JPH0660152B2 - 新規オキサルル酸誘導体及び該化合物を含有する血糖低下剤 - Google Patents

新規オキサルル酸誘導体及び該化合物を含有する血糖低下剤

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JPH0660152B2
JPH0660152B2 JP60024010A JP2401085A JPH0660152B2 JP H0660152 B2 JPH0660152 B2 JP H0660152B2 JP 60024010 A JP60024010 A JP 60024010A JP 2401085 A JP2401085 A JP 2401085A JP H0660152 B2 JPH0660152 B2 JP H0660152B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規オキサルル酸誘導体及びその薬学的に許容
しうる塩、並びに該化合物を有効成分として含有する血
糖低下剤に関する。
（従来の技術） 現在、経口血糖低下剤としてはスルホニルウレア系及び
ビグアナイド系の薬剤が一般に用いられている。しかし
ながら、これらの薬剤はしばしば投与時において過度の
低血糖や乳酸アシド−シス等の症状を来し、その副作用
が問題となっている。
一方、糖尿病治療薬として著名なインシュリン製剤は、
現在のところ静脈用注射剤としてのみ使用可能なもので
あるから、その適用時における煩雑さ、不便さは患者に
とって大きな負担となっている。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明は、糖尿病及びそれに伴って起こる疾患の治療あ
るいは予防に有用で、且つ副作用が少なく安全性の高い
経口可能な血糖低下作用を有する化合物を提供すること
を課題とする。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは前記の問題点を解決すべく、有効でより安
全で且つ経口投与可能な血糖低下作用を有する化合物を
探究するうち、本発明オキサルル酸誘導体及びその薬学
的に許容しうる塩が優れた血糖低下作用、即ち、投与時
に過度の血糖低下を起こさず、異常に上昇した血糖値を
正常域に戻す作用を有し、安全性の高いものであること
を見出し本発明を完成した。
本発明化合物は下記一般式（Ｉ）で表される新規オキサ
ルル酸誘導体及びその薬学的に許容しうる塩である。
（式中、Ｒ１、Ｒ２は同一若しくは異なって水素、アル
キル基、シクロアルキル基を表すか又はＲ１及びＲ２が
これらを結合する窒素原子と共に複素環を形成し、Ｒ３
は水素又はアルキル基を表す。但し、Ｒ２、Ｒ３は水素
を表すとき、Ｒ１はメチル以外の基を有し、且つＲ１、
Ｒ２が水素を表すとき、Ｒ３はブチル以外の基を表
す。） 上記一般式（Ｉ）においてＲ１、Ｒ２はそれぞれ同一若
しくは異なって水素、アルキル基、好ましくは、メチ
ル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブ
チル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチ
ル、neo-ペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、ジメチルブ
チル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ステアリ
ル等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル
基、又はシクロアルキル基、好ましくはシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロへプチル、シクロオクチル等の炭素数３乃至８の
シクロアルキル基を表すか又はＲ１及びＲ２がこれらを
結合する窒素原子と共に複素環、好ましくはアジリジ
ノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルフォリ
ノ等を形成する。
Ｒ３は水素、アルキル基、好ましくはメチル、エチル、
n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブ
チル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、neo-ペンチ
ル、t-ペンチル、ヘキシル、ジメチルブチル、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、ステアリル等の直鎖又
は分枝状の炭素数１乃至２０のアルキル基を表す。
本発明化合物中特に好ましい化合物は以下の通りであ
る。
