JPH0660102B2 - 直接圧縮シクロホスファミド錠剤 - Google Patents
直接圧縮シクロホスファミド錠剤Info
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- JPH0660102B2 JPH0660102B2 JP3250182A JP25018291A JPH0660102B2 JP H0660102 B2 JPH0660102 B2 JP H0660102B2 JP 3250182 A JP3250182 A JP 3250182A JP 25018291 A JP25018291 A JP 25018291A JP H0660102 B2 JPH0660102 B2 JP H0660102B2
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Description
【発明の分野】本発明は新規薬学的組成物に関するもの
である。より詳しくは、本発明はシクロホスファミド及
び部分又は完全プレこ化デンプンを含む意外に安定な薬
学的組成物であり、直接圧縮して薬学的錠剤を形成でき
る組成物に関するものである。
である。より詳しくは、本発明はシクロホスファミド及
び部分又は完全プレこ化デンプンを含む意外に安定な薬
学的組成物であり、直接圧縮して薬学的錠剤を形成でき
る組成物に関するものである。
【発明の背景】圧縮錠剤は薬物に対する最も古く最も普
通の単位剤形の１つである。剤形としての錠剤は、医薬
成分を含む固体形態を成形する操作が記録されたときの
１０００年以上前にさかのぼることができる。新担体及
び圧縮賦形剤の導入の結果、錠剤は丸剤、粉末薬及びカ
プセル剤の多くの形態を置換しつゝある。従って、錠剤
は現在全薬剤の最大生産量を示す。 錠剤が広範に使用される理由は、錠剤が、（１）正確な
用量における薬物の投与；（２）誤り及び汚染の機会が
少なく迅速かつ正確な調剤；（３）投与の容易さ；
（４）活性成分と味覚芽との間の接触の時間及び領域が
減少され、従って苦味をもつ薬物の経口投与及び、コー
チング錠の場合における不快な臭いをもつ薬物に関連す
る生理学的問題を除去する形態における投与；（５）胃
中の低ｐＨ環境に鋭敏な薬物の分解を防ぎ、胃中の胃粘
膜を刺激する薬物の放出を防ぎ、胃腸管中の特定部位に
おける局所作用又は優先的吸収を促進する胃腸管中の特
定位置における薬物の放出；（６）環境に露出される薬
物の表面の著しい低下を実現することによる高い安定
性；（７）速やかな生産；及び（８）貯蔵、包装及び積
出しにおける経済及び容易さ、を促進するので明らかで
ある。 現在錠剤成形に対して３つの基本的方法がある。それら
は湿式造粒法、乾式造粒法及び直接圧縮（ＤＣ）法であ
る。直接圧縮法は処理時間並びに装置及び物質の要件の
見地から断然好ましい方法である。しかし、単に非常に
限定された数の薬学的物質が前造粒なく直接圧縮を可能
にする十分な凝集力及び流動性を有する。一定の結晶質
物質例えば臭化カリウム及び塩化カリウムは予備処理な
しで圧縮できる。またアスピリン及びフェノールフタリ
ンのような薬物は適当な錠剤成形添加剤とブレンドした
後直接圧縮することができる。 製薬分野において錠剤成形に使用される物質の約２０％
が直接圧縮できることが推定された。この方法をより広
い範囲に使用するため多くの物質は、物質を調製の初期
段階の間に若干の特定方法で処理することにより、ある
いは直接圧縮賦形剤、すなわち活性成分と混合されて流
動性粉末を与え、容易に圧縮できる担体を形成する乾燥
結合剤又は添加剤物質、を添加することにより変性され
る。直接圧縮錠剤に関連する好例の米国特許には、カバ
リ（Ｃａｖａｌｌｉ）ほかに対する第３，５８４，１１
４号、ハンセン（Ｈａｎｓｓｅｎ）ほかに対する第３，
７２５，５５６号、カニッヒ（Ｋａｎｉｇ）に対する第
３，８７３，６９４号、ショート（Ｓｈｏｒｔ）に対す
る第４，０７２，５３５号、及びボゲル（Ｖｏｇｅｌ）
に対する第４，４３９，４５３号が含まれる。 現在直接圧縮賦形剤として使用できる若干の入取できる
結合剤又は添加剤がある。それらには噴霧乾燥ラクトー
ス；無水ラクトース；微結晶セルロース；第二リン酸カ
ルシウム二水和物、非粉砕；噴霧凝固マンニトール；非
こ化デンプン（例えばコーンスターチ）、及び部分又は
完全プレこ化デンプンが含まれる。 デンプンは国民医薬品集ＸＶＩにより規定されるよう
に、「トウモロコシ｛Ｚｅａ ｍａｙｓ Ｌｉｎｎｅ
（Ｆａｍ．Ｇｒａｍｉｎｅａｅ）｝又は小麦｛Ｔｒｉｔ
ｉｃｕｍ ａｓｅｔｉｖｕｍ Ｌｉｎｎｅ（Ｆａｍ．Ｇ
ｒａｍｉｎｅａｅ）｝の成熟穀粒から、あるいはジャガ
イモ｛Ｓｏｌａｎｕｍ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍＬｉｎｎｅ
（Ｆａｍ．Ｓｏｌａｎａｃｅａｅ）｝の塊茎から分離さ
れた顆粒からなる」。プレこ化デンプンは国民医薬品集
ＸＶＩにより、「水の存在下に顆粒の全部又は一部を破
壊するために化学的に及び（又は）機械的に処理され、
その後乾燥されたデンプン、若干の型のプレこ化デンプ
ンは変性してそれに圧縮可能又は流動性の特性を与える
ことができる。」と規定されている。多くの型の部分又
は完全プレこ化デンプンが直接圧縮錠剤配合物中の使用
のために市販されている。 前記直接圧縮賦形剤の出現とともに、薬物製造業者は薬
学的に活性な化合物を錠剤に直接圧縮できる組成物に配
合又は再配合することを探究している。そのような化合
物の１つはシクロホスファミド、ブリストル・マイヤー
ズ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）
によりシトキサン（ＣＹＴＯＸＡＮ）（登録商標）の商
標で製造される抗腫瘍剤、であり、それは現在特定調製
直接圧縮可能希釈剤で錠剤成形される。このＤＣ希釈剤
は湿式造粒法により製造される。しかし、湿式造粒法を
用いるシクロホスファミドの処理は一定の欠点を有す
る。主要問題は、生ずる錠剤の水分の制御が困難である
ことである。第２の問題は溶解速度、すなわち錠剤が水
中に溶解する速度、が経時的に低下することである。第
３の問題は錠剤の溶解速度がバッチ毎に変動し、若干の
バッチが許容できない低い速度を有することである。 明らかに直接圧縮シクロホスファミド錠剤が望ましいで
あろう。残念ながら、シクロホスファミドは直接圧縮を
可能にする凝集力及び流動性をもつ若干の既知化合物の
１つではない。従って、シクロホスファミド及び直接圧
縮賦形剤を含み、湿式処理から生ずる問題を除く直接圧
縮可能な組成物に対する要求がある。従って、本発明の
目的はシクロホスファミド及び直接圧縮賦形剤を含む直
接圧縮可能な薬学的組成物を提供することである。
通の単位剤形の１つである。剤形としての錠剤は、医薬
成分を含む固体形態を成形する操作が記録されたときの
１０００年以上前にさかのぼることができる。新担体及
び圧縮賦形剤の導入の結果、錠剤は丸剤、粉末薬及びカ
プセル剤の多くの形態を置換しつゝある。従って、錠剤
は現在全薬剤の最大生産量を示す。 錠剤が広範に使用される理由は、錠剤が、（１）正確な
用量における薬物の投与；（２）誤り及び汚染の機会が
少なく迅速かつ正確な調剤；（３）投与の容易さ；
（４）活性成分と味覚芽との間の接触の時間及び領域が
減少され、従って苦味をもつ薬物の経口投与及び、コー
チング錠の場合における不快な臭いをもつ薬物に関連す
る生理学的問題を除去する形態における投与；（５）胃
中の低ｐＨ環境に鋭敏な薬物の分解を防ぎ、胃中の胃粘
膜を刺激する薬物の放出を防ぎ、胃腸管中の特定部位に
おける局所作用又は優先的吸収を促進する胃腸管中の特
定位置における薬物の放出；（６）環境に露出される薬
物の表面の著しい低下を実現することによる高い安定
性；（７）速やかな生産；及び（８）貯蔵、包装及び積
出しにおける経済及び容易さ、を促進するので明らかで
ある。 現在錠剤成形に対して３つの基本的方法がある。それら
は湿式造粒法、乾式造粒法及び直接圧縮（ＤＣ）法であ
る。直接圧縮法は処理時間並びに装置及び物質の要件の
見地から断然好ましい方法である。しかし、単に非常に
限定された数の薬学的物質が前造粒なく直接圧縮を可能
にする十分な凝集力及び流動性を有する。一定の結晶質
物質例えば臭化カリウム及び塩化カリウムは予備処理な
しで圧縮できる。またアスピリン及びフェノールフタリ
ンのような薬物は適当な錠剤成形添加剤とブレンドした
後直接圧縮することができる。 製薬分野において錠剤成形に使用される物質の約２０％
が直接圧縮できることが推定された。この方法をより広
い範囲に使用するため多くの物質は、物質を調製の初期
段階の間に若干の特定方法で処理することにより、ある
いは直接圧縮賦形剤、すなわち活性成分と混合されて流
動性粉末を与え、容易に圧縮できる担体を形成する乾燥
結合剤又は添加剤物質、を添加することにより変性され
る。直接圧縮錠剤に関連する好例の米国特許には、カバ
リ（Ｃａｖａｌｌｉ）ほかに対する第３，５８４，１１
４号、ハンセン（Ｈａｎｓｓｅｎ）ほかに対する第３，
７２５，５５６号、カニッヒ（Ｋａｎｉｇ）に対する第
３，８７３，６９４号、ショート（Ｓｈｏｒｔ）に対す
る第４，０７２，５３５号、及びボゲル（Ｖｏｇｅｌ）
に対する第４，４３９，４５３号が含まれる。 現在直接圧縮賦形剤として使用できる若干の入取できる
結合剤又は添加剤がある。それらには噴霧乾燥ラクトー
ス；無水ラクトース；微結晶セルロース；第二リン酸カ
ルシウム二水和物、非粉砕；噴霧凝固マンニトール；非
こ化デンプン（例えばコーンスターチ）、及び部分又は
完全プレこ化デンプンが含まれる。 デンプンは国民医薬品集ＸＶＩにより規定されるよう
に、「トウモロコシ｛Ｚｅａ ｍａｙｓ Ｌｉｎｎｅ
（Ｆａｍ．Ｇｒａｍｉｎｅａｅ）｝又は小麦｛Ｔｒｉｔ
ｉｃｕｍ ａｓｅｔｉｖｕｍ Ｌｉｎｎｅ（Ｆａｍ．Ｇ
ｒａｍｉｎｅａｅ）｝の成熟穀粒から、あるいはジャガ
イモ｛Ｓｏｌａｎｕｍ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍＬｉｎｎｅ
（Ｆａｍ．Ｓｏｌａｎａｃｅａｅ）｝の塊茎から分離さ
れた顆粒からなる」。プレこ化デンプンは国民医薬品集
ＸＶＩにより、「水の存在下に顆粒の全部又は一部を破
壊するために化学的に及び（又は）機械的に処理され、
その後乾燥されたデンプン、若干の型のプレこ化デンプ
ンは変性してそれに圧縮可能又は流動性の特性を与える
ことができる。」と規定されている。多くの型の部分又
は完全プレこ化デンプンが直接圧縮錠剤配合物中の使用
のために市販されている。 前記直接圧縮賦形剤の出現とともに、薬物製造業者は薬
学的に活性な化合物を錠剤に直接圧縮できる組成物に配
合又は再配合することを探究している。そのような化合
物の１つはシクロホスファミド、ブリストル・マイヤー
ズ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ）
によりシトキサン（ＣＹＴＯＸＡＮ）（登録商標）の商
標で製造される抗腫瘍剤、であり、それは現在特定調製
直接圧縮可能希釈剤で錠剤成形される。このＤＣ希釈剤
は湿式造粒法により製造される。しかし、湿式造粒法を
用いるシクロホスファミドの処理は一定の欠点を有す
る。主要問題は、生ずる錠剤の水分の制御が困難である
ことである。第２の問題は溶解速度、すなわち錠剤が水
中に溶解する速度、が経時的に低下することである。第
３の問題は錠剤の溶解速度がバッチ毎に変動し、若干の
バッチが許容できない低い速度を有することである。 明らかに直接圧縮シクロホスファミド錠剤が望ましいで
あろう。残念ながら、シクロホスファミドは直接圧縮を
可能にする凝集力及び流動性をもつ若干の既知化合物の
１つではない。従って、シクロホスファミド及び直接圧
縮賦形剤を含み、湿式処理から生ずる問題を除く直接圧
縮可能な組成物に対する要求がある。従って、本発明の
目的はシクロホスファミド及び直接圧縮賦形剤を含む直
接圧縮可能な薬学的組成物を提供することである。
【発明の概要】意外にも、シクロホスファミド及び部分
又は完全プレこ化デンプンを含む直接圧縮可能な薬学的
組成物が見いだされた。この組成物が錠剤に直接圧縮さ
れたとき、シトキサン錠剤又は他の直接圧縮可能な賦形
剤と組合せたシクロホスファミドと比較したときに予期
されない著しい安定性を示すことが見いだされた。
又は完全プレこ化デンプンを含む直接圧縮可能な薬学的
組成物が見いだされた。この組成物が錠剤に直接圧縮さ
れたとき、シトキサン錠剤又は他の直接圧縮可能な賦形
剤と組合せたシクロホスファミドと比較したときに予期
されない著しい安定性を示すことが見いだされた。
【詳細な説明】シクロホスファミドは環境保護局により
細胞毒として挙げられている。従って、シクロホスファ
ミドを含む「コア錠剤ブレンド」が初めに調製され、圧
縮されて圧縮コア錠剤に形成される。圧縮コア錠剤は次
いで活性成分を含まない「プレスコートブレンド」と称
される第２圧縮コーティングにより被覆又は被包され
る。従って、錠剤を扱う人は発癌性シクロホスファミド
に直接接触しない。 Ｉ．コア錠剤ブレンド 本発明によるコア錠剤ブレンドはシクロホスファミド、
部分又は完全プレこ化デンプン、及び場合により、追加
希釈剤又は他の成分例えば崩壊剤、滑沢剤、グリダント
（ｇｌｉｄａｎｔ）などの混合物を含む。 Ａ．シクロホスファミド及びプレこ化デンプン 本発明に使用されるシクロホスファミドは結晶質−水和
物形態である。下記操作のために、粒度が約４０メッシ
ュ又はそれより小さいことが好ましい。その低い融点
（４６℃）のために、シクロホスファミドは粉砕処理さ
れない。経口投与するとき、シクロホスファミドは通常
２５、５０又は１００ｍｇの投薬量に処方される。 若干の異なる型の部分又は完全プレこ化デンプン（以下
