JPH0662436B2 - 静注用免疫グロブリン製剤の製造方法 - Google Patents

静注用免疫グロブリン製剤の製造方法

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JPH0662436B2
JPH0662436B2 JP62021481A JP2148187A JPH0662436B2 JP H0662436 B2 JPH0662436 B2 JP H0662436B2 JP 62021481 A JP62021481 A JP 62021481A JP 2148187 A JP2148187 A JP 2148187A JP H0662436 B2 JPH0662436 B2 JP H0662436B2
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豊 平尾
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は静注用免疫グロブリン製剤の製法に関する。
〔従来の技術〕
静注用免疫グロブリン製剤は、これまで広く感染症の予
防および治療に用いられているが、熱安定製に欠けるた
めに加熱処理は行われていない。
しかし、肝炎ウイルス等の夾雑ウイルスの混在は必ずし
も否認されていない。そこで、夾雑ウイルスの不活化法
として液状加熱処理法〔特開昭61−１９１６２２号等〕
或いは乾熱処理法〔特開昭６１−７８７３０号、特願昭
６０−２７０１９５号等〕が提案されている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
本発明の目的は、この加熱処理法を発展させて臨床上適
用できる製剤、すなわち、安全性と有効性の高い静注用
免疫グロブリン製剤の製造方法を提供することにある。
本発明者らは、この目的に沿って工業的な製法について
検討し、ポリエチレングリコール（以下、ＰＥＧとい
う）分画処理、加熱処理等を組み合わせ、各工程の処理
条件を設定して本発明を完成した。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明の要旨は、その特許請求の範囲に記載した通りで
あり、特に免疫ブロブリンを含む画分を出発原料とす
る、以下の処理からなる静注用免疫グロブリン製剤の製
造方法に関する。
(a) pH４〜６、イオン強度0.0001〜０．１Ｍ、温度０
〜４℃の条件下、分子量1,000 〜10,000のＰＥＧで処理
して上清を回収する。
(b) (a)の上清をpH６〜９、イオン強度0.0001〜０．１
Ｍ、温度０〜４℃の条件下、分子量1,000〜10,000 のＰ
ＥＧ１０〜１５ｗ／ｖ％で処理して沈澱を回収する。
(c) 所望の工程で夾雑するウイルスが不活化するのに
充分な条件下、安定化剤の存在下で加熱処理する。
(1) 出発原料 本発明の出発原料としては、免疫グロブリンを含む画分
が使用され、これはヒト血漿由来であって、免疫グロブ
リン画分を含むものであれば特に限定されない。具体的
には、コーンのエタノール分画により得られる画分II＋
III、画分II、および免疫グロブリンを含むこれらと同
等の画分のペースト等が挙げられる。また、この出発原
料は、ヒト血液型抗体、カリクレイン、プレカリクレイ
ン、ＩｇＭ、ＩｇＧ重合体などを含んでいてもよい。
(2) 製法 本発明による製造方法は、好ましくは以下の処理よりな
る。
低濃度ＰＥＧ処理工程 本工程は出発原料を低濃度ＰＥＧＢで処理し、上清を回
収する工程である。
出発原料を適当な水性溶媒に懸濁する。水性溶媒の溶質
として、たとえば塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、
リン酸カリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、クエン酸、ク
ンエン酸ナトリウム等を含ませてもよい。
