentre ensuite à 250 ml, on ajoute 250 ml d'acétone et on refroidit à 0°. Il cristallise 8,2 g de (-)-phosphate : P^ : 279-l81°C. La base libérée à partir de ceci avec de l'ammoniac £{-) (2S,7R,9aR)-2-tert.Butyl-7-(2,4-dichlorophényl) octahydro-2H-quinolizin-2-ol/ (4,2 g) est dissoute dans 50 ml d'éthanol puis mélangée avec 2,5 ml d'acide chlorhydrique 5 N dans l'éthanol. A 0°C se cristallisent 4,1 g de sel chlorhydrique (-) : P^ 275-276°C, fê7D= -23,1° (c = 1% dans le méthanol).

De manière analogue, on peut isoler les énantiomères suivants par séparation du racémate correspondant :

(+)-2-Butyloctahydro-7-phényl-2H-quinolizin-2-ol ; Base P^ 99-101°C (-)-2-Butyloctahydro-7-phényl-2H-quinolizin-2-ol ; Base P^ 99-101°C. Exemple 3

A partir de 0,54 g de tournures de magnésium dans 5 ml d'éther absolu et 5 g de m-bromobenzotrifluorure dans 10 ml d'éther, on prépare d'abord le réactif de Grignard en faisant bouillir au reflux pendant 2 h. A la suspension refroidie à 'o°C on ajoute goutte à goutte 2,64 g de rac- (9a|3H)-ip~ (p-Chlorophényl) octahydro-2H-quinolizin-2-one (obtenue selon l'exemple lb) dans 25 ml d1éther absolu et on agite encore pendant 1 h à la température ambiante sous argon. Aux fins d'hydrolyse on mélange avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait le produit réactionnel avec du chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de magnésium la phase organique lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium et on concentre : Rendement : 4,60 g. Ce résidu donne après chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle-métha-nol 2 produits diastéréoisomériques :

24

1,4 g de rac- (9a£H)-2<t- (m-Trif luorométhylphényl)-7/S- (p-chloro-phényl)octahydro-2H-quinolizin-2-ol, P^ : 119-123°C (34%) 1,2 g de rac- (9a|î>H)-2&- (m-Trifluorométhylphényl) -7/3- (p-chloro-phényl)octahydro-2H-quinolizin-2-ol, P^ : 122-124°C (29%) 5 Si l'on utilise des quantités équimolaires de réactif d'alcoyl- ou d'aryl-lithium analogues, on peut obtenir les composés mentionnés dans l'exemple la, Tableau 2.

Exemple 4

On dissout 20,0 g de rac- (9a]3H)-2(£-tert.Butyl-7/5- (o-10 chlorophényl)octahydro-2H-quinolizin-2-ol (obtenu selon l'exemple la) dans 130 ml d'acétate d'isopropényle et on ajoute 11,7 g d'acide p-toluènesulfonique anhydre. On fait ensuite bouillir au reflux tout en agitant pendant 1 h (argon). Après refroidissement de la solution réactionnelle, on ajoute encore 20 ml d'éther. On laisse 15 reposer la solution pendant 2 h puis on sépare par filtration le p-toluènesulfonate du produit, qui s'est précipité, et on sèche : 22,5 g. A partir du p-toluènesulfonate on peut libérer la base (rac- (9a/5H) -2<t-tert.Butyl-7|&- (o-chlorophényl) octahydro-2H-quino-lizin-2-yl-acétate) avec une solution de bicarbonate de sodium : 20 15,8 g (70%). Sel chlorhydrique : Pf 241-242°C.

Si l'on utilise pour la réaction des quantités équimolaires des alcoylcarbinols cités dans l'exemple la, on peut obtenir les acétates mentionnés dans le tableau 6.

TABLEAU 6

25 rac- (9aSH) -2«i- (R^) -7$- (R&) octahydro-2H-quinolizin-2-yl-acétate

Pf °C

R^ = tert. Butyle R& = phényle Sel d'HCl 247-248

" " p-chloro-

phényle " 244-246

30 " " 2,4-dichloro-

phényle " 246-247

n-butyle phényle " 248-250

(+)-(2-Butyloctahydro-7-phényl-2H-quinolizin-2-yl-acétate).

HCl, 242-243 °C

(-)-(2-Butyloctahydro-7-phényl-2H-quinolizin-2-yl-acétate). HCl, 242-243 °C

25

Exemple 5

On dissout 5,0 g de rac- (9a)âH)-24î-tert.Butyl-7/2- (o-chlorophényl)octahydro-2H-quinolizin-2-ol dans 20 ml de pyridine et on mélange goutte à goutte pendant 15 min avec 20 ml de tri-5 fluoracétanhydride à la température ambiante. Au bout de 22 h à la température ambiante on concentre la solution sous vide, on dissout le résidu dans 50 ml de toluène et on concentre à nouveau. On chromatographie ensuite le résidu huileux sur 100 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. L'éluat donne 5,4 g (83,5%) de 10 la base-produit (rac-(9aj&H)-2<t-tert.Butyl-7£-(o-chlorophényl) octa-hydro-2H-quinolizin-2-yl-trifluoracétate). Sel d'HCl Pf 172-173°C.

Si l'on utilise pour la réaction des quantités équimo-laires des alcoyl- ou aryl-carbinols mentionnés dans les exemples la et 3, on peut obtenir les trifluoracétates cités dans le tableau 15 7 :

TABLEAU 7

rac-(9a^H)-(R^) -7 0-(Ra)octahydro-2H-quinolizin-2-yl-trifluoroacé-tate :

20

25

30

35

Pf

= 24-tert.Butyle R& = phényle Sel d'HCl 170-172

2ct-phényle phényle " 164-166

Si l'on fait réagir, à la place du trifluoracétanhydride des quantités équimolaires des alcoyl- ou aryl-carbinols cités dans les exemples la et 3, avec des anhydrides analogues d'acides carboxyliques, on obtient les carbinolacylates suivants :

TABLEAU 8

rac-(9apH)-(R^)-70-(Ra)octahydro-2H-quinolizin-2-yl-(R )

Pf

R^ = 2<£-phényle R&= o-chlorophényle c = atétate Sel d'HCl 220-222

2 " " " " 218-220

24-phényle phényle propionate " 242-243

23,-phényle m-mëthoxy-

phényle " " 212-214

2f- " " " " 233-235 2<i-m -méthoxy-

phényle phényle " " 233-234

2p- " " " oxalate 120-12 2

26

Exemple 6

a) On dissout 3,0 g de rac- (9aPH)-2jS-phényl-7P-(o-chlorophényl)• octahydro-2H-quinolizin-2-ol (obtenu selon l'exemple la) dans 115 ml de méthanol et on mélange pendant 15 min avec 15 ml d'acide

5 sulfurique concentré (96%) puis on fait bouillir pendant 2 h au reflux. On verse la solution réactionnelle refroidie sur de la lessive de soude concentrée/glace et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). La phase organique séchée sur sulfate de magnésium donne après concentration 3,2 g de produit brut, que 10 l'on chromatographie sur 300 g de gel de silice avec de l'hexane-éther : 1,7 g (54%) de rac-(9a|3H)-2^-Méthoxy-2-phény 1-7/6-(o-chlorophényl) octahydro-2H-quinolizine. Sel d'HCl, P^ 258-260°C.