単に「プレこ化デンプン」として示す）を本発明に従っ
て使用できる。プレこ化デンプンは国民医薬品集ＸＶＩ
の規格をすべて満たし、シクロホスファミドと混合して
直接圧縮可能錠剤を形成できるべきである。当業者は簡
単な普通の実験によりシクロホスファミドと直接圧縮錠
剤を形成できるデンプン及びそれを行なう最適混合物を
決定することができる。 使用できる市販プレこ化デンプンには、カラーコン（Ｃ
ｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐ
ｅｎｃｙｌｖａｎｉａ）により製造される変性、部分こ
化コーンスターチであるスターチ（ＳＴＡＲＣＨ）１５
００〔以前のスターＲＸ（ＳＴＡ−ＲＸ）１５００；セ
リーゲル（ＣＥＲＩ−ＧＥＬ）３００、５％変性、完全
プレこ化コーンスターチ、変性、完全プレこ化コーンス
ターチであるセリーゲル４３３、非変性、完全プレこ化
コーンスターチであるプレゲル（ＰＲＥＧＥＬ）、１０
０％変性、完全プレこ化コーンスターチであるインスタ
ントケオゲル（ＩＮＳＴＡＮＴ ＫＥＯＧＥＬ）、及び
１００％変性、完全プレこ化コーンスターチであるデン
ダージエル（ＴＥＮＤＥＲ ＪＥＬ）を含むハビンガー
（Ｈｕｂｉｎｇｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｋｅｏｋｕｋ，
Ｉｏｗａ）により製造される若干のプレこ化デンプン；
インターナショナル・グレイン・プロダクツ（Ｉｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｒａｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，
Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａ）により製造される完
全プレこ化デンプンであるホイートゲル（ＷＨＥＡＴＧ
ＥＬ）１００；並びに、変性、完全プレこ化タピオカデ
ンプンであるビナソル（ＢＩＮＡＳＯＬ）１５、変性、
完全プレこ化タピオカデンプンであるビナソル８１、９
９％変性、完全プレこ化ワキシーコーンスターチである
インスタントテンダージエル（ＩＮＳＴＡＮＴ ＴＥＮ
ＤＥＲ ＪＥＬ）、及び変性、完全プレこ化コーンスタ
ーチであるスターＲＸ（ＳＴＡ−ＲＸ）を含むＡ．Ｅ．
ステーリー・マニュファチャリング（Ａ．Ｅ．Ｓｔａｌ
ｅｙ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｍａｐａｎ
ｙ，Ｈｕｌｔｏｎ，Ｍａｉｎｅ）により製造される若干
のプレこ化デンプンが含まれる スターチ１５００が最良の結果を与えること、しかし上
記の他のプレこ化デンプンもまた良好な結果を与えるこ
とが見いだされた。スターチ１５００は約５％アミロー
ス、１５％アミロペクチン及び８０％非変性コーンスタ
ーチを含む変性、部分プレこ化コーンスターチである。
スターチ１５００は１０〜２０％の冷水溶性画分を有す
る。 デンプンはすべて２つの型の炭水化物、すなわちアミロ
ース及びアミロペクチンを含み、その両者は同じ基本化
学構造を有する。しかしそれらはわずかに異なり、それ
がそれらの非常に異なる個々の性質の原因である。アミ
ロースは直鎖分子構成を有し、一方アミロペクチンは多
分枝構成を有する。非変性コーンスターチ中でアミロー
ス及びアミロペクチンがデンプン穀粒中に不規則に混合
され、それらが独立に機能するのを防ぐ水素結合により
一緒に保持される。こ化プロセスはその水素結合を破壊
し、２鎖を別々に機能させる。 スターチ１５００は、アスピリンに対するカプセル賦形
剤として使用されると無水ラクトース又は微結晶セルロ
ース添加剤より良好な安定性を与えることが知られてい
る。アスピリンは周囲水分にさらされると固体状態で容
易に加水分解されるエステルであることもまた知られて
いる。スターチ１５００は高水分を有するが、しかしこ
の水分は明らかにアスピリン分子の加水分解に有効でな
い。対照的に、固体投薬形態におけるシクロホスファミ
ド（ＣＹ）−水和物の分解は脱水により開始され、ＣＹ
−水和物結晶構造の低下を生ずる。ＣＹ−水和物は水分
が−水和物当量より少ないときに速やかに分解する。理
論により拘束されないが、改良された安定性はＣＹをそ
の−水和物状態に維持するスターチ１５００の水分のた
めであると思われる。これはスターチ１５００の存在下
のアスピリンの安定性により示されるように水分が強固
に結合されて実質的に有効でないので、意外であり、予
期されない。 プレこ化デンプンはシクロホスファミドと混合する前に
乾燥することができる。しかし、乾燥プレこ化デンプン
の使用が非乾燥プレこ化デンプンの使用と対照して有意
な差異が認められなかった。 スターチ１５００を用いると、約２：１のシクロホスフ
ァミド／プレこ化デンプン比がそのまゝ錠剤成形機上の
圧縮コーティングのために移動できるコア錠剤の製造に
適するブレンド適合性を与えることが認められた。その
ようなブレンドは、それが主にシクロホスファミドであ
り、より小さくより容易に飲み込める錠剤を生ずるので
有利である。 Ｂ．追加希釈剤 場合により、他の直接圧縮賦形剤をコア錠剤ブレンドに
添加できる。しかし、シクロホスファミドとプレこ化デ
ンプンとのコア錠剤ブレンドが通常許容できる圧縮され
たコア錠剤を与えるに足る圧縮性であるので、そのよう
な希釈剤は必須ではない。さらに、他の希釈剤の存在は
安定性に対し有害な影響を有するかもしれない。他の希
釈剤にはラクトース−水和物、微結晶セルロース、リン
酸カルシウム（第二、粉砕物）、非こ化コンスターチ、
及びデキストレートが含まれる。 Ｃ．崩壊剤 崩壊剤は薬学的錠剤の成分にその崩壊を水又は生物学的
流体の存在下に促進し、従って活性成分の放出を促進す
るために添加される物質である。本発明のコア錠剤ブレ
ンドによる実験において、デンプングリコール酸ナトリ
ウムを崩壊の促進に用いた。崩壊剤の濃度が０．０％、
４．０％及び８．０％である実験を行なって錠剤溶解、
崩壊、硬さ、耐久性及び重量変動に対する効果を評価し
た。試験結果は崩壊剤濃度の増減が錠剤の物理的性質に
不利な効果を有しないことを示した。試験結果が崩壊剤
が不要であることを示したとしても、加齢錠剤又は異な
るバッチの賦形剤で作られた錠剤の崩壊及び性能を保証
するためにデンプングリコール酸ナトリウムを４．０％
濃度で含むことが好ましい。 Ｄ．滑沢剤 滑沢剤は圧縮後のダイスからの錠剤の突出を容易にする
ため、及び錠剤がパンチ面に付着するのを防ぐために錠
剤ブレンドに添加できる成分である。許容できる錠剤は
ステアリン酸マグネシウムを錠剤重量の０．２５％、
０．５％及び１．０％の濃度で用いて錠剤ピッキング又
はパンチ面への付着なく製造することができる。しか
し、１．０％濃度は錠剤耐久性及び最大達成可能硬さに
有害な影響を有する。０．５％を含む粉末ブレンドの長
時間混合は溶解特性、耐久性又は錠剤圧縮性に有意に影
響せず、従って約０．５％ステアリン酸マグネシウムが
滑沢剤の好ましい濃度である。 Ｅ．グリダント グリダントは粉末ブレンドの流れを改良し、錠剤重量変
動を最小にするために使用される化合物である。０．０
％、０．２％及び０．５％コロイド二酸化ケイ素を含む
コアブレンド及び生ずる錠剤を流動性及び重量変動につ
いて評価した。これらの結果は０．２％及び０．５％の
添加がコアブレンドの流動性を改良し、錠剤の重量変動
を減らすことを示す。結果はまた０．２％を越えるコロ
イド二酸化ケイ素の濃度の増加がそれ以上流動性又は重
量変動を改良しないことを示す。従って、０．２％コロ
イド二酸化ケイ素がコア錠剤ブレンドのグリダントの好
ましい濃度である。 特定的に列挙したもの以外のプレこ化デンプン、希釈
剤、崩壊剤、滑沢剤及びグリダントを使用できることは
当業者に容易に明らかになろう。そのような成分の最適
濃度を決定することは前記に類似する普通の実験を用い
る人の普通の技術内で十分である。 ＩＩ プレスコートブレンド 前記のように、シクロホスファミドが細胞毒であり、従
ってシクロホスファミドとの直接接触は潜在的な健康危
害である。従って、シクロホスファミドを含むコア錠剤
ブレンドを圧縮した後、不活性な可食物質のプレスコー
ドブレンドが圧縮されたコア錠剤ブレンドの被包に使用
される。 プレスコートブレンドの組成物がプレこ化デンプン、最
も好ましくはスターチ１５００を含むことが好ましい。
プレこ化デンプンはコア錠剤ブレンド中に必要な唯一の
希釈剤であるけれども、錠剤成形特性はプレスコート中
の唯一の希釈剤として用いたときに不十分である。例え
ば、耐久性試験中の錠剤重量減は一般に１．０％より大
きく、錠剤ピッキング及び付着がしばしば起こった。従
って、プレこ化デンプンと微結晶セルロースとの３：
１、１：１、及び１：３の濃度における混合物を評価し
た。微結晶セルロースが希釈剤の少くとも５０％含まれ
るときに生じた錠剤が許容できる錠剤成形特性を有し
た。シクロホスファミドの安定性はプレこ化デンプンと
微結晶セルロースとのこれらの比により有意に影響され
ない。従って、１部のプレこ化デンプン及び３部の微結
晶セルロースを含むプレスコートブレンドを使用するこ
とが好ましい。 プレスコートブレンドは、もちろん直接圧縮錠剤の製造
に有用な他の添加剤例えば崩壊剤、滑沢剤及びグリダン
トを含むことができる。 プレスコートはまた錠剤の可視識別を可能にするために
着色添加剤を含むことができる。シトキサンの場合に、
プレスコートブレンドは仕上り錠剤に明瞭な外観を与え
る青色斑点を含む。錠剤を青色斑点で着色する方法の論
議は下記に示される。 ＩＩＩ 錠剤の製造 Ａ．コア錠剤及びプレスコートブレンドの調製 本発明による直接圧縮錠剤を製造するための全工程の略
図が図１中に示される。 コア錠剤ブレンドの製造における第１段階はシクロホス
ファミド並びに添加剤例えばデンプングリコール酸ナト
リウム（崩壊剤）及びコロイド二酸化ケイ素（グリダン
ト）を回転グラニュレーター中の乾式スクリーニングに
より解凝集することである。解凝集段階はシクロホスフ
ァミド及び添加剤の凝集体の解体に使用される。 モデルＤフィッツミル（Ｆｉｔｚ ｍｉｌ）又はコルト
ン（Ｃｏｌｔｏｎ）回転グラニュレーターがシクロホス
ファミド、デンプングリコール酸ナトリウム及びコロイ
ド二酸化ケイ素を十分解凝集できるかどうかを決定する
めに実験を行なった。それは成分を同時にフィッツミル
又はグラニュレーターに通すことにより行なった。実験
室実験はＮｏ．２Ａプレート、ナイフ前進及び中間速度
を備えたフィッツミルがこれらの添加剤の凝集体を十分
解体できることを示した。すなわちフィッツミルを通過
した後添加剤中に可視塊が存在しなかった。またフィッ
ツミル及び１２メッシュスクリーンを備えた回転グラニ
ュレーターがともに大規模実験室又は生産バッチを製造
したときに運転可能であることを示した。 解凝集後、混合物をプレこ化デンプン及び他の添加剤例
えばステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）とドライブレ
ンドする。２．５立方フィートピアレス（Ｐｅｅｒｌｅ
ｓｓ）ラジアルアームミキサーをドライブレンドに使用
できる。コア錠剤ブレンドの一定分量をピアレスミキサ
ーの６つの異なる領域からとり、シクロホスファミド含
量について検定した。結果はシクロホスファミドが２
分、５分及び３０分のブレンド後にコア錠剤ブレンド全
体に適切に分布することを示す。従って、５分のブレン
ド時間が好ましい。３０分間のブレンドが生ずる錠剤の
崩壊／溶解速度の遅延を生じないことが認められる。 種々のミキサーの間に有意な変動があるかどうかを決定
するためにコア錠剤及びプレスコートブレンドを４つの
異なるミサキー、すなわち２．５立方フィートピアレス
ラジアルアームミキサー、５．０立方フィートパターソ
ン・ケリ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌｌｙ）Ｖ形ブレ
ンダー、並びに３．３立方フィート及び２２．２立方フ
ィートロジゲ（Ｌｏｄｉｇｅ）ミキサー中で製造した。
２０００〜１３８，０００錠の大きさの範囲の５６バッ
チのコア錠剤ブレンドをブレンドした。含量均一性及び
溶解試験結果は４つのミキサー間に有意な変動がないこ
とを示した。コア錠剤ブレンド及び錠剤検定結果は効力
が目標に近く、十分バッチ許容範囲内であることを示し
た。 ２つのスケールアップバッチの圧縮性試験結果は長時間
のブレンドがコートブレンド圧縮性にわずかな影響を有
することを示す。すなわち、２分、５分及び３０分ブレ
ンドしたブレンドから圧縮された１００ｍｇ錠剤に対す
る最大平均硬さがそれぞれ３４、３４及び２６ストロン
グーコップ（Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ）単位（ＳＣＵ）
であった。しかしこれらの最大平均硬さはすべて１８Ｓ
ＣＵの意図上限より十分高かった。 Ｂ．青色斑点顆粒 現在市販されているシトキサン（登録商標）錠剤は錠剤
に特有外観を与えるためにコート中に青色斑点を含む。
湿式造粒法を用い、希釈剤としてラクトース、造粒剤と
してポビドン、並びに２つのアルミニウムレーキ顔料、
ＦＤ＆Ｃブルー＃１及びＦＤ＆Ｃイエロー＃１０、を含
む青色斑点配合物を調製した。５部のブルー及び１部の
イエローの割合が所望の色を生じた。 Ｃ．錠剤成形 錠剤成形法は当業者によく知られている。マネストリー
（Ｍａｎｅｓｔｒｙ）Ｄ３ＡＤｒｙ Ｃｏｔａ回転錠剤
成形機が使用され、良好な結果を与える。錠剤を錠剤内
に圧縮できる他の錠剤成形機もまた使用できることは当
業者により理解されよう。 錠剤側壁に沿うひゞ割れは錠剤大きさをコア錠剤の周囲
とプレスコートの周囲との間を適当に隔てて選ぶことに
より回避することができる。１００ｍｇ製品に対して少
