JPH0657725B2 - 親水性で水に膨潤しうるグラフトコポリマ− - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 親水性で水に膨潤しうるグラフトコポリマー 本発明は親水性で水に膨潤しうるグラフトコポリマーと
このグラフトコポリマーを用いた外科用デバイスとに係
る。

合成ポリマー材料は多年に亘り様々な外科用デバイスと
して用いられている。たとえば塩化ビニル，ポリテトラ
フルオロエチレン，ポリアミド，ポリエチレンおよびシ
リコーンゴムは、（各種の流体を導入したり導出したり
するための）カテーテルやカニユーレとして、拡張器や
連結器として用いられており、また生ある哺乳動物の体
内や体表に移植するためにも使用されて来ている。これ
らのデバイスとこれを作製する材料のほとんどは少なく
とも適度のその意図された目的を果たしている。しかし
多くの場合、水性媒質に高度に膨潤することができ、一
方その水和形態で元の形を維持すると共に滑性表面特性
を示すことができる（上記のような外科用デバイスの）
材料が入手利用できるようになれば治療行為ははるかに
容易になるであろう。

親水性ゲル（ヒドロゲル）のように、医療用途に適した
水に膨潤できる材料が多く知られており、そのうちのい
くつかは自身の重量の数百パーセントもの水を吸収する
が通常平衡に達するのに時間がかかり、しかも完全に水
和した時の強度は非常に弱い。あるものは再利用できな
い（non-cyclable）、すなわち完全に乾燥した後に前の
寸法まで再度膨潤することができない。またあるものは
膨潤した弱い状態で管状の形態に適さず、内腔を維持す
るのに必要な圧力を加えることができない。管状構造の
ヒドロゲルは水和すると内径が増えるよりむしろ減りや
すく、したがつてヒドロゲルは被覆を施こすかまたは補
強用支持体にグラフト（接合）する必要がある。しかし
完全な構造体が膨潤できるようにするためには、巨大な
接合体（bulk graft）が必要となり、したがつて膨潤に
関する制限は主鎖のポリマー（backbone polymer）に左
右される。

本発明の１つの目的は、水に膨潤しうる公知の材料でみ
られる困難性を克服しながら上記のさらに必要とされる
要件に合致する新規なグラフトコポリマーを提供するこ
とである。

本発明のさらに別の目的はこれらの新規なグラフトコポ
リマーを組み込んだデバイス、特に外科用デバイスを提
供することである。

本発明の第１の面によると親水性で水に膨潤しうるグラ
フトコポリマーは酢酸ビニル単位を８〜３０重量％含有
するポリエチレン酢酸ビニル（ＰＥＶＡ）からなつてお
り、これをエチレン性カルボン酸と放射線グラフト共重
合した後にＰＥＶＡの軟化点より高い温度の水酸化物水
溶液中で熱処理したものである。

本発明の第２の面によると親水性で水に膨潤しうるグラ
フトコポリマーの製造方法が提供され、この方法では酢
酸ビニル単位を８〜３０重量％含有するポリエチレン−
酢酸ビニル（ＰＥＶＡ）をエチレン性カルボン酸と放射
線グラフト共重合した後、このグラフト共重合したＰＥ
ＶＡを水酸化物水溶液中ＰＥＶＡの軟化点を超える温度
で熱処理する。

本明細書中で使用する「ポリエチレン−酢酸ビニル」お
よび「ＰＥＶＡ」という用語はエチレンと酢酸ビニルの
コポリマーを指す。これらは純粋にエチレン単位と酢酸
ビニル単位とからなつていてもよく、あるいは実質的に
エチレン単位と酢酸ビニル単位とから成りこれと共に市
販のＰＥＶＡ中に存在していることがあるプロピレンの
ような添加剤を少量含むポリマーでもよい。市販品から
入手できるＰＥＶＡは約４０重量％までの酢酸ビニル単
位を含有しているが、本発明者らは本発明のポリマーで
は架橋することなく加工可能な強度を得るための上限が
３０重量％であることを見い出した。