この懸濁液を分子量1,000 〜10,000（好適には約2,000
〜6,000 ）のＰＥＧで処理する（たとえば、両者を混合
する）。処理条件としては、ＰＥＧ濃度４〜１０ｗ／ｖ
％（特に４〜８ｗ／ｖ％）、pH４〜６（特に４．５〜
５．５）、イオン強度0.0001〜０．１Ｍ（特に、0.0001
〜0.01Ｍ）であることが好ましい。
この際、蛋白濃度１〜２０ｗ／ｖ％（特に、５〜１５ｗ
／ｖ％）であることが好ましい。
当該処理は、０〜４℃程度で通常３０分〜６時間程度撹
拌することによって行われる。
その後、たとえば遠心分離（6000〜8000ｒｐｍ、１０〜
３０分間）して上清を回収する。
高濃度ＰＥＧ処理工程 本工程は工程で得られた上清を高濃度ＰＥＧで処理
し、沈澱を回収する工程である。
上記上清を分子量1,000 〜10,000（好適には2,000 〜6,
000 ）のＰＥＧにてさらに処理する（たとえば、両者を
混合する）。処理条件としては、ＰＥＧ濃度１０〜１５
ｗ／ｖ％（特に、約１１〜１３ｗ／ｖ％）、pH６〜９
（特に７．５〜８．５）、イオン強度0.0001〜０．１Ｍ
（特に、0.0001〜0.01Ｍ）であることが好ましい。
この際、蛋白濃度１〜２０ｗ／ｖ％（特に、５〜１５ｗ
／ｖ％）であることが好ましい。
当該処理は、０〜４℃程度で通常３０分〜６時間程度撹
拌することによって行われる。
その後、たとえば遠心分離（6000〜8000ｒｐｍ、１０〜
３０分間）して沈澱を回収する。
陰イオン交換体処理工程 本工程は工程で得られた沈澱画分を水性溶媒に溶解
後、または後記工程の処理後陰イオン交換体で接触処
理して非吸着画分を回収する工程である。
本工程は、ＩｇＭ、ＩｇＧ重合体を除くために行われ
る。
（ｉ）陰イオン交換体の調製 陰イオン交換体は陰イオン交換基を不溶性担体に結合し
たものであるが、陰イオン交換基としてはジエチルアミ
ノエチル（ＤＥＡＥ）基、四級アミノネチル（ＱＡＥ）
基等を、不溶性担体としてはアガロース、セルロース、
デキストラン、ポリアクリルアミド等を用いることがで
きる。
その結合は公知の方法で行われる。
（ii）処理方法 の工程で得られた沈澱画分を適当な水性溶媒に溶解す
る。水性溶媒はpH５〜７（好ましくはpH５．５〜７）、
低イオン強度（好ましくは0.0001〜０．１Ｍ）の水溶液
であることが好ましい。の工程と同様の溶質を含んで
いてもよい。蛋白濃度としては１〜１５ｗ／ｖ％（特
に、３〜１０ｗ／ｖ％）が好ましい。
さらに、上記水性溶媒で平衡化した陰イオン交換体と接
触処理する。その処理に際してはバッチ法、カラム法の
どちらを用いてもよい。
たとえば、バッチ法では、陰イオン交換体１mlに対して
処理対象溶液１０〜１００ml程度と混合させ、０〜４℃
で３０分〜２時間程度撹拌した後、遠心分離（6,000 〜
8,000 ｒｐｍ、１０〜３０分間）して上清を回収する。
カラム法でも、陰イオン交換体１mlに対して処理対象溶
液１０〜１００ml程度を接触させ、非吸着画分を回収す
る。
なお、本の工程は所望により省略することもできる。
また、液状加熱処理を行う場合にはの固定化ヒト血液
型物質処理後に当該陰イオ交換体処理を実施することが
好ましい。
固定化ジアミノ化合物により処理 本工程は、の工程で得られた沈澱画分または工程で
得られた非吸着画分を固定化ジアミノ化合物で接触処理
して、非吸着画分を回収する工程である。
本工程はプレカリクレインまたはカリクレインを除くた
めに行われる。
（ｉ）固定化ジアミノ化合物の調製 固定化ジアミノ化合物はジアミノ化合物を不溶性担体に
固定化したものである。
ジアミノ化合物としては、アミノベンズアミジン、アミ
ノベンズグアニジン、リジン、アルギニン等を用いるこ
とができる。
一方、不溶性担体としてはアガロース、セルロース、デ
キストラン、シリカゲル、ガラス等が用いられる。
固定化は公知の方法に準じればよい。たとえば、アガロ
ース、セルロース等は、たとえばＣＮBr活性化法によ