Si l'on utilise pour la réaction avec des alcoyles en Cj à C^, à la place du rac- (9aPH)-2/8-phény 1-7/?- (o-chlorophényl) 15 octahydro-2H-quinolizin-2-ol des arylcarbinols substitués correspondants on obtient les composés de 0-(alcoyle en C^ à C^) suivants :

TABLEAU 9

rac-(9a#H)-2p-(R^)-2-phényl-7^-(R )octahydro-2H-quinolizine 20 p °C

R^ = méthoxy R& = phényle Sel d'HCl 277-279

éthoxy " " 254-255

b) On dissout 0,5 g de rac-(9aPH)-24-phényl-7p-(o-chlorophényl) octahydro-2H-quinolizin-2-ol (obtenu selon l'exemple la) dans 5 ml HMPA (triamide de l'acide hexaméthylphosphorique) et on mélange à 0°C avec 0,1 g d'hydrure de sodium (à 50-60% dans l'huile minérale). On agite pendant 1/2 h à 0°C puis on ajoute 0,2 ml d'iodure de méthyle. On agite ensuite pendant 15 h à la température ambiante. Aux fins de purification on verse sur 50 ml d'eau et on extrait 2 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave ensuite 3 fois la phase acétate d'éthyle avec à chaque fois 50 ml d'eau, puis on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. La chromatographie sur 50 g de gel de silice, hexane-éther donne 0,2 g (3 8%) de rac-(9a^H) -2|J-Méthoxy-2-phënyi-7/?- (o-chlorophényl) octahydro-2H-quino-

25

30

35

lizine. Sel d'HCl, Pf 258-260°C.

27

Exemple 7

a) On hydrogène une solution de 7,45 g de rac-1-(7/?-) (o-chlorophényl) -3,6,7,8,9, 9ajS-hexahydro-4H-quinolizin-2-yl) - 5 , 6-diméthyl-2-benzimidazolinone dans 30 ml d'acide sulfurique concentré et 5 300 ml d'éthanol absolu avec 0,40 g d'oxyde de platine pendant

6 h à la température ambiante. On sépare ensuite du catalyseur par filtration, on concentre le filtrat et on répartit le résidu entre le chloroforme et la lessive de soude 2N. La phase chloroforme séchée sur carbonate de potassium donne après concentration 7,5 g 10 de produit brut. Aux fins de purification on cristallise le sel chlorhydrique à partir du méthanol-éther : 6,7 g (90%)de chlorhydrate de rac-1-(9apH)-7^-(o-Chlorophênyl)octahydro-2H-quinolizin-2<t-yl)-5,6-diméthyl-2-benzimidazolinone : 310°C. Comme variante à ce procédé de purification, on peut chromatographier la base 15 'sur gel de silice avec du chlorure de méthylène-méthanol. P^ base : 268-272°C.

Si l'on hydrogène, à la place de la rac-1-(ip~ (o-Chloro-phényl) -3,6,7,8,9, 9a|î-hexahydro-4H-quinolizin-2^r-yl) -5 , 6-diméthyl-2-benzimidazolinone des quantités équimolaires d'extraits substi-20 tués de façon correspondante, avec les catalyseurs mentionnés au tableau 10, on obtient les produits suivants :

TABLEAU 10

rac-1- ( (9a|ÎH) -70- (R ) octahydro-2H-quinolizin-2<t-yl) - (B) -2-benzimi-

ci dazolinone :

25 Catalyseur P^ °C

35

R = o-Chloro- B = 5,6-dichloro PtO„ Sel d'HCl 300-305 a phényle ^

5,6-H Pt02 " 315-318

5,6-diméthoxy Pt02 " 229-235

30 " 5-(CH2)4-6 Pt02 " 245-250

p-Chloro- 5,6-H pt0? Base 244-248 phényle

5,6-diméthyle Pt02 " 289-295

o-Méthyl- 5,6-H 10% Pd/C Sel d'HCl 285-290

phényle

5,6-diméthyle 10% Pd/C " 291-293

5,6-dichloro PtO„ Base 294-297

28

10

15

20

25

= Phényle o-Fluoro-phényle

5,6-H

5,6-diméthyle 5,6-dichloro 5,6-diméthoxy 5,6-diméthyle

5,6-dichloro 5,6-difluoro 5-(CH2)4-6

Catalyseur

10% Pd/C 10% Pd/C

pto2

10% Pd/C 10% Pd/C

pto2 pto2

PtO„

Sel d'HCl 223-228 295-302

Base

Sel d'HCl

295-300 248-250 ?300°C

> 250°C ^300°C 248-250°C

30

b) La rac-1-(70-(o-chlorophényl)-3,6,7,8,9,9ap-hexahydro-4H-quinolizin-2-yl)-5,6-diméthyl-2-benzimidazolinone utilisée comme produit de départ peut être obtenue comme suit :

On dissout 6,35 g de 4,5-Diméthyl-l,2-phénylènediamine dans 100 ml de xylène, on réchauffe à la température de reflux et on ajoute pendant 2 h 15 g de 1-carboxylate de Méthyl-rac- ( 1£H, 9a/^H -7(3- (o-chlorophényl) octahydro-2-oxo-2H-quinolizine (obtenu selon l'exemple le) dans 100 ml de xylène. On fait ensuite bouillir au reflux pendant 7 h puis on refroidit. A partir de la solution réactionnelle il se sépare par cristallisation 13,65 g de rac-1 (7/1- (o-Chlorophényï) -3,6,7,8,9, 9ap-hexahydro-4H-quinolizin-2-yl) -5,6-diméthyl-2-benzimidazolinone. (72%) Pf 239-241°C.