ＰＥＶＡ中の酢酸ビニル単位の割合（％）はこのＰＥＶ
Ａの結晶性を決定するフアクターの１つであり、本発明
者らの認識したところでは現在入手できるＰＥＶＡの試
料のうち酢酸ビニル単位を８重量％含有するものは通常
結晶化度が約３５重量％であり、この結晶化度は酢酸ビ
ニル含量が増えると共に減少する。

好ましいエチレン性カルボン酸はアクリル酸かアルキル
で置換したアクリル酸、特にメタクリル酸である。

多くの場合ＰＥＶＡはグラフト共重合に先立つて予じめ
所望の形状、たとえばシート，チユーブ，ソリツド（中
実体）に賦形することができる。しかし、グラフト共重
合したポリマーを所要に応じて賦形することも可能であ
り、さらに本発明のいくつかの態様では熱処理したポリ
マーを、たとえば水和した材料をゆつくりと以前よりも
乾燥することで成形（賦形）することもできる。材料の
賦形方法としていずれを選んだとしても、その形状は熱
処理した材料をその後水和した際に保たれる。

さらに、ほとんどの場合ＰＥＶＡはポリマー塊（bulk）
の全体に亘つて均一にグラフト共重合する（バルクグラ
フト共重合）か、あるいはポリマー塊の選択された部分
の全体に亘つて均一にグラフト共重合する（選択的バル
クグラフト共重合）。しかし、いずれか１つ以上の表面
でその表面からある既知の深さまでポリマーがグラフト
共重合されている表面グラフト共重合ＰＥＶＡは限られ
るというものの重要な用途を有する場合がある。

グラフト共重合反応はエチレン性カルボン酸に適した溶
媒中で実施するのが好ましい。もつとも、特に表面グラ
フト共重合を実施することだけが必要な場合にはこの反
応をどんな溶媒も存在させずに、すなわち希釈していな
い酸の中で行なつてもよい。この酸に対する好ましい溶
媒は水であるが、エタノールやアセトンのような他の溶
媒も生成物に対して悪影響を及ぼすことなく使用でき
る。溶媒中の酸の割合は２〜５０容量％が好ましい。こ
のグラフト共重合の間、グラフト共重合分野で周知のタ
イプの連鎖移動剤，フリーラジカルスカベンジヤーおよ
び／またはホモ重合禁止剤が存在していてもよい。

本発明の材料と方法の好ましい具体例では、塩化第二
銅，硝酸第二銅、ある種の有機禁止剤、または特に好ま
しいものであるが硫酸第一鉄もしくはフエリシアン化カ
リウムから選択されたホモ重合禁止剤を含有するエチレ
ン性カルボン酸の水溶液中でグラフト共重合が行なわれ
る。

グラフト共重合を開始するには電離放射線、特に高エネ
ルギーのガンマ線によると好ましい。もつとも、他の放
射線、たとえば紫外線、光または熱も適当な場合には使
用できる。ガンマ線や加速電子のような電離放射線によ
つて開始する場合の吸収線量はフリツケ線量計（Frice
Dosimeter）の第二鉄イオンＧ値15.6を基準にして１×
１０⁵〜３×１０⁶ラド（rad）が好ましい。

ＰＥＶＡの表面で泡が発生するのを避けるためにグラフ
ト共重合に先立つて溶液からこの中に溶解している空気
のような気体を完全に除いておくのが望ましい。このよ
うな泡があるとエチレン性カルボン酸がＰＥＶＡの表面
に近付くのが制限され、その結果共重合が不均一になり
かねない。

グラフト共重合率（現実に共重合した生成物の全重量中
のエチレン性カルボン酸の重量％。すなわち、表面グラ
フト共重合した材料では共重合した部分の重量だけを考
える）は一般に、本発明による所与の材料の水性膨潤特
性を最大にするように選択する。バルクグラフト共重合
した材料でも表面グラフト共重合した材料でもこの率が
２０〜６０重量％であると好ましい。

グラフト共重合の後、グラフト共重合した材料は残りの
反応混合物から分離し、好ましくは蒸留水で洗浄し、乾
燥する。次いでこのグラフト共重合した材料を水酸化物
水溶液中で、ＰＥＶＡの軟化点を超え、好ましくは８０
℃を超える温度の熱処理にかける。好ましい水酸化物イ
オン源は水酸化カリウムであり、熱処理媒質内の水酸化
物濃度は0.1Ｍ〜１０Ｍ、特に0.1〜0.5Ｍが好ましい。
最も好ましい熱処理媒質は0.5〜1.5Ｍの水酸化カリウム
水溶液である。