り、またシリカゲル、ガラス等はオキシラン法により、
ジアミノ化合物を固定化することができる。
（ii）処理方法 処理対象物、たとえばの工程の非吸着画分をpH５〜８
（特に、pH６〜７）、イオン強度0.0001〜0.1 Ｍ（特に
0.0001〜0.01Ｍ）の条件下で固定化ジアミノ化合物と接
触処理する。その際、蛋白濃度１〜１５ｗ／ｖ％（特
に、３〜１０ｗ／ｖ％）であることがこのましく、また
バッチ法、カラム法のいずれもが好適に使用される。
たとえばバッチ法では、固定化ジアミノ化合物１mlに対
して上記画分１０〜１００ml程度を混合させ、０〜１０
℃、好ましくは０〜４℃で３０分〜４時間、好ましくは
３０分〜２時間程度撹拌した後、遠心分離（6,000〜8,0
00ｒｐｍ、１０〜３０分間）して上清を回収する。
カラム法でも、固定化ジアミノ化合物１mlに対して上記
画分１０〜１００ml程度を接触させ、非吸着画分を回収
する。
本の工程は所望により省略するおとも可能である。
固定化ヒト血液型物質処理工程 本工程はの工程の沈澱画分またはの非吸着画分また
はの非吸着画分を固定化ヒト血液型物質で接触処理し
て、非吸着画分を回収する工程である。
本工程はヒト血液型抗体を除くために行われる。
（ｉ）固定化ヒト血液型物質の調製 固定化ヒト血液型物質はヒト血液型物質を不溶性担体に
固定化したものである。また、ヒト血液型物質として合
成抗原（糖鎖）を用いることもできる。[Human Blood G
roups and Carbohydrate Chemistry(1978),Chem.Soc.Re
v.p423〜452] ヒト血液型物質の調製は、公知の方法を用いればよい。
たとえば、ヒトＡ、Ｂ、ＡＢまたはＯ型の赤血球を低張
溶液中で溶血、または超音波処理した後、硫安分画法ま
たはＰＥＧ分画法により精製すること等により得られ
る。
さらにこのヒト血液型物質は生理的食塩液に溶解後、夾
雑するウイルスの不活化に有効とされている、たとえ
ば、約５０〜７０℃、好ましくは約６０℃で、７〜１３
時間、好ましくは約１０時間、又は約８０〜１３０℃、
好ましくは９５℃〜121 ℃で約１〜４０分、好ましくは
約２〜３０分間加熱処理する。その後、遠心分離して不
溶物を除去し、蒸留水に対して透析して、各ヒト血液型
物質を得る。
一方、不溶性担体としえはアガロース、セルロース、デ
キストラン、シリカゲル、ガラス等が用いられる。
固定化は公知の方法に準じればよい。例えば、アガロー
ス、セルロース等はＣＮBr活性化法により、シリカゲ
ル、ガラス等はオキシラン法によりヒト血液型物質を固
定化できる。
（ii）処理方法 処理対象物、たとえばの工程の非吸着画分をpH５〜８
（特にpH６〜７）、イオン強度0.0001〜0.1 Ｍ（特に0.
0001〜0.01Ｍ）の条件下で、上記水性溶媒で平衡化した
固定化ヒト血液型物質と接触処理する。その際、蛋白濃
度１〜１５ｗ／ｖ％（特に、３〜１０ｗ／ｖ％）である
ことが好ましく、またバッチ法、カラム法のどちらを用
いてもよい。
たとえばバッチ法では、固定化ヒト血液型物質１mlに対
して処理対象溶液１０〜１００ml程度と混合させ、０〜
１０℃、好ましくは０〜４℃で、３０分〜４時間、好ま
しくは３０分〜２時間程度撹拌した後、遠心分離（6,00
0 〜8,000 ｒｐｍ、１０〜３０分間）して上清を回収す
る。
カラム法でも、固定化ヒト血液型物質１mlに対して処理
対象溶液１０〜１００ml程度を接触させ、非吸着画分を
回収する。
加熱処理工程 本工程は、所望の段階で安定化剤の存在下に免疫グロブ
リンの抗体活性の減少は最小限にとどめるが、夾雑する
ウイルス、例えばＨＢウイルス、ＡＩＤＳウイルス等は
完全に不活化する条件下で加熱処理する工程である。加
熱処理は、溶液状態、即ち免疫グロブリンの水溶液状態
（即ち、液状加熱処理）で行う。
安定化剤としては、いずれの処理の場合も、二糖類
（例、サッカロース、マルトース）、糖アルコール