５−メチルオキサルル酸アンモニウム塩 ５−エチルオキサルル酸アンモニウム塩 ５−ｎ−ブチルオキサルル酸 ５−ｉ−ブチルオキサルル酸 ５−ｔ−ブチルオキサルル酸 ５−ｎ−ヘキシルオキサルル酸 ５−（１、３−ジメチルブチル）オキサルル酸 ５−ｎ−デシルオキサルル酸 ５−シクロペンチルオキサルル酸 ５−シクロヘキシルオキサルル酸 ５−メチルオキサルル酸メチルエステル ５−メチルオキサルル酸エチルエステル ５−ｎ−ブチルオキサルル酸メチルエステル ５−ｉ−ブチルオキサルル酸エチルエステル ５、５−ジメチルオキサルル酸メチルエステル ５、５−ジメチルオキサルル酸エチルエステル ５−シクロヘキシルオキサルル酸エチルエステル ５−シクロヘプチルオキサルル酸エチルエステル Ｎ−（１−ピペリジルカルボニル）オキサム酸メチルエ
ステル Ｎ−（１−ピペリジルカルボニル）オキサム酸エチルエ
ステル ５−メチルオキサルル酸ｎ−ブチルエステル ５−メチルオキサルル酸ｉ−ブチルエステル ５−メチルオキサルル酸ｎ−オクチルエステル ５−ｎ−ブチルオキサルル酸ｎ−ブチルエステル ５−シクロヘキシルオキサルル酸ｉ−プロピルエステル ５−シクロヘキシルオキサルル酸ｎ−ブチルエステル 本発明オキサルル酸誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例えば、
無機塩としてナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属、その他ア
ルミニウム等の金属及びアンモニウムとの塩が挙げられ
る。又、有機アミンとの塩であってもよい。
更に、本発明オキサルル酸誘導体は、その金属錯化合物
の形であってもよく、例えば、亜鉛、鉄等との錯化合物
が挙げられる。
これらの塩は公知の方法により遊離の本発明オキサルル
酸誘導体より製造でき、或いは相互に変換することがで
きる。
又、本発明化合物において光学異性体が存在する場合に
は、本発明はそのｄｌ−体、ｄ−体及びｌ−体のいずれ
も包含する。
次に、本発明化合物の製造方法の一例を述べる。
(1)反応を阻害しない適当な溶媒中、例えばテトラヒド
ロフラン中、オキサリルクロリドとＮ−モノアルキル尿
素を、氷冷下乃至室温で攪拌するか、或いは、反応を阻
害しない適当な溶媒中、例えばアミン、アルカリ金属ア
ルコキシド等の有機塩基の存在下、シュウ酸ジエチルと
Ｎ−モノアルキル尿素を、室温で又は適宜加熱しながら
攪拌することにより、Ｎ−アルキルイミダゾリジントリ
オンを得る。得られたＮ−アルキルイミダゾリジントリ
オンを適当な塩基性溶媒、例えばアンモニア水等に懸濁
し、室温で又は適宜加熱しながら攪拌することにより、
目的の本発明オキサルル酸誘導体を得ることができる。
尚、上記Ｎ−アルキルイミダゾリジントリオンは、非置
換イミダゾリジントリオンに、例えばヨウ化メチル等を
用いた、通常のＮ−アルキル化反応によっても合成でき
る。
(2)反応を阻害しない適当な溶媒中、例えばテトラヒド
ロフラン中、Ｎ−モノアルキル尿素、Ｎ−モノシクロア
ルキル尿素又はＮ、Ｎ−ジアルキル尿素（２つのアルキ
ル基がこれらを結合する窒素原子と共に複素環を形成し
ていてもよい）とアルキルオキサリルクロリドを、氷冷
化乃至室温で攪拌することによって目的の本発明オキサ
ルル酸誘導体を得ることができる。
(3)反応を阻害しない適当な溶媒中、例えばテトラヒド
ロフラン中、水又はアルコールとオキサリルクロリドを
氷冷化乃至室温で攪拌し、これにＮ−モノアルキル尿
素、Ｎ−モノシクロアルキル尿素又はＮ、Ｎ−ジアルキ
ル尿素（２つのアルキル基がこれらを結合する窒素原子
と共に複素環を形成していてもよい）を加え、氷冷化乃
至室温で更に攪拌することによって目的の本発明オキサ
ルル酸誘導体を得ることができる。
得られた本発明化合物は、蒸溜、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段により精製し、元素分析、融点、
ＩＲ、ＮＭＲ、ＵＶ、マススペクトル（ＭＳ）等により
同定を行った。
（実施例） 以下に、実施例により本発明化合物の製造例を示す。
実施例１． 6.6ｇのメチル尿素に200mlの無水テトラヒドロフランを
加え氷冷下攪拌した。この懸濁液に12.5ｇのオキサリル
クロリドを滴下して加え、氷冷下30分間攪拌を続けた。
反応溶液に酢酸エチル200ml、水70mlを加えて抽出し、
得られた水層をさらに130mlの酢酸エチルで抽出した。
これらの有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃
縮乾固し、この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンにより再
結晶化して無色針状晶の１−メチルイミダゾリジントリ
オン10.0ｇを得た。得られた１−メチルイミダゾリジン
トリオンを１Ｎアンモニア中室温で１時間攪拌した。こ
れを濃縮乾固し、残査を水−エタノールで再結晶して５
−メチルオキサルル酸アンモニウム塩（化合物１）の無
色プリズム晶7.7ｇを得た。