熱処理温度はＰＥＶＡの軟化点より高くなければなら
ず、８０℃より高いのが好ましい。しかし、熱処理の正
確な温度は最終生成物の必要とされる特定の性質（たと
えば膨潤，滑性）によつて左右される。同様に、グラフ
ト共重合したＰＥＶＡを熱処理媒質中に浸漬する時間
は、熱処理を受ける材料の厚みと熱処理に使う媒質によ
つてはもちろん、最終生成物の必要とされる特性によつ
て左右される。本発明者らの経験ではこの時間は時間
（hours）よりは分で測定できる。熱処理後媒質を除去
し、処理した材料を蒸留水で洗浄、乾燥すると好まし
い。最良の結果を得るにはこの乾燥はゆつくりと、特に
４０℃〜６０℃、とりわけほぼ５０℃の温度で行なうべ
きである。

本発明のグラフトコポリマーは数分間濡らすと平衡点提
程度まで膨潤し、通常完全に循環使用できる（fully cy
clable）。この膨潤速度はたとえば、たとえば部分的に
耐水性の層か水溶性の層（これは水溶性ポリマーでよ
い）でコポリマーを被覆することによつて、水がその表
面に近付くのを制限することで小さくすることができ
る。

本発明の第３の面によると、全体的または部分的に本発
明の親水性で水に膨潤しうるグラフトコポリマーから作
られたデバイスが提供される。

このようなデバイスは適当な商業用途または産業用途の
いずれに向けてもよく、そのような用途に適するあらゆ
る形状をとることができる。このようなデバイスの特に
好ましい形態はチユーブであり、これは濡らすと膨張
し、外径（外側直径）が大きくなると共に内径（内部ボ
ア）も大きくなる。このようなチユーブは少なくともそ
の１端を閉じてもよい。濡らした際にデバイスの１部が
いろいろな程度に膨潤するような本発明のデバイスを作
製すると特定の利点を得ることができる。このような差
分膨潤（differential swellingとたとえば以下のよう
なものであろう。

(i)ある部分は膨潤し、他の部分は膨潤しない。これ
は、デバイスの膨潤が必要とされる部分だけを選択的に
バルク共重合すると得られる。

(ii)デバイスのいろいろな部分がいろいろな程度に膨潤
する。これは、デバイスのいろいろな部分で本発明の方
法の条件（regime）を変えることで得られ、たとえばデ
バイスのある部分を長めかまたは高めの（温度の）熱処
理にかけてもよい。

(iii)段階を付けた膨潤（graded swelling）。たとえば
非膨潤から膨潤まで膨潤の程度を滑らかに段階付ける。
これは、デバイスのいろいろな部分で本発明の方法の条
件（regime）を段階的に変えることで得られる。

所望の異なる程度の膨潤を得るための厳密な加工条件
（processing regime）は実験的に決めることができ
る。いずれのデバイスも上の(i)〜(iii)に例示したタイ
プの差分膨潤の１種以上を含みうる。

乾燥状態と膨潤状態のいずれかあるいは両者でデバイス
の強度を更に強めるように、補強要素を上記のようなデ
バイス中に組み込んでも特定の利点が得られる。たとえ
ばＰＥＶＡをこれより強度または剛性の大きい別の材料
と一緒に共押出するか、あるいはデバイス本体内かデバ
イス内の適当な空洞内かのいずれかに補強用のフアイバ
ー，フイラメントまたは線材（wire）を組み込むことに
よつて適切な補強材を導入することができる。