くとも０．０８５９インチ、並びに２５ｍｇ及び５０ｍ
ｇ製品に対して０．０６２５インチ（１／１６″）の距
離が使用されよう。 種々の圧縮力（０．１〜６．０トン）を用いると、２
５、５０及び１００ｍｇ錠剤に対してそれぞれ７．０〜
１１．０ＳＣＵ、１０．０〜１４．０ＳＣＵ及び１４．
０〜１８．０ＳＣＵの錠剤硬さ範囲が許容できる結果を
与えるであろう。これらの硬さは３製品のすべてに対
し、ピッキング、キャッピング又はラミネーションなく
プレスコートのコア錠剤に対する許容できる密着を生ず
る。直接圧縮組成物をこれらの硬さ範囲内に圧縮する
と、破壊又は欠けた錠剤が認められず、重量減が１％未
満であった。錠剤厚さは平均厚さの５％以内であり、錠
剤溶解結果は十分米国薬局方国民医薬品集による４５分
中のＱ＝７５％の規格内である。本発明は次の実施例中
に例示される。実施例は発明の範囲を決して制限しな
い。パーセント及び比はすべて、特記しなければ重量に
よる。 実施例１〜３は本発明による１００，０００直接圧縮錠
剤のバッチを製造するための組成物及び方法を示す。 実施例 １ ２５ｍｇＤＣシクロホスファミド錠剤の組成 成 分 錠剤当りの量、ｍｇ コア錠剤ブレンド： 結晶シクロホスファミド−水和物 ２６．７５０ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． １１．５００ デンプングリコール酸ナトリウム １．５００ ステアリン酸マグネシウム ０．２００ コロイド二酸化ケイ素 ０．０５０ ────────── 合計 ４０．０００ プレスコートブレンド： ラクトース粉末 ７．１５２（１） 着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、アルミニウムレーキ ０．０４０（１） 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０、アルミニウムレーキ ０．００８（１） ポビドン ０．８００（１） 微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． ７９．８００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２７．０００ デンプングリコール酸ナトリウム ４．５００ ステアリン酸マグネシウム ０．５００ コロイド二酸化ケイ素 ０．２００ ──────── 合計 １２０．０００ 総計（全錠剤） １６０．０００ 注（１）： 青色顆粒 １００，０００錠（２５ｍｇ）に対する処理説明 青色顆粒 １． 次のものを混合してポビドンを純水中に溶解す
る： ａ．ポビドン ４０．０ｇ ｂ．純水 １２０．０ｇ ２． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．ラクトース粉末 ２００．０ｇ ｂ．着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１−アルミニウムレーキ ４．０ｇ ｃ．着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０−アルミニウムレーキ ０．８ｇ ３． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除き、着
色剤の分散を促進する。 ４． 次のものを色が均一になるまでブレンドする： ａ．段階３からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．ポビドン ４０．０ｇ ｃ．ラクトース粉末 ５１５．２ｇ ５． ブレンドの間にポビドン溶液を加えて粉末を造粒
する。 注： 適当なコンシステンシーを達成するために、必要
であれば追加の水を加えることができる。 ６． ブレンドを続けて所望のコンシステンシーを達成
する。 ７． 物質を水分が規格範囲内にあるまで乾燥する。 ８． 乾燥した物質を粉砕又は篩にかけて適当な粒度分
布を達成する。 ９． 分粒した物質を一連の篩にかけて類別し、青色斑
点に適する画分（１２〜３０メッシュ）を捕集する。 プレスコートブレンド １．次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．デンプングリコール酸ナトリウム ４５０．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ２０．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次の物質を均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２，７００．０ｇ ｃ．微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． ７，９８０．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ５０．０ｇ ｅ．青色顆粒 ８００．０ｇ コア錠剤ブレンド １． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．シクロホスファミド−水和物 ２，６７５．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ５．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次のものを均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． １，１５０．０ｇ ｃ．デンプングリコール酸ナトリウム １５０．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ２０．０ｇ 錠剤 １． コア錠剤ブレンドを圧縮して、コア錠剤を破損な
く移動させる最低硬さをもつ１．１７〜１．２３ｇ毎３
０錠の範囲内のコア錠剤を与える。 ２． 移動したコア錠剤の周囲にプレスコートブレンド
を圧縮して７〜１１ＳＣＵの範囲内の硬さ値をもつ１．
５７〜１．６３ｇ毎１０錠の範囲内の全錠剤重量を与え
る。 実施例 ２ ５０ｍｇＤＣシクロホスファミド錠剤の組成 成 分 錠剤当りの量、ｍｇ コア錠剤ブレンド： 結晶シクロホスファミド−水和物 ５３．５０ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２３．００ デンプングリコール酸ナトリウム ３．００ ステアリン酸マグネシウム ０．４０ コロイド二酸化ケイ素 ０．１０ ─── ───── 合計 ８０．００ プレスコートブレンド： ラクトース粉末 ８．９４（１） 着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、アルミニウムレーキ ０．０５（１） 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０、アルミニウムレーキ ０．０１（１） ポビドン １．００（１） 微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １０７．００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ３６．００ デンプングリコール酸ナトリウム ６．００ ステアリン酸マグネシウム ０．７０ コロイド二酸化ケイ素 ０．３０ ──────── 合計 １６０．００ 総計（全錠剤） ２４０．００ 注（１）： 青色顆粒 １００，０００錠（５０ｍｇ）に対する処理説明 青色顆粒 １． 次のものを混合してポビドンを純水中に溶解す
る： ａ．ポビドン ５０．０ｇ ｂ．純水 １５０．０ｇ ２． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．ラクトース粉末 ２００．０ｇ ｂ．着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１−アルミニウムレーキ ５．０ｇ ｃ．着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０−アルミニウムレーキ １．０ｇ ３． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除き、着
色剤の分散を促進する。 ４． 次のものを色が均一になるまでブレンドする： ａ．段階３からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．ポビドン ５０．０ｇ ｃ．ラクトース粉末 ６９４．０ｇ ５． ブレンドの間にポビドン溶液を加えて粉末を造粒
する。 注： 適当なコンシステンシーを達成するために、必要
であれば追加の水を加えることができる。 ６． ブレンドを続けて所望のコンシステンシーを達成
する。 ７． 物質を水分が規格範囲内にあるまで乾燥する。 ８． 乾燥した物質を粉砕又は篩にかけて適当な粒度分
布を達成する。 ９． 分粒した物質を一連の篩にかけて類別し、青色斑
点に適する画分（１２〜３ ０メッシュ）を捕集する。 プレスコートブレンド １． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．デンプングリコール酸ナトリウム ６００．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ３０．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次の物質を均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ ３，６００．０ｇ ｃ．微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １０，７００．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ｅ．青色顆粒 １，０００．０ｇ コア錠剤ブレンド １． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．シクロホスファミド−水和物 ５，３５０．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 １．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次のものを均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２，３００．０ｇ ｃ．デンプングリコール酸ナトリウム ３００．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ４０．０ｇ 錠剤 １． コア錠剤ブレンドを圧縮して、コア錠剤を破損な
く移動させる最低硬さをもつ２．３４〜２．４６ｇ毎３
０錠の範囲内のコア錠剤を与える。 ２． 移動したコア錠剤の周囲にプレスコートブレンド
を圧縮して１０〜１４ＳＣＵの範囲内の硬さ値をもつ
２．３５〜２．４５ｇ毎１０錠の範囲内の全錠剤重量を
与える。 実施例 ３ １００ｍｇＤＣシクロホスファミド錠剤の組成 成 分 錠剤当りの量、ｍｇ コア顆粒： 結晶シクロホスファミド−水和物 １０７．０００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ４６．０００ カルボキシメチルデンプンナトリウム ６．０００ ステアリン酸マグネシウム ０．８００ コロイド二酸化ケイ素 ０．２００ ───── ───── 合計 １６０．０００ プレスコート顆粒： ラクトース粉末 １３．４１０（１） 着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、アルミニウムレーキ ０．０７５（１） 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０、アルミニウムレーキ ０．０１５（１） ポビドン １．５００（１） 微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １６０．５００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ５４．０００ カルボキシメチルデンプンナトリウム ９．０００ ステアリン酸マグネシウム １．０５０ コロイド二酸化ケイ素 ０．４５０ ───────── 合計 ２４０．０００ 総計（全錠剤） ４００．０００ 注（１）： 青色顆粒 １００，０００錠（１００ｍｇ）に対する処理説明 青色顆粒 １．次のものを混合してポビドンを純水中に溶解する： ａ．ポビドン ７５．０ｇ ｂ．純水 ２２５．０ｇ ２． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．ラクトース粉末 ４００．０ｇ ｂ．着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１−アルミニウムレーキ ７．５ｇ ｃ 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０−アルミニウムレーキ １．５ｇ ３． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除き、着
色剤の分散を促進する。 ４． 次のものを色が均一になるまでブレンドする： ａ．段階３からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．ポビドン ７５．０ｇ ｃ．ラクトース粉末 ９４１．０ｇ ５． ブレンドの間にポビドン溶液を加えて粉末を造粒