Si l'on fait réagir à la place du 1-carboxylate de Méthyl-rac- ( 1<?.H, 9a/3H) -7 fi- (o-Chlorophënyl) octahydro-2-oxo-2H-quinolizine des quantités équimolaires de bêta-cétoesters substitués de façon correspondante, avec les 1,2-phénylènediamine, on obtient les produits suivants :

TABLEAU 11

rac-1-(7p(R)-3,6,7,8,9-a#-hexahydro-4H-quinolizin-2-yl)-(B)-2-

a.

benzimidazolinone :

35

R = o-Chlorophényle B = 5,6-dichloro cl p-Chlorophényle

Sel d'HCl 5,6-H

5,6-diméthoxy 11

5-(CH2)^-6 Base

5,6-H Sel d'HCl

5,6-diméthyle "

281-284

267-269

225(déc.)

246-249

274-277

228-230

29

P °C 2JE

R = o-Méthylphényle B = 5,6-H Sel d'HCl 277-279

cl

" 5,6-diméthyle " 226-230

5,6-dichloro " 286-289

^ phényle 5,6-diméthyle Base 259-262

5,6-dichloro " 293-296

" 5,6-diméthoxy 11 241-243

21-Méthoxy-5'- 5,6-diméthyle " 248-251

chloro-phényle

10 o-Fluorophényle 5,6-diméthyle " 2 60-2 6 3

5,6-dichloro " 29 8-302

5,6-difluoro " 257-259

5-(CH2)4-6 " 238-241

Exemple 8

15 On met en suspension 3,0 g de rac-1- (9a/*H) -7/J-(o-Chloro-

phényl) octahydro-2H-quinolizin-2ci-yl) -2-benzimidazolinone (obtenue selon l'exemple 7a) dans 30 ml de monoglyme sec et on mélange avec 0,41 g d'hydrure de sodium (50-60% dans l'huile minérale), puis on agite pendant 1 h à la température ambiante. On refroidit 20 ensuite à 0°C et on ajoute 1,23 g d'iodure de mëthyle. Au bout de 30 min à la température ambiante on verse sur 50 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On concentre la phase organique séchée sur sulfate de magnésium et on chromatographie le prcduii brut sur gel de silice avec chlorure de méthylène-méthanol. On 25 obtient 2,10 g (58%) de rac-1-(9a|3H)-1$- (o-Chlorophényl) octahydro-2H-quinolizin-2<l-yl)-3-méthyl-2-benzimidazolinone. Sel d'HCl, P^ 315-320°C.

Exemple 9

On chauffe pendant 3 h à 150°C 0,5 g de rac-1-((9a^H)-ifi-30 (o-Chlorophényl) octahydro-2H-quinolizin-2<t-yl) -5 , 6-diméthyl-2-

benzimidazolinone (obtenu selon l'exemple 7a) avec 1,0 g de penta-sulfure de phosphore dans 5 ml de pyridine. On concentre ensuite le mélange réactionnel et on répartit le résidu entre la lessive de soude 2 N et le chloroforme-isopropanol. On lave la phase orga-35 nique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. La chromatographie du produit brut sur gel de silice avec du chlorure de méthylène-

30

méthanol donne 0,22 g de rac-1- (9a(ÎH)-70- (o-Chlorophényl) octahydro-2H-quinolizin-2<l-yl) -5, 6-diméthyl-2-benzimidazolinethione . P^ 293-297°C.

Exemple 10

5 a) On mélange une solution de 7,20 g de rac-(9apH)-7^-(o-Fluoro-phényl) octahydro-24- («t1 , £•' , <L'-trifluoro-2-amino-p-toluidino) -2H-quinolizine dans 180 ml de chlorure de méthylène avec 4,59 g de N,N1-carbonyldiimidazole (à 93%) et on agite pendant la nuit à la température ambiante. Au bout de 20 h on filtre le produit réac-10 tionnel précipité, on le lave avec 3 x 100 ml de chlorure de méthylène puis on sèche. On obtient 6,45 g (83,50/0 de rac-l-/"(9a pH) -lf>- (o-Fluorophényl) -octahydro-2H-quinolizin-2<2-yl/-5-trifluo-rométhyl)-2-benzimidazolone cristalline P^ 304-306°C.

Si l'on fait réagir avec du N,N'-carbonyl-diimadazole, 15 à la place de la rac- (9apH)-70-(o-Fluorophényl) octahydro-2<2- ( et' ,

, <t'-trifluoro-2-amino-p-toluidino)-2H-quinolizine des phénylène-diamines substituées correspondantes, on obtient les produits suivants :

TABLEAU 12

20 rac-l-/~(9aAH) -7|*- (R ) octah.ydro-2H-quinolizin-24.-yl/- (B) -2-benzimi-

25

35

dazolone

Pf °C

r = o-Fluorophényle B = 5-chloro 283-285

o-Chlorophényle 5-chloro 223-230

o-Chlorophényle 5-trifluorométhyle 257-259

o-Chlorophényle 5,6-dichloro 300-305

(Sel d'HCl)

o-Fluorophényle 5,6-dichloro 250

(Sel d'HCl)

b) On peut obtenir la rac- (9a|3H) — 7j3 — (o-Fluorophényl) octahydro-.2c?-(ct' ,^' ,et'-trifluoro-2-amino-p-toluidino) -2H-quinolizine utilisée comme produit de départ dans l'exemple 10a comme suit

On hydrogène 25,7 g de rac- (9a|3H)-7/3- (o-Fluorophényl) octahydro-2<^- («Q! /3.' -trifluoro-2-nitro-p-toluidino) -2H-quinoli-zine dans 0,9 1 de tétrahydrofuranne et 0,9 1 de méthanol avec 13 g de nickel de Raney pendant 20 h à la température ambiante et à la pression atmosphérique. On filtre ensuite pour séparer du

31

catalyseur et on concentre le filtrat. On obtient 23,6 g (99%) de rac- (9aPH) — 7/3 — (o-Fluorophényl) -octahydro-2<t- ( 3.' , <t', et' -trifluoro-2-amino-p-toluidino)-2H-quinolizine cristalline, que l'on peut éventuellement recristalliser à partir de l'alcool-acétate d'éthy-5 le ; Pf 133-138°C.

