JPH0657661B2 - グリコシル化されていないｔ―ＰＡの薬剤学的調整物及びその製法 - Google Patents
グリコシル化されていないｔ―ＰＡの薬剤学的調整物及びその製法Info
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- JPH0657661B2 JPH0657661B2 JP3501677A JP50167790A JPH0657661B2 JP H0657661 B2 JPH0657661 B2 JP H0657661B2 JP 3501677 A JP3501677 A JP 3501677A JP 50167790 A JP50167790 A JP 50167790A JP H0657661 B2 JPH0657661 B2 JP H0657661B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ヒト組織−プラスミノーゲン−アクチベータ（ｔ−Ｐ
Ａ）は、凝血塊を溶解する場合例えば心筋梗塞の場合に
治療上大きな重要性を有する。ｔ−ＰＡは、プラスミノ
ーゲンを活性化してプラスミンにすることにより凝血塊
を溶解する作用を有する。更にプラスミンは、凝血した
血液の蛋白質マトリックスの主成分であるフィブリンを
溶かす。
Ａ）は、凝血塊を溶解する場合例えば心筋梗塞の場合に
治療上大きな重要性を有する。ｔ−ＰＡは、プラスミノ
ーゲンを活性化してプラスミンにすることにより凝血塊
を溶解する作用を有する。更にプラスミンは、凝血した
血液の蛋白質マトリックスの主成分であるフィブリンを
溶かす。
天然のｔ−ＰＡは、多くの機能性ドメインＦ、Ｅ、Ｋ
１、Ｋ２及びＰから成っている。ドメインＰはプラスミ
ノーゲンを分解してプラスミンにする作用をする蛋白質
分解活性中心を有する。真核細胞及び原核細胞中で、ｔ
−ＰＡ又は種々のｔ−ＰＡ突然変異体（ここではドメイ
ンＦ、Ｅ、、Ｋ１及びＫ２の１個以上が欠失している）
の遺伝子工学的製造は、既に公知である。この場合、原
核生物からのｔ−ＰＡ−誘導体は、天然のｔ−ＰＡとは
反対に、グリコシル化されていない形で合成される。
１、Ｋ２及びＰから成っている。ドメインＰはプラスミ
ノーゲンを分解してプラスミンにする作用をする蛋白質
分解活性中心を有する。真核細胞及び原核細胞中で、ｔ
−ＰＡ又は種々のｔ−ＰＡ突然変異体（ここではドメイ
ンＦ、Ｅ、、Ｋ１及びＫ２の１個以上が欠失している）
の遺伝子工学的製造は、既に公知である。この場合、原
核生物からのｔ−ＰＡ−誘導体は、天然のｔ−ＰＡとは
反対に、グリコシル化されていない形で合成される。
更に、この糖分は、蛋白質の溶解性及び凝集に対して著
しい影響を有することも公知である（J. Biol.Chem.２
６３（１９８８）、８８３２〜８８３７）。ところで、
グリコシル化されていないｔ−ＰＡは、グリコシル化さ
れたｔ−ＰＡよりも著るしく劣悪な溶解性であることが
判明した。
しい影響を有することも公知である（J. Biol.Chem.２
６３（１９８８）、８８３２〜８８３７）。ところで、
グリコシル化されていないｔ−ＰＡは、グリコシル化さ
れたｔ−ＰＡよりも著るしく劣悪な溶解性であることが
判明した。
グリコシル化されていないｔ−ＰＡ（ｔ−ＰＡｐｒｏ）
は、蛋白質の可溶化のために通常用いられる緩衝液例え
ば５０mモル／クエン酸ナトリウム、５０mモル／燐
酸塩又は生理ＮａＣｌ−溶液中に非常に劣悪にのみ溶け
る。しかしながら、治療的作用物質として使用するため
には、少なくとも０．１ＭＵ／ml有利に０．１ＭＵ／ml
〜１０ＭＵ／mlの高い酵素活性を有するｔ−ＰＡ ｐｒ
ｏが存在すべきである。この活性は、ＷＨＯ、ナショナ
ル・インスティチュート・フォア・バイオロジカル・ス
タンダーズ・アンド・コントロール（National Institu
te for Biological Standards and Control；ＺＧＭＡ
Ｌ４２（１９８７）、４７８〜４８６）に従って定義さ
れている。
は、蛋白質の可溶化のために通常用いられる緩衝液例え
ば５０mモル／クエン酸ナトリウム、５０mモル／燐
酸塩又は生理ＮａＣｌ−溶液中に非常に劣悪にのみ溶け
る。しかしながら、治療的作用物質として使用するため
には、少なくとも０．１ＭＵ／ml有利に０．１ＭＵ／ml
〜１０ＭＵ／mlの高い酵素活性を有するｔ−ＰＡ ｐｒ