する。 注： 適当なコンシステンシーを達成するために、必要
であれば追加の水を加えることができる。 ６． ブレンドを続けて所望のコンシステンシーを達成
する。 ７． 物質を水分が規格範囲内にあるまで乾燥する。 ８． 乾燥した物質を粉砕又は篩にかけて適当な粒度分
布を達成する。 ９． 分粒した物質を一連の篩にかけて類別し、青色斑
点に適する画分（１２〜３０メッシュ）を捕集する。 プレスコート顆粒 １． 次のものをブレンドして粗ブレンド達成する。 ａ．カルボキシメチルデンプンナトリウム ９００．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ４５．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次の物質を均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ５，４００．０ｇ ｃ．微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １６，０５０．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム １０５．０ｇ ｅ．青色顆粒 １，５００．０ｇ コア顆粒 １．次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．シクロホスファミド−水和物 １０，７００．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ２０．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次のものを均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ４，６００．０ｇ ｃ．カルボキシメチルデンプンナトリウム ６００．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ８０．０ｇ 錠剤 １． コア錠剤ブレンドを圧縮して、コア錠剤を破損な
く錠剤成形機上へ移動させる最低硬さをもつ１．５６〜
１．６４ｇ毎１０錠の範囲内のコア錠剤を与える。 ２． 移動したコア錠剤の周囲にプレスコートブレンド
を圧縮して１４〜１８ＳＣＵの範囲内の硬さ値をもつ
３．９２〜４．００ｇ毎１０錠の範囲内の全錠剤重量を
与える。 実施例４はシクロホスファミド及びプレこ化デンプンを
含む直接圧縮錠剤により達成された予期されない安定性
を示す。 実施例 ４ 文献を精査して５０ｍｇシクロホスファミド錠剤に対す
る直接圧縮配合物中に使用できる、入手でき、普通に使
用される直接圧縮添加剤のリストを蓄積した。次の直接
圧縮添加剤の予備的選別を行なった。 １． ファストフローラクトース（ＦＡＳＴ ＦＬＯＷ
ＬＡＣＴＯＳＥ）（ラクトースー水和物） ２． アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）（登録商標）ＰＨ−１
０（微結晶セルロース） ３． スターチ１５００（デンプン、プレこ化） ４． 第二リン酸カルシウム（二水和物、非粉砕） ５． タブレットース（ＴＡＢＬＥＴＴＯＳＥ）（登録
商標）（ラクトース−水和物） ６． エムデックス（ＥＭＤＥＸ）（登録商標）（デキ
ストレート） ７． 無水ラクトースＤ．Ｔ． 適合性を試験するために、各添加剤をシクロホスファミ
ドとブレンドし、シクロホスファミド１部及び添加剤３
部を含むディスクに圧縮した。それらのディスクをアン
バーガラスびんに詰め、３０℃及び４０℃で保持した。
ディスクを単に変色について定期的に試験した。実験デ
ィスクを２つの対照と比較した。１対照は２５℃で保持
した同組成のディスクであった。第２対照はディスクに
圧縮され、実験ディスクと同じ条件で保持された現在市
販のシトキサン（登録商品）錠剤のコア組成物〔シトキ
サン（登録商標）錠剤コア〕であった。第１組のディス
クの結果が表１及び２中に示される。 直接圧縮ディスクはシクロホスファミドとの物理的安定
性について評価され、それを錠剤の外観の変化により判
定した。経過データはシクロホスファミド錠剤コアの変
色が分解を示すことを示唆した。実験ディスクの外観は
次の４つの用語により記載した： １． 無変化−外観は対照との並置比較で対照に等しか
った。 ２． 小変化−外観の変化はわずかで、対照に比較しな
いと認められなかった。 ３． 中変化−外観の変化は中度で、対照に比較しない
で認められた。 ４． 有意変化−外観の変化は対照錠剤との並置比較で
著しかった。 第２組のディスクは、添加剤をシクロホスファミドにブ
レンドする前に４９℃（１２０゜Ｆ）で強制エアオーブ
ン中で一夜乾燥したことを除いて前記と同様に調製し
た。それは水分が適合性に影響を及ぼすかどうかを決定
するために行なった。第２組のディスクの結果は表３及
び４中に示される。これらの添加剤の水分は１０分間１
００ボルトにセットしたセンコ（ｃｅｎｃｏ）モイスチ
ャーバランスにより決定した（表５）。 初めの２組のディスクの結果（表１〜４）はスターチ１
５００が４０℃で少くとも２日間外観に変化のない最も
適合性の添加剤であることを示した。しかし、スターチ
１５００を単独の希釈剤として用いたとき、ブレンドは
普通の薬学的処理及び取扱いに望ましい硬さに圧縮でき
ないことが認められた。従って、希釈剤がスターチ１５
００と他の添加剤との一層良好な適合性の組合わせであ
った第３の一連のディスクを調製した。用いた組合わせ
は次のとおりであった： １． スターチ１５００／アビセル（登録商標）ＰＨ−
１０１（１：３） ２． スターチ１５００／第二リン酸カルシウム、非粉
砕（１：３） ３． スターチ１５００／ダブレットース（登録商標）
（１：３） ４． スターチ１５００／ラクトース、水和（１：３） ３：１の希釈剤対シクロホスファミド比をディスクに用
いた。２つの追加対照を第３の一連のディスクのために
作った。１対照は、その組成が前に研究されなかったの
で、ラクトース粉末のみからなる希釈剤を有した。第２
対照に対する希釈剤はラクトース粉末とコーンスターチ
を３：１の比で含んだ。その対照はコーンスターチ及び
スターチ１５００の安定化効果を比較するために加え
た。第３組のディスクの結果は表６中に示される。
細胞毒として挙げられている。従って、シクロホスファ
ミドを含む「コア錠剤ブレンド」が初めに調製され、圧
縮されて圧縮コア錠剤に形成される。圧縮コア錠剤は次
いで活性成分を含まない「プレスコートブレンド」と称
される第２圧縮コーティングにより被覆又は被包され
る。従って、錠剤を扱う人は発癌性シクロホスファミド
に直接接触しない。 Ｉ．コア錠剤ブレンド 本発明によるコア錠剤ブレンドはシクロホスファミド、
部分又は完全プレこ化デンプン、及び場合により、追加
希釈剤又は他の成分例えば崩壊剤、滑沢剤、グリダント
（ｇｌｉｄａｎｔ）などの混合物を含む。 Ａ．シクロホスファミド及びプレこ化デンプン 本発明に使用されるシクロホスファミドは結晶質−水和
物形態である。下記操作のために、粒度が約４０メッシ
ュ又はそれより小さいことが好ましい。その低い融点
（４６℃）のために、シクロホスファミドは粉砕処理さ
れない。経口投与するとき、シクロホスファミドは通常
２５、５０又は１００ｍｇの投薬量に処方される。 若干の異なる型の部分又は完全プレこ化デンプン（以下
単に「プレこ化デンプン」として示す）を本発明に従っ
て使用できる。プレこ化デンプンは国民医薬品集ＸＶＩ
の規格をすべて満たし、シクロホスファミドと混合して
直接圧縮可能錠剤を形成できるべきである。当業者は簡
単な普通の実験によりシクロホスファミドと直接圧縮錠
剤を形成できるデンプン及びそれを行なう最適混合物を
決定することができる。 使用できる市販プレこ化デンプンには、カラーコン（Ｃ
ｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐ
ｅｎｃｙｌｖａｎｉａ）により製造される変性、部分こ
化コーンスターチであるスターチ（ＳＴＡＲＣＨ）１５
００〔以前のスターＲＸ（ＳＴＡ−ＲＸ）１５００；セ
リーゲル（ＣＥＲＩ−ＧＥＬ）３００、５％変性、完全
プレこ化コーンスターチ、変性、完全プレこ化コーンス
ターチであるセリーゲル４３３、非変性、完全プレこ化
コーンスターチであるプレゲル（ＰＲＥＧＥＬ）、１０
０％変性、完全プレこ化コーンスターチであるインスタ
ントケオゲル（ＩＮＳＴＡＮＴ ＫＥＯＧＥＬ）、及び
１００％変性、完全プレこ化コーンスターチであるデン
ダージエル（ＴＥＮＤＥＲ ＪＥＬ）を含むハビンガー
（Ｈｕｂｉｎｇｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｋｅｏｋｕｋ，
Ｉｏｗａ）により製造される若干のプレこ化デンプン；
インターナショナル・グレイン・プロダクツ（Ｉｎｔｅ
ｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｒａｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，
Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａ）により製造される完
全プレこ化デンプンであるホイートゲル（ＷＨＥＡＴＧ
ＥＬ）１００；並びに、変性、完全プレこ化タピオカデ
ンプンであるビナソル（ＢＩＮＡＳＯＬ）１５、変性、
完全プレこ化タピオカデンプンであるビナソル８１、９
９％変性、完全プレこ化ワキシーコーンスターチである
インスタントテンダージエル（ＩＮＳＴＡＮＴ ＴＥＮ
ＤＥＲ ＪＥＬ）、及び変性、完全プレこ化コーンスタ
ーチであるスターＲＸ（ＳＴＡ−ＲＸ）を含むＡ．Ｅ．
ステーリー・マニュファチャリング（Ａ．Ｅ．Ｓｔａｌ
ｅｙ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｍａｐａｎ
ｙ，Ｈｕｌｔｏｎ，Ｍａｉｎｅ）により製造される若干
のプレこ化デンプンが含まれる スターチ１５００が最良の結果を与えること、しかし上
記の他のプレこ化デンプンもまた良好な結果を与えるこ
とが見いだされた。スターチ１５００は約５％アミロー
ス、１５％アミロペクチン及び８０％非変性コーンスタ
ーチを含む変性、部分プレこ化コーンスターチである。
スターチ１５００は１０〜２０％の冷水溶性画分を有す
る。 デンプンはすべて２つの型の炭水化物、すなわちアミロ
ース及びアミロペクチンを含み、その両者は同じ基本化
学構造を有する。しかしそれらはわずかに異なり、それ
がそれらの非常に異なる個々の性質の原因である。アミ
ロースは直鎖分子構成を有し、一方アミロペクチンは多
分枝構成を有する。非変性コーンスターチ中でアミロー
ス及びアミロペクチンがデンプン穀粒中に不規則に混合
され、それらが独立に機能するのを防ぐ水素結合により
一緒に保持される。こ化プロセスはその水素結合を破壊
し、２鎖を別々に機能させる。 スターチ１５００は、アスピリンに対するカプセル賦形
剤として使用されると無水ラクトース又は微結晶セルロ
ース添加剤より良好な安定性を与えることが知られてい
る。アスピリンは周囲水分にさらされると固体状態で容
易に加水分解されるエステルであることもまた知られて
いる。スターチ１５００は高水分を有するが、しかしこ
の水分は明らかにアスピリン分子の加水分解に有効でな
い。対照的に、固体投薬形態におけるシクロホスファミ
ド（ＣＹ）−水和物の分解は脱水により開始され、ＣＹ
−水和物結晶構造の低下を生ずる。ＣＹ−水和物は水分
が−水和物当量より少ないときに速やかに分解する。理
論により拘束されないが、改良された安定性はＣＹをそ
の−水和物状態に維持するスターチ１５００の水分のた
めであると思われる。これはスターチ１５００の存在下
のアスピリンの安定性により示されるように水分が強固
に結合されて実質的に有効でないので、意外であり、予
期されない。 プレこ化デンプンはシクロホスファミドと混合する前に
乾燥することができる。しかし、乾燥プレこ化デンプン
の使用が非乾燥プレこ化デンプンの使用と対照して有意
な差異が認められなかった。 スターチ１５００を用いると、約２：１のシクロホスフ
ァミド／プレこ化デンプン比がそのまゝ錠剤成形機上の
圧縮コーティングのために移動できるコア錠剤の製造に
適するブレンド適合性を与えることが認められた。その
ようなブレンドは、それが主にシクロホスファミドであ
り、より小さくより容易に飲み込める錠剤を生ずるので
有利である。 Ｂ．追加希釈剤 場合により、他の直接圧縮賦形剤をコア錠剤ブレンドに
添加できる。しかし、シクロホスファミドとプレこ化デ
ンプンとのコア錠剤ブレンドが通常許容できる圧縮され
たコア錠剤を与えるに足る圧縮性であるので、そのよう
な希釈剤は必須ではない。さらに、他の希釈剤の存在は
安定性に対し有害な影響を有するかもしれない。他の希
釈剤にはラクトース−水和物、微結晶セルロース、リン
酸カルシウム（第二、粉砕物）、非こ化コンスターチ、
及びデキストレートが含まれる。 Ｃ．崩壊剤 崩壊剤は薬学的錠剤の成分にその崩壊を水又は生物学的
流体の存在下に促進し、従って活性成分の放出を促進す
るために添加される物質である。本発明のコア錠剤ブレ
ンドによる実験において、デンプングリコール酸ナトリ
ウムを崩壊の促進に用いた。崩壊剤の濃度が０．０％、
４．０％及び８．０％である実験を行なって錠剤溶解、
崩壊、硬さ、耐久性及び重量変動に対する効果を評価し
た。試験結果は崩壊剤濃度の増減が錠剤の物理的性質に
不利な効果を有しないことを示した。試験結果が崩壊剤
が不要であることを示したとしても、加齢錠剤又は異な
るバッチの賦形剤で作られた錠剤の崩壊及び性能を保証
するためにデンプングリコール酸ナトリウムを４．０％