Si à la place de la rac-(9a^H)-70-(o-Fluorophényl)octa-hydro-2à- ( , <Z' , -trif luoro-2-nitro-p-toluido)-2H-quinolizine on réduit des composés nitro substitués correspondants, on obtient les produits suivants :

10 TABLEAU 13

rac- (9apH) -7)3- (R&) octahydro-2£- (B) -2H-quinolizine

R = o-Fluorophényle B = 2-amino-4-chlor-

Pf °C

a anilino 137-141

15 o-Fluorophényle 2-amino-4,5-

dichlor-anilino 164-166

o-Chlorophényle 2-amino-4-chlor-

anilino 170-172

o-Chlorophényle 2-amino-4,5-

dichlor-anilino 148-150

20 o-Chlorophényle 1 <V ,<£'-trifluor-2-

amino-p-toluidino 151-153

c) On peut obtenir la rac- (9ap>H) -7(3- (o-Fluorophényl) octahydro-2<2-(£' / ,à.' -trif luoro-2-nitro-p-toluidino) -2H-quinolizine utilisée comme produit de départ dans l'exemple 10b comme suit : 25 On dissout 20,0 g de rac- (9a?H)-7fi- (o-Fluorophényl)-2<^-

(amino)octahydro-2H-quinolizine dans 300 ml de cyclohexanol (99%), on mélange avec 8,62 g de carbonate de sodium (anhydre) et on réchauffe à 160°C. A cette température on verse goutte à goutte pendant 3 h une solution de 20,0 g de 4-chloro-3-nitro-benzotri-30 fluorure dans 200 ml de cyclohexanol (99%). On maintient ensuite la solution réactionnelle pendant encore 4 h à 160°C. Après refroidissement à la température ambiante on sépare par filtration du résidu inorganique et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu d'évaporation dans 500 ml d'acétate d'éthyle très chaud, on 25 ajoute 5 g de charbon actif et on fait bouillir au reflux pendant 5 min. On filtre ensuite à chaud à travers Hyflo Super Cel, on concentre le filtrat à 200 ml et on ajoute 100 ml de n-hexane. Il

32

cristallise 22,3 g de rac-(9apH)-7^-(o-Fluorophényl)octahydro-2<?-( <?! , <£.' , d,'-trifluoro-2-nitro-p-toluidino) -2H-quinolizine . P^ 163-165°C. Par chromatographie de la liqueur-mère sur 250 g de gel de silice avec du n-hexane/acétate d'éthyle = 4 : 1 on 5 obtient encore 5,45 g de produit. Rendement total : 7 8,8%.

Si l'on fait réagir à la place de la rac- (9a.fïE)-7(2- (o-Fluorophényl) -2<t~ (amino) octahydro-2H-quinolizine des amino-quino-lizidines substitués de façon correspondante avec des o-chloro-nitrobenzènes substitués de façon correspondante, on obtient les 10 produits suivants :

TABLEAU 14

30

35

rac- (9apH) -7|3- (R ) octahydro-2<L- (B) -2H-quinolizine

Ra = o-Fluorophényle B = 2-nitro-4-chlor-

P °C

Ff u

15 anilino 185-187

o-Fluorophényle 2-nitro-4,5-dichlor-

anilinc 202-203

o-Chlorophényle 2-nitro-4-chlor-

anilino 183-185

o-Chlorophényle 2-nitro-4-dichlo-

20 anilino 197-199

o-Chlorophényle ,<£' -trifluo-2-

amino-p-toluidino 154-155

d) On peut obtenir comme suit la rac- (9aj$H)-70-(o-Fluorophényl) -

2<t-(amino) octahydro-2H-quinolizine utilisée comme produit de

^ départ dans l'exemple 10 c "• '

On chauffe au reflux pendant 1 h 1/2 84,3 g de rac-(9a0H)-

7$-(o-Fluorophényl)octahydro-2H-quinolizin-2-one( cf ex. lb)

Tableau 3) dans 1700 ml de méthanol avec 47,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 94,3 g de carbonate de potassium anhydre). On distille ensuite le méthanol et on répartit le résidu entre 7 50

ml d'eau, 600 ml de chloroforme et 150 ml d'isopropanol. On extrait ensuite 2 fois la phase aqueuse avec à chaque fois 250 ml d'un mélange de 200 ml de chloroforme et 50 ml d'isopropanol, on sèche les phases organiques rassemblées sur sulfate de magnésium puis on concentre. On obtient 85,3 g d'oxime, que l'on dissout dans 1,5 1 de tétrahydrofuranne, 0,5 1 d'alcool ainsi qu'un litre d'ammoniac à 50% (p/p) dans l'alcool et que l'on hydrogène pendant

33

30 h avec 45 g de nickel de Raney à la température ambiante et à la pression atmosphérique. On sépare alors du catalyseur par filtration et on concentre le filtrat. A partir du résidu on peut séparer par cristallisation dans 400 ml d'alcool et addition de 5 130 ml d'acide chlorhydrique 5 N dans l'alcool 5 3,5 g du sel dichlorhydrique de rac- Oa^H)-7(S- (o-Fluorophényl)-2<t- (amino) ovtahydro-2H-quinolizine P^ 299-302°C. La rac-(9apE)-fp-(o-Fluorophényl) -2(2- (amino) octahydro-2H-quinolizine diastéréoisomère est dissoute sous forme de dichlorhydrate dans la liqueur-mère. 10 Si l'on aminé à la place de la rac- (9a^H) -lf>- (o-Fluoro phényl) octahydro-2H-quinolizin-2-one des quinolizinones substituées de façon correspondante, on obtient les produits suivants :

TABLEAU 15

rac- (9af>H) -7&- (R■ ) - 2\- (amino) octahydro-2H-quinolizine

' cl

15 R = o-Chlorophényl P_ °C (.2HC1) : 293-296°C

a. r

Exemple 11

On mélange une solution de 7,20 g de rac- ( 9a^H) — 7— (o-Fluorophényl) -octahydro-2«t- ( 3,' , àJ , (£.' -trif luor-2-amino-p-toluidino) ■ 2H-quinolizine (exemple 10b) dans 180 ml de chlorure de méthylène 20 avec 4,75 g de N,N'-thiocarbonyl-diimidazole et on agite pendant la nuit à la température ambiante. Au bout de 20 h on sépare par filtration le produit réactionnel précipité, on le lave avec 2 x 100 ml de chlorure de méthylène puis on sèche. On obtient 5,80 g (73,0%) de rac-l-/"(9a/îH) -7/i- (o-Fluorophényl) octahydro-2H-25 quinolizin-2<£.-yl/-5- (trifluorométhyl) -2-benzimidazolthione cristalline P^ 308-309°C.