融点： 197−201℃ ＩＲ(KBr)：3240，1698，1626，1428，785cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝2.70(d,3H,J＝5.4Hz)， 7.23(brs,4H)，8.04(brs,1H)，9.50(brs,1H) ＭＳ（m/z）(SIMS)：147(M++1)(free form) 同様にして以下の化合物を得た。
５−エチルオキサルル酸アンモニウム塩 （化合物２） 融点： 158−160℃ ＩＲ(KBr)：3320，3230，1700，1680，1635， 788 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝1.05(t,3H,J＝7.3Hz)， 3.16(dq,2H,J＝7.3Hz)，7.26(brs,4H)， 8.13(brt,1H,J＝7.3Hz)，9.43(brs,1H) ＭＳ（m/z）：160（Ｍ＋），145，115，90，72， 44，30 (free form) 実施例２． 3.6ｇのｎ−ブチル尿素に100mlの無水テトラヒドロフラ
ンを加え氷冷下攪拌した。この懸濁液に4.3ｇのオキサ
リルクロリドを滴下して加え、氷冷下30分間攪拌を続け
た。反応溶液に酢酸エチル100ml、水30mlを加えて抽出
し、得られた水層をさらに60mlの酢酸エチルで抽出し
た。これらの有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮乾固し、この粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンに
より再結晶化して無色針状晶の１−ｎ−ブチルイミダゾ
リジントリオン5.1ｇを得た。得られた１−ｎ−ブチル
イミダゾリジントリオンを0.1Ｎアンモニア水400mlに懸
濁し、室温にて８時間攪拌し、さらに5mlの28％アンモ
ニウム水を加え14時間攪拌した。アンモニア水を減圧下
で留去し、残査をメタノールで溶かし、これに濃塩酸3m
lを加え、減圧下で濃縮して析出する固形物を濾取し、
充分に水洗してメタノール−水で再結晶して５−ｎ−ブ
チルオキサルル酸（化合物３）の無色針状晶1.8ｇを得
た。
融点： 166℃（分解） ＩＲ(KBr)：3340，3220，2950，2850，2800− 2100，1710，1650，1540 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝0.87(t,3H,J＝7.2Hz)， 1.27(tq,2H,J1＝7.2Hz,J2＝7.2Hz)，1.42 (tt,2H,J1＝7.2Hz,J2＝7.2Hz)，3.12(dt, 2H,J＝7.2Hz)，7.83(brs,1H,)，10.36(s,1H) ＭＳ（m/z）：188（Ｍ＋），159，145，90，72， 57，44，30 同様にして以下の化合物を得た。
５−ｉ−ブチルオキサルル酸 （化合物４） 融点： 171.5℃（分解） ＩＲ(KBr)：3360，3280，2950，2860，2800− 2200，1760，1680，1555 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝0.84(d,6H,J＝6.8Hz)， 1.72(m,1H)，2.97(dd,2H,J＝6.8Hz)，7.89 (brs,1H,)，10.38(s,1H) ＭＳ（m/z）：188（Ｍ＋），145，133，90，72， 57，44，30 ５−ｔ−ブチルオキサルル酸 （化合物５） 融点： 159−162℃ ＩＲ(KBr)：3200，2950，1702，1660，1545 1175 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝1.28(s,9H)，7.80(brs, 1H)，10.25(brs,1H) ＭＳ：Ｍ＋：188m/z：173，130，90，84，58 ５−ｎ−ヘキシルオキサルル酸 （化合物６） 融点： 167℃（分解） ＩＲ(KBr)：3360，3280，2950，2920，2850， 2800−2300，1760，1670，1545 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝0.85(t,3H,J＝6.8Hz)， 1.24(s,6H)，1.43(m,2H)，3.12(dt,2H)， 7.86(brs,1H)，10.36(s,1H) ＭＳ（m/z）：216（Ｍ＋），170，145，133， 100，90，44，30 ５−（１、３−ジメチルブチル）オキサルル酸 （化合物７） 融点： 156℃（分解） ＩＲ(KBr)：3360，3300，2950，2800−2200， 1770，1690，1550 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝0.84(d,3H,J＝6.8Hz)， 0.85(d,3H,J＝6.8Hz)，1.07(d,3H,J＝6.4 Hz)，1.21(m,1H)，1.37(m,1H)，1.57(m, 1H)，3.77(brs,1H)，7.64(brs,1H)， 10.33(s,1H) ＭＳ（m/z）：216（Ｍ＋），201，159，116，90，70，4