濃度で含むことが好ましい。 Ｄ．滑沢剤 滑沢剤は圧縮後のダイスからの錠剤の突出を容易にする
ため、及び錠剤がパンチ面に付着するのを防ぐために錠
剤ブレンドに添加できる成分である。許容できる錠剤は
ステアリン酸マグネシウムを錠剤重量の０．２５％、
０．５％及び１．０％の濃度で用いて錠剤ピッキング又
はパンチ面への付着なく製造することができる。しか
し、１．０％濃度は錠剤耐久性及び最大達成可能硬さに
有害な影響を有する。０．５％を含む粉末ブレンドの長
時間混合は溶解特性、耐久性又は錠剤圧縮性に有意に影
響せず、従って約０．５％ステアリン酸マグネシウムが
滑沢剤の好ましい濃度である。 Ｅ．グリダント グリダントは粉末ブレンドの流れを改良し、錠剤重量変
動を最小にするために使用される化合物である。０．０
％、０．２％及び０．５％コロイド二酸化ケイ素を含む
コアブレンド及び生ずる錠剤を流動性及び重量変動につ
いて評価した。これらの結果は０．２％及び０．５％の
添加がコアブレンドの流動性を改良し、錠剤の重量変動
を減らすことを示す。結果はまた０．２％を越えるコロ
イド二酸化ケイ素の濃度の増加がそれ以上流動性又は重
量変動を改良しないことを示す。従って、０．２％コロ
イド二酸化ケイ素がコア錠剤ブレンドのグリダントの好
ましい濃度である。 特定的に列挙したもの以外のプレこ化デンプン、希釈
剤、崩壊剤、滑沢剤及びグリダントを使用できることは
当業者に容易に明らかになろう。そのような成分の最適
濃度を決定することは前記に類似する普通の実験を用い
る人の普通の技術内で十分である。 ＩＩ プレスコートブレンド 前記のように、シクロホスファミドが細胞毒であり、従
ってシクロホスファミドとの直接接触は潜在的な健康危
害である。従って、シクロホスファミドを含むコア錠剤
ブレンドを圧縮した後、不活性な可食物質のプレスコー
ドブレンドが圧縮されたコア錠剤ブレンドの被包に使用
される。 プレスコートブレンドの組成物がプレこ化デンプン、最
も好ましくはスターチ１５００を含むことが好ましい。
プレこ化デンプンはコア錠剤ブレンド中に必要な唯一の
希釈剤であるけれども、錠剤成形特性はプレスコート中
の唯一の希釈剤として用いたときに不十分である。例え
ば、耐久性試験中の錠剤重量減は一般に１．０％より大
きく、錠剤ピッキング及び付着がしばしば起こった。従
って、プレこ化デンプンと微結晶セルロースとの３：
１、１：１、及び１：３の濃度における混合物を評価し
た。微結晶セルロースが希釈剤の少くとも５０％含まれ
るときに生じた錠剤が許容できる錠剤成形特性を有し
た。シクロホスファミドの安定性はプレこ化デンプンと
微結晶セルロースとのこれらの比により有意に影響され
ない。従って、１部のプレこ化デンプン及び３部の微結
晶セルロースを含むプレスコートブレンドを使用するこ
とが好ましい。 プレスコートブレンドは、もちろん直接圧縮錠剤の製造
に有用な他の添加剤例えば崩壊剤、滑沢剤及びグリダン
トを含むことができる。 プレスコートはまた錠剤の可視識別を可能にするために
着色添加剤を含むことができる。シトキサンの場合に、
プレスコートブレンドは仕上り錠剤に明瞭な外観を与え
る青色斑点を含む。錠剤を青色斑点で着色する方法の論
議は下記に示される。 ＩＩＩ 錠剤の製造 Ａ．コア錠剤及びプレスコートブレンドの調製 本発明による直接圧縮錠剤を製造するための全工程の略
図が図１中に示される。 コア錠剤ブレンドの製造における第１段階はシクロホス
ファミド並びに添加剤例えばデンプングリコール酸ナト
リウム（崩壊剤）及びコロイド二酸化ケイ素（グリダン
ト）を回転グラニュレーター中の乾式スクリーニングに
より解凝集することである。解凝集段階はシクロホスフ
ァミド及び添加剤の凝集体の解体に使用される。 モデルＤフィッツミル（Ｆｉｔｚ ｍｉｌ）又はコルト
ン（Ｃｏｌｔｏｎ）回転グラニュレーターがシクロホス
ファミド、デンプングリコール酸ナトリウム及びコロイ
ド二酸化ケイ素を十分解凝集できるかどうかを決定する
めに実験を行なった。それは成分を同時にフィッツミル
又はグラニュレーターに通すことにより行なった。実験
室実験はＮｏ．２Ａプレート、ナイフ前進及び中間速度
を備えたフィッツミルがこれらの添加剤の凝集体を十分
解体できることを示した。すなわちフィッツミルを通過
した後添加剤中に可視塊が存在しなかった。またフィッ
ツミル及び１２メッシュスクリーンを備えた回転グラニ
ュレーターがともに大規模実験室又は生産バッチを製造
したときに運転可能であることを示した。 解凝集後、混合物をプレこ化デンプン及び他の添加剤例
えばステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）とドライブレ
ンドする。２．５立方フィートピアレス（Ｐｅｅｒｌｅ
ｓｓ）ラジアルアームミキサーをドライブレンドに使用
できる。コア錠剤ブレンドの一定分量をピアレスミキサ
ーの６つの異なる領域からとり、シクロホスファミド含
量について検定した。結果はシクロホスファミドが２
分、５分及び３０分のブレンド後にコア錠剤ブレンド全
体に適切に分布することを示す。従って、５分のブレン
ド時間が好ましい。３０分間のブレンドが生ずる錠剤の
崩壊／溶解速度の遅延を生じないことが認められる。 種々のミキサーの間に有意な変動があるかどうかを決定
するためにコア錠剤及びプレスコートブレンドを４つの
異なるミサキー、すなわち２．５立方フィートピアレス
ラジアルアームミキサー、５．０立方フィートパターソ
ン・ケリ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌｌｙ）Ｖ形ブレ
ンダー、並びに３．３立方フィート及び２２．２立方フ
ィートロジゲ（Ｌｏｄｉｇｅ）ミキサー中で製造した。
２０００〜１３８，０００錠の大きさの範囲の５６バッ
チのコア錠剤ブレンドをブレンドした。含量均一性及び
溶解試験結果は４つのミキサー間に有意な変動がないこ
とを示した。コア錠剤ブレンド及び錠剤検定結果は効力
が目標に近く、十分バッチ許容範囲内であることを示し
た。 ２つのスケールアップバッチの圧縮性試験結果は長時間
のブレンドがコートブレンド圧縮性にわずかな影響を有
することを示す。すなわち、２分、５分及び３０分ブレ
ンドしたブレンドから圧縮された１００ｍｇ錠剤に対す
る最大平均硬さがそれぞれ３４、３４及び２６ストロン
グーコップ（Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ）単位（ＳＣＵ）
であった。しかしこれらの最大平均硬さはすべて１８Ｓ
ＣＵの意図上限より十分高かった。 Ｂ．青色斑点顆粒 現在市販されているシトキサン（登録商標）錠剤は錠剤
に特有外観を与えるためにコート中に青色斑点を含む。
湿式造粒法を用い、希釈剤としてラクトース、造粒剤と
してポビドン、並びに２つのアルミニウムレーキ顔料、
ＦＤ＆Ｃブルー＃１及びＦＤ＆Ｃイエロー＃１０、を含
む青色斑点配合物を調製した。５部のブルー及び１部の
イエローの割合が所望の色を生じた。 Ｃ．錠剤成形 錠剤成形法は当業者によく知られている。マネストリー
（Ｍａｎｅｓｔｒｙ）Ｄ３ＡＤｒｙ Ｃｏｔａ回転錠剤
成形機が使用され、良好な結果を与える。錠剤を錠剤内
に圧縮できる他の錠剤成形機もまた使用できることは当
業者により理解されよう。 錠剤側壁に沿うひゞ割れは錠剤大きさをコア錠剤の周囲
とプレスコートの周囲との間を適当に隔てて選ぶことに
より回避することができる。１００ｍｇ製品に対して少
くとも０．０８５９インチ、並びに２５ｍｇ及び５０ｍ
ｇ製品に対して０．０６２５インチ（１／１６″）の距
離が使用されよう。 種々の圧縮力（０．１〜６．０トン）を用いると、２
５、５０及び１００ｍｇ錠剤に対してそれぞれ７．０〜
１１．０ＳＣＵ、１０．０〜１４．０ＳＣＵ及び１４．
０〜１８．０ＳＣＵの錠剤硬さ範囲が許容できる結果を
与えるであろう。これらの硬さは３製品のすべてに対
し、ピッキング、キャッピング又はラミネーションなく
プレスコートのコア錠剤に対する許容できる密着を生ず
る。直接圧縮組成物をこれらの硬さ範囲内に圧縮する
と、破壊又は欠けた錠剤が認められず、重量減が１％未
満であった。錠剤厚さは平均厚さの５％以内であり、錠
剤溶解結果は十分米国薬局方国民医薬品集による４５分
中のＱ＝７５％の規格内である。本発明は次の実施例中
に例示される。実施例は発明の範囲を決して制限しな
い。パーセント及び比はすべて、特記しなければ重量に
よる。 実施例１〜３は本発明による１００，０００直接圧縮錠
剤のバッチを製造するための組成物及び方法を示す。 実施例 １ ２５ｍｇＤＣシクロホスファミド錠剤の組成 成 分 錠剤当りの量、ｍｇ コア錠剤ブレンド： 結晶シクロホスファミド−水和物 ２６．７５０ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． １１．５００ デンプングリコール酸ナトリウム １．５００ ステアリン酸マグネシウム ０．２００ コロイド二酸化ケイ素 ０．０５０ ────────── 合計 ４０．０００ プレスコートブレンド： ラクトース粉末 ７．１５２（１） 着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、アルミニウムレーキ ０．０４０（１） 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０、アルミニウムレーキ ０．００８（１） ポビドン ０．８００（１） 微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． ７９．８００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２７．０００ デンプングリコール酸ナトリウム ４．５００ ステアリン酸マグネシウム ０．５００ コロイド二酸化ケイ素 ０．２００ ──────── 合計 １２０．０００ 総計（全錠剤） １６０．０００ 注（１）： 青色顆粒 １００，０００錠（２５ｍｇ）に対する処理説明 青色顆粒 １． 次のものを混合してポビドンを純水中に溶解す
る： ａ．ポビドン ４０．０ｇ ｂ．純水 １２０．０ｇ ２． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．ラクトース粉末 ２００．０ｇ ｂ．着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１−アルミニウムレーキ ４．０ｇ ｃ．着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０−アルミニウムレーキ ０．８ｇ ３． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除き、着
色剤の分散を促進する。 ４． 次のものを色が均一になるまでブレンドする： ａ．段階３からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．ポビドン ４０．０ｇ ｃ．ラクトース粉末 ５１５．２ｇ ５． ブレンドの間にポビドン溶液を加えて粉末を造粒
する。 注： 適当なコンシステンシーを達成するために、必要
であれば追加の水を加えることができる。 ６． ブレンドを続けて所望のコンシステンシーを達成
する。 ７． 物質を水分が規格範囲内にあるまで乾燥する。 ８． 乾燥した物質を粉砕又は篩にかけて適当な粒度分
布を達成する。 ９． 分粒した物質を一連の篩にかけて類別し、青色斑
点に適する画分（１２〜３０メッシュ）を捕集する。 プレスコートブレンド １．次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．デンプングリコール酸ナトリウム ４５０．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ２０．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次の物質を均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２，７００．０ｇ ｃ．微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． ７，９８０．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ５０．０ｇ ｅ．青色顆粒 ８００．０ｇ コア錠剤ブレンド １． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．シクロホスファミド−水和物 ２，６７５．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ５．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次のものを均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． １，１５０．０ｇ ｃ．デンプングリコール酸ナトリウム １５０．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ２０．０ｇ 錠剤 １． コア錠剤ブレンドを圧縮して、コア錠剤を破損な
く移動させる最低硬さをもつ１．１７〜１．２３ｇ毎３
０錠の範囲内のコア錠剤を与える。 ２． 移動したコア錠剤の周囲にプレスコートブレンド
を圧縮して７〜１１ＳＣＵの範囲内の硬さ値をもつ１．
５７〜１．６３ｇ毎１０錠の範囲内の全錠剤重量を与え