Si l'on fait réagir avec du N,N'-thiodarbonyl-diimidazo-le, à la place de la rac- (9a]&H)-7|J- (o-Fluorophényl) octahydro-2<£-( fig1, à.' ,<& -trif luor-2-amino-p-toluidino) -2H-quinolizine des phény-30 lènediamines substituées de façon correspondante, on obtient les produits suivants :

TABLEAU 16

rac-l-/f(9a^H) -7$- (R ) octahydro-2H-quinolizin-2ç,-yl7- (B) -2-benzimidazolthione

35 Pf °C

Ra = o-Fluorophényle B = 5-chloro ^>300

o-Fluorophényle = 5,6-dichloro ^>310

o-Chlorophényle = 5-chloro 264-267

o-Chlorophényle = 5,6-dichloro ^295

34

Exemple 12

On fait bouillir au reflux pendant 6 h une solution de 5,80 g de rac- (9aj&H)-2*t- (2-Amino-4,5-dichlor-anilino)-70- (o-chlorophényl)octahydro-2H-quinolizine (Ex,10b)) dans 60 ml de m-5 xylène avec 20 ml de triéthylester de l'acide orthoacétique.

Après refroidissement de la solution réactionnelle on verse sur de la lessive de soude 2 N froide et on extrait 2 fois avec à chaque fois 300 ml de chlorure de méthylène. On concentre ensuite la phase organique séchée sur carbonate de sodium (anhydre). On 10 dissout le résidu dans 50 ml d'acide chlorhydrique 5 N dans l'alcool et on chauffe au reflux pendant 1 h. On filtre et on sèche le dichlorhydrate précipité du produit de la réaction. On obtient 5,60 g du sel dichlorhydrique de rac- (9a|îH)-7$-(o-Chlorophényl) -2et- (5, 6-dichloro-2-méthyl- 1-benzimidazolyl) octahydro-2H-15 quinolizine. P^ 231-236°C. Rendement 77%.

Si l'on fait réagir avec du triéthylester de l'acide ortho-acétique, à la place de la rac- (9ap>H)-24.- (2-Amino-4 , 5-dichloro-anilino) -7fJ- (o-chlorophényl) octahydro-2H-quinolizine des phénylène diamines substituées de façon correspondante, on peut 20 obtenir les produits suivants :

TABLEAU 17

rac- (9a£H) -7fi- (R ) -2<£- ( (B) -2-méthyl-l-benzimidazolyl) -octahydro-

ci

2H-quinolizine. 2 HCl :

R^ = o-Chlorophényle B = 5-chloro 240-245

ci

Exemple 13

On fait bouillir au reflux pendant 15 h 2,70 g d'un mélange 1:1 de rac- ( 9ajiH)-2-Phény l-7p- (o-chlorophényl)-3 , 4, 6 , 7 , 8, 9-hexahydro-2H-quinolizine et de rac-(9a@H)-2-Phény1-7$-(o-chlorophényl) -1,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-quinolizine avec 70 ml d'eau et 14 ml d'acide sulfurique (98%). Après refroidissement de la solution réactionnelle, on la verse sur une solution saturée de carbonate de potassium et d'eau, on dilue avec 200 ml d'eau et on extrait trois fois avec à chaque fois 200 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis d'acétate d'éthyle sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie le produit brut (2,35 g) sur 100 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle

35

comme éluant. Dans une première fraction on récupère 1,55 g de mélange d'extrait ; à partir d'une autre fraction on peut obtenir 0,15 g (rendement 3,5%) de rac- (9a^H)-2<£-Phényl-7^- (o-chlorophényl) octahydro-2H-quinolizin-2-ol. (sel d'HCl) : 265-275°C.

5 On peut obtenir comme suit le mélange d'isomères à dou ble liaison utilisé comme produit de départ :

On dissout 5,00 g de rac-(9aj^H)-2p~Phényl-7^-(o-chloro-phényl)oetahydro-2H-quinolizin-2-ol (exemple la ; tableau 2) dans 25 ml de pyridine et on ajoute 2,1 ml de chlorure de thionyle. 10 Après avoir agité pendant 2 h à la température ambiante, on concentre sous vide puis on répartit entre le chloroforme et l'eau. On concentre la phase organique séchée sur sulfate de magnésium et on filtre le produit brut (3,90 g) avec de l'acétate d'éthyle sur oxyde d'aluminium (200 g, activité III). De cette manière on 15 peut éluer 2,75 g d'un mélange (1:1) de rac- (9ajJH)-2-Phényl-7$-(o-chorophényl)-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-quinolizine et de rac-(9a|$H) - 2-Phény 1-7(3- (o-chlorophényl) -1,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-quinolizine RMN (CDCl^) : 5,93 + 6,08 ppm. (pour 2 singlets dans un rapport 1:1, au total 1 proton).

20 Exemple 14

On met en suspension 0,068 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile minérale) dans 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane, on mélange avec 0,160 g de benzimidazolinone puis avec 0,500 g d'un mélange (1:1) de p-toluènesulfonate de rac- (9ajlH)-7(3- (o-Chloro-25 phényl) -octahydro-2H-quinolizin-2<2ryle et de p-toluènesulfonate de rac- (9af»H) -7|i- (o-Chlorophényl) octahydro-2H-quinolizin-2[S-yle dans 10 ml de 1,2-diméthoxyéthane puis on chauffe au reflux pendant 45 h. Après refroidissement, on répartit entre le chloroforme et l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de magné-30 sium et on concentre. On chromatographie le produit brut obtenu (0,450 g) sur 50 g de gel de silice avec du chloroforme (1% de méthanol) comme éluant et on obtient 0,040 g (Rendt 9%) de rac-1-( (9a|5H) -7(3- (o-Chlorophényl) -octahydro-2H-quinolizin-2£-yl) -2-benzimidazolinone. Pf (Sel d'HCl) : 315-317°C. 35 On peut préparer comme suit le mélange (1:1) de p-toluène sulfonates utilisé comme produit de départ :

On mélange 5,00 g de rac- (9a(ÎH) — 7jâ — (o-Chlorophényl) -octa-hydro-2H-quinolizin-2-one (exemple lb) dans 50 ml de méthanol avec