（例、ソルビトール、マンニトール）が好適に例示され
る。より好ましくはソルビトールである。
安定化剤の添加量は、液状加熱処理法では二糖類、糖ア
ルコール等を１０ｗ／ｖ％以上（好ましくは10〜５０ｗ
／ｖ％）を用いることが好適に例示される。
加熱の対象となる免疫グロブリンの量は、液状加熱処理
では、蛋白量として０．１〜３０ｗ／ｖ％（好ましくは
５〜２０ｗ／ｖ％）に調整することが好ましい。
また、本加熱処理工程は不活性ガス雰囲気下で行うこと
により、加熱時の安定性をより高めることができる。不
活性ガスとしては例えば、窒素ガス、アルゴン、ヘリウ
ムなどが挙げられる。
液状加熱処理の場合は水溶液のpHを４．５〜６．５、好
ましくはpH５〜６に調整し、液状加熱処理法ではたとえ
ば５０〜７０℃（好ましくは６０℃程度）で１０分〜２
０時間（好ましくは１０時間程度）処理される。
液状加熱処理の場合は、出発原料に対して、またはの
工程の後に行うのが好適である。なお、の工程のあと
に行う場合は、およびの処理を再度行うことが夾雑
物除去の点でより好ましい。
〔作用・効果〕
本発明により得られた製剤は免疫グロブリンが殆ど不活
化されておらず、しかも、抗ヒト血液型物質抗体等の夾
雑物は含まれず、加熱処理を施しているので夾雑ウイル
スも不活化され、溶解性もよく、抗補体活性も充分に低
い等の性質を有し、昭和６０年度発行の日本国生物学的
製剤基準（以下、生基準）をパスできる安全な製剤であ
る。
本発明により得られた製剤は、用時、適当な溶媒（例え
ば、注射用蒸留水）に溶解して、静脈内投与、点滴など
により、感染症等の予防または治療に用いられる。
すなわち、本発明は静注用免疫グロブリン製剤の工業的
製法として有益である。
〔実施例〕
実施例１ コーン画分II＋III１kgに０．００１Ｍの塩化ナトリウ
ム溶液１０を加え、pHを５．０に調整した後、ＰＥＧ
＃4000を終濃度が８％になるように添加し、２℃で遠心
分離を行った。
得られた上清を１Ｎ−水酸化ナトリウムを用いpH８．０
とした後、ＰＥＧ＃4000を終濃度が12％になるように加
え、２℃で遠心分離を行い、ＩｇＧ画分を集めた。
このＩｇＧ画分を０．６％塩化ナトリウム溶液を用いＩ
ｇＧ濃度が７％になるように溶解せしめ、pHを６．５に
調整した。
このＩｇＧ溶液 100mlを別途調整したベンズアミジンセ
ファロース（登録商標、ファルマシア社製）カラム５ml
及びヒト血液型物質ファルミルセルロファインカラム３
mlを通過させヒト血液型抗体を吸着除去した。この工程
での吸着により血液型抗体は（１：３２）から（１：
２）に低下した。
この未吸着画分にＩｇＧ５／ｗ／ｖ％溶液当りヒトアル
ブミンを１ｗ／ｖ％、サッカロースを２ｗ／ｖ％添加
し、除菌濾過後、凍結乾燥した。
凍結乾燥後、６０℃で７２時間加熱処理を行い、静注用
免疫グロブリン製剤を得た。
本製剤は、実質的にＩｇＧ単量体のみを含み、ヒト血液
型抗体量も充分少なく、抗補体価も１０〜１５ＣＨ50程
度であった。
また、溶解性も高く、静注用免疫グロブリンとしての生
基準ににも合格した。
実施例２ コーンの画分IIペーストからも同様に処理を行い、同等
の結果を得た。
実施例３ コーン画分II＋III１kgに０．００１Ｍの塩化ナトリウ
ム溶液１０を加え、pHを５．０に調整した後、ＰＥＧ
＃4000を終濃度が８％にあるように添加し、２℃で遠心
分離を行った。
得られた上清を１Ｎ−水酸化ナトリウムを用いpH８．０
とした後、ＰＥＧ＃4000を終濃度が12％になるように加
え、２℃で遠心分離を行い、ＩｇＧ画分を集めた。
このＩｇＧ画分を水を用いＩｇＧ濃度が１０％になるよ
うに溶解せしめ、ＩｇＧ１０ｗ／ｖ％溶液の１００ml当
りソルビトールを５０ｇ添加し、６０℃で１０時間加熱
処理を行った。
加熱処理後、pHを６．８に調整した後、ＰＥＧ＃4000を
終濃度が６％になるように添加し、２℃で遠心分離を行
った。
得られた上清を１Ｎ−水酸化ナトリウムを用いpH８．０