る。 実施例 ２ ５０ｍｇＤＣシクロホスファミド錠剤の組成 成 分 錠剤当りの量、ｍｇ コア錠剤ブレンド： 結晶シクロホスファミド−水和物 ５３．５０ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２３．００ デンプングリコール酸ナトリウム ３．００ ステアリン酸マグネシウム ０．４０ コロイド二酸化ケイ素 ０．１０ ─── ───── 合計 ８０．００ プレスコートブレンド： ラクトース粉末 ８．９４（１） 着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、アルミニウムレーキ ０．０５（１） 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０、アルミニウムレーキ ０．０１（１） ポビドン １．００（１） 微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １０７．００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ３６．００ デンプングリコール酸ナトリウム ６．００ ステアリン酸マグネシウム ０．７０ コロイド二酸化ケイ素 ０．３０ ──────── 合計 １６０．００ 総計（全錠剤） ２４０．００ 注（１）： 青色顆粒 １００，０００錠（５０ｍｇ）に対する処理説明 青色顆粒 １． 次のものを混合してポビドンを純水中に溶解す
る： ａ．ポビドン ５０．０ｇ ｂ．純水 １５０．０ｇ ２． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．ラクトース粉末 ２００．０ｇ ｂ．着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１−アルミニウムレーキ ５．０ｇ ｃ．着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０−アルミニウムレーキ １．０ｇ ３． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除き、着
色剤の分散を促進する。 ４． 次のものを色が均一になるまでブレンドする： ａ．段階３からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．ポビドン ５０．０ｇ ｃ．ラクトース粉末 ６９４．０ｇ ５． ブレンドの間にポビドン溶液を加えて粉末を造粒
する。 注： 適当なコンシステンシーを達成するために、必要
であれば追加の水を加えることができる。 ６． ブレンドを続けて所望のコンシステンシーを達成
する。 ７． 物質を水分が規格範囲内にあるまで乾燥する。 ８． 乾燥した物質を粉砕又は篩にかけて適当な粒度分
布を達成する。 ９． 分粒した物質を一連の篩にかけて類別し、青色斑
点に適する画分（１２〜３ ０メッシュ）を捕集する。 プレスコートブレンド １． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．デンプングリコール酸ナトリウム ６００．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ３０．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次の物質を均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ ３，６００．０ｇ ｃ．微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １０，７００．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ｅ．青色顆粒 １，０００．０ｇ コア錠剤ブレンド １． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．シクロホスファミド−水和物 ５，３５０．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 １．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次のものを均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２，３００．０ｇ ｃ．デンプングリコール酸ナトリウム ３００．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ４０．０ｇ 錠剤 １． コア錠剤ブレンドを圧縮して、コア錠剤を破損な
く移動させる最低硬さをもつ２．３４〜２．４６ｇ毎３
０錠の範囲内のコア錠剤を与える。 ２． 移動したコア錠剤の周囲にプレスコートブレンド
を圧縮して１０〜１４ＳＣＵの範囲内の硬さ値をもつ
２．３５〜２．４５ｇ毎１０錠の範囲内の全錠剤重量を
与える。 実施例 ３ １００ｍｇＤＣシクロホスファミド錠剤の組成 成 分 錠剤当りの量、ｍｇ コア顆粒： 結晶シクロホスファミド−水和物 １０７．０００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ４６．０００ カルボキシメチルデンプンナトリウム ６．０００ ステアリン酸マグネシウム ０．８００ コロイド二酸化ケイ素 ０．２００ ───── ───── 合計 １６０．０００ プレスコート顆粒： ラクトース粉末 １３．４１０（１） 着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、アルミニウムレーキ ０．０７５（１） 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０、アルミニウムレーキ ０．０１５（１） ポビドン １．５００（１） 微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １６０．５００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ５４．０００ カルボキシメチルデンプンナトリウム ９．０００ ステアリン酸マグネシウム １．０５０ コロイド二酸化ケイ素 ０．４５０ ───────── 合計 ２４０．０００ 総計（全錠剤） ４００．０００ 注（１）： 青色顆粒 １００，０００錠（１００ｍｇ）に対する処理説明 青色顆粒 １．次のものを混合してポビドンを純水中に溶解する： ａ．ポビドン ７５．０ｇ ｂ．純水 ２２５．０ｇ ２． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．ラクトース粉末 ４００．０ｇ ｂ．着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１−アルミニウムレーキ ７．５ｇ ｃ 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０−アルミニウムレーキ １．５ｇ ３． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除き、着
色剤の分散を促進する。 ４． 次のものを色が均一になるまでブレンドする： ａ．段階３からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．ポビドン ７５．０ｇ ｃ．ラクトース粉末 ９４１．０ｇ ５． ブレンドの間にポビドン溶液を加えて粉末を造粒
する。 注： 適当なコンシステンシーを達成するために、必要
であれば追加の水を加えることができる。 ６． ブレンドを続けて所望のコンシステンシーを達成
する。 ７． 物質を水分が規格範囲内にあるまで乾燥する。 ８． 乾燥した物質を粉砕又は篩にかけて適当な粒度分
布を達成する。 ９． 分粒した物質を一連の篩にかけて類別し、青色斑
点に適する画分（１２〜３０メッシュ）を捕集する。 プレスコート顆粒 １． 次のものをブレンドして粗ブレンド達成する。 ａ．カルボキシメチルデンプンナトリウム ９００．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ４５．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次の物質を均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ５，４００．０ｇ ｃ．微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １６，０５０．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム １０５．０ｇ ｅ．青色顆粒 １，５００．０ｇ コア顆粒 １．次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．シクロホスファミド−水和物 １０，７００．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ２０．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次のものを均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ４，６００．０ｇ ｃ．カルボキシメチルデンプンナトリウム ６００．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ８０．０ｇ 錠剤 １． コア錠剤ブレンドを圧縮して、コア錠剤を破損な
く錠剤成形機上へ移動させる最低硬さをもつ１．５６〜
１．６４ｇ毎１０錠の範囲内のコア錠剤を与える。 ２． 移動したコア錠剤の周囲にプレスコートブレンド
を圧縮して１４〜１８ＳＣＵの範囲内の硬さ値をもつ
３．９２〜４．００ｇ毎１０錠の範囲内の全錠剤重量を
与える。 実施例４はシクロホスファミド及びプレこ化デンプンを
含む直接圧縮錠剤により達成された予期されない安定性
を示す。 実施例 ４ 文献を精査して５０ｍｇシクロホスファミド錠剤に対す
る直接圧縮配合物中に使用できる、入手でき、普通に使
用される直接圧縮添加剤のリストを蓄積した。次の直接
圧縮添加剤の予備的選別を行なった。 １． ファストフローラクトース（ＦＡＳＴ ＦＬＯＷ
ＬＡＣＴＯＳＥ）（ラクトースー水和物） ２． アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）（登録商標）ＰＨ−１
０（微結晶セルロース） ３． スターチ１５００（デンプン、プレこ化） ４． 第二リン酸カルシウム（二水和物、非粉砕） ５． タブレットース（ＴＡＢＬＥＴＴＯＳＥ）（登録
商標）（ラクトース−水和物） ６． エムデックス（ＥＭＤＥＸ）（登録商標）（デキ
ストレート） ７． 無水ラクトースＤ．Ｔ． 適合性を試験するために、各添加剤をシクロホスファミ
ドとブレンドし、シクロホスファミド１部及び添加剤３
部を含むディスクに圧縮した。それらのディスクをアン
バーガラスびんに詰め、３０℃及び４０℃で保持した。
ディスクを単に変色について定期的に試験した。実験デ
ィスクを２つの対照と比較した。１対照は２５℃で保持
した同組成のディスクであった。第２対照はディスクに
圧縮され、実験ディスクと同じ条件で保持された現在市
販のシトキサン（登録商品）錠剤のコア組成物〔シトキ
サン（登録商標）錠剤コア〕であった。第１組のディス
クの結果が表１及び２中に示される。 直接圧縮ディスクはシクロホスファミドとの物理的安定
性について評価され、それを錠剤の外観の変化により判
定した。経過データはシクロホスファミド錠剤コアの変
色が分解を示すことを示唆した。実験ディスクの外観は
次の４つの用語により記載した： １． 無変化−外観は対照との並置比較で対照に等しか
った。 ２． 小変化−外観の変化はわずかで、対照に比較しな
いと認められなかった。 ３． 中変化−外観の変化は中度で、対照に比較しない
で認められた。 ４． 有意変化−外観の変化は対照錠剤との並置比較で
著しかった。 第２組のディスクは、添加剤をシクロホスファミドにブ
レンドする前に４９℃（１２０゜Ｆ）で強制エアオーブ
ン中で一夜乾燥したことを除いて前記と同様に調製し
た。それは水分が適合性に影響を及ぼすかどうかを決定
するために行なった。第２組のディスクの結果は表３及
び４中に示される。これらの添加剤の水分は１０分間１
００ボルトにセットしたセンコ（ｃｅｎｃｏ）モイスチ
ャーバランスにより決定した（表５）。 初めの２組のディスクの結果（表１〜４）はスターチ１
５００が４０℃で少くとも２日間外観に変化のない最も
適合性の添加剤であることを示した。しかし、スターチ
１５００を単独の希釈剤として用いたとき、ブレンドは
普通の薬学的処理及び取扱いに望ましい硬さに圧縮でき
ないことが認められた。従って、希釈剤がスターチ１５
００と他の添加剤との一層良好な適合性の組合わせであ
った第３の一連のディスクを調製した。用いた組合わせ
は次のとおりであった： １． スターチ１５００／アビセル（登録商標）ＰＨ−
１０１（１：３） ２． スターチ１５００／第二リン酸カルシウム、非粉
砕（１：３） ３． スターチ１５００／ダブレットース（登録商標）
（１：３） ４． スターチ１５００／ラクトース、水和（１：３） ３：１の希釈剤対シクロホスファミド比をディスクに用
いた。２つの追加対照を第３の一連のディスクのために
作った。１対照は、その組成が前に研究されなかったの
で、ラクトース粉末のみからなる希釈剤を有した。第２
対照に対する希釈剤はラクトース粉末とコーンスターチ
を３：１の比で含んだ。その対照はコーンスターチ及び
スターチ１５００の安定化効果を比較するために加え