36

0,7 g de borohydrure de sodium et on agite pendant 45 min à la température ambiante. On répartit ensuite entre l'eau et l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie le produit brut obtenu 5 sur 200 g de gel de silice avec du diéthyléther et on concentre l'éluat : 5,0 g sous forme de mélange d'alcools diastéréoisomé-riques. On dissout le mélange d'alcools dans 50 ml de pyridine et on ajoute 7,3 g de chlorure de l'acide p-toluènesulfonique. Après avoir agité pendant 2 h à la température ambiante on con-10 centre, on répartit le résidu entre de la lessive de soude 2 N

et de l'acétate d'éthyle et, après séchage de la phase organique, on concentre. Par chromatographie sur 100 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène (1% de méthanol) on peut obtenir 2,20 g d'un mélange (1:1) de p-toluènesulfonate de rac-(9apH) -7($-(o-15 Chlorophényl)-octahydro-2H-quinolizin-2 (3-yle et de rac-(9aJ?H) -70-( o-Chlorophényl)-octahydro-2H-quinolizin-2$.-yle (RMNÉCDCl^) : 2 singlets 2,33 + 2,43 ppm) ainsi que 5,80 g de p-toluènesulfonate de rac-(9afiH) -7 {3-(o-Chlorophényl) -octahydro-2H-quinolizin-24-yle (RMN(CDC13):1 singlet 2,43 ppm).

20 Exemple 15

Comprimés Par comprimé

(-)-(2S,7R,9aR)-2-tert.-Butyl-7-(2,4-dichlorophényl)octahydro-2H-quinolizin-

2-ol.HCl 100 mg

Lactose 202 mg

Amidon de maïs 80 mg

Amidon de maïs hydrolyse 20 mg Stéarate de calcium ' 8 mg

30

35

Poids total 410 mg

On mélange la substance active, le lactose, l'amidon de maïs et l'amidon de maïs hydrolysé et on granule avec de l'eau pour obtenir une pâte visqueuse. On fait passer cette pâte à travers un tamis puis on fait sécher à 45°C pendant la nuit. On fait passer le granulé séché à travers un tamis puis on le mélange avec le stéarate de calcium. On comprime le mélange obtenu en comprimés pesant 410 mg et ayant un diamètre d'environ 10 mm.

37

30

Exemple 16

Comprimés par comprimé (+)-(2-Butyloctahydro-7-phényl-

2-quinolizin-2-yl-acétate. HCl 10,0 mg

Lactose 129,0 mg

Amidon de maïs 50,0 mg

Amidon de maïs gélatinisé 8,0 mg

Stéarate de calcium 3,0 mg

Poids total 200,0 mg

10 On mélange intimement la substance active, le lactose,

l'amidon de maïs et l'amidon de maïs gélatinisé. On fait passer le mélange à travers un broyeur puis on l'humidifie avec de l'eau pour obtenir une pâte épaisse. On fait passer la masse humide à travers un tamis. On sèche le granulé humide à 45°C. On mélange 15 avec soin le granulé séché avec le stéarate de calcium. On comprime le granulé en comprimés pendant 200 mg et ayant un diamètre d'environ 8 mm.

Exemple 17

Comprimés par comprimé

20 rac-1-((9ap>H)-7$-(o-Fluorophényl)-

octahydro-2H-quinolizin-24-yl)-5-chloro-

2-benzimidazoline. HCl 10,0 mg

Lactose 129,0 mg

Amidon de maïs 50,0 mg

Amidon de maïs gélatinisé 8,0 mg

25 Stéarate de calcium 3,0 mg

Poids total , 200,0 mg

On mélange intimement la substance active, le lactose, l'amidon de maïs et l'amidon de maïs gélatinisé. On fait passer le mélange à travers un broyeur puis on l'humidifie avec de l'eau pour obtenir une pâte épaisse. On fait passer la masse humide à travers un tamis. On sèche le granulé humide à 45°C. On mélange soigneusement le granulé séché avec le stéarate de calcium. On comprime alors le granulé en comprimés pesant 200 mg et ayant un diamètre d'environ 8 mm.

Exemple 18

35

38

Comprimés par comprimé

( - ) -(2S ,7R,9aR)-2-tert.-Butyl-7-(2,4-dichlorophényl)octahydro-2H-quinolizin-

2-ol.HCl 20,0 mg

Lactose 115,0 mg

Amidon de maïs 61,0 mg

Talc 3,4 mg

Stéarate de magnésium 0,6 mg

Poids total 200,0 mg

On mélange intimement les ingrédients entre eux et on comprime en comprimés de 200 mg chacun. On les recouvre ensuite d•éthyl-cellulose et de Carbowax.

Exemple 19

Capsules par capsule rac-l-/Î9ajjH) -712>-( o-Fluorophényl) oc tahydro-15 2H-qu inoli zin-2<£.-y 3^7-5-chloro-2-benzimida-

zolone. HCl 10,0 mg

Lactose 175,0 mg

Amidon de maïs 30,0 mg

Talc 5,0 mg

20 Poids total 220,0 mg

On mélange intimement entre eux la substance active, le lactose et l'amidon de maïs et on fait passer à travers un broyeur. On mélange alors soigneusement le mélange avec le talc et on répartit dans des capsules de gélatine dure.

25 Exemple 20

Capsules par capsule

(+)—2-Butyloctahydro-7-phényl-2H-

quinolizin-2-yl-acétate.HCl 10,0 mg

Lactose 175,0 mg

30 Amidon de maïs 30,0 mg

Talc 5 ,0 mg

Poids total 220,0 mg

On mélange intimement entre eux la substance active, le lactose et l'amidon de maïs et on fait passer à travers un broyeur. On mélange alors avec soin le mélange avec le talc et on répartit dans des capsules de gélatine dure.

39

10

15

20

25

30

Exemple 21

Forme de préparation parentérale (0,2 mg)

Chaque ampoule d'I ml contient :

rac-l-/"(9a^Ii) -70 -(o-Fluorophényl)-octahydro-

2H-quinolizin-2<t-yl/-5-chloro-2-benzimidazolone.

HCl 0,204 mg

(2% d'excès)

Glucose injectable 40,0 mg

Eau injectable q.s. p. 1,0 ml

On mélange 2,04 g de substance active avec 400 g de glucose, on dissout dans l'eau injectable et on complète à un volume de 10 000 ml avec de l'eau injectable. On stérilise la solution par filtration, on la répartit dans des ampoules incolores, on fait passer de l'azote et on scelle, ou on répartit dans des ampoules incolores, on fait passer de l'azote et on scelle puis on stérilise pendant 30 min en faisant passer un courant de vapeur ou on passe à l'autoclave à 120°C.