4 ５−ｎ−デシルオキサルル酸 （化合物８） 融点： 160−161℃ ＩＲ(KBr)：3375，3280，2910，2850，2800− 2200，1760，1675，1540 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝0.84(t,3H,J＝6.8Hz)，1.23 (s,14H)，1.42(m,2H)，3.11(dt,2H)， 7.86(brs,1H)，10.35(s,1H) ＭＳ（m/z）：272（Ｍ＋），171，156，145， 133，113，99，90，84，56， 44，30 ５−シクロペンチルオキサルル酸 （化合物９） 融点： 172.5℃（分解） ＩＲ(KBr)：3375，3280，2950，2860，2800− 2300，1765，1680，1545 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝1.40(m,2H)，1.50-1.64 (m,4H)，2.49(m,2H)，3.95(m,1H)，7.78 (brs,1H)，10.31(s,1H) ＭＳ（m/z）：200（Ｍ＋），171，154，133， 128，90，84，69，59，44，41 ５−シクロヘキシルオキサルル酸（化合物１０） 融点： 173℃（分解） ＩＲ(KBr)：3355，3290，2920，2850，2800− 2300，1765，1675，1540 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝1.13−1.34(m,5H)，1.51 (m,1H)，1.61(m,2H)，1.77(m,2H)，3.51 (brs,1H)，7.77(brs,1H)，10.36(s,1H) ＭＳ（m/z）：214（Ｍ＋），171，133，128，98， 90，82，67，56，44，41 実施例３． 200mlのテトラヒドロフランに7.4ｇのメチル尿素を懸濁
させて、氷浴中で攪拌しながら、11mlのメチルオキサリ
ルクロリドを30分で滴下した。滴下終了後、氷浴中で30
分、室温で７時間攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄
後乾燥し、次いで酢酸エチルで再結晶して５−メチルオ
キサルル酸メチルエステル（化合物１１）10.2ｇを得
た。
融点： 146.5℃（分解） ＩＲ(KBr)：3360，3300，2950，1710，1695， 1520 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝2.67(d,3H,J＝4.4Hz)，3.77 (s,3H)，7.78(brs,1H)，10.62(s,1H) ＭＳ（m/z）：160（Ｍ＋），101，89，70，58， 44，30，15 同様にして以下の化合物を得た。
５−メチルオキサルル酸エチルエステル （化合物１２） 融点： 149−150℃ ＩＲ(KBr)：3335，3210，3150，2980，2940， 1747，1700，1680，1482，680 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝1.25(t,3H,J＝7.2Hz)， 2.68(d,3H,J＝3.5Hz)，4.22(q,2H,J＝7.2 Hz)，7.8(brs,1H)，10.6(brs,1H) ＭＳ（m/z）：174（Ｍ＋），145，128，101，58， 44，29 ５−ｎ−ブチルオキサルル酸メチルエステル （化合物１３） 融点： 83−85℃ ＩＲ(KBr)：3350，3220，3150，2950，2860， 1765，1720，1680，1540 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝0.86(t,3H,J＝7.2Hz)， 1.26(tq,2H,J＝7.2)，1.41(tt,2H)，3.11 (dt,2H)，3.76(s,3H)，7.77(brs,1H)， 10.53(s,1H) ＭＳ（m/z）：202（Ｍ＋），159，104，72，57， 41，30，15 ５−ｉ−ブチルオキサルル酸エチルエステル （化合物１４） 融点： 82−83℃ ＩＲ(KBr)：3270，2940，1700，1675，1522， 1224，690 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝0.84(d,6H,J＝6.0Hz)， 