た。第３組のディスクの結果は表６中に示される。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表６】 結果及び検討 第１組のディスクの外観の変化は表１及び２中に示され
る。外観の変化は研究の過程中に徐々に起こり、表の形
式が示唆するかもしれないような突然でないことに注意
すべきである。表１の精査はデキストロース又はラクト
ースを含むディスクが４０℃で保持したときに１日以内
に有意変化を示したことを示す。シクロホスファミド及
びアビセル（登録商標）又は第二リン酸カルシウムを含
むディスクは２〜４週中に有意変化を示し、それはシト
キサン（登録商標）錠剤コアで認められたと同様の変化
より非常に早かった。シクロホスファミド及びスターチ
１５００を含むディスクは研究中に非常にわずかな変化
を示し、他の添加剤及びシトキサン（登録商標）錠剤コ
アよりはるかにすぐれていた。 表２は３０℃で保持した同じ組のディスクの外観の変化
を示す。再びシクロホスファミド及びデキストロース又
はラクトースを含むディスクは短時間で最も大きい変化
を示した。シトキサン（登録商標）錠剤コアは研究の間
に単に小変化を示した。シクロホスファミド及びスター
チ１５００、アビセル（登録商標）又はリン酸二カルシ
ウムを含むディスクは研究の間に変化しなかった。 表３及び４は添加剤を乾燥した第２組のディスクに対す
る結果を示す。アビセル（登録商標）、スターチ１５０
０及びエムデックス（登録商標）は一夜乾燥後にそれら
の水分の有意な変化を有したわずかな添加剤であった
（表５）。これらの結果は第１組のディスクに対する結
果と実質的に同様であった。 第３の一連のディスクの結果は表６中に示される。表６
はアビセル（登録商標）、タブレットース（登録商
標）、水和ラクトース又はリン酸二カルシウムに対する
スターチ１５００の添加が４０℃で保持したときに、こ
れらの添加剤単独に比べて（表１参照）物理的安定性を
明らかに改良したことを示す。しかしこれらの組合わせ
は、シクロホスファミド及びスターチ１５００／リン酸
二カルシウムディスクがシトキサン（登録商標）錠剤コ
アより安定であったことを除いて、表１中に示したシク
ロホスファミド及びスターチ１５００のみを含むディス
ク又はシトキサン（登録商標）錠剤コアほど安定でなか
った。 シクロホスファミド及び水和ラクトースを含めて４０℃
で保持レた最後の３ディスクに対する結果を比較すると
（表６）スターチ１５００が安定化効果を有したがコー
ンスターチが有しなかったことが明らかである。コーン
スターチ及び水和ラクトースは現在市販されるシトキサ
ン錠剤の希釈剤系に含まれる。 要するに、結果はプレこ化デンプン（スターチ１５０
０）がこの研究の範囲内で最も物理的に適合できる添加
剤であることを示した。プレこ化デンプンはまた他の添
加剤のシクロホスファミドとの適合性を改良すると思わ
れたが、コーンスターチは改良すると思われなかった。
添加剤の水分は適合性に影響を及ぼさなかった。 実施例 ５ 直接圧縮シクロホスファミド／プレこ化デンプン組成物
が予期されない安定性を示した実施例４の驚くべき結果
に従って、若干のブランドのプレこ化コーンスターチが
シクロホスファミドとのそれらの物理的及び（又は）化
学的適合性に異なるかどうかを決定するために実験を行
なった。次のプレこ化コーンスターチをシクロホスファ
ミドブレンド中にスターチ１５００の代りに用いた。次
のプレこ化デンプンのそれぞれの出所及び型は前に記載
した。 １． セリーゲル３００ ２． セリーゲル４３３ ３． プレゲル ４． インスタントケオゲル ５． テンダージェル ６． ホイートゲル１００ ７． ビナソル（登録商標）１５ ８． ビナソル（登録商標）８１ ９． インスタントデンタージェル １０． スタルコ４０１ １１． ズラーゲル（登録商標） １２． スターＲＸ（登録商標） 各ブランドのコーンスターチの２０００コア錠剤に対す
るコアブレンドをターブラ（Ｔｕｒｂｕｌａ）（モデル
−Ｔ２Ａ）ミキサー中で５分間調製した。７／３２イン
チツーリングの４ステーションを備えたコルトン（Ｃｏ
ｌｔｏｎ）２１６回転錠剤成形機でブレンドを錠剤に圧
縮した。非コートコア錠剤をアンバーガラスびんに詰
め、３０、３５及び４０℃で保持した。３５℃及び３０
℃における検定の結果は表７、８及び表９、１０中に示
される。４０℃、３５℃及び３０℃における外観試験の
結果はそれぞれ表１１、１２；表１３、１４及び表１
５、１６中に示される。 評価した錠剤の特性は外観及び化学的安定性（潜在力）
であった。試験錠剤の外観は室温で保持した同じバッチ
の対照錠剤と比較した。試験錠剤の外観は次の４つの用
語により記載した。 １． 無変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で対照
に等しかった。 ２． 小変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で小変
化を示した。その変化は対照と比較しないと認められな
かった。 ３． 中変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で中度
の変化を示した。その変化は対照と比較しないで認めら
れた。 ４． 有意変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で著
しい変化を示した。
る。外観の変化は研究の過程中に徐々に起こり、表の形
式が示唆するかもしれないような突然でないことに注意
すべきである。表１の精査はデキストロース又はラクト
ースを含むディスクが４０℃で保持したときに１日以内
に有意変化を示したことを示す。シクロホスファミド及
びアビセル（登録商標）又は第二リン酸カルシウムを含
むディスクは２〜４週中に有意変化を示し、それはシト
キサン（登録商標）錠剤コアで認められたと同様の変化
より非常に早かった。シクロホスファミド及びスターチ
１５００を含むディスクは研究中に非常にわずかな変化
を示し、他の添加剤及びシトキサン（登録商標）錠剤コ
アよりはるかにすぐれていた。 表２は３０℃で保持した同じ組のディスクの外観の変化
を示す。再びシクロホスファミド及びデキストロース又
はラクトースを含むディスクは短時間で最も大きい変化
を示した。シトキサン（登録商標）錠剤コアは研究の間
に単に小変化を示した。シクロホスファミド及びスター
チ１５００、アビセル（登録商標）又はリン酸二カルシ
ウムを含むディスクは研究の間に変化しなかった。 表３及び４は添加剤を乾燥した第２組のディスクに対す
る結果を示す。アビセル（登録商標）、スターチ１５０
０及びエムデックス（登録商標）は一夜乾燥後にそれら
の水分の有意な変化を有したわずかな添加剤であった
（表５）。これらの結果は第１組のディスクに対する結
果と実質的に同様であった。 第３の一連のディスクの結果は表６中に示される。表６
はアビセル（登録商標）、タブレットース（登録商
標）、水和ラクトース又はリン酸二カルシウムに対する
スターチ１５００の添加が４０℃で保持したときに、こ
れらの添加剤単独に比べて（表１参照）物理的安定性を
明らかに改良したことを示す。しかしこれらの組合わせ
は、シクロホスファミド及びスターチ１５００／リン酸
二カルシウムディスクがシトキサン（登録商標）錠剤コ
アより安定であったことを除いて、表１中に示したシク
ロホスファミド及びスターチ１５００のみを含むディス
ク又はシトキサン（登録商標）錠剤コアほど安定でなか
った。 シクロホスファミド及び水和ラクトースを含めて４０℃
で保持レた最後の３ディスクに対する結果を比較すると
（表６）スターチ１５００が安定化効果を有したがコー
ンスターチが有しなかったことが明らかである。コーン
スターチ及び水和ラクトースは現在市販されるシトキサ
ン錠剤の希釈剤系に含まれる。 要するに、結果はプレこ化デンプン（スターチ１５０
０）がこの研究の範囲内で最も物理的に適合できる添加
剤であることを示した。プレこ化デンプンはまた他の添
加剤のシクロホスファミドとの適合性を改良すると思わ
れたが、コーンスターチは改良すると思われなかった。
添加剤の水分は適合性に影響を及ぼさなかった。 実施例 ５ 直接圧縮シクロホスファミド／プレこ化デンプン組成物
が予期されない安定性を示した実施例４の驚くべき結果
に従って、若干のブランドのプレこ化コーンスターチが
シクロホスファミドとのそれらの物理的及び（又は）化
学的適合性に異なるかどうかを決定するために実験を行
なった。次のプレこ化コーンスターチをシクロホスファ
ミドブレンド中にスターチ１５００の代りに用いた。次
のプレこ化デンプンのそれぞれの出所及び型は前に記載
した。 １． セリーゲル３００ ２． セリーゲル４３３ ３． プレゲル ４． インスタントケオゲル ５． テンダージェル ６． ホイートゲル１００ ７． ビナソル（登録商標）１５ ８． ビナソル（登録商標）８１ ９． インスタントデンタージェル １０． スタルコ４０１ １１． ズラーゲル（登録商標） １２． スターＲＸ（登録商標） 各ブランドのコーンスターチの２０００コア錠剤に対す
るコアブレンドをターブラ（Ｔｕｒｂｕｌａ）（モデル
−Ｔ２Ａ）ミキサー中で５分間調製した。７／３２イン
チツーリングの４ステーションを備えたコルトン（Ｃｏ
ｌｔｏｎ）２１６回転錠剤成形機でブレンドを錠剤に圧
縮した。非コートコア錠剤をアンバーガラスびんに詰
め、３０、３５及び４０℃で保持した。３５℃及び３０
℃における検定の結果は表７、８及び表９、１０中に示
される。４０℃、３５℃及び３０℃における外観試験の
結果はそれぞれ表１１、１２；表１３、１４及び表１
５、１６中に示される。 評価した錠剤の特性は外観及び化学的安定性（潜在力）
であった。試験錠剤の外観は室温で保持した同じバッチ
の対照錠剤と比較した。試験錠剤の外観は次の４つの用
語により記載した。 １． 無変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で対照
に等しかった。 ２． 小変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で小変
化を示した。その変化は対照と比較しないと認められな
かった。 ３． 中変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で中度
の変化を示した。その変化は対照と比較しないで認めら
れた。 ４． 有意変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で著
しい変化を示した。
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】 結果及び検討 表７、８；及び９、１０はそれぞれ３５℃及び３０℃で
保持した試験コア錠剤の検定結果を含む。コア錠剤は、
それらが物理的に不安定で、すなわち著しく変色又は液
化すれば検定せず、それが４０℃で保持したコア錠剤が
いずれも検定されなかった理由である。 ３５℃検定結果（表７、８）は１３試験コア錠剤すべて
の中のシクロホスファミドが分解したことを示した。し
かし、シクロホスファミドの分解速度は種々のバッチで
変動した。インタントテンダージェル、スタルコ４０
１、ズラーゲル（登録商標）、スターＲＸ（登録商
標）、ホイートゲル１００及びスターチ１５００コア錠
剤は物理的に安定で、２６週後それらの０時結果の２％
以内であった。セリーゲル３００、ケオゲル３０及びビ
ナソル８１コア錠剤は２６週後標的の９０％以下に検定
された錠剤であった。検定した１３中１２の試験バッチ
は５２週後にそれらの０時値の７５％未満に検定され
た。スターＲＸ（登録商標）コア錠剤は５２週後に９
５．２％に検定された。しかし、これらのコア錠剤でも
７８週後にシクロホスファミドの有意な分解を示した。 コア錠剤はすべて３０℃の７８週後にそれらの０時結果
に近かった（表９、１０）。１３中１１の試験バッチは
１０４週の貯蔵後、それらの０時結果の３．０％以内に
検定された。セリーゲル４３３及びスターＲＸ（登録商
標）コア錠剤はそれぞれそれらの０時結果の９５．６％
及び９２．０％であった。 表１１、１２；１３、１４；及び１５、１６はそれぞれ
４０℃、３５℃及び３０℃で保持したコア錠剤の外観結
果を含む。４０℃で１３中１２の試験バッチ中のシクロ
ホスファミドは４週の貯蔵後に有意変化を示した。スタ
ーチ１５００コア錠剤はその０時外観からの小変化を示
した。 ３５℃で、１３中８つの試験バッチが５２週の貯蔵後に
小変化、錠剤の黄変、を示した。セリーゲル４４３、テ
ンダージェル４１９、スタルコ４０１、スターＲＸ（登
録商標）及びスターチ１５００は７８週の貯蔵まで外観
にこの変化を示さなかった。 ３０℃で１３試験バッチはこの１０４週の研究の間にそ
の０時外観からの変化を示さなかった。 要するに、結果は種々のプレこ化コーンスターチが促進
老化条件でシクロホスファミドとの実質的に同様の適合
性を有することを示した。コア錠剤はすべて３５℃でシ
クロホスファミドの有意な分解を示した。しかし、標的
の９０％未満が検定される錠剤に要した時間は種々のブ
ランドのコーンスターチの間で変動した。しかし、それ
らを３０℃で１０４週間保持したとき、コア錠剤の間に
シクロホスファミドの有意な分解がなかった。 実施例 ６ 実施例４に示したものに類似する実験を、実施例２に従
って調製した種々の直接圧縮希釈剤を含む５０ｍｇ直接
圧縮シクロホスファミドコア錠剤について行なった。こ
れは重量で２：１のシクロホスファミド対希釈剤比を含
む錠剤コアを与える。試験の結果は表１７、１８、１９
及び２０中に示され、実施例４中に示される結果より若
干多く、この実験はプレこ化デンプン（スターチ１５０
０）及び非こ化コーンスターチの安定化効果の若干の温
度における両潜在力試験及び直接物理的比較を与える。