Exemple 22

Forme de préparation parentérale (0,5 mg)

Chaque ampoule d'I ml contient : (+)—2-Butyloctahydro-7-phényl-2H-quinolizin-

2-yl-acétate. HCl 0,510 mg

(2% d'excès)

Glucose injectable 40,0 mg

Eau injectable 1,0 ml

On mélange 5,10 g de substance active avec 400 g de glucose, on dissout dans l'eau injectable et on complète avec de l'eau injectable à un volume de 10 000 ml. On stérilise la solution par filtration, on répartit dans des ampoules incolores, on fait passer de l'azote, on scelle puis on stérilise pendant 30 min avec un courant de vapeur ou on fait passer à l'autoclave à 120°C.

V

35

40

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédés de préparation de phényl-quinolizidines de formule générale

10

15

20

1 2

où X, Y, R et R ont les significations suivantes :

X

R

R

hydrogène, fluor, chlore, alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, ou trifluorométhyle,

hydrogène, fluor, chlore, alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur ,

hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy ou, si R représente le groupe A défini ci-dessous, un hydrogène,

alcoyle inférieur, phényle éventuellement substitué par un halogène, un alcoxy inférieur ou un trifluorométhyle, ou (si R"*" = hydrogène) un groupe A représentant

25

30

35

N-R4

-N

ou

3 6

où R à R ont les significations suivantes :

R : oxygène ou soufre,

R^ : hydrogène ou alcoyle inférieur,

5 6

R et R indépendamment l'un de l'autre : hydrogène, méthyle,

fluor, chlore, méthoxy, trifluorométhyle ou, ensemble, -<ch2)4,

sous la forme du racémate ou des énantiomères, ainsi que de sels d'addition d'acides, de tels composés, caractérisés en ce que

10

41

1. pour préparer des composés de formule générale

II

où X, Y et R ont la même signification que ci-dessus, ou bien a) on fait réagir une cétone de formule générale V

15

20

V

25

où X et Y ont la même signification que ci-dessus,

2

avec un composé organoJ-métallique fournisseur du radical R , et on sépare éventuellement le mélange des diastéréoisomères obtenus ou b) on fixe de l'eau sur la double liaison A1 ou A2 d ' un composé de formule générale

30

VI

35

où X, Y et R ont la même signification que ci-dessus et où la liaison en pointillés représente une double liaison en 1,2 ou en

42

2,3,

par réaction avec un agent hydratant, ou, 2. pour préparer les composés de formule générale

10

A

III

où X, Y et A ont la même signification que ci-dessus, on fait réagir un composé de formule générale

15

20

25

VII

où X et Y ont la même signification que ci-dessus et où Z représente un groupe séparable,

avec un composé de formule générale

H-A VIII

où A a la même signification que ci-dessus,

ou

3. pour préparer un composé de formule générale'

30

35

H H

III-3

où X et Y ont la même signification que ci-dessus et où A' a la

3

même signification que A, où cependant R représente un oxygène,

4J

on hydrogène de façon catalytique un composé de formule générale

II

10 où X, Y et A' ont la même signification que ci-dessus, ou 4. pour préparer un composé de formule générale

15

A'

III-4

20

25

30

35

où X et Y ont la même signification que ci-dessus et où A" a la

3

même signification que A, où cependant R représente un oxygène et R^ un hydrogène,

on condense une phénylène-diaminé de formule générale

H H

X

où X, Y, R^ et R^ ont la même signification que ci-dessus, avec un agent cyclisant de formule générale

0

Rb C

•R

XI

x 1d O *

où R et R représentent un halogène, un amino ou un 1-imidazolyle,

ou avec l'acide acétique ou un ester de l'acide ortho-acétique, ou

5. pour préparer les composés de formule générale

10

H H

N N—R

R° r5

III-5

15

20

4 » 6

où X, Y, ainsi que R à R ont la même signification que ci-

dessus, ou bien a) on fait réagir un composé correspondant de formule générale

N— R

III-6

% 4^6

où X, Y, ainsi que R à R ont la même signification que ci-

25 dessus, avec P2S5' ou b) on fait réagir une phénylène-diamine de formule générale X ci-dessus avec du thiophosgène, du thiocarbonyldiimidazole ou CS2 puis, éventuellement, on lui fait subir une N-alcoylation, ou

30 6. pour préparer les composés de formule générale

35

N N—R

41

III-7

45

3 5 6>

où X, Y, R , R et R ont la même signification que ci-dessus et où R^ représente un alcoyle inférieur,

on fait subir une N-alcoylation à un composé de formule générale

III-8

R° R-

où X, Y, R , R et R ont la même signification que ci-dessus, ou

7. pour préparer les éthers et esters de formule générale

IV

2 7

où X, Y et R ont la même signification que ci-dessus et où R

représente un alcoyle inférieur ou un acyle,

on fait réagir un alcool de formule générale II ci-dessus avec un agent d1éthérification ou d'estérification donnant le radical

7

R et on sépare éventuellement les racémates obtenus et on transforme éventuellement les bases obtenues en sels d'addition d'acide:

2. Procédé selon la revendication 1 de préparation de composés où R représente un alcoyle inférieur, un phényle éventuellement substitué par un halogène, un alcoxy inférieur ou un trifluorométhyle, ou (si R = hydrogène) un groupe A de formule

46

3 4

10 ou R et R ont la même signification que dans la revendication 1 et où R^ et R® représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un méthyle, un chlore ou un méthoxy, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

15 3. Procédé selon la revendication 2 de préparation de composés de formule générale

20

II-l

25 où X, Y et R ont la même signification que dans la revendication 1, sous la forme du racémate ou des énantiomères, ainsi que de sels d'addition d'acides de tels composés, caraptérisés en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

4. Procédé selon la revendication 3 de préparation de

2

30 composés ou R représente un alcoyle inférieur ramifié, X un,

fluor ou un chlore et Y un hydrogène, un fluor ou un chlore, où X et Y sont en position ortho et/ou para, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

5. Procédé selon la revendication 4 de préparation d'un

2

35 composé où R représente un tert-butyle, X un o-chlore et Y un p-chlore, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante»

S

6. Procédé selon la revendication 4 de préparation

2

d'un composé où R représente un tert-butyle, X un p-trifluorométhyle et Y un hydrogène, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