1.25(t,3H,J＝7.0Hz)，1.72(tq,1H,J＝6.0 Hz)，2.96(brt,2H,J＝6.0Hz)，4.22(q,2H, J＝7.0Hz)，7.8(brs,1H)，10.55(brs,1H) ＭＳ（m/z）：216（Ｍ＋），187，173，161， 118，72，57，41 ５、５−ジメチルオキサルル酸メチルエステル （化合物１５） 融点： 87−88℃ ＩＲ(KBr)：3240，2950，1740，1708，1682， 1214 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝3.03(s,6H)，3.93(s,3H)， 9.03(brs,1H) ＭＳ（m/z）：174（Ｍ＋），156，115，72，59，44 ５、５−ジメチルオキサルル酸エチルエステル （化合物１６） 融点： （油状物） ＩＲ(CHCl3)：3360，3000，1760，1722，1684， 1180， 704 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝1.23(t,3H,J＝7.2Hz)， 2.88(brs,6H)，4.19(q,2H,J＝7.2Hz)， 10.80(brs,1H) ＭＳ（m/z）：188（Ｍ＋），170，115，88，72， 56，44，29，15 ５−シクロヘキシルオキサルル酸エチルエステル （化合物１７） 融点： 74.5−75.5℃ ＩＲ(KBr)：3300，2930，2850，1720，1685 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3,TMS)：δ＝1.17−1.96(m,10H)，1.41 (t,3H,J＝7.5Hz)，3.75(m,1H)，4.40(q,2H, J＝7.5Hz)，7.91(d,1H,J＝5.5Hz)，8.76 (s,1H) ＭＳ（m/z）：242（Ｍ＋），213，199，161， 118，98，90，83，82，67，56，41，29 ５−シクロヘプチルオキサルル酸エチルエステル （化合物１８） 融点： 64−65℃ ＩＲ(KBr)：3315，3225，3140，2920，2850， 1760，1710，1695 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3,TMS)：δ＝1.41(t,3H,J＝7.3Hz)， 1.47−1.97(m,12H)，3.93−3.98(m,1H)， 4.40(q,2H,J＝7.3Hz)，7.99(d,1H, J＝7.0Hz)，8.85(s,1H) ＭＳ（m/z）：256（Ｍ＋），227，199，161， 156，118，112，97，96，90， 56，55，29 実施例４． 200mlのテトラヒドロフランに12.8ｇのＮ−カルバモイ
ルピペリジンを溶かし、氷浴中で攪拌しながら11mlのメ
チルオキサリルクロリドを30分で滴下し、滴下終了後氷
浴中で30分、室温で７時間攪拌した後、一晩室温にて放
置した。テトラヒドロフランを減圧下で留去した後、水
を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で３回洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを減圧下
で留去した残査にエーテルを加えて結晶化させた。これ
を濾取し、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶してＮ−（１
−ピペリジルカルボニル）オキサム酸メチルエステル
（化合物１９）12.9ｇを得た。
融点： 92−93℃ ＩＲ(KBr)：3210，2940，2860，1730，1700， 1670 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝1.42−1.55(m,6H)，3.36 (tt,4H)，3.72(s,3H)，10.92(s,1H) ＭＳ（m/z）：214（Ｍ＋），155，112，84，70， 59，42，29，15 同様にして以下の化合物を得た。
Ｎ−（１−ピペリジルカルボニル）オキサム酸エチルエ
ステル （化合物２０） 融点： （油状物） ＩＲ(Neat)：3250，2940，2860，1730，1700， 1675 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝1.22(t,3H,J＝7.2Hz)， 1.42−1.56(m,6H)，3.36(tt,4H)，4.18 (q,2H,J＝7.2Hz)，10.88(s,1H) ＭＳ（m/z）：228（Ｍ＋），155，112，84，70， 56，41，29 実施例５． 200mlのテトラヒドロフランに8.5mlのオキサリルクロラ
イドを加え、氷浴中で攪拌しながら9.2mlのｎ−ブチル