ｏが存在すべきである。この活性は、ＷＨＯ、ナショナ
ル・インスティチュート・フォア・バイオロジカル・ス
タンダーズ・アンド・コントロール（National Institu
te for Biological Standards and Control；ＺＧＭＡ
Ｌ４２（１９８７）、４７８〜４８６）に従って定義さ
れている。
欧州特許（ＥＰ−Ａ）第０−２１７３７９号明細書か
ら、原核生物からのｔ−ＰＡの溶解性を、中性又は弱ア
ルカリ性のアルギニン−処方物によって高めることは公
知である。しかしながら、この方法の欠点は、ｔ−ＰＡ
ｐｒｏの良好な溶解性が非常に高いアルギニン濃度を
用いてのみ達成されうることである。
ら、原核生物からのｔ−ＰＡの溶解性を、中性又は弱ア
ルカリ性のアルギニン−処方物によって高めることは公
知である。しかしながら、この方法の欠点は、ｔ−ＰＡ
ｐｒｏの良好な溶解性が非常に高いアルギニン濃度を
用いてのみ達成されうることである。
従って、本発明の課題は、０．１ＭＵ／mlより大きい活
性を有するｔ−ＰＡ ｐｒｏを含有し、この際ｔ−ＰＡ
ｐｒｏは長時間にわたって安定である薬剤学的調製物
を開発することであった。
性を有するｔ−ＰＡ ｐｒｏを含有し、この際ｔ−ＰＡ
ｐｒｏは長時間にわたって安定である薬剤学的調製物
を開発することであった。
本発明のこの課題は、ｐＨ４．５〜６で最低０．１ＭＵ
／mlの酵素活性を有するグリコシル化されていないｔ−
ＰＡの薬剤学的調製物により解決され、この際、この組
成物は、クエン酸塩及び次の化合物： ａ） アスコルビン酸 ｂ） ＥＤＴＡ ｃ） 式： Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｒ−Ｘ ［式中ＸはＳＯ3Ｈ、ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ
2Ｈ、Ｈ、ＮＨ2又はＯＨであり、Ｒは−Ｃ1 〜Ｃ9 −ア
ルキレン、Ｃ3 〜Ｃ6 −シクロアルキレン又はベンジリ
デンであり、Ｒ1 とＲ2 は相互に無関係にＨ又はＣ1 〜
Ｃ9 −アルキルである］のアミノ化合物 ｄ） グアニジノ酪酸 ｅ） ジメチルビグアニド ｆ） アルギニン ｇ） グルコサミン、フラクトース ｈ） ピリミジンヌクレオシド及びピリミジンヌクレオ
チド ｉ） ヒドロキシ−、ケト−及び／又は他のカルボキシ
基の１個以上で置換されたカルボン酸 の群からの少なくとも１種を含有する。
／mlの酵素活性を有するグリコシル化されていないｔ−
ＰＡの薬剤学的調製物により解決され、この際、この組
成物は、クエン酸塩及び次の化合物： ａ） アスコルビン酸 ｂ） ＥＤＴＡ ｃ） 式： Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｒ−Ｘ ［式中ＸはＳＯ3Ｈ、ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ
2Ｈ、Ｈ、ＮＨ2又はＯＨであり、Ｒは−Ｃ1 〜Ｃ9 −ア
ルキレン、Ｃ3 〜Ｃ6 −シクロアルキレン又はベンジリ
デンであり、Ｒ1 とＲ2 は相互に無関係にＨ又はＣ1 〜
Ｃ9 −アルキルである］のアミノ化合物 ｄ） グアニジノ酪酸 ｅ） ジメチルビグアニド ｆ） アルギニン ｇ） グルコサミン、フラクトース ｈ） ピリミジンヌクレオシド及びピリミジンヌクレオ
チド ｉ） ヒドロキシ−、ケト−及び／又は他のカルボキシ
基の１個以上で置換されたカルボン酸 の群からの少なくとも１種を含有する。
本発明におけるｔ−ＰＡ ｐｒｏとは、アミノ酸−３
（Ｇly）〜＋（Ｓer）で開始し、５２７（ｐｒｏ）で終
るｔ−ＰＡである（Nomenklatur nach Harris、Protein
Engineering、Band1 （１９８７）、４４９〜４５
８）。ｔ−ＰＡ ｐｒｏは国際特許（ＷＯ）第８７／０
２６７３号明細書に記載の方法で得られる。
（Ｇly）〜＋（Ｓer）で開始し、５２７（ｐｒｏ）で終
るｔ−ＰＡである（Nomenklatur nach Harris、Protein
Engineering、Band1 （１９８７）、４４９〜４５
８）。ｔ−ＰＡ ｐｒｏは国際特許（ＷＯ）第８７／０
２６７３号明細書に記載の方法で得られる。
ｔ−ＰＡ ｐｒｏの可溶化のためには、クエン酸塩緩衝
液が特に好適である。クエン酸イオンの濃度は、最低５