本発明のデバイスは上述のように被覆して膨潤速度を小
さくしてもよい。

本発明のコポリマーの現在考えられている主な用途は医
療分野である。この分野では高い水膨潤特性，滑性およ
び原形保持の組み合わせが特に有利である。

したがつて本発明の第４の面では本発明の親水性で水に
膨潤しうるグラフトコポリマーから全体的または部分的
に作製された外科用デバイスが提供される。

本明細書中で使用する「外科用」という用語はヒトと獣
医上の外科学を含むものとする。

医学で使用するポリマーの滑らかな表面特性は痂皮形成
（encrustation）に対して耐性と生体耐性（biotoleran
ce）が高いという許容される特徴である。本発明の乾燥
したコポリマーと水に膨潤したコポリマーの表面特性を
走査型電子顕微鏡で検査したところ、水に膨潤したコポ
リマーの表面は純粋な医用グレードのポリジメチルシラ
ンの乾燥した表面と比較して優れていることが示され
た。

ＰＥＶＡの細胞毒性はＭＲＣ肺線維芽細胞の純粋細胞培
養物を用いる直接接触法，溶出（elution）法および付
加分（overlay）法によつて評価した。予備的な報告で
はＰＥＶＡの細胞毒性が医用グレードのラテツクスと等
価であることが示唆された。ＰＥＶＡの親水性によつて
引き起こされる培地の高張性によつてこれらの結果の解
釈が困難になつた。培養と溶出の洗練された技術による
と、ＰＥＶＡがポリジメチルシロキサンと比較して細胞
毒性に関し優れているであろうと期待される。

本発明の外科用デバイスに使用するグラフトコポリマー
の好ましい組成（物）とその製法とはこのグラフトコポ
リマーとその製法に関して上述したものと同じである。
前と同様に、グラフトコポリマー（およびこの場合は外
科用デバイス）の最終形状はグラフト共重合の前、グラ
フト共重合の後、または熱処理の後に得ることができ
る。

本発明の外科用デバイスは上述のバルクグラフト共重合
した材料、選択的バルクグラフト共重合した材料、また
は表面グラフト共重合した材料のいずれも利用できる。
このようなデバイスはやはり上述したようにいろいろな
程度に膨潤する部分を有していてもよい。また上述した
ように補強要素を含有していてもよいが、この場合補強
用に使用する材料（複数のこともある）はその目指した
用途に適切な、身体および体液に接触する臨床規制に適
合しなければならない。

特に外科用途では上述のような被覆を施こすことによつ
て濡れた時の膨潤速度を抑えることが有利であろう。た
とえば本発明のグラフトコポリマーを尿道または尿管カ
テーテルに使用する時には膨潤時間が短いと不利であろ
う。未水和構造体の膨潤が始まり、それに伴なつて剛軟
性（stiffness）が損なわれる前にこの構造体を正確に
位置決めし調整できる程充分な時間この構造体の相対的
剛軟性を保持すれば有利であろう。このような膨潤を遅
らすためにはこの構造体に水溶性ポリマーの層を被覆し
てもよく、このポリマーは被覆の厚み、使用するポリマ
ーの種類または架橋工程の施用に応じ所与の期間に亘つ
て溶解し、こうしてこの構造体が膨潤媒質に接触する時
点を遅らせるであろう。このような被覆として使用でき
るポリマーの例としてはポリビニルアルコール（ＰＶ
Ａ），ポリビニルピロリジン，ポリエチレングリコール
およびこれらの混合物がある。このようなポリマー被覆
のいずれもその目的とする用途に対して充分に生体耐性
でなければならず、業界で周知のなんらかの手段、たと
えばポリマー溶液中に漬けた後に乾燥することによつて
構造体の表面に設けることができる。

本発明のグラフトコポリマーを使用したことによつて、
本発明の外科用デバイスは湿つた膨潤状態で内径（内側
直径）が約１００％変化するまでチユーブ状デバイスと
して充分な構造強度を保持することが期待できる。しか
しもちろん所要とされる強度は使用目的に依って異な
る。