とした後、ＰＥＧ＃4000を終濃度が１２％になるように
加え、２℃で遠心分離を行い、沈澱画分にＩｇＧ画分を
得た。
この沈澱を水または0.6 ％塩化ナトリウム水溶液に溶解
した溶液にＤＥＡＥ−セファデックスを添加（５０ml溶
液当り１ml）し、０〜４℃の条件下、約１時間接触処理
し、処理後遠心分離(7000rpm、約２０分間)して上清
（ＩｇＧ溶液）を回収した。このＩｇＧ溶液１００mlを
別途調整したベンズアミジンセファロース（登録商標、
ファルマシア社製）カラム５mlおよびヒト血液型物質フ
ォルミルセルロファインカラム３mlを通過させヒト血液
型抗体を吸着除去した。この工程での吸着により血液型
抗体は（１：３２）から（１：２）に低下した。
ＩｇＧ画分を生理的等張液に対して透析後、除菌濾過
し、凍結乾燥して静注用免疫グロブリン製剤を得た。
本製剤は、実質的にＩｇＧ単量体のみを含み、ヒト血液
型抗体量も充分少なく、抗補体価も１０〜１５ＣＨ50程
度であった。
また、溶解性も高く、静注用免疫グロブリンとしての生
基準に合格した。
実施例４ コーン画分II＋III１kgに０．０００１Ｍの塩化ナトリ
ウム溶液１０を加え、さらに１００ml当たりソルビト
ールを５０ｇ添加し、pHを５．５に調整した後、６０℃
で１０時間加熱処理を行った。
加熱処理後、pHを５．５に調整し、ＰＥＧ＃4000を終濃
度が４％になるように添加し、２℃で遠心分離を行っ
た。
得られた上清を１Ｎ−水酸化ナトリウムを用いpH８．８
とした後、ＰＥＧ＃4000を終濃度が１５％になるように
加え、２℃で遠心分離を行い、沈澱画分にＩｇＧ画分を
得た。
この沈澱を水または0.6 ％塩化ナトリウム水溶液に溶解
した溶液にＤＥＡＥ−セファデックスを添加（５０ml溶
液当り１ml）し、０〜４℃の条件下、約１時間接触処理
し、処理後遠心分離（7000rpm 、約２０分間）して上清
（ＩｇＧ溶液）を回収した。
このＩｇＧ溶液１００mlを別途調製したベンズアミジン
セファロース（登録商標、ファルマシア社製）カラム５
mlおよびヒト血液型物質フォルミルセルロファインカラ
ム３mlを通過させヒト血液型抗体を吸着除去した。この
工程での吸着により血液型抗体は（１：３２）から
（１：２）低下した。
ＩｇＧ画分を生理的等張液に対して透析後、除菌濾過
し、凍結乾燥して静注用免疫グロブリン製剤を得た。
本製剤は、実質的にＩｇＧ単量体のみを含み、ヒト血液
型抗体量も充分少なく、抗補体価も１０〜１５ＣＨ50程
度であった。
また、溶解性も高く、静注用免疫グロブリンとしての生
基準にも合格した。
実施例５ コーン画分II＋III１kgに水１０を加え、さらに１０
０ml当たりソルビトールを５０ｇ添加し、pHを５．５に
調整した後、６０℃で１０時間加熱処理を行った。
加熱処理後、pHを５．５に調整した後、ＰＥＧ＃4000を
終濃度が４％になるように添加し、２℃で遠心分離を行
った。
得られた上清を１Ｎ−水酸化ナトリウムを用いpH８．８
とした後、ＰＥＧ＃4000を終濃度が１５％になるように
加え、２℃で遠心分離を行い、沈澱画分にＩｇＧ画分を
得た。
この沈澱を水性溶媒に溶解し、この溶液にＤＥＡＥ−セ
ファデックスを添加（５０ml溶液当り１ml）し、０〜４
℃の条件下、約１時間接触処理し、処理後遠心分離（70
00rpm 、約２０分間）して上清（ＩｇＧ溶液）を回収し
た。
このＩｇＧ溶液１００mlをヒト血液型物質フォルミルセ
ルロファインカラム３mlを通過させヒト血液型抗体を吸
着除去した。この工程での吸着により血液型抗体は
（１：３２）から（１：２）に低下した。
ＩｇＧ画分を生理的等張液に対して透析後、除菌濾過
し、凍結乾燥して静注用免疫グロブリン製剤を得た。
本製剤は、実質的にＩｇＧ単量体のみを含み、ヒト血液
型抗体量も充分少なく、抗補体価も１０〜１５ＣＨ50程
度であった。
また、溶解性も高く、静注用免疫グロブリンとしての生
基準にも合格した。
実施例６ コーン画分II＋III１kgに水３を加え、さらに１００m