mモル／特に５〜１００mモル／であるべきであり、
特に５０mモル／のクエン酸イオンの濃度が有利であ
る。添加される化合物の塩基度に応じて、ｐＨ−値を特
にＨＣｌ又は塩基例えばＮａＯＨ又はＫＯＨを用いて調
節する。
液が特に好適である。クエン酸イオンの濃度は、最低５
mモル／特に５〜１００mモル／であるべきであり、
特に５０mモル／のクエン酸イオンの濃度が有利であ
る。添加される化合物の塩基度に応じて、ｐＨ−値を特
にＨＣｌ又は塩基例えばＮａＯＨ又はＫＯＨを用いて調
節する。
意外にも、グリコシル化されていないｔ−ＰＡの他の緩
衝液例えば燐酸塩緩衝液中での溶解性は、同じイオン濃
度及び同じｐＨ−値で著るしく低いことが確認された。
アルカリ性クエン酸塩溶液のｐＨ−値をＨＣｌで調節す
る即ち、組成物がなお付加的にクロリドイオンを含有す
ることが好適であると立証された。即ち、意想外にクロ
リドイオンの存在では、ｔ−ＰＡ ｐｒｏの高濃度の溶
液は、例えばホスフェートイオンの存在の場合よりも著
るしく安定である。酸性クエン酸塩溶液のｐＨ−値は、
通例は、ＮａＯＨを用いて調節される。本発明による組
成物にとって４．５〜６．５のｐＨ値特に６のｐＨ−値
が好適である。
衝液例えば燐酸塩緩衝液中での溶解性は、同じイオン濃
度及び同じｐＨ−値で著るしく低いことが確認された。
アルカリ性クエン酸塩溶液のｐＨ−値をＨＣｌで調節す
る即ち、組成物がなお付加的にクロリドイオンを含有す
ることが好適であると立証された。即ち、意想外にクロ
リドイオンの存在では、ｔ−ＰＡ ｐｒｏの高濃度の溶
液は、例えばホスフェートイオンの存在の場合よりも著
るしく安定である。酸性クエン酸塩溶液のｐＨ−値は、
通例は、ＮａＯＨを用いて調節される。本発明による組
成物にとって４．５〜６．５のｐＨ値特に６のｐＨ−値
が好適である。
本発明による組成物を得るために、アミノ化合物として
次のものを使用するのが有利である：タウリン、４−ア
ミノブタノール−１、５−アミノぺンタノール−１、６
−アミノヘキサノール−１、１，９−ジアミノノナン、
１，８−ジアミノオクタン、１，７−ジアミノヘプタ
ン、１，６−ジアミノヘキサン、１，５−ジアミノペン
タン、１，４−アミノブタン、１，３−アミノプロパ
ン、リシン、オルニチン、８−アミノオクタン酸、７−
アミノヘプタン酸、ε−アミノカプロン酸、δ−アミノ
バレリアン酸、γ−アミノ酪酸、トラネキサム酸又はｐ
−アミノメチル安息香酸。タウリン及び類縁化合物の有
利な濃度は、０．１〜０．５モル／特に０．１〜０．
３モル／ lである。４−アミノブタノール−１、５−ア
ミノペンタノール−１、６−アミノヘキサノール−１、
１，９−ジアミノノナン、１，８−ジアミノオクタン、
１，７−ジアミノヘプタン、１，６−ジアミノヘキサ
ン、１，５−ジアミノペンタン、１，４−ジアミノブタ
ン又は１，３−ジアミノプロパンを１０〜１００mモル
／で使用するのが有利である。リジン、オルニチン、
８−アミノオクタン酸、７−アミノヘプタン酸、ε−ア
ミノカプロン酸、δ−アミノバレリアン酸、γ−アミノ
酪酸、トラネキサム酸又はｐ−アミノメチル安息香酸を
０．５〜２０mモル／特に有利に１〜１０mモル／で
使用するのが有利である。
次のものを使用するのが有利である：タウリン、４−ア
ミノブタノール−１、５−アミノぺンタノール−１、６
−アミノヘキサノール−１、１，９−ジアミノノナン、
１，８−ジアミノオクタン、１，７−ジアミノヘプタ
ン、１，６−ジアミノヘキサン、１，５−ジアミノペン
タン、１，４−アミノブタン、１，３−アミノプロパ
ン、リシン、オルニチン、８−アミノオクタン酸、７−
アミノヘプタン酸、ε−アミノカプロン酸、δ−アミノ
バレリアン酸、γ−アミノ酪酸、トラネキサム酸又はｐ
−アミノメチル安息香酸。タウリン及び類縁化合物の有
利な濃度は、０．１〜０．５モル／特に０．１〜０．
３モル／ lである。４−アミノブタノール−１、５−ア
ミノペンタノール−１、６−アミノヘキサノール−１、
１，９−ジアミノノナン、１，８−ジアミノオクタン、
１，７−ジアミノヘプタン、１，６−ジアミノヘキサ
ン、１，５−ジアミノペンタン、１，４−ジアミノブタ
ン又は１，３−ジアミノプロパンを１０〜１００mモル
／で使用するのが有利である。リジン、オルニチン、
８−アミノオクタン酸、７−アミノヘプタン酸、ε−ア
ミノカプロン酸、δ−アミノバレリアン酸、γ−アミノ