本発明のグラフトコポリマーを有利に使用できる外科用
デバイスの例としては次のものがある。

ｉ．腹腔鏡やその他類似の内視検査器具を腹膜，腹膜後
および縦隔空間内へ通すためのチユーブ。

ii．通路（track）を形成するためのチユーブ。これを
通して、通路壁の組織に損傷を与えることなく異種物体
を抽出できる。

iii．自己潤滑性であつて、そのため挿入前にゼリーを
使用する必要がないような尿道カテーテル。

iv．血管内カニユーレ（endovascular cannuli）。この
場合選択的にバルクグラフト共重合した材料は剛性（ri
gid，熱処理していない）端と水に膨潤しうる（熱処理
済）端とをもち、剛性端は常用の機器につなぐための外
部ルエル充填（Luer fillting）として機能し、膨潤し
うる端は血管内要素として役立つことになろう。このよ
うに、挿入時には小さく（患者の苦痛を和げるため）、
挿入後には膨張して広い内腔（lumen）が得られ．その
結果最大注入速度を増大できるような小さいカニユーレ
を用いることができよう。

ｖ．表面グラフト共重合した材料を利用した腎フイステ
ル形成術用ドレーン。

vi．経皮外科技術用、特に経皮腎検査術（nephroscop
y）用のチユーブ。このようなチユーブをしなびた乾燥
状態で体腔内に導入した後水和し膨張させると外から腔
に接近できることになるであろう。本発明の材料を用い
ると、器具の体腔内への出し入れが容易になり、そのた
め潤滑化されていない剛軟性（stiff）の強いチユーブ
を用いた際に伴なう外傷を低減することになろう。この
ようにして、たとえば（尿道を通つて）尿管へ接近した
り腎臓へ接近したりするのが容易になるであろう。

vii．たとえば尿道，尿管，胆管および食道の狭窄の拡
張用デバイス。この場合デバイスを狭窄の生じている管
（duct）や通路（passag）中に挿入する。これが体液に
接して周辺に圧力を及ぼし、狭窄を広げる。

viii．尿管と尿道を橋渡しする貯蔵シユート（store ch
ute）。

ix．人工尿管。

ｘ．非経口栄養補給管（feedings）。

xi．再建外科用のパツキン，支持体および充填。

xii．失禁調節デバイス。

xiii．特に乳児用の気管内チユーブ。

xiv．乳児と成人用の鼻胃補給用チユーブ（nasogastric
feedingtube）。

xv．あらゆる形態の内視鏡検査用の接近通路（acces
s）。

xvi．内部人工器官（endoprostheses）、たとえば内尿
路，内胆管，内神経または内血管。この場合本発明のグ
ラフトコポリマー製の内部人工器官を挿入することによ
つて、その膨潤と周辺に及ぼす圧力とを利用してこの人
工器官から関連する内腔にある切断ギヤツプ，疾病ギヤ
ツプまたは遺伝性ギヤツプを橋渡しする一時的または恒
久的ブリツジを形成することができるという特別な利点
が得られる。

以下例示としてだけの実施例によつて本発明のグラフト
コポリマー、その製法およびこれを組み込んだデバイス
たとえば外科用デバイスについて説明する。

実施例１ 酢酸ビニルを12.5％（重量）含有し、結晶化度が約２５
％のポリエチレン−酢酸ビニルの厚み３８μｍのフイル
ム（ＩＣＩ）がコード番号５５５で供給している）を吸
収材料と共に交互に重ね（interleave）、ガラス管内に
入れた。この管に、市販グレードの安定化アクリル酸２
５容量％と４ｇ／FeSO₄（アナラーグレード，Analar
Grade）とを含むモノマー水溶液を満たした。この管と
その内容物を水流ポンプで１1/2時間排気して酸素を除
いた後、圧力を平衡にし、密閉した。この管に、２０℃
で⁶⁰Co源から照射率0.011Mr／時で全線量が0.8Mradにな
るまでガンマ線を照射した。グラフト共重合したフイル
ムを蒸留水で洗い、５０℃で乾燥した。アクリル酸グラ
フトは均一であり31.5％（重量）であつた。次にグラフ
トコポリマーを９５℃の温度の５％水酸化カリウム水溶
液に５分間浸して熱処理した後、蒸留水中で２０℃まで
急冷し、蒸留水中ですすぎ、５０℃で乾燥した。その後
水で平衡にした際の寸法変化を測定した。結果を次に示
す。