アルコールを30分で滴下し、１時間氷浴中で攪拌した。
これに7.4ｇのメチル尿素をゆっくりと加えた後、室温
で15時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で留去
した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を３回
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シ
リカゲルカラムを通過させた後酢酸エチルを留去し、こ
れにエーテルを加えて不溶物を濾取し、酢酸エチル−ヘ
キサンで再結晶して５−メチルオキサルル酸ｎ−ブチル
エステル（化合物２１）11.2ｇを得た。
融点： 105−106℃ ＩＲ(KBr)：3200，2950，2860，1760，1710， 1685，1540 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝0.89(t,3H,J＝7.6Hz)， 1.34(tq,2H,J1＝6.8Hz,J2＝7.6Hz)，1.62 (tt,2H,J1＝6.8Hz,J2＝7.6Hz)，2.67(d,3H, J＝4.4Hz)，4.18(t,2H,J＝6.8Hz)，7.80 (brs,1H)，10.63(s,1H) ＭＳ（m/z）：202（Ｍ＋），173，128，101，74， 58，41，29 同様にして以下の化合物を得た。
５−メチルオキサルル酸ｉ−ブチルエステル （化合物２２） 融点： 107−109℃ ＩＲ(KBr)：3350，3220，3140，2950，1750， 1730，1690 1555 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝0.90(d,6H,J＝6.8Hz)， 1.95(m,1H)，2.67(d,3H,J＝4.4Hz)，3.97 (d,2H,J＝6.8)，7.74(brs,1H)，10.63(s, 1H) ＭＳ（m/z）：202（Ｍ＋），128，101，74，58， 57，41，29 ５−メチルオキサルル酸ｎ−オクチルエステル （化合物２３） 融点： 102−103℃ ＩＲ(KBr)：3290，2940，2900，1684，1234 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝0.85(t,3H,J＝6.4Hz)， 1.24(brs,10H)，2.5−2.7(m,2H)，2.67 (d,3H,J＝4.5)，4.16(t,2H,J＝6.4Hz)， 6.7(brs,1H)，10.62(brs,1H) ＭＳ（m/z）：258（Ｍ＋），157，128，100，84， 71，57，41 ５−メチルオキサルル酸ｎ−ブチルエステル （化合物２４） 融点： 68−69℃ ＩＲ(KBr)：3352，3130，2950，1746，1706， 1675，1245，670 cm-1 ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ＝0.87(t,3H,J＝7.0Hz)， 0.89(t,3H,J＝7.0Hz)，1.2−1.5(m,6H)， 1.62(tt,2H,J1＝7.0Hz,J2＝7.0Hz)，3.11 (m,2H)，4.18(t,2H,J＝7.0Hz)，7.7(brs, 1H)，10.53(brs,1H) ＭＳ（m/z）：244（Ｍ＋），201，159，90，72， 57，41 ５−シクロヘキシルオキサルル酸ｉ−プロピルエステル
（化合物２５） 融点： 57−58.5℃ ＩＲ(KBr)：3300，3250，3150，2930，2850， 1755，1710 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3,TMS)：δ＝1.20−1.95(m,10H)， 1.38(d,6H,J＝6.5Hz)，3.77(m,1H)，5.19 (m,1H)，7.96(d,1H,J＝6.7Hz)，8.82(s,1H) ＭＳ（m/z）：256（Ｍ＋），213，175，133，98， 90，83，67，56，43，41 ５−シクロヘキシルオキサルル酸ｎ−ブチルエステル （化合物２６） 融点： 68−70℃ ＩＲ(KBr)：3300，2950，2850，1710，1685 cm-1 ＮＭＲ(CDCl3,TMS)：δ＝0.96(t,3H,J＝7.4Hz)， 1.19−1.96(m,14H)，3.75(m,1H)，4.43(t,2H,J＝
6.6Hz)，7.93(d,1H,J＝7.0Hz)， 8.80(s,1H) ＭＳ（m/z）：270（Ｍ＋），227，213，189， 146，98，90，83，67，56，41 本発明化合物は前述の各々の製造方法によって製造され
るものであり、前記実施例によってその製法が限定され
るものではない。
（作用） 次に、本発明化合物の薬理作用について述べる。