酪酸、トラネキサム酸又はｐ−アミノメチル安息香酸を
０．５〜２０mモル／特に有利に１〜１０mモル／で
使用するのが有利である。
ヒドロキシ−、ケト−及び／又は他のカルボキシ基の１
個以上で置換されているカルボン酸として、例えばリン
ゴ酸、乳酸、フマル酸又はオキソグルタル酸を使用す
る。これら物質は、有利に、１mモル／〜１０００mモ
ル／特に有利に１０〜５００mモル／で使用され
る。
個以上で置換されているカルボン酸として、例えばリン
ゴ酸、乳酸、フマル酸又はオキソグルタル酸を使用す
る。これら物質は、有利に、１mモル／〜１０００mモ
ル／特に有利に１０〜５００mモル／で使用され
る。
グアニジノ酪酸又はアルギニンは、有利に１０〜２００
mモル／特に有利に５０〜１００mモル／で使用され
る。ジメチルビグアニドは、５０〜４００mモル／特
に１００〜３００mモル／の濃度を有する。
mモル／特に有利に５０〜１００mモル／で使用され
る。ジメチルビグアニドは、５０〜４００mモル／特
に１００〜３００mモル／の濃度を有する。
ＥＤＴＡは、有利に１〜１００mモル／で、特に有利
に１０〜１００mモル／で使用される。アスコルビン
酸は、有利に０．１〜１モル／特に有利に０．２〜
０．３モル／で使用される。
に１０〜１００mモル／で使用される。アスコルビン
酸は、有利に０．１〜１モル／特に有利に０．２〜
０．３モル／で使用される。
グルコサミン及びフラクトースは、有利に１〜５００m
モル／特に有利に１０〜３００mモル／で使用され
る。
モル／特に有利に１０〜３００mモル／で使用され
る。
ピリミジンヌクレオシド及びピリミジンヌクレオチドと
しては、例えばチミジン、シトシン及びウリジンもしく
は相応するヌクレオチドが好適である。これらは、有利
に１〜３００mモル／特に有利に１０〜３００mモル／
の濃度で使用される。
しては、例えばチミジン、シトシン及びウリジンもしく
は相応するヌクレオチドが好適である。これらは、有利
に１〜３００mモル／特に有利に１０〜３００mモル／
の濃度で使用される。
更に、本発明の目的物は、付加的に１個以上のアミノ酸
殊にヒスチジンを含有する本発明の組成物である。
殊にヒスチジンを含有する本発明の組成物である。
次に、本発明により特に有利な一連の調製物を挙げる。
１処方物は、クエン酸−Ｎａ／ＮａＯＨ（ｐＨ６）５０
mモル／及びタウリン０．１〜０．３モル／を含有
する。クエン酸ナトリウム（ｐＨ６）５０mモル／及
びアスコルビン酸０．３モルlを含有する処方物も有利
である。
mモル／及びタウリン０．１〜０．３モル／を含有
する。クエン酸ナトリウム（ｐＨ６）５０mモル／及
びアスコルビン酸０．３モルlを含有する処方物も有利
である。
更に、クエン酸−Ｎａ／ＨＣｌ（ｐＨ６）５０mモル／
及び７−アミノヘプタン酸、８−アミノオクタン酸、
ｐ−アミノメチル安息香酸、ε−アミノカプロン酸、δ
−アミノバレリアン酸、γ−アミノ酪酸、トアラネキサ
ム酸、リジン又はオルニチン１〜１０mモル／を含有
する処方物が有利である。
及び７−アミノヘプタン酸、８−アミノオクタン酸、
ｐ−アミノメチル安息香酸、ε−アミノカプロン酸、δ
−アミノバレリアン酸、γ−アミノ酪酸、トアラネキサ
ム酸、リジン又はオルニチン１〜１０mモル／を含有
する処方物が有利である。
本明細書中でクエン酸Ｎａ／ＨＣｌ（ｐＨ６）とは、Ｈ
ＣｌでｐＨ６に調節されたクエン酸ナトリウムを意味す
る。
ＣｌでｐＨ６に調節されたクエン酸ナトリウムを意味す
る。
更に、クエン酸Ｎａ／ＨＣｌ（ｐＨ６．０）５０mモル
／及びグアニジノ酪酸又はアルギニン５０〜１０mモ
ル／を含有する処方物も特に有利である。
／及びグアニジノ酪酸又はアルギニン５０〜１０mモ
ル／を含有する処方物も特に有利である。
クエン酸Ｎａ（ｐＨ６）５０mモル／及びＥＤＴＡ１
０〜１００mモル／を含有する処方物も有利である。
更に、もう１つの処方物は、クエン酸Ｎａ／ＨＣｌ（ｐ
Ｈ６）５０mモル／及びジメチルビグアニド３００mモ
ル／を含有する。
０〜１００mモル／を含有する処方物も有利である。
更に、もう１つの処方物は、クエン酸Ｎａ／ＨＣｌ（ｐ
Ｈ６）５０mモル／及びジメチルビグアニド３００mモ
ル／を含有する。
もう１つの処方物は、クエン酸Ｎａ／ＨＣｌ（ｐＨ６）
５０mモル／及びチミジン、シトシン又はウリジン１
０〜３００mモル／を含有する。更にもう１つの処方