実施例２ ８５μｍの厚さの、酢酸ビニルを２４％（重量）含有
し、結晶化度が約１５％のポリエチレン−酢酸ビニルフ
イルム（ＩＣＩがコード番号２４−０３／５１で供給し
ている）をアンチブロツキング剤と一緒に、実施例１に
記載したのと同様に、しかし照射速度は0.015Mr／時と
し、全線量が１Mradになるまでグラフト共重合した。こ
うして34.6％（重量）の均一なアクリル酸グラフトが得
られた。次に実施例１と同様にして熱処理した。水で平
衡した時の寸法変化を下に示す。

実施例３ 酢酸ビニルを１８％（重量）含有し、結晶化度が約２０
％の、３００μｍの壁がチユーブ状構造のポリエチレン
−酢酸ビニル（ＩＣＩがコード番号５３９で供給してい
る）を実施例１に記載したようにグラフト共重合した。
全線量は0.96Mradで照射速度は0.015Mr／時であつた。
これによつて均一なアクリルグラフトが37.0％（重量）
得られた。次に実施例１と同様に熱処理すると水で平衡
した際の寸法変化は下記とおりであつた。

実施例４ 酢酸ビニル12.5％（重量）を含有するポリエチレン−酢
酸ビニル（このＰＶＡはＩＣＩがコード番号５１４で供
給している）の押出チユーブ（公称の内径は5.5mm、壁
厚は0.3mm）をガラス製容器内に入れた。次にこのチユ
ーブをアクリル酸（２５容量％）および硫酸第一鉄（４
ｇ／）の水溶液中に浸した。次いで容器とその内容物
を水流ポンプで２時間排気して酸素を除去した後、圧力
を均一にし、密閉した。この容器に２１℃で⁶⁰Co源から
照射速度0.015Mrad／時で全線量が１Mradになるまでガ
ンマ線を照射した。グラフト共重合したチユーブを（未
反応モノマーやホモポリマーを除去するために）蒸留水
で洗い、次に５０℃で乾燥した。グラフト重量は39.7％
（重量）と測定された。次に、グラフト共重合したチユ
ーブを９５℃で５％水酸化カリウム水溶液中に５分間浸
漬した。次に蒸留水中で２０℃に急冷し、蒸留水中です
すぎ、５０℃で乾燥した。その水で平衡した時の寸法変
化を測定した。結果は次のとおり。

実施例５ 実施例１の手順を繰り返したが、水酸化カリウム溶液の
代わりに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いた。

実施例６ 実施例１の手順を繰り返した。ただし、硫酸第一鉄に代
えてフエリシアン化カリウム７ｇ／とし、水酸化カリ
ウム溶液の濃度は1.5Ｍとした。

実施例７ 実施例１の手順を繰り返した。ただし、グラフト用溶液
中のアクリル酸の濃度は12.5％（重量）に下げ、ガンマ
線の全線量は1.2Mradに上げた。

実施例８ 実施例５の手順を繰り返したが、グラフト用溶液中のア
クリル酸の濃度は12.5％（重量）に減らし、ガンマ線の
全線量は１Mradに増やした。

実施例９（比較） 結晶化度４５％で３８μｍの低密度ポリエチレンを実施
例１に記載したグラフト共重合および熱処理にかけた。
次に水で平衡した時の寸法変化を測定した。結果は次の
とおり。

実施例１０（比較） 酢酸ビニルを４％（重量）含有し、結晶化度が約４５％
（重量）で３８μｍの厚みのポリエチレン−酢酸ビニル
フイルムを実施例１に記載したようにして処理した。後
に水で平衡した時の寸法変化を測定したところ次のとお
りであつた。

実施例１１ 実施例４のグラフト共重合し熱処理したチユーブを用い
て腎疝痛を患らつている１人の男性の左後低部杯（post
erior lowercalyx）から結石を除去した。

当日（day of admission）、神経弛緩性麻酔状態の下で
ルンダキスト（Lundaquist）ガイドワイヤーと連続クツ
ク筋膜性拡張器（serial Cook fascial dilators）とを
用い、２６Ｃｈ（Ｃｈ＝シヤリエール（Charier）＝約
0.33mm）の腎フイステル形成術用トラツク（nephrostom
y track）を一回で拡張した。その後26Chのポルゲス（P
orges）笛尖端腎フイステル形成術用チユーブは４日間
その場に残しておいた。低部杯を通してトラツクを見
た。Ｘ線によるとこのトラツクは石の近くに位置してい
た。４日間にＸ線部門（Ｘ−ray Department）で患者を
シーメンス（Siemens，商標）一平面透視検査台に載せ
吸入全身麻酔をしてトラツク内視鏡検査を行なつた。