7. Procédé selon la revendication 1 de préparation de composés de formule générale

10

15

20

25

30

35

W-R4

où X et Y ainsi que R -R ont la même signification que dans la revendication 1,

sous la forme du racémate ou des énantiomères, ainsi que des sels d'addition d'acides de tels composés,, caractérisé en ce .qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

8. Procédé selon la revendication 7 de préparation de

3

composés où X représente un hydrogène, R un oxygène ou un soufre

4-5 R un hydrogéné, R un fluor, un chlore ou un trifluoromethyle et R^ un hydrogène, un chlore ou un fluor, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

9. Procédé selon la revendication 8 de préparation d'un s '3

composé où X représente un o-chlore, Y un hydrogène, R un oxygène, R^ ainsi que R^ un hydrogène et R5 un trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

10. Procédé selon la revendication 8 de préparation

3

d'un composé où X représente un o-fluor, Y un hydrogène, R un oxygène, R ainsi que R un hydrogène et R un chlore, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

48

11. Procédé selon la revendication 7 de préparation

10

15

20

25

d un composé

où

X, Y et

R3-

g

R ont l'une des significations vantes

:

a

X

=

o-Cl

Y

4 5 , R , R ,

R6

= H ; R3 = 0

b

X

ss o-Cl

Y

4

, R = H

; R

3 5 6

=0 ; R , R = CH,

c

X

=

o-Cl

Y

4

, R = H

; R

= 0 ; R5, R6 = Cl d

X

=

o-Cl

Y

, R5, R6

= H

; R3 = 0 ; R4 = CH,

f

X

=

o-Cl

Y

= H

5 3 ; R = Cl ; R = 0

g

X

=

o-Cl

Y

. R4. *S

= H

; R5 = Cl ; R3 = S 3 = S ; R5, R5 = Cl h

X

=

o-Cl

Y

4

, R = H

; R

i j

X X

=

o-Cl o-F ;

Y, Y,

R4 =H ; R 4

R = H ;

3

R3

5 6

0 ; R et R ensemble -(CH9)A-

5 fi = 0 ; R , R = CHU

k

X

=

o-F ;

Y,

R4 = H ;

R3

5 6 =0 ; R , R = Cl

1

X

=

o-F ;

Y,

R4 = H ;

R3

= S ; R5, R6 = Cl m

X

-

o-F ;

Y,

R4 = H ;

R3

5 6

= 0 ; R et R ensemble -(CH„)

n

X

o-F ;

Y,

R4, R6 =

H

5 3 R = CF-. ; R = 0

o

X

—

o-F ;

Y,

R4, R6 =

H

5 3 R = CF, ; R = S

q

X

=s o-F ;

Y,

R4, R6 =

H

5 3 R = Cl ; R = S,

caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

12. Procédé selon la revendication 7 de préparation de 5 6

composés où R et R représentent indépendamment l'un de l'autre un hydrogène, un méthyle, un chlore ou un méthoxy, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

13. Procédé selon la revendication 1 de préparation de composés de formule générale

30

35

H H

III-2

49

10

15

20

25

30

35

5 6

où X, Y, R et R ont la même signification que dans la revendication 1, sous la forme du racémate ou des énantiomères, ainsi que de sels d'addition d'acides de tels composés, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

14. Procéda selon la revendication 1 de préparation de composés de formule générale

J

IV

ou X, Y et R ont la même signification que dans la revendication

7

1 et où R représente un alcoyle inférieur ou un acyle,

sous la forme du racémate ou des énantiomère's, ainsi que de sels d'addition d'acides de tels composés, caract9risé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

15. Procédé selon la revendication 14 de préparation s ^ 7

d'un composé où X et Y représentent un hydrogène, OR un acétoxy

A 2

orienté en bêta et R un n-butyle, caractérisé en ce qu'on utilise des produits de départ substitués de façon correspondante.

16. Procédé selon la revendication 14 de préparation d'un composé où X et Y représentent un hydrogène, OR un trifluo-

A 2

racétoxy orienté en bêta et R un tert-butyle, Caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

17. Procédé selon la revendication 14 de préparation

7

d'un compose où X représente un o-chlore, OR un acétoxy orienté

2

en alpha et R un phényle, caractérisé en ce qu'on utilise des composés de départ substitués de façon correspondante.

18. Procédé de préparation de médicaments, en particulier pour application comme anti-psychotiques, anti-émétiques et/ ou analgésiques, caractérisé en ce qu'on amène sous une forme de préparation galénique une phényl-quinolizidine de la formule

50

générale I donnée ci-dessus sous la forme du racémate ou d'un énantiomère ou d'un sel d'addition acide d'un tel composé.

19. Bêta-cétoesters insaturés de formule générale

10

C00Rc

XIII

15

20

25

où X et Y ont la même signification que dans la revendication 1 et où Ra représente un alcoyle inférieur.

20. Bêta-cétoesters saturés de formule générale

,a

COOR

XIV

où X et Y ont la même signification que dans la revendication 1 et où Ra représente un alcoyle inférieur,

sous la forme du racémate et des énantiomères.

21. Cétones de formule générale

30

35

V

où X et Y ont la même signification que dans la revendication 1, sous la forme du racémate et des énantiomères.

51

22. Phényl-quinolizidines insaturées de formule générale

10

15

IX + XV

où X et Y ont la même signification que dans la revendication 1 et où A'" a la même signification que A dans la revendication 1, où, si R représente un alcoyle inférieur, R représente un oxygène,

sous la forme du racémate et des énantiomères.

2 3. Phényl-quinolizidines insaturées de formule générale

20

25

30

35

VI

où X, Y et R ont la même signification que dans la revendication 1 et où la liaison pointillée représente une double liaison en 1,2 ou 2,3, sous la forme du racémate et des énantiomères. 24. Phényl-quinolizidines de formule générale

VII

52

où X et Y ont la même signification que dans la revendication 1

et où Z représente un groupe séparable,

sous la forme du racémate et des énantiomères.

25. Phénylènediaminés de formule générale

H

X

10

15

5 6

où X, Y, R et R ont la même signification que dans la revendication 1, sous la forme du racémate et des énantiomères.

ORIGINAL

en £L p»ag«s fg contenant Çai^Renvois _ mot ajouté JOt .mot rayé nu»

José CURAU

Conseil en Propriété Industrielle 2 6 bl», Bout. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

P»r procuration ci«