物は、クエン酸Ｎａ／ＨＣｌ（ｐＨ６）５０mモル／
及び４−アミノブタノール−１、５−アミノペンタノー
ル−１、６−アミノヘキサノール−１、１，９−ジアミ
ノノナン、１，８−ジアミノオクタン、１，７−ジアミ
ヘプタン、１−６−ジアミノヘキサン、１，５−ジアミ
ノペンタン、１，４−ジアミノブタン又は１，３−ジア
ミノプロパン１０〜１００mモル／を含有する。もう
１つの処方物は、クエン酸Ｎａ／ＨＣｌ（ｐＨ６）５０
mモル／及びフラクトース又はグルコサミン１０〜３
００mモル／を含有する。
５０mモル／及びチミジン、シトシン又はウリジン１
０〜３００mモル／を含有する。更にもう１つの処方
物は、クエン酸Ｎａ／ＨＣｌ（ｐＨ６）５０mモル／
及び４−アミノブタノール−１、５−アミノペンタノー
ル−１、６−アミノヘキサノール−１、１，９−ジアミ
ノノナン、１，８−ジアミノオクタン、１，７−ジアミ
ヘプタン、１−６−ジアミノヘキサン、１，５−ジアミ
ノペンタン、１，４−ジアミノブタン又は１，３−ジア
ミノプロパン１０〜１００mモル／を含有する。もう
１つの処方物は、クエン酸Ｎａ／ＨＣｌ（ｐＨ６）５０
mモル／及びフラクトース又はグルコサミン１０〜３
００mモル／を含有する。
更に、もう１つの処方物は、クエン酸Ｎａ（ｐＨ６）５
０mモル／及びリンゴ酸、乳酸、フマル酸又は２−オ
キソグルタール酸１０〜５００mモル／を含有する。
０mモル／及びリンゴ酸、乳酸、フマル酸又は２−オ
キソグルタール酸１０〜５００mモル／を含有する。
前記化合物のいくつかとクエン酸塩との組合せも、ｔ−
ＰＡ−活性を有する蛋白質の非常に良好な溶解性に作用
する。
ＰＡ−活性を有する蛋白質の非常に良好な溶解性に作用
する。
更に、作用物質としてのｔ−ＰＡ活性を有する蛋白質を
ベースとする溶液としての又は前記の作用物質及び場合
により他の薬剤学的に認容性の添加物、助剤、担持剤及
び充填剤を有する凍結乾燥物としての医薬品も本発明の
目的物である。
ベースとする溶液としての又は前記の作用物質及び場合
により他の薬剤学的に認容性の添加物、助剤、担持剤及
び充填剤を有する凍結乾燥物としての医薬品も本発明の
目的物である。
本発明による薬剤学的調製物は、有利に、注射液、注入
液として使用される。このことは、本発明による組成を
有する注射用の溶液を提供することにより実施すること
ができる。しかしながら、凍結乾燥物の形での薬剤学的
調製物を提供することも可能である。これは自体公知の
注射目的に好適な薬剤又は溶液で復元される。注射用媒
体として、注射液において慣用の添加物例えば安定剤、
溶解助剤、緩衝液及び等張添加物例えば生理用ＮａＣｌ
−濃縮物を含有する水を使用するのが有利である。この
ような添加物は、例えば、マンニット、酒石酸塩−又は
クエン酸塩−緩衝液、エタノール、錯形成剤例えばエチ
レンジアミン四酢酸及びこれらの無害の塩並びに高分子
量のポリマー例えば粘度調節用の液状ポリエチレンオキ
サイドである。注射液用の液体担持物質は滅菌され、有
利にアンプル中に充填されているべきである。
液として使用される。このことは、本発明による組成を
有する注射用の溶液を提供することにより実施すること
ができる。しかしながら、凍結乾燥物の形での薬剤学的
調製物を提供することも可能である。これは自体公知の
注射目的に好適な薬剤又は溶液で復元される。注射用媒
体として、注射液において慣用の添加物例えば安定剤、
溶解助剤、緩衝液及び等張添加物例えば生理用ＮａＣｌ
−濃縮物を含有する水を使用するのが有利である。この
ような添加物は、例えば、マンニット、酒石酸塩−又は
クエン酸塩−緩衝液、エタノール、錯形成剤例えばエチ
レンジアミン四酢酸及びこれらの無害の塩並びに高分子
量のポリマー例えば粘度調節用の液状ポリエチレンオキ
サイドである。注射液用の液体担持物質は滅菌され、有
利にアンプル中に充填されているべきである。
最後に、本発明の薬剤学的調製物の製造のためにｔ−Ｐ
Ａ ｐｒｏを使用することも本発明に包含される。
Ａ ｐｒｏを使用することも本発明に包含される。
次の実施例で、本発明の具体的な実施を更に説明する。
例 １ ｔ−ＰＡ ｐｒｏの溶解性 精製ｔ−ＰＡ ｐｒｏ（０．５モル／アルギニン／Ｈ
3ＰＯ4、ｐＨ７．２中に溶解）をＹＭ−１０膜（Amico
n）を通す限外濾過により濃縮させる。この濃縮物（活
性：２．４ＭＵ／ml）各１mlを第１表に記載の緩衝液に