フロツピーＪガイドワイヤーを腎フイステル形成術用チ
ユーブ内を通して下ろした。その後このチユーブは除去
した。外周面に（実施例４と同様に製造し）予じめちぢ
めた付属のグラフトコポリマーチユーブを設けたサツク
レイ（Thackray）腎観察鏡（nephroscope）を用い、方
向指示用としてワイヤーガイドを用いて直接観察しなが
ら腎皮トラツク（nephrocutaneous track）を落ち着か
せた。グラフトコポリマーを生理食塩水で濡らすと膨張
が起こり、その後トラツクが圧迫された。石を目に見え
るようにし、これをワニロ鉗子でつかんでチユーブの中
を通つて引いた。次いでチユーブを取り除いて患者は病
室へ戻した。

術後の尿路造影クレアチニンクリアランスおよび尿培養
は全て正常であつた。術後４８時間で患者は帰宅し１箇
月後にフオローアツプした所良好であつた。

実施例１２ 実施例４のグラフト共重合し熱処理したチユーブを用い
て、反復性の尿路感染と左腰部痛を患らつている１人の
男性の左腎盂から結石を取り除いた。

実施例１１に記載したようにして神経弛緩性麻酔状態で
トラツク拡張を行なつた。４日目患者を会陰斜位にして
石の摘出を行なつた。

軟いＪガイドワイヤーをポルゲス（Porges）笛尖端腎フ
イステル形成術用チユーブ内を通して下ろし、その後こ
のチユーブは除去した。次に、２５Ｃｈのクツク（Coo
k）筋膜性拡張器に予じめ穴をあけ、その表面で（実施
例４で製造した）グラフトコポリマーチユーブをちぢま
せたものをガイドワイヤーの上を通して腎臓の中に入れ
た。この拡張器の中央内腔内に生理食塩水を注ぎ込むと
チューブが膨張した。こうして腎皮トラツクを保護し、
拡張器をチユーブを通した中央から除去するとトラツク
が直接皮膚と腎臓の間に残つた。腎内視鏡（nephroscop
e，サツクレイThackray）を腎臓内部に入れ石を検出し
た。ウオルフ（Wolf）超音波砕石器を使つて３にセツト
すると１時間で石が断片に分解した。これらの石を、直
接観察しながらチユーブを通してワニロ鉗子によつて摘
出した。手術がうまくいつたことを確認した後でチユー
ブを取り除き患者を病室へ戻した。

患者は術後２日目に帰宅できた。病気の徴候は認められ
なつたし、尿培養は無菌だつた。この患者は１箇月後の
フオローアツプで良好であつた。

実施例４で製造した膨張チユーブは水和状態で引き伸ば
すことができ、そのため形成したトラツクの内径より大
きい結石も通すことができる。これは現在入手できる剛
性チユーブでは不可能であろう。

実施例１３ 膨潤速度を遅くするために被覆したチユーブ状構造の
例。上の実施例３に記載したチユーブ状構造に、分子量
が14,000のポリビニルアルコールの15wt％水溶液を浸漬
コートした後５０℃で乾燥してポリビニルアルコールの
被覆を設けた。水中で平衡膨潤に達する時間は、被覆し
ていないチユーブでは約３分であるのに比べ約３０分に
延びた。

実施例１４ 内径１mmで壁厚300μｍのチユーブ状構造の、酢酸ビニ
ルを12.5重量％含有するポリエチレン−酢酸ビニル（Ｉ
ＣＩがコード番号５５４で供給している）を、実施例４
に記載したようにしてグラフト共重合し、熱処理した。
全線量は１Mradとし、照射速度は0.015Mrad／時として3
8.5重量％のグラフトが得られた。水で平衡した際の寸
法変化は次のとおりであつた。