l当たりソルビトールを５０ｇ添加し、pHを５．５に調
整した後、６０℃で１０時間加熱処理を行った。
加熱処理後、pHを５．５に調整した後、ＰＥＧ＃4000を
終濃度が６％になるように添加し、２℃３時間抽出を行
った後、２℃で遠心分離を行った。
得られた上清を１Ｎ−水酸化ナトリウムを用いpH８．８
とした後、ＰＥＧ＃4000を終濃度が１２％になるように
加え、２℃で遠心分離を行い、沈澱画分にＩｇＧ画分を
得た。この沈澱を蒸溜水に溶解し、このＩｇＧ溶液１０
０mlを蒸溜水で平衡化したヒト血液型物質フォルミルセ
ルロファインカラム３mlを通過させヒト血液型抗体を吸
着除去した。この工程での吸着により血液型抗体は
（１：32）から（１：２）に低下した。この沈澱に０．
４％食塩水で平衡化したＤＥＡＥ−セファデックスを添
加（５０ml溶液当り２ml）し、０〜４℃の条件下、約１
時間接触処理し、処理後濾過にてＤＥＡＥ−セファデッ
クスを除き濾過液（ＩｇＧ溶液）を回収した。
ＩｇＧ画分に２％ソルビトール、０．５％Ｎａｃｌおよ
び１％アルブミンを添加溶解し、pH６．８とした後、除
菌濾過し、凍結乾燥して静注用免疫グロブリン製剤を得
た。
本製剤は、実質的にＩｇＧ単量体のみを含み、ヒト血液
型抗体量も充分少なく、抗補体価も１０〜１５ＣＨ50程
度であった。
また、溶解性も高く、静注用免疫グロブリンとしての生
基準にも合格した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−32228（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−20415（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−78730（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−191622（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】免疫グロブリンを含む画分を出発原料とす
    る、以下の処理からなる静注用免疫グロブリン製剤の製
    造方法： (a) 当該画分を含む水溶液をpH4.5 〜6.5 に調整し、夾
    雑するウイルスが不活性化するのに十分な条件下、安定
    化剤の存在下で加熱処理した後、pH 4〜6 、イオン強度
    0.0001〜0.1 Ｍ、温度 0〜4 ℃の条件下、分子量1,000
    〜10,000のポリエチレングリコール 4〜10ｗ／ｖ％で処
    理して上清を回収する。 (b) (a) の上清をpH 7〜9 、イオン強度0.0001〜0.1
    Ｍ、温度 0〜4 ℃の条件下、分子量1,000 〜10,000のポ
    リエチレングリコール10〜15ｗ／ｖ％で処理して沈澱を
    回収する。
  2. 【請求項２】(b)の沈澱を水性溶媒に溶解し、陰イオン
    交換体で処理を行う、特許請求の範囲第(1) 項記載の製
    造方法。
  3. 【請求項３】陰イオン交換体で処理を行う際の条件が、
    pH 5〜7 、陰イオン強度0.0001〜0.1 Ｍである特許請求
    の範囲第(2) 項記載の製造方法。
  4. 【請求項４】(b)の沈澱を水性溶媒に溶解し、これを陰
    イオン交換体で処理して非吸着画分を回収し、さらに固
    定化ヒト血液型物質処理を行う、特許請求の範囲第(2)
    項または(3) 項のいずれかに記載の製造方法。
  5. 【請求項５】(b)の沈澱を水性溶媒に溶解し、これを固
    定化ヒト血液型物質処理して非吸着画分を回収し、さら
    に陰イオン交換体処理を行う、特許請求の範囲第(2) 項
    または(3) 項のいずれかに記載の製造方法。
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