対して透析させる。試料の遠心の後に、澄明な上澄み中
で酵素活性を測定する。
3ＰＯ4、ｐＨ７．２中に溶解）をＹＭ−１０膜（Amico
n）を通す限外濾過により濃縮させる。この濃縮物（活
性：２．４ＭＵ／ml）各１mlを第１表に記載の緩衝液に
対して透析させる。試料の遠心の後に、澄明な上澄み中
で酵素活性を測定する。
この酵素活性を容量単位（ＭＵ／ml）として、かつ総括
性をＭＵとして記載する。
性をＭＵとして記載する。
ここで、ｔ−ＰＡ−活性の測定は、慣用方法で色原性基
質の分解により測定することができる（H. LillＺＧＩ
ＭＡＬ４２（１９８７）、４７８〜４８６）。単位Ｕ
は、ＷＨＯナショナル・インスティチュート・フォア・
バイオロジカル・スタンダーズ・アンド・コントロール
の定義による活性の単位である。
質の分解により測定することができる（H. LillＺＧＩ
ＭＡＬ４２（１９８７）、４７８〜４８６）。単位Ｕ
は、ＷＨＯナショナル・インスティチュート・フォア・
バイオロジカル・スタンダーズ・アンド・コントロール
の定義による活性の単位である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/22 Ｇ 7433−4Ｃ 47/26 Ｇ 7433−4Ｃ
Claims (20)
- 【請求項１】最低０．１ＭＵ／ｍｌの酵素活性及びｐＨ
値 ４．５〜６を有するグリコシル化されていないｔ−
ＰＡの薬剤学的調製物において、これは、クエン酸塩及
び次の化合物： ａ） アスコルビン酸 ｂ） ＥＤＴＡ ｃ） 式： Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｒ−Ｘ ［式中ＸはＳＯ3Ｈ、ＣＨ(ＮＨ2)−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｈ、
Ｈ、ＮＨ2又はＯＨであり、ＲはＣ1〜Ｃ9−アルキレ
ン、Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキレン又はベンジリデンであ
り、Ｒ1 及びＲ2 は相互に無関係にＨ又はＣ1〜Ｃ3−ア
ルキルである］のアミノ化合物 ｄ） グアニジノ酪酸 ｅ） ジメチルビグアニド ｆ） アルギニン ｇ） グルコサミン、フラクトース ｈ） ピリミジンヌクレオシド及びピリミジンヌクレオ
チド ｉ） ヒドロキシ−、ケト−及び／又は他のカルボキシ
基の１個以上で置換されたカルボン酸 よりなる群からの少なくとも１種を含有することを特徴
とする、最低０．１ＭＵ／ｍｌの酵素活性を有するグリ
コシル化されていないｔ−ＰＡの薬剤学的調製物。 - 【請求項２】アミノ化合物は、タウリン、４−アミノブ
タノール−１、５−アミノペンタノール−１、６−アミ
ノヘキサノール−１、１，９−ジアミノノナン、１，８
−ジアミノオクタン、１，７−ジアミノヘプタン、１，
６−ジアミノヘキサン、１，５−ジアミノヘプタン、
１，４−アミノブタン、１，３−アミノプロパン、リジ
ン、オルニチン、８−アミノオクタン酸、７−アミノヘ
プタン酸、ε−アミノカプロン酸、δ−アミノバレリア
ン酸、γ−アミノ酪酸、トラネキサム酸又はｐ−アミノ
メチル安息香酸であることを特徴とする、請求の範囲第
１項記載の薬剤学的調製物。 - 【請求項３】ヒドロキシ−、ケト−及び／又は他のカル
ボキシ基の１個以上で置換されたカルボン酸は、リンゴ
酸、乳酸、フマル酸又は２−オキソグルタール酸である
ことを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の薬剤学的
調製物。 - 【請求項４】付加的に１種以上のアミノ酸を含有するこ
とを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の薬剤学的調
製物。 - 【請求項５】クエン酸塩濃度は、５〜１００ｍモル／
であることを特徴とする、請求の範囲第１項から第４項
のいずれか１項に記載の薬剤学的調製物。 - 【請求項６】付加的にクロリドイオンを含有することを
特徴とする、請求の範囲第１項から第５項までのいずれ
か１項に記載の薬剤学的調製物。 - 【請求項７】クエン酸ナトリウム（ｐＨ６）５０ｍモル
／及びアスコルビン酸０．１〜１モル／を含有する
ことを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の薬剤学的