さらに、他の普通に使用される添加剤と比較される。実
験錠剤の外観に対する用語、すなわち無変化、小変化、
中変化及び有意変化、は実施例４及び５中に記載したと
同様である。
保持した試験コア錠剤の検定結果を含む。コア錠剤は、
それらが物理的に不安定で、すなわち著しく変色又は液
化すれば検定せず、それが４０℃で保持したコア錠剤が
いずれも検定されなかった理由である。 ３５℃検定結果（表７、８）は１３試験コア錠剤すべて
の中のシクロホスファミドが分解したことを示した。し
かし、シクロホスファミドの分解速度は種々のバッチで
変動した。インタントテンダージェル、スタルコ４０
１、ズラーゲル（登録商標）、スターＲＸ（登録商
標）、ホイートゲル１００及びスターチ１５００コア錠
剤は物理的に安定で、２６週後それらの０時結果の２％
以内であった。セリーゲル３００、ケオゲル３０及びビ
ナソル８１コア錠剤は２６週後標的の９０％以下に検定
された錠剤であった。検定した１３中１２の試験バッチ
は５２週後にそれらの０時値の７５％未満に検定され
た。スターＲＸ（登録商標）コア錠剤は５２週後に９
５．２％に検定された。しかし、これらのコア錠剤でも
７８週後にシクロホスファミドの有意な分解を示した。 コア錠剤はすべて３０℃の７８週後にそれらの０時結果
に近かった（表９、１０）。１３中１１の試験バッチは
１０４週の貯蔵後、それらの０時結果の３．０％以内に
検定された。セリーゲル４３３及びスターＲＸ（登録商
標）コア錠剤はそれぞれそれらの０時結果の９５．６％
及び９２．０％であった。 表１１、１２；１３、１４；及び１５、１６はそれぞれ
４０℃、３５℃及び３０℃で保持したコア錠剤の外観結
果を含む。４０℃で１３中１２の試験バッチ中のシクロ
ホスファミドは４週の貯蔵後に有意変化を示した。スタ
ーチ１５００コア錠剤はその０時外観からの小変化を示
した。 ３５℃で、１３中８つの試験バッチが５２週の貯蔵後に
小変化、錠剤の黄変、を示した。セリーゲル４４３、テ
ンダージェル４１９、スタルコ４０１、スターＲＸ（登
録商標）及びスターチ１５００は７８週の貯蔵まで外観
にこの変化を示さなかった。 ３０℃で１３試験バッチはこの１０４週の研究の間にそ
の０時外観からの変化を示さなかった。 要するに、結果は種々のプレこ化コーンスターチが促進
老化条件でシクロホスファミドとの実質的に同様の適合
性を有することを示した。コア錠剤はすべて３５℃でシ
クロホスファミドの有意な分解を示した。しかし、標的
の９０％未満が検定される錠剤に要した時間は種々のブ
ランドのコーンスターチの間で変動した。しかし、それ
らを３０℃で１０４週間保持したとき、コア錠剤の間に
シクロホスファミドの有意な分解がなかった。 実施例 ６ 実施例４に示したものに類似する実験を、実施例２に従
って調製した種々の直接圧縮希釈剤を含む５０ｍｇ直接
圧縮シクロホスファミドコア錠剤について行なった。こ
れは重量で２：１のシクロホスファミド対希釈剤比を含
む錠剤コアを与える。試験の結果は表１７、１８、１９
及び２０中に示され、実施例４中に示される結果より若
干多く、この実験はプレこ化デンプン（スターチ１５０
０）及び非こ化コーンスターチの安定化効果の若干の温
度における両潜在力試験及び直接物理的比較を与える。
さらに、他の普通に使用される添加剤と比較される。実
験錠剤の外観に対する用語、すなわち無変化、小変化、
中変化及び有意変化、は実施例４及び５中に記載したと
同様である。
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】 結果及び検討 表１７、１８、１９及び２０に示された結果は明らかに
プレこ化デンプン（スターチ１５００）が、非こ化コー
ンスターチと比較すると、４０℃、３５℃及び３０℃の
老化促進条件でシクロホスファミドに対する予期されな
い著しい安定化効果を与えることを示す。これはまた試
験した他の添加剤についても言える。若干の有利な態様
が発明の例示に選ばれたけれども、種々の変更及び改変
を特許請求の範囲中に規定される本発明の範囲から逸脱
することなくそれに行なうことができることは当業者に
より理解されるであろう。
プレこ化デンプン（スターチ１５００）が、非こ化コー
ンスターチと比較すると、４０℃、３５℃及び３０℃の
老化促進条件でシクロホスファミドに対する予期されな
い著しい安定化効果を与えることを示す。これはまた試
験した他の添加剤についても言える。若干の有利な態様
が発明の例示に選ばれたけれども、種々の変更及び改変
を特許請求の範囲中に規定される本発明の範囲から逸脱
することなくそれに行なうことができることは当業者に
より理解されるであろう。
【図１】本発明による直接圧縮シクロホスファミド錠剤
を製造する方法の略図である。
を製造する方法の略図である。
Claims (17)
- 【請求項１】 シクロホスファミド及び部分又は完全プ
レこ化デンプンを含む直接圧縮可能な薬学的組成物。 - 【請求項２】 プレこ化デンプンが遊離アミロペクチン
１５重量％、遊離アミロース５重量％及び非変性コーン
スターチ８０重量％を含む部分プレこ化デンプンであ
る、請求項１に記載の薬学的組成物。 - 【請求項３】 部分プレこ化デンプンが１０〜２０％の
冷水溶性画分をもつ部分プレこ化コーンスターチであ
る、請求項１に記載の薬学的組成物。 - 【請求項４】 組成物中のシクロホスファミドと部分プ
レこ化デンプンとの比が重量で約２対１である、請求項
１に記載の薬学的組成物。 - 【請求項５】 組成物中のシクロホスファミドと部分プ
レこ化デンプンとの比が重量で約２対１である、請求項
２に記載の薬学的組成物。 - 【請求項６】 組成物中のシクロホスファミドと部分プ
レこ化デンプンとの比が重量で約２対１である、請求項
３に記載の薬学的組成物。 - 【請求項７】 プレこ化デンプンが完全プレこ化デンプ
ンである、請求項１に記載の薬学的組成物。 - 【請求項８】 組成物中のシクロホスファミドと完全プ
レこ化デンプンとの比が重量で約２：１である、請求項
７に記載の薬学的組成物。 - 【請求項９】 請求項１に記載の組成物の圧縮により得
られた錠剤。 - 【請求項１０】 請求項２に記載の組成物の圧縮により
得られた錠剤。 - 【請求項１１】 請求項３に記載の組成物の圧縮により
得られた錠剤。 - 【請求項１２】 請求項４に記載の組成物の圧縮により
得られた錠剤。 - 【請求項１３】 請求項５に記載の組成物の圧縮により
得られた錠剤。 - 【請求項１４】 請求項６に記載の組成物の圧縮により
得られた錠剤。 - 【請求項１５】 請求項７に記載の組成物の圧縮により
得られた錠剤。 - 【請求項１６】 請求項８に記載の組成物の圧縮により
得られた錠剤。 - 【請求項１７】 圧縮されたシクロホスファミド及び部
分又は完全こ化デンプンの内部コアを含み、前記コアが
不活性可食コーティングでコートされた直接圧縮錠剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/242,849 US5047246A (en) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| CA002043864A CA2043864A1 (en) | 1988-09-09 | 1991-06-04 | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| JP3250182A JPH0660102B2 (ja) | 1988-09-09 | 1991-06-19 | 直接圧縮シクロホスファミド錠剤 |
| EP91110086A EP0519099A1 (en) | 1988-09-09 | 1991-06-19 | Direct compression cyclophosphamide tablet |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/242,849 US5047246A (en) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| CA002043864A CA2043864A1 (en) | 1988-09-09 | 1991-06-04 | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| JP3250182A JPH0660102B2 (ja) | 1988-09-09 | 1991-06-19 | 直接圧縮シクロホスファミド錠剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0692857A JPH0692857A (ja) | 1994-04-05 |
| JPH0660102B2 true JPH0660102B2 (ja) | 1994-08-10 |
Family
ID=27168911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3250182A Expired - Lifetime JPH0660102B2 (ja) | 1988-09-09 | 1991-06-19 | 直接圧縮シクロホスファミド錠剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5047246A (ja) |
| EP (1) | EP0519099A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0660102B2 (ja) |
| CA (1) | CA2043864A1 (ja) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0451433B1 (en) * | 1990-04-12 | 1996-10-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Composition of a bioadhesive sustained delivery carrier for drug administration |
| US6096342A (en) | 1997-03-12 | 2000-08-01 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
| HU227530B1 (en) * | 1991-11-22 | 2011-07-28 | Warner Chilcott Company | Delayed-release compositions containing risedronate and process for their production |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
| US20020086053A1 (en) * | 1993-12-15 | 2002-07-04 | Smithkline Beecham Plc | Formulations, tablets of paroxetine and process to prepare them |
| EP1057479A1 (en) * | 1994-12-14 | 2000-12-06 | Enbalt Trading Limited | Pharmaceutical tablet formulations for direct compression |
| US5994348A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-30 | Sanofi | Pharmaceutical compositions containing irbesartan |
| JP4064476B2 (ja) * | 1996-03-29 | 2008-03-19 | エラワン ファーマスーティカル リサーチ アンドラボラトリー カンパニー リミテッド | 二酸化珪素を有する球状凝集した澱粉 |
| US6080427A (en) * | 1997-04-17 | 2000-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Cefadroxil monohydrate tablet formulation |
| DK1041985T3 (da) * | 1997-12-22 | 2006-06-19 | Schering Corp | Kombination af benzocycloheptapyridinforbindelser og antineoplastiske lægemidler til behandling af profilerative sygdomme |
| DE19826517B4 (de) * | 1998-06-15 | 2006-03-23 | Baxter Healthcare S.A. | Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette |
| EP1169024B1 (en) * | 1999-03-31 | 2005-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pregelatinized starch in a controlled release formulation |
| AR024462A1 (es) | 1999-07-01 | 2002-10-02 | Merck & Co Inc | Tabletas farmaceuticas |
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