(1)急性毒性 20時間絶食させた一群４乃至６匹のｄｄＹ系雄性マウス
（体重19ｇ前後）を用いて、0.5％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液
にて溶解或いは懸濁した被検薬を経口投与後、７日間の
死亡数より致死量を求めた。
結果の一例を第１表に示す。
(2)血糖低下作用 体重200ｇ前後のウイスター系雄性ラットを一群７匹と
して用いた。ラットは20時間絶食後被検薬の血糖低下作
用をドゥリンらの方法〔Dulin,W.L.etal.,Proc.Soc.Exp
l.Med.,107,245(1961)〕を改変して測定した。即ち、ラ
ットの絶食による血糖値の低下を防ぐためラット背部皮
膚に20％ブドウ糖水溶液0.5ml/100gを皮下投与し、その
直後に被検薬を経口投与した。２時間後ペントバルビタ
ール麻酔下で開腹し、腹部大静脈より採血した。得られ
た血液を30分間放置して完全に凝固させた後遠心分離し
て血清を採取した。得られた血清を用いてムタロターゼ
ＧＯＤ法により血糖値を測定した。
結果の一例を第２表に示す。
本発明化合物は、上記の様な薬理作用を有するので適当
な医薬用の担体若しくは稀釈剤と組み合わせて医薬とす
ることができ、通常の方法によって製剤化でき、経口又
は非経口投与するための固体、半固体、液体又は気体の
剤形、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、粉末、
軟膏、液剤、座剤、注射剤、吸入剤、エアゾール剤、パ
ップ剤等の剤型に処方することができる。
処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
うる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬
活性成分との配合剤としてもよい。
経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例え
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、
セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプ
ン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香
料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプ
セル剤とするか、又、軟膏基剤、例えばワセリン、パラ
フィン、プラスチベース、単軟膏、単鉛軟膏、親水軟
膏、親水ワセリン、親水プラスチベース等と組み合わせ
て軟膏とすることができる。
さらに本発明化合物は、各種基剤、例えば乳剤性基剤又
は水溶性基剤と混和して坐剤を製造することができる。
注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば植物
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液、懸濁液若しくは乳化液とす
ることができ、この場合必要に応じ溶解補助剤、等張化
剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤、保存剤等の通常用いら
れる添加剤を加えてもよい。
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を液体又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共
に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補
薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物
は、ネブライザー又はアトマイザーのような非加圧型の
剤形にしてもよい。
パップ剤としては、ハッカ油、濃グリセリン、カオリン
等と混合して製造することができる。
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の結果を得
るには、一般に成人に対して１日に本発明化合物を１乃
至1000mg、好ましくは５乃至600mg経口投与することが
でき、又、本発明化合物を適当量含有する単位製剤を一
日１乃至数単位投与することができる。
非経口投与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前
記投与量の３乃至１０分の１の用量レベルのものが好ま
しい。
以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示す。
（発明の効果） 前記薬理試験の結果より明らかなように、本発明化合物
は優れた血糖低下作用を示す。即ち、大量に投与した場