調製物。 - 【請求項８】クエン酸ナトリウム（ｐＨ６）５０ｍモル
／及びＥＤＴＡ１〜２００ｍモル／を含有すること
を特徴とする、請求の範囲第１項に記載の薬剤学的調製
物。 - 【請求項９】クエン酸ナトリウム（ｐＨ６）５０ｍモル
／及びタウリン０．５モル／を含有することを特徴
とする、請求の範囲第１項に記載の薬剤学的調製物。 - 【請求項１０】ＨＣｌでｐＨ６に調節されたクエン酸ナ
トリウム５０ｍモル／及びリジン、オルニチン、８−
アミノオクタン酸、７−アミノヘプタン酸、ε−アミノ
カプロン酸、δ−アミノバレリアン酸、γ−アミノ酪
酸、トラネキサム酸又はｐ−アミノメチル安息香酸０．
５〜２０ｍモル／を含有することを特徴とする、請求
の範囲第１項に記載の薬剤学的調製物。 - 【請求項１１】ＨＣｌでｐＨ６に調節されたクエン酸ナ
トリウム５０ｍモル／及び４−アミノブタノール−
１、５−アミノペンタノール−１、６−アミノヘキサノ
ール−１、１，３−ジアミノプロパン、１，４−ジアミ
ノブタン、１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミ
ノヘキサン、１，７−ジアミノペプタン、１，８−ジア
ミノオクタン又は１，９−ジアミノノナンを１０〜１０
０ｍモル／を含有することを特徴とする、請求の範囲
第１項に記載の薬剤学的調製物。 - 【請求項１２】ＨＣｌでｐＨ６に調節されたクエン酸ナ
トリウム５０ｍモル／及びグアニジノ酪酸又はアルギ
ニン１０〜２００ｍモル／を含有することを特徴とす
る、請求の範囲第１項に記載の薬剤学的調製物。 - 【請求項１３】ＨＣｌでｐＨ６に調節されたクエン酸ナ
トリウム５０ｍモル／及びジメチルビグアニド５０〜
４００ｍモル／を含有することを特徴とする、請求の
範囲第１項に記載の薬剤学的調製物。 - 【請求項１４】ＨＣｌでｐＨ６に調節されたクエン酸ナ
トリウム５０ｍモル／及びグルコサミン又はフラクト
ース１〜５００ｍモル／を含有することを特徴とす
る、請求の範囲第１項に記載の薬剤学的調製物。 - 【請求項１５】ＨＣｌでｐＨ６に調節されたクエン酸ナ
トリウム５０ｍモル／及びチミジン、シトシン又はウ
リジン１〜３００ｍモル／を含有することを特徴とす
る、請求の範囲第１項に記載の薬剤学的調製物。 - 【請求項１６】クエン酸ナトリウム（ｐＨ６）５０ｍモ
ル／及びリンゴ酸、乳酸、フマル酸又は２−オキソグ
ルタール酸０．００１〜１モル／を含有することを特
徴とする、請求の範囲第１項に記載の薬剤学的調製物。 - 【請求項１７】クエン酸ナトリウム（ｐＨ６）５０ｍモ
ル／及び請求の範囲第１項に記載の群ａ）〜ｉ）から
の物質の組み合せを含有することを特徴とする、請求の
範囲第１項に記載の薬剤学的調製物。 - 【請求項１８】作用物質としてのｔ−ＰＡ活性を有する
蛋白質よりなる医薬品において、請求の範囲第１項から
第１７項に記載の組成物が、慣用の薬剤学的添加物、助
剤又は／及び担持剤と一緒に含有することを特徴とする
医薬品。 - 【請求項１９】請求の範囲第１項から第１８項までに記
載の薬剤学的調製物を製造するために、グリコシル化さ
れていないｔ−ＰＡを請求の範囲第１項に記載の群ａ）
〜ｉ）からの物質少なくとも１種と共に、適当な薬剤学
的な適用形に変じることを特徴とする、薬剤学的調製物
の製法。 - 【請求項２０】薬剤学的適用形は、注射液又は凍結乾燥
物であることを特徴とする、請求の範囲第１９項に記載
の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3942143.0 | 1989-12-20 | ||
| DE3942143A DE3942143A1 (de) | 1989-12-20 | 1989-12-20 | T-pa pro stabilisierung |
| PCT/EP1990/002251 WO1991008766A1 (de) | 1989-12-20 | 1990-12-19 | t-PA pro STABILISIERUNG |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03505465A JPH03505465A (ja) | 1991-11-28 |
| JPH0657661B2 true JPH0657661B2 (ja) | 1994-08-03 |
Family