実施例１５ 実施例１３で記載したようにして製造したポリビニルア
ルコールで被覆したチユーブ（ステント）をミニピツグ
１２頭の左尿管に移植した。右の尿管はコントロールと
して使用した。別の１６頭のミニピツグの左尿管に現在
使用されている医用グレードポリマーのステントを移植
した（ポリウレタン製ステント８個とポリジメチルシロ
キサン製ステント８個）。各ポリマーに１週間，２週
間，２箇月間および３箇月間接触させた後尿上皮の組織
学的外観を評価した。全ての場合で移行性細胞上皮に粘
液性異形成傾向がみられた。この変化は全群で類似して
いる。

実施例１６ ポリジメチルシロキサン（３個），ポリ塩化ビニル（６
個），ポリアミド（３個）および本発明のコポリマー
（３個）から成るステント上の痂皮形成の速度と程度を
比較するために、移植後１週間以内に全ての分解されな
い生体材料上に炭酸カルシウムが晶出するラビツトの尿
路を選択した。結果を下に示す。本発明のコポリマーは
ポリジメチルシロキサンと比べて優れていた。これらス
テントはＸ線エネルギー分光（Ｘ−ray energy spector
oscopy）で解析し、痂皮の組成は赤外分析で検査した。

実施例１７ 実施例１３に記載したようなポリビニルアルコールで被
覆したチユーブを６頭のミニピツグで尿道カテーテルと
して用い、２週間内部に放置した。粘膜の炎症性変化は
許容されている生体材料で構成使用した臨床研究で報告
されているものと同等であつた。これらのチユーブはい
ずれも痂皮形成の巨視的徴候を示さなかつた。

実施例１８ ミニピツグで報告された３４の移植研究のうち２頭で移
植２箇月後陽性の細菌性繁殖がみられた。これらの動物
のうち１頭はポリウレタン製のステントを体内にもつて
おり、他の１頭は実施例１３に記載したチユーブ製のス
テントをもつていた。尿感染とステントを組み合わせた
ところ上皮の変化には何ら増大はみられなかつた。した
がつて、尿路に移植したＰＥＶＡは尿感染を増大させな
いと思われる。尿路感染はラビツトを用いた研究では検
出されなかつた。

結論 本発明のグラフトコポリマーから作製したチユーブを身
体内に挿入された尿管および尿道内人工器官として使用
した上述の実験研究の示唆していることは、本発明を用
いて共重合したＰＥＶＡが泌尿器科用として最も生体耐
性が高い医療用ポリマーに比べ優つているということで
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リングローズ，バーバラ・ジユリー イギリス国、ウイルトシヤー、スウインド ン、ハイワース、ウエストロツプ・72 (72)発明者 ラムズイ，ジヨナサン・ウイリアム・アリ グザンダー イギリス国、ロンドン・エヌ・１、イズリ ングタン、キヤノンバリイ・スクエアー・ 10

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】酢酸ビニル単位を８〜３０重量％有するポ
   リエチレン−酢酸ビニルポリマー（ＰＥＶＡ）をエチレ
   ン性カルボン酸とグラフト共重合した後、グラフト共重
   合したＰＥＶＡをＰＥＶＡの軟化点を超える温度の水酸
   化物水溶液中で熱処理するステップを含むことを特徴と
   する、親水性で水に膨潤しうるグラフトコポリマーの製
   造方法。
2. 【請求項２】エチレン性カルボン酸がアクリル酸または
   アルキル置換アクリル酸であることを特徴とする請求の
   範囲第１項に記載の方法。
3. 【請求項３】エチレン性カルボン酸がメタクリル酸であ
   ることを特徴とする請求の範囲第２項に記載の方法。
4. 【請求項４】グラフト共重合を、エチレン性カルボン酸
   を２〜５０容量％含有するエチレン性カルボン酸用の溶
   媒中で実施することを特徴とする請求の範囲第１〜３項
   のいずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】グラフト共重合を、希釈してないエチレン
   性カルボン酸を用いて実施することを特徴とする請求の
   範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。
6. 【請求項６】水酸化物溶液の濃度が０．１〜１０Ｍであ
   ることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
7. 【請求項７】水酸化物溶液の濃度が０．５〜１．５Ｍで
   あることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の方法。
8. 【請求項８】水酸化物が水酸化カリウムであることを特
   徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。