合においても、他の薬剤の如く血糖値を過度に低下させ
ることなく、常に正常域に維持する優れた特徴を有し、
異常な高血糖状態を改善する薬剤として極めて有用性の
高いものである。又、本発明化合物は安全性が高いた
め、長期連続投与が可能で、しかも経口剤として投与可
能なので、糖尿病の治療は勿論のことそれに伴って引き
起こされる各種の疾患、例えば糖尿病性動脈硬化症、糖
尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症、糖尿病
性細小血管症等の血管障害等の治療あるいは予防に極め
て有用な薬剤である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石井 章 兵庫県加東郡社町木梨字川北山442番１ 日本臓器製薬株式会社生物活性科学研究所 内 (56)参考文献 Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，２（12) 2164〜2167（1966) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｍ Ｌｅｔｔｅｒ ｓ，37，3549〜3552（1979)

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）で表されるオキサルル酸誘導
    体及びその薬学的に許容しうる塩。 （式中、Ｒ１、Ｒ２は同一若しくは異なって水素、アル
    キル基、シクロアルキル基を表すか又はＲ１及びＲ２が
    これらを結合する窒素原子と共に複素環を形成し、Ｒ３
    は水素又はアルキル基を表す。但し、Ｒ２、Ｒ３が水素
    を表すとき、Ｒ１はメチル以外の基を表し、且つＲ１、
    Ｒ２が水素を表すとき、Ｒ３はブチル以外の基を表
    す。）
  2. 【請求項２】一般式（Ｉ）で表されるオキサルル酸誘導
    体及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも一種を有
    効成分として含有する血糖低下剤。 （式中、Ｒ１、Ｒ２は同一若しくは異なって水素、アル
    キル基、シクロアルキル基を表すか又はＲ１及びＲ２が
    これらを結合する窒素原子と共に複素環を形成し、Ｒ３
    は水素又はアルキル基を表す。）
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Cited By (1)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63132889A (ja) * 1986-11-21 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Ltd キナゾリノン誘導体
JPH02233609A (ja) * 1989-03-08 1990-09-17 Meiji Seika Kaisha Ltd オキサミド酸化合物及び脳機能障害改善薬
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
JP3539894B2 (ja) 1999-06-04 2004-07-07 富士機工株式会社 車両用ステアリングコラムの支持装置及びその製造方法
EP1398174A1 (en) * 2002-09-10 2004-03-17 Kba-Giori S.A. Reinforced substrate for securities
DE10337497A1 (de) 2003-08-14 2005-03-10 Bayer Cropscience Ag 4-Biphenylsubstituierte-Pyrazolidin-3,5-dion-Derivate
TW200718417A (en) * 2005-06-15 2007-05-16 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Agent for fibrous diseases comprising oxaluric acid derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｍＬｅｔｔｅｒｓ，３７，３５４９〜３５５２（１９７９）
Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．，２（１２）２１６４〜２１６７（１９６６）

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100398102C (zh) * 2002-09-11 2008-07-02 日本脏器制药株式会社 含有草尿酸衍生物的肾衰竭用剂

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