ID=6395926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3501677A Expired - Lifetime JPH0657661B2 (ja) | 1989-12-20 | 1990-12-19 | グリコシル化されていないｔ―ＰＡの薬剤学的調整物及びその製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0458939B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0657661B2 (ja) |
| KR (1) | KR920700684A (ja) |
| AT (1) | ATE103178T1 (ja) |
| AU (1) | AU633684B2 (ja) |
| CA (1) | CA2046929C (ja) |
| DE (2) | DE3942143A1 (ja) |
| FI (1) | FI96000C (ja) |
| HU (2) | HUT59610A (ja) |
| LV (1) | LV10199B (ja) |
| NO (1) | NO305583B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DK0580685T3 (da) * | 1991-04-16 | 1996-03-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Farmaceutisk emballageenhed indeholdende plasminogenaktivatorer til flerfoldig bolusindgift |
| DE69322268T2 (de) * | 1992-04-30 | 1999-08-05 | Cor Therapeutics Inc | Stabile zusammensetzung von polypeptiden |
| US6001480A (en) * | 1993-06-11 | 1999-12-14 | Zexel Corporation | Amorphous hard carbon film and mechanical parts coated therewith |
| DE4405426A1 (de) * | 1994-02-21 | 1995-08-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutisches Präparat enthaltend Plasminogenaktivator (t-PA) oder dessen Derivate |
| US6576265B1 (en) | 1999-12-22 | 2003-06-10 | Acell, Inc. | Tissue regenerative composition, method of making, and method of use thereof |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3584902D1 (de) * | 1984-02-29 | 1992-01-30 | Asahi Chemical Ind | Waessrige loesung eines darin in erhoehter konzentration aufgeloesten gewebe-plasminogen-aktivators und herstellungsverfahren. |
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| JPH0678241B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1994-10-05 | エーザイ株式会社 | ｔＰＡ医薬組成物 |
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-
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-
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